DUCG S NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PROSTATACANCER

Transkript

1 DUCG S NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PROSTATACANCER Forfattere: Lars Jelstrup Petersen og Bodil Ginnerup Pedersen 8. BILLEDDIAGNOSTIK Revideret: 14. april 2016 Næste revision: Oktober 2016 Dette kapitel omhandler alene billeddiagnostik udført på specialafdeling (radiologi og/eller nuklearmedicin) og omfatter således ikke undersøgelser som ultralyd udført på urologisk afdeling. 1. Påvisning af cancer Multiparametrisk magnetisk resonans imaging (mpmri) af prostata udføres på enkelte centre i Danmark og kræver nogen erfaring for at opnå tilstrækkelig billedkvalitet, korrekt evaluering og struktureret rapportering. Som minimum bør udføres højopløselige T2-vægtede sekvenser i det axiale og coronale plan kombineret med mindst to af tre funktionelle sekvenser (diffusionsvægtet MRI, dynamisk kontrastforstærket og H1-spektroskopi). Der er udarbejdet et scoringssystem (PIRADS-gradering, Prostate Imaging Reporting and Data System) til brug for kortfattet, præcis og struktureret rapportering af fund. Systemet er dog ikke fuldt udviklet og valideret (1, 2). Der foreligger ikke randomiserede studier, der sammenligner mpmri med standardudredning med TRUSbiopsi. Hovedparten af studierne vedr. den diagnostiske præcision af mpmri er udført i populationer med vedvarende forhøjet PSA og negative TRUS-biopsier og på centre med stor dedikation til og forskningsaktivitet på området. Her har mpmri særligt vist sig velegnet til påvisning af anteriore tumorer, der sædvanligvis ikke nås ved rutinemæssig TRUS-biopsi. Ved sammenligning med prostatektomipræparater er det påvist, at sensitiviteten for mpmri afhænger af tumorvolumen og aggressivitet målt ved Gleason score. Således er der rapporteret sensitiviteter på op til 29 %, 54 % og 75 % for volumina på hhv. < 0.5 ml, ml, > 2ml og Gleason score 6. Ved Gleason score 7 øges disse værdier til hhv. 63 %, 88 % og 97 % og ved Gleason 8 eller mere op til hhv. 80 %, 93 % og 100 %. Et studie er foretaget i en biopsinaiv population på 223 mænd med gennemsnitsalder 63 år og median PSA på 5,3 ng/ml. Disse mænd fik foretaget mpmri og ved påvist læsion, MR-vejledt biopsi før TRUS-biopsi. Man fandt, at MR-stategien reducerede behovet for biopsi med 51 % og samtidig reduceredes påvisningen af low-risk cancer (volumen < 0,7 ml and Gleason 3 + 4) med 89 % og påvisningen af intermediær/high-risk steg med 18 % i sammenligning med TRUS-biopsi. I en metaanalyse omfattende 50, metodologisk ret forskellige arbejder, der sammenlignede mpmri og MR-vejledt biopsi med standard TRUS-biopsi, fandt man, at man med de to metoder påviste lige mange klinisk signifikante cancere, men at MR-vejledt biopsi var mere effektiv, idet 1/3 færre mænd behøvede biopsi med i gennemsnit 3,8 indstik imod 12 ved standard TRUS-biopsi (3, 4). Manglen på en klar definition af klinisk signifikant cancer er en betydelig svaghed i denne analyse. Der foreligger ikke studier vedr. mpmris impact på allokering til behandling, langtids follow-up og eller cost-

2 effektivitet (EAU guidelines ). 2. Lokal stadieinddeling (T-stadie) Hverken ultralyd eller CT skanning er velegnede til lokal stadieinddeling af prostatacancer (PCa). Multiparametrisk MRI kan være nyttig ved intermediær/high-risk PCa til vurdering af ekstraprostatisk vækst og invasion i vesiklerne. Den anatomiske, T2-vægtede sekvens er den mest anvendelige til formålet, mens kombination med dynamisk kontrastsekvens er vist at kunne øge sensitiviteten. Begrænsningen består i påvisning af fokal, mikroskopisk invasion, idet nøjagtigheden (accuracy) af mpmri stiger med invasionsdybden og ligger i omegnen af %, afhængig af erfaring hos radiologen, den anvendte feltstyrke og anvendelsen af endorektal spole. Endorektal spole anbefales ved anvendelse af 1.5 T skanner, mens det endnu ikke er vist at øge nøjagtigheden ved 3 T. Lokal stadieinddeling ved low-risk PCa anbefales ikke eftersom sensitiviteten for mpmri ved mikro-invasion er ringe (EAU ). 3. Spredning til lymfeknuder (N-stadie) Hverken MR skanning eller CT skanning er særligt velegnede til påvisning eller afvisning af lymfeknudemetastaser. Målet, der anvendes, er typisk lymfeknudens korteste diameter, der således ikke tager højde for mikroskopisk lymfeknudeinvasion og heller ikke det forhold, at en lymfeknudeforstørrelse kan være reaktivt betinget. Et systematisk review og meta-analyse, hvor 15 mm var median størrelsen for at erklære en lymfeknude for patologisk ved billeddiagnostik viste sensitivitet for både MR og CT < 40 % med patologi som facitliste og en positiv prædiktiv værdi for CT på 0.32 (5). Anvendes f.eks. CT til at udelukke patienter med lymfeknuder >15 mm fra kurativ behandling, vil 2 af 3 sådanne patienter være raske. For patienter, hvor kurativt intenderet strålebehandling for avanceret PCa påtænkes, anbefales derfor yderligere diagnostik ved påvisning af lymfeknuder med korteste diameter over 15 mm eksempelvis ved finnålsaspiration inden stillingtagen til endeligt behandlingstilbud til patienten. Der henvises i øvrigt til kapitlet vedr. staging (kapitel 5.3). På sigt kan mere funktionelt baserede billeddannende metoder måske blive bragt i anvendelse til påvisning af involverede lymfeknuder. I et arbejde, hvor man undersøgte den diagnostiske værdi af MR med anvendelse ultra-små jernpartikler (USPIO, Ferumoxan-10) fandt man, at hovedparten af de metastatiske lymfeknuder var små (83 % havde en længste akse < 8 mm, 50 % en mindste akse < 3 mm)(6, 7). USPIOkontraststoffer har endnu ikke opnået godkendelse hos hverken FDA eller EMA og anvendes derfor kun i forskningssammenhæng på enkelte centre, der har opnået særlig tilladelse til anvendelse af stofferne. Data fra metaanalyser har vist at PET/CT-scanning med 11 C- eller 18 F-cholin har væsentlig højere sensitivitet end CT og MRI til at påvise nodal spredning hos ubehandlede patienter. På patient-niveau er

3 sensitiviteten 84 % og specificiteten 79 %, mens det på læsionsniveau er henholdsvis 66 % og 92 % (8). I direkte sammenlignende, men små studier har cholin-pet dog sammenlignelige diagnostiske egenskaber som både CT og diffusions-vægtet MRI (9, 10), hvilket ikke umiddelbart fordrer anvendelse af nogle af de eksisterende billeddannende metoder i klinisk praksis. Nye PET tracere er i hastig udvikling, fx Ga-68 mærket prostata-membran-specifik antigen (PSMA), en videreudvikling af det FDA godkendte In-111 mærkede ProstaScint. I et enkelt studie med 130 patienter henvist til staging har Maurer et al vist sensitivitet på 75% (CT/MR 42% )og specificitet på 99% (CT/MR 86%) på patientniveau hos PSMA-positive tumorer med 68-Ga PSMA PET/CT sammenholdt med patologi (Maurer et al, J Urol 2016, in press). Et prospektivt tilsvarende forsøg pågår i Aalborg. PET/CT anbefales ikke aktuelt som standardmetode til N-staging (EAU 5.3.5). Det er ikke praksis ved PCa at identificere sentinel node (SN); den lymfeknude, som først drænerer tumor. Denne type undersøgelse er rutine ved en række andre tumorer, fx penis-, vulva- og brystkræft og malign melanom. En række undersøgelser har dog vist, at dette er teknisk muligt at udføre SN undersøgelse ved PCa; det diagnostiske udbytte for påvisning af nodal spredning er høj ved PCa (11). Påvisning af SN udenfor området for planlagt udvidet lymfeknuderesektion har været beskrevet hos mere end 40 % af patienterne (12). SN undersøgelse laves overvejende på enkelte centre, opfattes som eksperimentel (EAU afsnit 7.2.3) og har ikke fundet generel udbredelse. 4. Fjernmetastaser (M-stadie) Guidelines fra EAU såvel som fra AUA og NCCN, anbefaler forsat knogleskintigrafi (BS) til påvisning af knoglemetastaser. Patienter med lav risiko for knoglemetastaser kan udelade BS. Kriterierne for at udelade M-staging varierer fra guideline til guideline. Fra 2015 anbefaler EAU (afsnit ) M-staging hos alle patienter med 1) symptomer, 2) patienter med intermediær EAU risk class hvis Gleason 4+3, samt 3) EAU high risk, samt 4) lokalavanceret sygdom (se rekommandationer nedenfor). AUA (publiceret i 2007, men valideret igen i 2011)(13) kræver alene Gleason >7 eller PSA >20 ng/ml, mens NCCN (v2, 2014, se da ikke alle opdateringer publiceres udenfor NCCN)) anbefaler M-staging ved 1) T1 hvis PSA >20 ng/ml, 2) T2 hvis PSA >10 ng/ml, 3) Gleason score 8, 4) T3-T4, eller 5) relevante smerter. Et nyligt stort, prospektivt, dansk studie med 673 patienter viste fravær af metastaser hos 212 patienter med PSA under 10 ng/ml, uafhængigt af T-stadie, Gleason score og symptomer, samt hos 97 patienter med PSA < 20 ng/ml, <T3 samt Gleason score < 8 (14). Anvendelse af sådanne restriktive kriterier for M-staging giver ikke dårligere resultat end EUA, AUA, NNCN eller Briganti kriterier efter radikal prostatektomi (15). Knogleskintigrafi er fortsat den anbefalede metode hos EAU (afsnit ). Der er udtalt variation i de rapporterede resultater for sensitivitet for BS ( %), i større studier dog omkring 95 % (16). Specielt

4 specificiteten er ikke optimal. Inkonklusive fund på knogleskintigrafi bør udredes med supplerende billeddiagnostik. BS kan tillige udføres med roterende gammakamera (SPECT) kombineret med lav-dosis CT (SPECT/CT). SPECT/CT er alene en anden måde at optage en knogleskintigrafi på end planar (forfrabagfra) optagelse. Det laves oftest som tillæg til en allerede udført BS, hvor der er tvivl om naturen af påviste læsioner. Brug af SPECT/CT øger specielt specificiteten ud fra optimeret anatomisk lokalisation af læsionerne fra ca. 75 % til over 90 % (16). SPECT/CT tilbydes på langt de fleste nuklearmedicinske afdelinger i Danmark. I få, men spændende, sammenlignende studier er diffusionsvægtet MRI fundet mere sensitivt og specifikt end BS (17-19). 18F-fluorid (NaF) PET/CT og cholin (18F eller 11C mærket) PET/CT er generelt mere sensitive og specifikke end BS (20, 21), men næsten alle studier er lavet på patienter med PSA progression eller biokemisk recidiv. Hos patienter med nyopdaget prostatakræft med verificerede knoglemetastase på BS (median PSA på >80 ng/ml) viste både cholin PET/CT og NaF PET/CT flere metastaser end vist på BS (22). Der forligger ikke komparative studier på uselekterede patienter med PET/CT versus BS. Nyere metoder har endnu ikke den dokumenterede klinisk prognostiske værdi, som er vist med BS. Den store udbredelse af BS, god sensitivitet, god patient-komplians samt lave omkostninger gør formentlig, at BS fortsat er den anbefalede metode til screening for knoglemetastaser i alle internationale guidelines. I Danmark anbefales således fortsat BS, evt. suppleret ed SPECT/CT, til M- staging. EAU fraråder brugen af PET/CT til staging (5.3.2). 5. Follow-up efter kurativ intenderet behandling Rutinemæssig billeddannelse ved stabile, asymptomatiske patienter anbefales ikke. 6. Billeddiagnostik ved PSA recidiv Flere forhold skal tages i betragtning ved valg af billeddannende teknik, når en patient diagnosticeres med biokemisk recidiv. Tiden for udvikling fra biokemisk til klinisk recidiv varer mediant 7-8 år og kun 1 af 3 patienter med biokemisk recidiv vil udvikle klinisk recidiv. Dette indikerer, at tumorbyrden på tidspunktet for biokemisk recidiv er meget lille og under detektionsgrænsen for de fleste billeddannende teknikker. Tiden siden kurativ behandling, PSA fordoblingstid, samt oprindeling T-stadie og Gleason har betydning for hyppigheden af recidiv samt for lokalisationen af dette. For valg af evt. terapi er det vigtigt at differentiere mellem lokalt recidiv eller fjernmetastaser. 6.1 Lokalt recidiv Transrektal UL, selv med TRUS vejledning er uegnet til at vurdere recidiv. Kun % af patienter med biokemisk recidiv vil have en positiv CT. På det tidspunkt, hvor CT er positiv, er PSA omkring 27 ng/ml (23). Hos patienter med PSA i området 0,8 1,9 ng/ml har kontrast-forstærket MRI vist fremragende resultater med sensitiviteter mellem % og specificiteter på % (EAU, afsnit ). Ved lave

5 PSA værdier findes skuffende resultater med detektionsrater på 13 % ved PSA < 0,3 ng/ml og 37 % > 0,3 ng/ml (24). Diagnostisering af okkult metastasering er derfor kun indiceret ved salvage behandling. 6.2 Nodalt recidiv 18F-FDG PET/CT er vanligvis ikke velegnet til at påvise recidiv. Derimod har 18F-/11C-cholin såvel som 11C-acetat PET/CT vist lovende resultater. Blandt de største retrospektive serier fandtes detektionsrater på %. Der er få prospektive, metodologiske korrekte forsøg med lymfeknuderesektion som facitliste, som har vist sensitivitet på %, specificitet på 90 %, PPV på % og NPV på 72 % (25, 26). En meta-analyse med cholin PET/CT, primært baseret på patienter med recidiv, viste sensitivitet og specificitet for pelvine lymfeknuder på henholdsvis 62% og 92% (afsnit ). Cholin PET er generelt ikke følsom nok til at detektere recidiv på et tidspunkt, hvor det har behandlingsmæssig konsekvens (PSA under 0,5 1 ng/ml). Ved PSA < 0,5 ng/ml er sensitiviteten kun ca. 20 % (8, 27). Sensitiviteten øges dog ved kort PSA fordoblingstid. Til trods for disse begrænsninger så ændrer cholin eller acetat PET/CT behandlingsvalget hos 28 48% af de undersøgte patienter ( ). 68Ga-PSMA PT/CT har i store retrospektive serier (28, 29) såvel som i et prospektivt sammenlignende studie (30) vist sig at være cholin PET/CT overlegenet; specielt er de gode diagnostiske egenskaber ved lave PSA værdier (<0,5 ng/ml) interessante. 6.2 Fjernmetastaser En række studier har vist, at BS synes uden værdi hos asymptomatiske patienter med biokemisk recidiv med PSA < 10 ng/ml, PSADT > 6 måneder og PSA hastighed < 0,5 ng/ml/måned ( ). Cholin PET er formentlig mere sensitivt end BS ved recidiv. En række studier har vist multiple knoglemetastaser hos patienter med en enkelt læsion på BS (31), samt metastaser hos 15 % blandt patienter med negativ BS (32). 18F-NaF PET, der ligesom BS afbilleder osteoblastaktivitet, har generelt sammenlignelig diagnostisk performance som cholin PET, men metoden er mindre specifik og erfaringerne i prostatakræft er begrænset (20). NaF PET reflekterer ikke tumor, men er et surrogatmål for knogledestruktion, nøjagtigt som BS. Aksial diffusions-vægtet MRI er i små serier fundet mere sensitivt end BS (17). Større studier af diagnostiske strategier pågår. 7. Kontrol af sygdomsaktivitet under livsforlængende terapi Måling af sygdom ved prostatalejet, lymfeknuder og viscerale metastaser sker med anatomisk billeddannende teknikker (primært CT og MRI) i henhold til RECIST kriterier. Kriterier for vurdering af PET-skanning under terapi er publicerede og anvendes på solide tumorer (33). Anvendelse på knoglemetastaser er vanskelig grundet læsionernes størrelse. Knoglemetastaser er generelt ikke målbare med anatomisk billeddannende metoder i.h.t RECIST. Ofte vil man kun kunne måle progression ud fra nytilkomne læsioner på BS (Prostata Cancer Working Group 2 kriterier, PCWG2), ikke regression (34, 35).

6 Udvikling af PET ligander og mpmri til vurdering af knoglemetastaser sker med hastige skridt (36). REKOMMANDATIONER Generelt Anvendelse af billeddiagnostik er kun indiceret, hvis resultatet af undersøgelsen påvirker behandling af patienten. Diagnose Hos patienter med vedvarende forhøjet PSA, og hvor tidligere TRUS-biopsi ikke umiddelbart forklarer PSA-niveauet, anbefales mpmri af prostata til evt. at udløse en målrettet prostatabiopsi. mpmri udføres som anatomiske T2-vægtede sekvenser med høj opløsning kombineret med mindst to af tre funktionelle sekvenser (diffusions-vægtning, kontrastforstærkning eller spektroskopi). mpmri af prostata kan med fordel udføres på en MR-skanner med feltstyrke på 3 Tesla frem for på 1.5 Tesla. T-staging CT bør ikke anvendes til lokal stadieinddeling. Lokal stadieinddeling med mpmri kan være af værdi forud for RP til evaluering af evt. ekstraprostatisk vækst. Lokal stadieinddeling med mpmri anbefales ikke til patienter med low-risk PCa N-staging Imaging med CT anbefales til patienter, hvor kurativt intenderet strålebehandling påtænkes. Ved lymfeknuder med korteste diameter <15 mm er risiko for nodal spredning minimal. Ved lymfeknuder med korteste diameter >15 mm anbefales yderligere udredning for malignitet eksempelvis med finnålsaspiration. M-staging Udredning af knoglemetastaser anbefales ikke hos patienter med EAU lav-risiko cancer (PSA < 10 ng/ml og Gleason <7 og ct1-2a). Udregning anbefales ved overvægt af Gleason 4 mønster ( 4+3 ) hos patienter med EAU intermediate risiko (PSA ng/ml eller Gleason 7 eller ct2b) Udredning anbefales ved EAU høj-risiko lokaliseret sygdom (PSA > 20 ng/ml eller Gleason >7 eller ct2c) eller lokalavanceret sygdom (enhver PSA, enhver Gleason, ct3-4 eller cn+) Udredning anbefales tillige hos patienter med knoglesmerter (uanset øvrige risikofaktorer), hvor anden ætiologi ikke er oplagt.

7 Knogleskintigrafi, udført som planar skintigrafi og evt. suppleret med SPECT/lav-dosis CT, anbefales. Ved påvist fokal læsion på BS, hvor der er usikkerhed om fundet er malignt eller ej, kan der suppleres med MR eller CT. PET/CT med NaF, cholin, acetat eller PSMA anbefales ikke som standardmetode ved M-staging. Kontrol af den asymptomatiske patient Imaging anbefales ikke i kontrollen af den asymptomatiske patient med stabile PSA-værdier. Recidiv Billeddannende metoder har generelt ingen plads i udredning hos patienter med biokemisk recidiv efter kurativt intenderet terapi. PSMA PET/CT, cholin- eller acetat-pet/ct og MRI kan anvendes til påvisning af både lokalrecidiv og fjernemetastaser og er mere sensitive end BS og CT. Disse metoder kan overvejes, når der påtænkes salvage behandling. PSMA PET/CT er andre metoder overlegen ved lave PAværdier. Kontrol efter livsforlængende terapi Kontrol af tumor, lymfeknuder og bløddelsmetastaser gøres ud fra RECIST kriterier med anatomisk billeddannende metoder og med PERCIST kriterier med PET. Knoglemetastaser er generelt ikke målbare med RECIST eller PERCIST kriterier. Ud fra BS måles progression ud fra nytilkomne læsioner (PCGW2 kriterier). Referencer 1. Westphalen,A.C. and Rosenkrantz,A.B. (2014) Prostate imaging reporting and data system (PI-RADS): reflections on early experience with a standardized interpretation scheme for multiparametric prostate MRI, AJR Am. J. Roentgenol. 202, Barentsz,J.O., Richenberg,J., Clements,R., Choyke,P., Verma,S., Villeirs,G., Rouviere,O., Logager,V., and Futterer,J.J. (2012) ESUR prostate MR guidelines 2012, Eur. Radiol. 22, Pokorny,M.R., de,r.m., Duncan,E., Schroder,F.H., Parkinson,R., Barentsz,J.O., and Thompson,L.C. (2014) Prospective study of diagnostic accuracy comparing prostate cancer detection by transrectal ultrasound-guided biopsy versus magnetic resonance (MR) imaging with subsequent MR-guided biopsy in men without previous prostate biopsies, Eur. Urol. 66, Moore,C.M., Robertson,N.L., Arsanious,N., Middleton,T., Villers,A., Klotz,L., Taneja,S.S., and Emberton,M. (2013) Image-guided prostate biopsy using magnetic resonance imaging-derived targets: a systematic review, Eur. Urol. 63, Hovels,A.M., Heesakkers,R.A., Adang,E.M., Jager,G.J., Strum,S., Hoogeveen,Y.L., Severens,J.L., and

8 Barentsz,J.O. (2008) The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis, Clin. Radiol. 63, Birkhauser,F.D., Studer,U.E., Froehlich,J.M., Triantafyllou,M., Bains,L.J., Petralia,G., Vermathen,P., Fleischmann,A., and Thoeny,H.C. (2013) Combined ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide-enhanced and diffusion-weighted magnetic resonance imaging facilitates detection of metastases in normal-sized pelvic lymph nodes of patients with bladder and prostate cancer, Eur. Urol. 64, Fortuin,A.S., Deserno,W.M., Meijer,H.J., Jager,G.J., Takahashi,S., Debats,O.A., Reske,S.N., Schick,C., Krause,B.J., van,o., I, Witjes,A.J., Hoogeveen,Y.L., van Lin,E.N., and Barentsz,J.O. (2012) Value of PET/CT and MR lymphography in treatment of prostate cancer patients with lymph node metastases, Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 84, Umbehr,M.H., Muntener,M., Hany,T., Sulser,T., and Bachmann,L.M. (2013) The role of 11C-choline and 18F-fluorocholine positron emission tomography (PET) and PET/CT in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis, Eur. Urol. 64, Heck,M.M., Souvatzoglou,M., Retz,M., Nawroth,R., Kubler,H., Maurer,T., Thalgott,M., Gramer,B.M., Weirich,G., Rondak,I.C., Rummeny,E.J., Schwaiger,M., Gschwend,J.E., Krause,B., and Eiber,M. (2014) Prospective comparison of computed tomography, diffusion-weighted magnetic resonance imaging and [11C]choline positron emission tomography/computed tomography for preoperative lymph node staging in prostate cancer patients, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 41, Vag,T., Heck,M.M., Beer,A.J., Souvatzoglou,M., Weirich,G., Holzapfel,K., Rummeny,E.J., Schwaiger,M., Krause,B.J., and Eiber,M. (2014) Preoperative lymph node staging in patients with primary prostate cancer: comparison and correlation of quantitative imaging parameters in diffusion-weighted imaging and 11C-choline PET/CT, Eur. Radiol. 24, Sadeghi,R., Tabasi,K.T., Bazaz,S.M., Kakhki,V.R., Massoom,A.F., Gholami,H., and Zakavi,S.R. (2011) Sentinel node mapping in the prostate cancer. Meta-analysis, Nuklearmedizin 50, Joniau,S., Van den Bergh,L., Lerut,E., Deroose,C.M., Haustermans,K., Oyen,R., Budiharto,T., Ameye,F., Bogaerts,K., and Van,P.H. (2013) Mapping of pelvic lymph node metastases in prostate cancer, Eur. Urol. 63, Thompson,I., Thrasher,J.B., Aus,G., Burnett,A.L., Canby-Hagino,E.D., Cookson,M.S., D'Amico,A.V., Dmochowski,R.R., Eton,D.T., Forman,J.D., Goldenberg,S.L., Hernandez,J., Higano,C.S., Kraus,S.R., Moul,J.W., and Tangen,C.M. (2007) Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update, J. Urol. 177, Zacho,H.D., Barsi,T., Mortensen,J.C., Mogensen,M.K., Bertelsen,H., Josephsen,N., and Petersen,L.J. (2014) Prospective multicenter study of bone scintigraphy in consecutive patients with newly diagnosed prostate cancer, Clin. Nucl. Med. 39, Zacho,H.D., Barsi,T., Mortensen,J.C., Bertelsen,H., and Petersen,L.J. (2015) Validation of contemporary guidelines for bone scintigraphy in prostate cancer staging: A prospective study in patients undergoing radical prostatectomy, Scand. J. Urol Palmedo,H., Marx,C., Ebert,A., Kreft,B., Ko,Y., Turler,A., Vorreuther,R., Gohring,U., Schild,H.H., Gerhardt,T., Poge,U., Ezziddin,S., Biersack,H.J., and Ahmadzadehfar,H. (2014) Whole-body SPECT/CT

9 for bone scintigraphy: diagnostic value and effect on patient management in oncological patients, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 41, Lecouvet,F.E., Geukens,D., Stainier,A., Jamar,F., Jamart,J., d'othee,b.j., Therasse,P., Vande,B.B., and Tombal,B. (2007) Magnetic resonance imaging of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies, J. Clin. Oncol. 25, Lecouvet,F.E., El,M.J., Collette,L., Coche,E., Danse,E., Jamar,F., Machiels,J.P., Vande,B.B., Omoumi,P., and Tombal,B. (2012) Can whole-body magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging replace Tc 99m bone scanning and computed tomography for single-step detection of metastases in patients with high-risk prostate cancer?, Eur. Urol. 62, Lecouvet,F.E., Simon,M., Tombal,B., Jamart,J., Vande Berg,B.C., and Simoni,P. (2010) Whole-body MRI (WB-MRI) versus axial skeleton MRI (AS-MRI) to detect and measure bone metastases in prostate cancer (PCa), Eur. Radiol. 20, Wondergem,M., van der Zant,F.M., van der Ploeg,T., and Knol,R.J. (2013) A literature review of 18Ffluoride PET/CT and 18F-choline or 11C-choline PET/CT for detection of bone metastases in patients with prostate cancer, Nucl. Med. Commun. 34, von Eyben,F.E. and Kairemo,K. (2014) Meta-analysis of (11)C-choline and (18)F-choline PET/CT for management of patients with prostate cancer, Nucl. Med. Commun. 35, Poulsen,M.H., Petersen,H., Hoilund-Carlsen,P.F., Jakobsen,J.S., Gerke,O., Karstoft,J., Steffansen,S.I., and Walter,S. (2014) Spine metastases in prostate cancer: comparison of technetium-99m-mdp whole-body bone scintigraphy, [(18) F]choline positron emission tomography(pet)/computed tomography (CT) and [(18) F]NaF PET/CT, BJU. Int. 114, Beresford,M.J., Gillatt,D., Benson,R.J., and Ajithkumar,T. (2010) A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for post-prostatectomy biochemical recurrence, Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol. ) 22, Liauw,S.L., Pitroda,S.P., Eggener,S.E., Stadler,W.M., Pelizzari,C.A., Vannier,M.W., and Oto,A. (2013) Evaluation of the prostate bed for local recurrence after radical prostatectomy using endorectal magnetic resonance imaging, Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 85, Scattoni,V., Picchio,M., Suardi,N., Messa,C., Freschi,M., Roscigno,M., Da,P.L., Bocciardi,A., Rigatti,P., and Fazio,F. (2007) Detection of lymph-node metastases with integrated [11C]choline PET/CT in patients with PSA failure after radical retropubic prostatectomy: results confirmed by open pelvicretroperitoneal lymphadenectomy, Eur. Urol. 52, Rinnab,L., Mottaghy,F.M., Simon,J., Volkmer,B.G., de,p.r., Hautmann,R.E., Wittbrodt,M., Egghart,G., Moeller,P., Blumstein,N., Reske,S., and Kuefer,R. (2008) [11C]Choline PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study, Urol. Int 81, Mamede,M., Ceci,F., Castellucci,P., Schiavina,R., Fuccio,C., Nanni,C., Brunocilla,E., Fantini,L., Costa,S., Ferretti,A., Colletti,P.M., Rubello,D., and Fanti,S. (2013) The role of 11C-choline PET imaging in the early detection of recurrence in surgically treated prostate cancer patients with very low PSA level

10 <0.5 ng/ml, Clin. Nucl. Med. 38, e342-e Afshar-Oromieh,A., Avtzi,E., Giesel,F.L., Holland-Letz,T., Linhart,H.G., Eder,M., Eisenhut,M., Boxler,S., Hadaschik,B.A., Kratochwil,C., Weichert,W., Kopka,K., Debus,J., and Haberkorn,U. (2015) The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer, Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 42, Eiber,M., Maurer,T., Souvatzoglou,M., Beer,A.J., Ruffani,A., Haller,B., Kubler,H., Haberkorn,U., Eisenhut,M., Wester,H.J., Gschwend,J.E., and Schwaiger,M. (2015) Evaluation of hybrid 68Ga-PSMAligand PET/CT in 248 patients with biochemical recurrence after radical prostatectomy, J. Nucl. Med. 30. Morigi,J.J., Stricker,P.D., van Leeuwen,P.J., Tang,R., Ho,B., Nguyen,Q., Hruby,G., Fogarty,G., Jagavkar,R., Kneebone,A., Hickey,A., Fanti,S., Tarlinton,L., and Emmett,L. (2015) Prospective Comparison of 18F-Fluoromethylcholine Versus 68Ga-PSMA PET/CT in Prostate Cancer Patients Who Have Rising PSA After Curative Treatment and Are Being Considered for Targeted Therapy, J. Nucl. Med. 56, Fuccio,C., Castellucci,P., Schiavina,R., Guidalotti,P.L., Gavaruzzi,G., Montini,G.C., Nanni,C., Marzola,M.C., Rubello,D., and Fanti,S. (2012) Role of 11C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy, Eur. J. Radiol. 81, e893-e Mitchell,C.R., Lowe,V.J., Rangel,L.J., Hung,J.C., Kwon,E.D., and Karnes,R.J. (2013) Operational characteristics of (11)c-choline positron emission tomography/computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment, J. Urol. 189, Wahl,R.L., Jacene,H., Kasamon,Y., and Lodge,M.A. (2009) From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors, J. Nucl. Med. 50 Suppl 1, 122S-150S. 34. Costelloe,C.M., Chuang,H.H., Madewell,J.E., and Ueno,N.T. (2010) Cancer Response Criteria and Bone Metastases: RECIST 1.1, MDA and PERCIST, J. Cancer 1, Morris,M.J., Autio,K.A., Basch,E.M., Danila,D.C., Larson,S., and Scher,H.I. (2013) Monitoring the clinical outcomes in advanced prostate cancer: what imaging modalities and other markers are reliable?, Semin. Oncol. 40, Lecouvet,F.E., Talbot,J.N., Messiou,C., Bourguet,P., Liu,Y., and de Souza,N.M. (2014) Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: A review and position statement by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer imaging group, Eur. J. Cancer 50,