(12) Translation of European patent specification

Transkript

1 (12) Translation of European patent specification (11) NO/EP B1 (19) NO NORWAY (1) Int Cl. A61K 4/06 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61P 9/00 (06.01) A61P 11/00 (06.01) A61P 17/00 (06.01) C07D 211/22 (06.01) C07D 211/46 (06.01) C07D 401/12 (06.01) Norwegian Industrial Property Office (21) Translation Published (80) Date of The European Patent Office Publication of the Granted Patent (86) European Application Nr (86) European Filing Date (87) The European Application s Publication Date () Priority , EP, (84) Designated Contracting States: AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR (73) Proprietor BIOPROJET,, rue des Francs-Bourgeois, 7003 Paris, FR-Frankrike (72) Inventor Berrebi-Bertrand, Isabelle, 11 rue de Vergéal, 3740 PACE, FR-Frankrike Billot, Xavier,, rue Legraverend, 00 RENNES, FR-Frankrike Calmels, Thierry, 24 rue des Erables, 3 MELESSE, FR-Frankrike Capet, Marc, Les Petites Rivières, 3 MELESSE, FR-Frankrike Krief, Stéphane, 16 Boulevard de Sébastopol, 00 RENNES, FR-Frankrike Labeeuw, Olivier, 9, rue Bellevue, 30 FOUGERES, FR-Frankrike Lecomte, Jeanne-Marie, rue des Francs Bourgeois, 7003 PARIS, FR-Frankrike Levoin, Nicolas, 3 rue de Rennes, 390 L'HERMITAGE, FR-Frankrike Ligneau, Xavier, 4 Square Vivier Louis, 3760 SAINT GREGOIRE, FR-Frankrike Robert, Philippe, 9 chemin de la Reine Iseult, 3740 PACE, FR-Frankrike Schwartz, Jean-Charles, 9 villa Seurat, 7014 PARIS, FR-Frankrike (74) Agent or Attorney Tandbergs Patentkontor AS, Postboks 170 Vika, 0118 OSLO, Norge (4) Title Novel (aza)benzhydryl ether derivatives, their process of preparation and their use as H4- receptor ligands for therapeutical applications (6) References Cited: EP-A WO-A1-12/ WO-A2-0/ WO-A2-09/ JILEK J ET AL: "POTENTIAL ANTICONVULSANTS: 3-CHLOROBENZOPHENONE DERIVATIVES", COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 4, no. 8, 1 January 1989 ( ), pages , XP , INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY & BIOCHEMISTRY, PRAGUE; CZ ISSN:

2 DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 29 August 02 ( ), XP , Database accession no. RN: DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 29 August 02 ( ), XP , Database accession no. RN: DATABASE REGISTRY CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1 June 08 ( ), XP , Database accession no. RN: Enclosed is a translation of the patent claims in Norwegian. Please note that as per the Norwegian Patents Acts, section 66i the patent will receive protection in Norway only as far as there is agreement between the translation and the language of the application/patent granted at the EPO. In matters concerning the validity of the patent, language of the application/patent granted at the EPO will be used as the basis for the decision. The patent documents published by the EPO are available through Espacenet ( or via the search engine on our website here:

3 1 Patentkrav EP Forbindelser med formel (I): R1 betegner et C1-C6-alkyl; Het betegner et ikke-aromatisk monosyklisk 3- til 7-leddet heterosyklus inneholdende ett nitrogenatom og eventuelt 1 til 3 ytterligere heteroatomer valgt fra O, S, hvor nevnte nitrogenatom er bundet til R1; A betegner en enkeltbinding eller en C1-C6-alkyl-gruppe; Hver R2, R3, R4, R, R6 like eller forskjellige er uavhengig av hverandre valgt fra: 1 hydrogen halo; azido; cyano; hydroksy; nitro; alkyl; alkoksy; alkylsulfanyl; alkenyl; alkynyl; alkenyloksy; alkenyloksy; alkenylsulfanyl; alkynylsulfanyl; sykloalkoksy; sykloalkylalkyl; 2 hvis alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller sykloalkyl-del kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, polyhydroksy, alkoksy, hydroksyalkoksy, cyano, amino, aminoalkyl, alkylamino, dialkylamino, aminoalkylamino, aminoalkylaminokarbonyl, alkoksykarbonylamino, diarylmethylimino (hvor aryl eventuelt er substituert med en eller flere av hydroksy eller halogen), sykloalkenylimino (hvor sylalkenyl eventuelt er substituert med én eller flere av alkyl, OH), alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, sykloalkyl, polysykloalkyl, sykloalkenyl, polysykloalkenyl, guanidino, alkylkarbonylguanidino, acylguanidino, cyanoguanidino, alkoksykarbonylguanidino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylalkylamino, alkoksykarbonylalkylsykloalkyl, alkoksykarbonylheterosyklyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonyl, alkylkarbonylalkoksy, aryloksy, arylsulfanyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroaryl, heterosyklyl (heterosyklyl eventuelt er substituert med en eller flere av okso, amino, imino), heteroaryloksy, heterosyklyloksy, heteroarylamino, hetero-

4 2 syklylamino, hydrazinokarbonyl, hydroksyalkylsykloalkyl, N-alkyl(tioureido), ftalimido, ureido, oksosykloalkenylamino substituert med amino, karbamimidoylheterosyklyl; amino; alkylamino; alkylkarbonyl; alkoksykarbonyl; alkylsulfanyl; alkylsulfinyl; alkylsulfonyl; alkylsulfonyloksy hvor: 1 alkyl kan være substituert med en eller flere av halogen; og minst en av R2, R3, R4, R, R6 er forskjellig fra H hver Xi, like eller forskjellige er valgt fra -N=, -C(Ri)= og -C(Ri')=, i betegner 7, 8, 9 eller tegn hvor enten en av Xi er -N= og den andre er -C(Ri)= eller hver Xi er valgt fra -C(Ri)= og -C(Ri')= med minst en av Xi er -C(Ri')= hvor for hver i nevnte Xi kan være like eller forskjellige og nevnte Ri kan være like eller forskjellige så at betegner et substituert fenyl eller en eventuelt substituert pyridyl, nevnte Ri (i = 7, 8, 9, ) er valgt fra 2 H Ri' (i' = 7, 8, 9, ) nevnte Ri' (i'= 7, 8, 9, ) er valgt fra: halogen, cyano, hydroksy, nitro, alkyl; alkoksy; alkylsulfanyl; alkenyl; alkynyl; alkenyloksy; alkenyloksy; alkenylsulfanyl; alkynylsulfanyl; sykloalkoksy; sykloalkylalkyl 3 hvis alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller sykloalkyl-del kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, polyhydroksy, alkoksy;

5 3 aryl; arylalkyl; aryloksy; arylalkoksy; arylalkylamino; arylalkylsulfanyl; heteroaryl; heteroaryloksy 1 hvis (hetero)aryl-del kan være substituert med en eller flere av amino, halogen, alkyl, (poly)halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, (poly)halogenalkoksy, alkoksykarbonylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro, cyanoalkyl, eller kondensert med en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe; og hvor R9 og R kan, sammen med C-atomene til hvilke de er bundet, danne en aromatisk ring så vel som deres enantiomerer, diastereomerer, blandinger derav og farmasøytisk akseptable salter, tautomerer, hydrater og solvater, med unntak av de forbindelser hvor samtidig: X9 er -CR9'=, X7=X8=X= -CH=, R4 ikke er H og R2=R3=R=R6= H. 2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor forbindelsene med formel (I) har formel (Ia): 2 hvor R1, Het, A, R2-6 er som definert i krav 1 X7 eller X9 betegner -N= og den andre av X7 og X9 betegner -CR7= eller -CR9= og hvor R8, R og eventuelt R7 eller R9, like eller forskjellige, er valgt fra H halogen, cyano, hydroksy, nitro,

6 4 alkyl; alkoksy; alkylsulfanyl; alkenyl; alkynyl; alkenyloksy; alkenyloksy; alkenylsulfanyl; alkynylsulfanyl; sykloalkoksy; sykloalkylalkyl hvis alkyl, alkenyl, alkynyl eller sykloalkyl del kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, polyhydroksy, alkoksy; aryl; arylalkyl; aryloksy; arylalkoksy; arylalkylamino; arylalkylsulfanyl; heteroaryl; heteroaryloksy 1 hvis (hetero)aryl-del kan være substituert med en eller flere av amino, halogen, alkyl, (poly)halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, (poly)halogenalkoksy, alkoksykarbonylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro, cyanoalkyl, eller kondensert med en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe; og hvor R9 og R kan sammen med C-atomene til hvilke de er bundet danne en aromatisk ring så vel som deres enantiomerer, diastereomerer, blandinger derav og farmasøytisk akseptable salter, tautomerer, hydrater og solvater. 3. Forbindelser ifølge krav 1, hvor forbindelsene med formel (I) er av formel (Ib): 2 hvor: R1, Het, A, R2-6 er som definert i krav 1, og hver av R7-R er valgt fra H halogen, cyano, hydroksy, nitro, alkyl; alkoksy; alkylsulfanyl; alkenyl; alkynyl; alkenyloksy; alkenyloksy; alkenylsulfanyl; alkynylsulfanyl; sykloalkoksy; sykloalkylalkyl

7 hvis alkyl-, alkenyl-, alkynyl- eller sykloalkyl-del kan være substituert med en eller flere av halogen, hydroksy, polyhydroksy, alkoksy; aryl; arylalkyl; aryloksy; arylalkoksy; arylalkylamino; arylalkylsulfanyl; heteroaryl; heteroaryloksy hvis (hetero)aryl-del kan være substituert med en eller flere av amino, halogen, alkyl, (poly)halogenalkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, (poly)halogenalkoksy, alkoksykarbonylamino, alkylkarbonyl, alkylsulfanyl, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitro, cyanoalkyl, eller kondensert med en ikke-aromatisk heterosyklisk gruppe; 1 og hvor R9 og R kan sammen med C-atomene til hvilke de er bundet danne en aromatisk ring; hvor minst en av R7-R er forskjellig fra H, og når R9 ikke er H, R7=R8=R= H, og R2=R3=R=R6= H, da er R4 H; eller når R4 ikke er H, R7=R8=R= H, og R2=R3=R=R6= H, da er R9 H. så vel som deres enantiomerer, diastereomerer, blandinger derav og farmasøytisk akseptable salter, tautomerer, hydrater og solvater Forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3, hvor R1 betegner en metylgruppe.. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor Het betegner en piperidin. 6. Forbindelser som angitt i et hvilket som helst av de foregående krav, hvor A betegner en enkeltbinding; hver R2, R3, R4, R, R6 som er like eller forskjellige er uavhengig valgt fra: 3 hydrogen halo; hydroksy; alkyl; alkoksy; alkenyl; hvis alkyl-, alkenyl-, alkynyl-del kan være substituert med en eller flere av halogen, amino, alkoksykarbonylamino,

8 6 hvor minst én av R2, R3, R4, R, R6 er forskjellig fra H; og betegner et substituert fenyl eller et eventuelt substituert pyridyl, hvor nevnte substituent(er) er valgt fra H Ri' hvor nevnte Ri' er valgt fra: 1 halogen, cyano, alkyl eventuelt substituert med en eller flere halogen; aryl; og hvor R9 og R kan, sammen med C-atomene til hvilke de er bundet, danne en aromatisk ring med unntak av de forbindelser hvor samtidig: X9 er -CR9'=, X7=X8=X= -CH=, R4 er ikke H og R2=R3=R=R6= H Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, som er valgt fra: 3-2-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - -klor-2-[(2-fluor-4-metylfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - 2-[(2-fluor-4-metylfenyl)(-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - -klor-2-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - 6-{3-[(1-metylpiperidin-4-yloksy)pyridin-2-ylmetyl]fenyl}heks--ynylamin - 4-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - 2-[(2-fluor-4-metylfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-4-metylpyridin - 2-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-4-metylpyridin

9 klor-2-[(4-klorfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - -fluor-2-[(2-fluor-4-metylfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - -fluor-2-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]- pyridin - -klor-2-[(3-metoksyfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - -klor-2-[(3-jodfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin - 2-[(2-fluor-4-metylfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-4-trifluormetylpyridin - 2,3-difluor-6-[(-fluorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]fenol - 6-[(-klorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-2,3-difluorfenol - (6-{3-[(1-metylpiperidin-4-yloksy)pyridin-2-ylmetyl]fenyl}heks--ynyl)- karbaminsyre-etylester - 6-{3-[(-klorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]fenyl}heks--ynylamin - 2-[(1-metylpiperidin-4-yloksy)pyridin-2-ylmetyl]fenol - -fluor-2-[(-fluorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]fenol - 2-fluor-6-[(-fluorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-3-metylfenol - 6-[(-klorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-2-fluor-3-metylfenol - 2-[(-klorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]--fluorfenol - 2-[(-fluorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]--metylfenol - 2-[(-klorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]--metylfenol - 2-fluor-6-[(4-fluorpyridin-2-yl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]-3-metylfenol - 4-[(3-iodfenvl)-p-tolylmetoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)naftalen-2-ylmetoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(2-fluor-4-metylfenyl)naftalen-2-yl-metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(3,4-diklorfenyl)(2-fluor-4-metylfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(3,4-diklorfenyl)(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(2-fluorfenyl)-(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(4-klorfenyl)(2-fluor--trifluormetoksyfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(4-klorfenyl)(2-fluor-4-metylfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 4-[(4-klorfenyl)(3-jodfenyl)metoksy]-1-metylpiperidin - 6-{3-[(4-klorfenyl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]fenyl}heks--ynylamin - 2-[(3-iodfenvl)(1-metylpiperidin-4-yloksy)metyl]pyridin, så vel som deres enantiomerer, diastereomerer, blandinger derav og farmasøytisk akseptable salter, tautomerer, hydrater og solvater. 8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge et av de foregående krav, omfattende kondensering av en alkohol med formel (III) hvor R, Het og A er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 6 med en alkohol med formel (IV)

10 8 hvori R2, R3, R4, R, R6, X7, X8, X9 og X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 6: 9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, som omfatter kondensering av en alkohol med formel (III) hvor R, Het og A er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, sammen med et alkyleringsmiddel med formel (V) hvor R2, R3, R4, R, R6, X7, X8, X9 og X er som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, og X betegner et halogen eller en forlatende gruppe slik som et mesylat, et triflat, et nosylat eller et tosylat 1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, som omfatter å funksjonelt modifisere en tilsvarende forbindelse med formel (I) som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til, ytterligere omfattende det ytterligere trinnet å isolere den ønskede forbindelse. 12. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, med en farmasøytisk akseptabel eksipiens Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for anvendelse for å behandle og/eller forebygge en sykdom assosiert med H 4- dysfunksjon valgt fra luftveissykdommer slik som respiratoriske inflammatoriske sykdommer, åndenødssyndrom hos voksne, akutt lungesviktsyndrom, bronkitt, kronisk bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom, cystisk fibrose, astma, emfysem, rhinitt, kronisk sinusitt, allergi,

11 9 1 allergiinduserte luftveisresponser, allergisk rhinitt, virus-rhinitt, ikke-allergisk rhinitt, flerårig og sesong-rhinitt, konjunktivitt, nesetetthet, allergisk lunger; sykdommer i urinveiene som kvinnelig og mannlig seksuell dysfunksjon, aktiv blære, urininkontinens, blære overaktivitet, benign prostata hyperplasi og nedre urinveissymptomer; dermatologiske sykdommer slik som eksem og psoriasis og behandling av kløe i huden; sykdommer i det kardiovaskulære systemet, inkludert tromboemboliske sykdommer, åreforkalkning, hjerteinfarkt, angina pectoris, myokardiskemi og arytmi, perifer arteriell okklusiv sykdom, lungeemboli eller dype venøse tromboser, hypotensjon, pulmonal hypertensjon, malignt hypertensjon, hjerteinsuffisiens, hjerte- eller nyresvikt, hjerneslag og nyredysfunksjon; sykdommer i gastrointestinal traktus, inkludert inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, matallergi; autoimmune og inflammatoriske sykdommer så som reumatoid artritt, multippel sklerose; kreft; smerte; kronisk hypereosinofili; kroniske sykdommer forbundet med mastcelle-multiplikasjon; sykdommer i det lymfatiske systemet. 14. Kombinasjon av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, med ett eller flere terapeutiske middel(er) valgt fra: 2 histamin H 1 -, H 2 - eller H 3 -reseptorantagonister, leukotrienantagonister, -lipoksygenase (-LO)-inhibitorer eller -lipoksygenaseaktiverende protein (FLAP)-antagonister CX 1 - og 2- adrenerge reseptoragonist-vasokonstriktor-sympatomimetiske midler for dekongestant anvendelse xantiner, slik som teofyllin og aminofyllin steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler, slik som natriumkromglykat og nedokromilnatrium ketotifen COX-1-inhibitorer (NSAIDer) og COX-2-selektive inhibitorer immunsuppressiva slimløsende eller hostedempende midler 1. Kombinasjon ifølge krav 14, hvor H1 R-antagonister er valgt fra cetirizin, desloratadin, bepotastin eller doksepin.