Orphan drugs fordele og ulemper

Transkript

1 Orphan drugs fordele og ulemper Hvad er et orphan drug? Hvor mange sjældne sygdomme findes der, hvor mange patienter er involveret, og hvad er de overordnede samfundsmæssige effekter af netop denne voksende gruppe af lægemidler? Få svarene her. AF BIRGITTE SØKILDE, SENIORKONSULENT, PHARMADANMARK Mange biotek- og farmavirksomheder har i de senere år kastet deres kærlighed på orphan drugs medicin til sjældne sygdomme. Men orphan drugs er i dag også et ømtåleligt emne, for trods uhyrlige offentlige investeringer er der kommet relativt få lægemidler ud af indsatsen. Og så bliver lægemidlerne måske endda ikke taget i anvendelse, fordi de er for dyre. Pharma giver her en indføring i begreberne og noget om fordele og ulemper. Uattraktiv lægemiddeludvikling Udvikling af lægemidler til små og sjældne sygdomme har ikke altid været attraktiv. En af de største forhindringer for forskning i de små sygdomsområder har været manglen på økonomiske incitamenter for lægemiddelvirksomhederne. Patientgrundlaget er småt, og i de fleste tilfælde ville en biotek- eller medicinalvirksomhed ikke blive i stand til at tjene nok på salget af dette lægemiddel set i forhold til de mange penge, som udviklingen har kostet. Netop det manglende incitament til at udvikle Orphan Medical Products (OMP) har givet navnet til denne gruppe af præparater. Særlovgivning for OMP Gennem de sidste 23 år har flere lande indført særskilt lovgivning for udvikling af lægemidler til de sjældne sygdomme. USA var først i 1983, efterfulgt af Japan (1993), Australien (1998) samt EU i Singapore, Taiwan og Korea er også med, og flere lande vil følge i fremtiden. I 1983 etablerede den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA the Office for Orphan Product Development (OOPD). OOPD blev dannet med en mission om at promovere udviklingen af produkter tiltænkt diagnose og/eller behandling af sjældne sygdomme. Allerede i 1983 vedtog den amerikanske kongres det endelige regelsæt i form at the Orphan Drug Act (ODA), hvori en række incitamenter er listet. Incitamenterne er: Syv års markedseksklusivitet for udvikleren Markante skattefordele ved udgifterne til kliniske forsøg i USA FDA assistance ved udvikling af de kliniske protokoller Tildeling af økonomiske tilskud til udvikling af kliniske forsøg inden for sjældne sygdomme. En fast-track procedure for FDAs godkendelse af registreringsansøgningen. ODA viste sig hurtigt at være en stor succes, og en lang række af lægemidler til sjældne sygdomme begyndte hurtigt at se dagens lys. I USA betyder fast-track proceduren, at FDA har 60 kalenderdage til at gennemse ansøgningen, vurdere, samt at svare virksomheden. Incitamenter i Europa Der er tilsvarende incitamenter for udvikling af OMPs i Europa. I 1999 blev en særlig orphan drug lovgivning vedtaget. Den kaldes The European Orphan Medicinal Products Regulation og bliver administreret af the Committee of Orphan Medicinal Products (COMP) under det europæiske > Et kriterium for en sjælden sygdom er ifølge det europæiske lægemiddelagentur EMA, at sygdommen rammer højst 5 ud af personer.her og på de følgende sider ses en grafisk fremstilling af 10.ooo personer, hvoraf fem i alt 5 er fremhævet. pharma maj

2 lægemiddelagentur EMA.. Den europæiske definition af en sjælden sygdom er lidt bredere end den amerikanske. Incitamenterne til udvikling af orphan drugs i EU er: Ti års markedseksklusivitet for udvikleren Direkte adgang til centraliseret marketingsautorisation En lang række af finansielle fordele, fx ydes fuld kompensation ved protokolassistance og follow-up, fuld reduktion for nye ansøgninger til marketingsautorisation for små og mellemstore firmaer og fuld kompensation for post marketing aktiviteter for små og mellemstore virksomheder det første år Assistance ved udvikling af protokoller Det skal i denne sammenhæng nævnes, at EU-donationer i forbindelse med ovenstående økonomiske fordele for lægemiddelvirksomhederne var seks milliarder euro alene i En egentlig fasttrack-procedure findes ikke, og selv om den centraliserede godkendelsesprocedure i EU er ret effektiv, har de forskellige medlemslande stadig lokale kontrolinstanser. Mindre kliniske forsøg Regulatorisk skal orphan drugs opfylde de samme krav som stilles til udvikling af andre lægemidler. Imidlertid er den statistiske byrde i de kliniske forsøg reduceret markant. Ved små sygdomme er det oftest ikke muligt at finde patientgrundlag til test på personer i den kliniske fase 3-undersøgelse. Derfor muliggør de forskellige orphan drug regulativer, at patientgrundlaget i forsøgene er stærkt reduceret. Omkostningsmæssigt er det ligeledes disse store kliniske undersøgelser, der er de tungeste for en virksomhed. For at gøre godkendelsesproceduren mere smidig, enedes FDA og EMA i 2007 om at anvende en fælles ansøgningsproces til begge agenturer. Hvor mange Orphan Drugs i USA? Hvor mange lægemidler, der på verdensplan har opnået OMP status, er meget svært at få et samlet overblik over. Men i USA blev der fra 1983 til 2004 tildelt OMP status til lægemidler. Ud af disse lægemidler blev 249 tilkendt marketingsautorisation (MA). Til sammenligning kan nævnes, at der mellem 1973 og 1983 kun blev markedsført under 10 lignende produkter. Ifølge det amerikanske lægemiddelagentur FDA har i alt 363 lægemidler til dato fået både orphan drug og MA status i USA. Flere danske medicinal- og biotekfirmaer har de senere år opnået både orphan drug og MA status på det amerikanske marked. Det gjaldt fx for lægemiddelkoncernen Lundbeck for lægemidlet Xenazine i Dette var det første og eneste FDA-godkendte lægemiddel mod Huntingtons chorea. Biotekfirmaet TopoTarget A/S opnåede orphan drug status i 2007 på lægemidlet Totect mod extravasation ved kemobehandling, og senere har firmaets mest lovende blockbuster lægemiddel mod cancer, Belinostat, fået tildelt orphan drug og fast track-status af FDA. Orphan drugs i EU I EU har omkring 700 lægemidler opnået orphan drug status de første ti år efter indførelsen af OMP lovgivningen. Orphan drugs er relativt nyt i EU sammenlignet med USA, men der er i løbet af disse første 11 år blevet opbygget en stor erfaring og ekspertise inden for området. Ud af disse 700 lægemidler har i alt 125 lægemidler fået enten orphan drug og/eller MA godkendelse. Eksempelvis fik medicinalvirksomheden Novartis lægemidlet Glivec godkendt i Glivec blev hurtigt en kæmpe succes, og orphan drugs blev således kickstartet i Europa. Glivec blev det første eksempel på det, der i dag kaldes en niche-blockbuster. Blockbuster lægemidler bliver normalt omtalt i forbindelse med lægemidler til meget store patientgrupper og med et meget højt salgspotentiale. I 2009 fandtes der i alt 19 af disse niche-blockbustere godkendt og anvendt i EU. En af de markante spillere på orphan drug området har været firmaet Genzyme. Dette firma har i alt fået godkendt og markedsført otte OMPs i Europa. Siden firmaets start i 1981 som et lille biotekfirma er det vokset til en verdensomspændende virksomhed med i dag omkring medarbejdere. Genzyme, der primært udvikler lægemidler til sjældne sygdomme, fik i 2001, som et af de første firmaer, MA godkendelse i EU. Det var på lægemidlet Fabrazyme. Danske TopoTarget fik MA godkendelse på Savene i Dette lægemiddel er den europæiske pendant til Totect, navnet under hvilket lægemidlet er markedsført i USA. 16 pharma maj 2011

3 Det danske flagskib på medicinalområdet, Novo Nordisk A/S, fik MA på lægemidlet Novoseven i Andre store medicinalkoncerner som Roche og Schering-Plough har fået MA godkendelse på i alt fem lægemidler. Samlet set er der i EU og USA udviklet og markedsført omkring 500 OMPs siden Biotek er førende Biotekfirmaer har lige fra starten været førende med hensyn til udvikling og markedsføring af OMPs. Gennem årene har flere og flere big pharma virksomheder fået øjnene op for det potentiale, der ligger i udviklingen af disse lægemidler. I øjeblikket står big pharma for omkring halvdelen af markedet for OMPs, mens større biotek virksomheder står for omkring 37 procent. Resten udvikles af små- og mellemstore biotekvirksomheder. Mange store medicinalvirksomheder har samarbejdet med de amerikanske og de europæiske myndigheder om en fortsat udvikling inden for området. Dette tætte samarbejde, både med myndighederne men ikke mindst virksomhederne imellem, bliver understøttet af den årlige World Orphan Drug Congress i Geneve. kun rammer en meget lille population, har fået betegnelsen Ultra Rare Diseases. Det europæiske lægemiddelagentur EMA har udarbejdet nogle estimater for sjældne sygdomme samt for, hvor mange personer der lider af dem. Ser man lidt nærmere på Europa og på den europæiske definition af en sjælden sygdom (en livstruende eller kronisk, invaliderende tilstand der rammer højst 5 ud af personer) ser tallet ikke umiddelbart stort ud. På europæisk plan svarer dette dog til omkring personer i de 27 EU medlemslande. Men igen de fleste sjældne sygdomme har langt mindre patientpopulationer end dette antal sygdomme Det er estimeret, at der i dag findes mellem og sjældne sygdomme, samt at disse sygdomme ses hos mellem seks og otte procent af befolkningen. Det svarer til, at mellem 27 millioner og 36 millioner mennesker i EU er ramt af en af disse sygdomme. Faktisk bliver der i den medicinske litteratur hver uge beskrevet omkring fem nye sjældne sygdomme. Omkring 80 procent af sjældne sygdomme er af genetisk oprindelse, hvilket igen svarer til, at omkring tre procent af alle nyfødte bærer gener for en af disse sygdomme. Den medicinske og videnskabelige viden om de sjældne sygdomme er sparsom, og man regner med, at kun omkring af de hyppigst forekomne sjældne sygdomme er karakteriseret på et dybere videnskabeligt plan. Tilsammen er der således omkring 55 millioner mennesker i Europa og USA, der lider af en sjælden sygdom. Da der for langt hovedparten af de sjældne sygdomme endnu ikke findes nogen effektiv behandling, indebærer denne store patientgruppe et meget stort globalt sundhedsproblem. De 500 lægemidler i EU og USA, som har opnået orphan drug og MA godkendelse, modsvarer altså på ingen måde de mange sjældne sygdomme samt de mange millioner mennesker, der er berørt af disse sygdomme. Endnu værre ser det ud, når det anslås, at der kun kommer omkring to nye OMPs på markedet hvert år. Da omkring halvdelen af alle OMPs adresserer cancerbehandling, er der således udviklet små 250 lægemidler til re- Antal sjældne sygdomme Der findes ikke et præcist tal for, hvor mange sjældne sygdomme der findes på verdensplan. Ydermere er der store geografiske variationer i hyppigheden af disse sygdomme. En sygdom kan være sjælden i Asien (eksempelvis cystisk fibrose), mens denne sygdom i Vesten er relativt almindelig. De forskellige lande har forskellige definitioner af sjældne sygdomme. I Orphan Drug Act (ODA) fastslås det, at højst en ud af amerikanere må lide af sygdommen. I Japan er tallet højst en ud af personer, mens EMA følger definitionen om, at højst en ud af personer må lide af den pågældende sygdom. Der er utrolig store variationer i patientpopulationerne inden for de forskellige sjældne sygdomme. Hovedparten af de patienter, der er repræsenteret i statistikkerne, lider af sygdomme, der er endnu sjældnere; sygdomme som rammer højst en ud af personer. Der er altså tale om rigtig mange små sygdomme. Sygdomme, der er så sjældne, at de sten af de tusindvis af sjældne og ultra sjældne sygdomme. > pharma maj

4 Fordele for firmaer og patienter Det er stadigvæk primært biotekvirksomhederne, der investerer i de tidlige faser af orphan drug udvikling. Big pharma kommer typisk først ind i billedet, når lægemiddelkandidaten har passeret de tidlige discovery og/eller development faser. Faktorer som drænede pipelines, generisk konkurrence, indviklede og langvarige regulatoriske krav samt de enorme summer, det koster at drive en lægemiddeludvikling, har medført, at big pharmas andel i udviklingen af orphan drugs har været støt stigende de seneste tyve år. En udvikling der ser ud til at fortsætte. Tilsyneladende har dette samarbejde mellem biotek og big pharma været til stor fordel for begge parter. Oftest har et stort medicinalfirma valgt at overtage eller samarbejde med et lille biotekfirma omkring et OMP. Dette kan være langt mere rentabelt end selv at skulle starte et nyt udviklingsprogram mod en sjælden sygdom. Omvendt har denne strategi været livsnødvendig for mange små biotekfirmaer, der jo netop har kæmpet med finansiering af de dyre kliniske udviklingsstudier. Også venture markedet har haft stort udbytte af disse samarbejder i forbindelse med en god exit strategi ved investering i et givent biotekfirma. Har det overhovedet virket? Der er ingen tvivl om, at markedsføringen af orphan drugs har været til gavn, både for producenterne og ikke mindst for patienterne. I årenes løb er der imidlertid fremkommet kritiske røster, og en række spørgsmål er blevet stillet. Spørgsmål som: Er selve orphan drug lovgivningen den egentlige årsag til det stærkt sigende antal af markedsførte OMPs? Heri ligger tesen om, at disse nye lægemidler var tiltænkt sygdomme, inden for hvilke der i forvejen fandtes en massiv forskning, og at disse lægemidler således ville være blevet udviklet alligevel. Herunder hører netop lægemidler til cancerbehandling. Spørgsmålet, man således kan stille sig, er, i hvor høj grad hele orphan drug lovgivningen i virkeligheden har været med til at sætte fokus på hidtil oversete små sygdomsområder. Eller sagt med andre ord: Udgør orphan drug lovgivningen reelt set et så vigtigt incitament, at firmaer bevidst vælger at satse på nye og sjældne sygdomme snarere end på de mere sikre lægemidler? Forskellig tilgængelighed De mange orphan drugs, der er udviklet og markedsført i eksempelvis EU, er tilgængelige i nogle, men ikke nødvendigvis alle EU lande. I virkeligheden afhænger tilgængeligheden af disse lægemidler af de beslutninger, der er taget af de forskellige nationale sundhedsmyndigheder. På denne måde eksisterer der således ikke en ligelig adgang til disse lægemidler, hverken i EU eller globalt, og det er derfor næsten umuligt at få et konkret overblik over, i hvor høj grad mange af disse lægemidler faktisk bliver anvendt. Selv om et OMP er tilgængeligt, findes der ingen statistikker over, i hvor høj grad de faktisk bliver anvendt eksempelvis på hospitalerne. Dette fører direkte videre til spørgsmålet om prisen på disse lægemidler. Er de for dyre? Da OMPs er udviklet til små eller meget små patientpopulationer, er producenternes indtjeningsmuligheder i sagens natur begrænsede i forhold til andre lægemidler. Dette er nok den væsentligste årsag til, at hovedparten af alle orphan drugs er meget dyre. Undersøgelser viser, at jo mindre patientgruppe jo dyrere er en OMP behandling af en given patient pr. år. Prisen ser ud til at være en medvirkende faktor til de meget store forskelle i tilgængeligheden af disse lægemidler. På nogle behandlingsinstitutioner vælger man hvor det er muligt at bruge andre og lignende lægemidler frem for det dyre nicheprodukt. Ofte findes der dog ingen alternativ behandlingsmetode af den pågældende sjældne sygdom. I flere lande bliver der allerede fortaget vurderinger og prioriteringer af anvendelsen af disse meget dyre lægemidler. Det britiske prioriteringsorgan NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) opererer allerede med et maksimumbeløb for, hvor meget det må koste at forlænge en patients liv med medicin. Debat i Danmark Også i Danmark verserer der i øjeblikket en politisk diskussion om, hvorvidt der skal anvendes den nyeste (og dyre) medicin i stedet for velkendt standardbehandling. Der findes allerede en række initiativer på området, bl.a. Rådet for An- 18 pharma maj 2011

5 vendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS), der har til formål at sikre omkostningseffektivitet og ensartethed i behandlingerne. Danske Regioners formand Bent Hansen efterlyser i øjeblikket yderligere prioriteringer og foreslår, at Danmark etablerer en dansk pendant til NICE. Disse lokale, økonomiske vurderinger kan rejse et vigtigt etisk spørgsmål: Skal alle patienter have de samme muligheder for optimal behandling af deres sygdom, eller skal patienter med meget sjældne sygdomme risikere, at deres behandlingsmuligheder vurderes at være for kostbare? Fremtidsperspektiver Vi vil sandsynligvis se mange flere orphan drugs i fremtiden. På verdensplan er flere og flere regeringer godt i gang med at udarbejde både lovgivning og rammer for udviklingen af OMPs, fx i Indien og New Zealand. Især i Asien har dette hidtil usete område nu fået stor politisk bevågenhed. Flere og flere lande vil således komme med på vognen, og det kan forventes, at markedspotentialet i fremtiden vil øges markant. Fremtidens udvikling af OMPs vil givetvis ændre sig. I takt med at patenterne udløber, og markedseksklusiviteten ophører, vil fremtiden byde på en række generika-versioner. Da omkring halvdelen af alle OMPs er af biologisk oprindelse, vil fremtiden således blive præget af kommende biogenerika. I takt med udviklingen inden for pharmacogenomics og hele konceptet omkring personalized medicine forventes et helt paradigmeskift inden for lægemiddeludviklingen. Som et resultat af denne udvikling vil man nok i fremtiden se mindre og mindre patientpopulationer. På lang sigt vil man måske se, at selv de store blockbuster lægemidler kun vil være egnede til patientgrupper, hvis størrelse vil falde ind under definitionen for en sjælden sygdom. Under alle omstændigheder vil der fortsat i høj grad være brug for incitamenter, som gør det attraktivt for industrien at satse bevidst på udviklingen af OMPs. FAKTA OM ORPHAN DRUG Orphan drugs er betegnelsen for lægemidler, der er blevet udviklet specielt til at diagnosticere, forebygge eller behandle sjældne sygdomme. Disse sjældne sygdomme kaldes orphan diseases. Tildelingen af orphan status til enten en sygdom eller et lægemiddel afhænger af lovgivningen i de forskellige lande. Patientpopulation i de sjældne sygdomme er selvsagt ikke så stor, som det er tilfældet for mange af de store blockbuster lægemidler. Det amerikanske lægemiddelagentur FDA har opstillet følgende kriterium for en sjælden sygdom: Sygdommen rammer færre end personer eller mindre end 5 ud af personer. Det europæiske lægemiddelagentur EMA opstiller følgende kriterier for en sjælden sygdom. Den sjældne sygdom må højst ramme 5 ud af personer i EU. Desuden skal det være en livstruende eller kronisk, invaliderende tilstand. Endvidere nævner EMA, at det skal være tvivlsomt, om det pågældende lægemiddel efter markedsføring kan indtjene mere end omkostningerne ved udviklingen af lægemidlet. Slutteligt skal lægemidlet adressere et hidtil overset sygdoms- og lægemiddelområde. De fleste sjældne sygdomme er af genetisk oprindelse. Cancer hos børn er pr. definition en sjælden sygdom, ligesom en række sygdomme hos nyfødte hører ind under denne kategori. Der er store geografiske forskelle på, hvorvidt en sygdom kan betegnes som værende sjælden eller ej. Eksempelvis sygdommen cystisk fibrose. Denne sygdom er sjælden i Asien, hvorfor den her har orphan drug status, mens den i den vestlige verden er relativt almindelig. pharma maj