Epigene-k. DNA - Deoxyribonukleinsyre

Transkript

1 Michael Thomsen PrescribeGuide.com Epigene-k DNA - Deoxyribonukleinsyre Molekyle som bærer de arvelige informa-oner DNA er opbygget i en dobbeltspiral hvis to sider er bygget op af sukker molekyler (deoxyribose) holdt sammen af fosfat grupper 1

2 Base Par Tværbroerne i DNA holder de to halvdele sammen Består af de kvælstomoldige baser, Adenin, Guanin, Thymin og Cytosin A med T G med C Et DNA molekyle kan bestå af millioner af base par DNA - Deoxyribonukleinsyre 2

3 Nukleo-d En sukker En base Et fosfat 3

4 Gener Bærer vores arveanlæg Et gen er et stykke af en DNA- streng Et menneske har 20,000 gener Et gen koder f.eks. for dannelsen af insulin i bugspytkirtlen DNAét er pakket i strukturer kaldet kromosomer. Kromosomer DNA er oprullet i kroma-ner Når celler skal dele sig, pakkes hver kroma-n ind i et kromasom formet som et X 4

5 Antal kromosomer og gener l Det fleste menneske celler indeholder 46 chromosomes (arrangeret i 23 par) l 23 fra moderen og 23 fra faren l 23. kromosom par l Mænd: et X og Y kromosom l Kvinder: to X kromosomer 2 meter DNA 3 billioner base par 20,000 gener 5

6 Koderegioner og junk DNA DNA sekvenser kaldet kodnings regioner oversæ]es -l RNA og e_erfølgende -l diverse proteiner Junk DNA Andre sekvenser af DNA der ikke bliver ikke -l proteiner 95% af genomet bliver ikke brugt -l produk-onen af proteiner Junk DNAs rolle er ukendt Epigene-k Skabt af Conrad Waddington i 1940erne epi = over, ovenover Arvelige forandringer, der ikke direkte involverer forandringer i selve det arvelige materiale, DNA Livss-l, urter og nutrienter kan ak-vere eller inak-vere gen- ekspression (tænde eller slukke for generne) Reuter et al Genes Nutr

7 Dronningbien og Epigene-k Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R.Nutri-onal control of reproduc-ve status in honeybees via DNA methyla-on.science Mar 28;319(5871): Epub 2008 Mar 13. Agou- mus Supplementering med metyl donor kolin, betaine, og folinsyre ændrer musenes fænotype Supplemering med genistein Ændrer pelsens farve Nedsæ]er risikoen for kræ_ og diabetes Fenech M J Nutrigene-cs Nutrigenomics :69-89 Epigene-k 7

8 Agou- gene Første bevis for at epigene-sk ændringer er arvelige Hungersnød i Sverige forbundet med øget risiko for diabetes i deres børnebørn Gravide kvinder in World Trade centre i New York som overlevede og som fik Post Trauma-c Stress disorder Moren havde højt spyt cor-sol Barnet født med højt spyt cor-sol som tegn på arvelig stress 8

9 Epigene-sk regulering af gener De mest studerede epigene-ske reguleringer Kroma-n remodelling Histon modulering HAT og HDAC enzymer DNA methylering DNMT enzyme microrna Kroma-n h]p://micro.magnet.fsu.edu/cells/nucleus/chroma-n.html 9

10 DNA og kromosom Kromosom -l kroma-n 10

11 Promoter Gener & Transkrip-on CpG Islands i Promoter Regionen 11

12 Kroma-n og Nukleosomer I nuklosomet snor DNAet sig om 8 histon proteiner Histonerne har også en lille hale Kroma-ns to stadier Eukroma-n Åben struktur Generne er ak-ve Heterokroma-n Lukket struktur Generne er lukket Reuter S Genes Nutr :

13 Kroma-n åbnes og lukkes Eukroma-n Heteokroma-n Rodriguez- Paredes 2011 Nature Medicine 17(3) Modifak-on af kroma-n Occur at the N- terminal tails of histones and either facilitate or hinder the interac-on of DNA repair proteins and transcrip-on factors with chroma-n Reuter et al Genes Nutr 2011 HAT = histone acetyltransferase HDAC = histone de- acetyltransferase DNMT = DNA methyltransferases 13

14 Modifika-on af histoner Acetylering Histone actyl- transferases (HATs) Tænder for generne Deacteyla-on Histone deacetylases (HDACs) Slukker for generne Modifika-on af histoner Tændt= acetylated Inak-vt= deacetylated Slukket= methylated Lukket= methylated DNA cytosine and histon halerne h]p:// 14

15 Epigene-sk regulering 3 forskellige enzymer Histone modulering Histone acetyltransferase (HAT) Histone deacetylase (HDAC) DNA methylering DNA methyl transferases (DNMTs) mirna (microrna) Histone Acetyl Transferase- HAT 15

16 Histone Deacetylase- HDAC Balance mellem HAT og HDAC Sunde celler Perfekt balance mellem acetyla-on og deacetyla-on Balance mellem HDAC and HAT ak-vitet styrer ak-vering af NF- KB regulated genes Regulerer inflamma-on og kræ_udvikling 16

17 Naturlige HDAC hæmmere Sulforafran Findes i blomkålsfamilien Fremmer global histon acetyla-on Besky]er celler mod gi_stoffer S-mulerer apoptosis (celle død) Hæmmer prostata kræ_ Specielt højt brocolli spirer Naturlige HDAC Hæmmere Butyrate Kommer fra fibre S-mulerer væksten af gavnlige tarmbakterier Hvidløg Indeholder organisk sulfor (Diallyl disulfides and S- allylmercaptcysteine) Organisk selen 17

18 Naturlige HDAC Hæmmere Allyl mercaptan Amamista-n Apicidin Azumamide E Caffeic acid Chalmydocin Chlorogenic acid Cinnamic acid Coumarin hydroxycinnamic acid Curcumin Depudecin Equol Genistein Histacin Largazole Pomiferin Psammaplin SAHA (Vorinostat) S- allylmercaptocystein Trapoxin Ursolic acid Zerumbone Reuter S Genes Nutr : HAT hæmmere EGCG (epigallocatechingallate fra grøn te) Curcumin Garcinol (Garcinia indica) Anacardic acids (cashews) Allspice (pimento) Gallic acid Querce-n Sanguinarine (Sanguinaria canadensis, blood root) Plumbagin (Plumbago zeylanica) Reuter S Genes Nutr :

19 Eukroma-n -l heteokroma-n Den åbne form CpG islands er ikke methyleret Generne er ak-ve Deacetylering og methylering sammentrækker kroma-n Generne slukkes Afvigelser i DNA methylering DNA hypomethyla-on af hele genomet Genom instabilitet og muta-oner Ac-vering af oncogener Hypermethyla-on of CpG islands Slukket for tumor suppressor genes 19

20 DNA Methylering Naturlige DNA methyltransferases (DNMT) hæmmere Curcumin (måske) Reseveratrol Epigallocatechin gallate (green tea) Psammaplins Querce-n, fise-n, myrice-n Caffeic acid Chlorogenic acid Parthenolide Mahanine Reuter S Genes Nutr :

21 microrna Ekspression Master regulatore af genomet Regulerer mrna Afvigende expression af mirnas kan forårsage kræ_ Vitamin D og curcumin regulerer mirnas Kemotherapy og HDAC/DNMT hæmmere Epigen-c medicine Jirtle et al

22 Genom instabilitet Genom stabilitet Vitamin E, calcium, folate (B9), B12, re-nol, nico-nic acid (B2), betacaro-n skaber stabilitet i genomet Methyl- mangel og alcohol og overspisning fremmer genom instabilitet 22

23 Epigene-sk effekt: curcumin 1. Kræ_ gener slukkes 2. Kræ_ hæmmende gener tændes 3. NFKB slukkes og inflamma-on hæmmes Hæmmer HDAC Fremmer mirna- 22 Hæmmer mirna- 186a mirna- 199a DNMT1 Effekt Hæmmer NFκB Fremmer p53 Epigene-c sygdomme Alle sygdomme ikke bare kræ_ Diabetes og andre metabolske sygdomme Hjertekarsygdomme Normal vækst under graviditet Autoimmune og kroniske inflamma-ons sygdomme Psyiske og nervesygdomme Kroniske lu_vejsygdomme For -dlig alderdom 23

24 Beskyt din indre genom Tilstrækkelig søvn Mo-on Daglig -lførsel of methyl donor B9 og B12 Daglig indtagelse af urter og krydderier specielt gurkemeje, ingefær, grøn te Balance mellem HAT og HDAC: Sulforafan (brocollispirer), hvidløg, selen, genistein (soya) 24