PET/CT i Region Syddanmark

Transkript

1 Sammenfatning PET/CT i Region Syddanmark Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT April 2014 Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV Odense Universitetshospital

2 PET/CT i Region Syddanmark Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT sammenfatning Odense Universitetshospital (OUH), Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV. Udgivet af: Odense Universitetshospital, Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV, 19. maj 2014 Version: 1.2 Rapporten kan downloades fra: Medlemmer af Undergruppen: Ledende overlæge Jens Karstoft (Radiologisk Afd./ OUH) Ledende overlæge Allan Johansen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Specialeansvarlig Overlæge Henrik Petersen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Overlæge Paw Holdgaard (Nuklearmedicinsk afd. Vejle) Overlæge Ole Mogensen (Gynækologisk obstetrisk afd. / OUH) AC fuldmægtig Janne Buck Christensen (Kvalitet og Forskning/MTV/OUH) For yderligere oplysninger rettes henvendelse til: Formand for Undergruppen: Ledende overlæge Allan Johansen Odense Universitetshospital Nuklearmedicinsk afdeling Sdr. Boulevard 29, Indgang 44, Odense C Telefon: E mail: [email protected] Sekretær for Undergruppen AC fuldmægtig Janne Buck Christensen Odense Universitetshospital Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV Sdr. Boulevard 29, Indgang 102, 3. sal 5000 Odense C Telefon: E mail: [email protected]

3 Indhold 1. Introduktion Baggrund Formål Metode Undergruppens afrapportering af fase Oversigt over resultater af evidensgennemgang Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer Opsummering af resultater Bilag Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger Evidenstabeller fra litteraturgennemgang, Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH Aktuelle forskningsområder inden for PET/CT, Vejle og OUH

4 1. Introduktion 1.1. Baggrund Brugen af PET/CT er steget kraftigt indenfor de seneste år, en udvikling der forventes at fortsætte, dels på baggrund af den teknologiske udvikling, hvor modaliteten anvendes indenfor flere og flere områder, dels pga. den stigende incidens og prævalens af cancerpatienter i Region Syddanmark. PET/CT bruges på nuværende tidspunkt primært inden for kræftområdet, men også indenfor andre områder er brugen i vækst. I Region Syddanmark betyder dette, at kapaciteten for de nuværende 6 PET/CT skannere er under pres, og den fremtidige anvendelse, kapacitet og organisering af PET/CT brug er på nuværende tidspunkt under revision i Region Syddanmark Formål På denne baggrund har Region Syddanmark (Sundhedsområdet) nedsat en PET/CT Arbejdsgruppe med henblik på, i 2 faser, at: Afdække og opdele evidensen for den nuværende brug af PET/CT, samt angive anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. Desuden at vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT (Fase 1) Udarbejde anbefalinger til den fremtidige strategi for organisering og anvendelse af PET/CT i Region Syddanmark (Fase 2) I Arbejdsgruppen er nedsat en Undergruppe, der skal varetage Fase 1. Undergruppens opgave er på baggrund af litteraturstudier at forestå evidensgennemgang og klarlægge af evidensniveauet for den nuværende brug af PET/CT. I evidensgennemgangen fokuseres på klinisk betydende patientrelateret outcome sammenholdt med relevante alternative undersøgelsesmodaliteter. På baggrund af evidensniveauet opdeles evidensen og der angives anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. I henhold til Arbejdsgruppens fokus på udvælgelse af de volumenmæssigt største grupper, har de nuklearmedicinske afdelinger i Odense og Vejle på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 fra de 2 afdelinger, udvalgt 6 områder til evidensgennemgang. De 6 områder er godkendt i Undergruppen. De 6 områder dækker 65 % af PET/CT scanningerne i Vurdering af udviklingen indenfor de udvalgte områder og mulige fremtidige områder i vækst inkluderes i Undergruppens afrapportering 1. Denne rapport fungerer som afrapportering af Fase Metode Der er foretaget et afgrænset systematisk litteraturstudie på 6 udvalgte, kliniske områder: Lungekræft, hæmatologisk kræft (lymfomer), colorectal kræft, hoved hals kræft, hudkræft (malignt melanom) og gynækologisk kræft. Områderne er, som de volumenmæssige største områder, udvalgt af de nuklearmedicinske afdelinger på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 på hhv. Vejle Sygehus og Odense Universitetshospital. På baggrund af anbefalingerne fra evidensgennemgangen 2 inden for de kliniske områder har Undergruppen foretaget en vurdering af resultaterne og de fremtidige vækstområder. Vurderingen omfatter flere delelementer: Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark sammenholdt med resultaterne af evidensgennemgangen. Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer. 1 Projektbeskrivelse: Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT, PET/CT Undergruppe, 9.september De seks kliniske områder har, på baggrund af vurdering af evidensstyrken af den inkluderede litteratur, formuleret anbefalinger for anvendelsen af PET/CT på det pågældende område. Vurdering af evidensen og styrken af anbefalinger er foretaget ud fra Sundhedsstyrelsen Evidensniveauer og styrkegradering af anbefalinger (Se bilag 3.1.) 2

5 2. Undergruppens afrapportering af fase 1 Afrapporteringerne fra de 6 kliniske grupper har fungeret som afsæt for Undergruppens videre arbejde i fase 1: At vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT, som input til PET/CT projektets fase 2. Vurderingen omfatter flere delelementer: 2. Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen 3. Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark dette sammenholdes med resultaterne af evidensgennemgangen. Denne del udvides til at omfatte flere end de cancerområder, hvor der er lavet egentlig evidensgennemgang på, således at der gives et bredere overblik. 4. Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer Oversigt over resultater af evidensgennemgang På baggrund af kommissoriet har undergruppen valgt at give en oversigt over de seks evidensgennemgange, en oversigt over udviklingen i PET/CT samt vækstområder, herunder en diskussion af fremtidige udfordringer. Evidensgennemgang Evidensgennemgangen af de seks udvalgte områder fremgår i deres oprindelige form af Bilag i den samlede version af Undergruppens afrapportering 3. Evidensgennemgangen er af Undergruppen opsummeret i nedenstående Tabel 1 6 og i Tabel 7. I Tabel 7 er anbefalingerne, der er givet på baggrund af evidensniveauerne, farvekodet og der ses en god sammenhang mellem disse og hvad der rent faktisk bliver gjort i Region Syddanmark. Gynækologi adskiller sig, men som redegjort for i evidensgennemgangen findes PET/CT indiceret også på dette område. Evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftformer er gennemgået af kliniske læge eksperter i netop den pågældende kræftform. Omdrejningspunktet for alle rapporterne har været PET/CT s bidrag til kliniske effektmål, f.eks. overlevelse, ændret behandling, prognose, progressionsfri overlevelse og klinisk betydende stadieinddeling. De fundne kliniske effektmål er blevet holdt op mod kliniske bidrag fra andre diagnostiske billedmodaliteter. Således er der fravalgt studier, som alene havde fokus på validiteten af PET/CT i form af sensitivitet og specificitet. Det overordnede resultat af evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftsygdomme er vist i nedenstående Tabel 1 6. Endvidere resultatet af en gennemgang af Andre områder, som er gennemgået af Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital (Se Bilag 3.2.). Ved Andre områder er der tale om en gennemgang baseret på oversigtsartikler. For hver sygdom er gennemgangen underopdelt efter, hvor i det kliniske forløb PET/CT undersøgelsen er anvendt: Diagnostik, stadieinddeling, responsevaluering, kontrol og udredning af recidiv. For hver enkelt klinisk forløb er der angivet en anbefaling med rekommandationsgrad og det fundne evidensniveau. For de fem evidensgennemgange er der som forventet kun få studier, som har kunnet lave et design, der måler effekten af PET/CT i ændret overlevelse. Dette er en problemstilling, som ikke bare gælder PET/CT, men også er kendt for de radiologisk diagnostiske billedmodaliteter som MR, CT og ultralyd. Årsagen er at billedmodaliteterne bliver brugt i den kliniske beslutningsproces. Således er evidensgennemgangen primært baseret på studier, som beskæftiger sig med de andre ovenfor nævnte kliniske effektmål og evidensen inden for PET/CT. Det er forholdsvist unikt at man er begyndt at kigge på evidensen for en diagnostisk billedmodalitet som PET/CT. Der har ikke været tradition for dette ved de radiologiske billedmodaliteter. Lungekræft Ved lungekræftområdet fandt evidensgennemgangen at PET/CT bidrager betydelig til at reducere antallet af invasive undersøgelser med flere hundrede på Sygehus Lillebælt ved udredningen af solitære lungenoduli. Ligeledes fandt man, at rutinemæssig PET/CT forud for helbredende behandling kunne reducere antallet af nyttesløse operationer med 20 %. Ved mistanke om spredning af lungekræftsygdommen til binyrerne kunne en negativ PET/CT eliminere behovet for biopsi. Hæmatologi Der er god evidens for at anbefale PET/CT til patienter med Hodgkin lymfom og diffust storcellet B lymfom. Således anbefales PET/CT ved stadieinddeling, respons og slutevaluering. Der er noteret betydelige kliniske effekter i form af ændret stadie, ændret behandlingsvalg, prognostisk værdi med henblik på progressionsfri overlevelse. Desuden kan PET/CT bidrage til at udvælge de patienter, der ikke har behov for ekstra strålebehandling og derved spare patienten for unødige bivirkninger. PET/CT anbefales også før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, da alle studier 3 Den samlede rapport kan downloades her: 3

6 viste kortere progressionsfri overlevelse hos patienter med PET/CT positivitet. Der er indikationer på at man vil lade PET/CT indgå som en selvstændig parameter i behandlingsvalg algoritmen før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Hoved halskræft Inden for hoved halskræft indikerer studierne at PET/CT skal anbefales i den diagnostiske udredning og stadieinddeling. Ved ukendt primær tumor i hoved hals området opsporer PET/CT minimum 30 % af primære tumorer, som ikke kunne påvises konventionelt. Den bedre stadieinddeling optimerer behandlingen. Studierne indikerer også en bedre restadieinddeling ved recidiv og dermed optimering af behandling. Gastrointestinale tumorer (kolorektal kræft) Ved kolorektalkræft er der ikke så tung evidens. Der fandtes gevinst ved afklaring af operation for metastaser i leveren og opfølgning heraf. Ligesom PET/CT kunne bruges ved mistanke om recidiv, hvor CT ikke kunne påvise det. Ved bestyrket mistanke om recidiv anbefales PET/CT som første undersøgelse. Gynækologiske kræftformer PET/CT anbefales ved responsevaluering af livmoderhalskræft, hvor PET/CT er superior til at indikere behandlingseffektivitet og er en prædiktor for event fri og samlet overlevelse. Ved mistanke om avanceret livmoderkræft anbefales PET/CT for at optimere den kirurgiske behandling eller eventuelt i stedet til at tilbyde systemisk behandling. Ved kontrol af livmoderkræft har studierne endnu lav styrke, men viser effekt af PET/CT til at påvise recidiv lokalt samt fjernmetastaser. Dette fører til behandlingsændring hos %, hvilket erfaringsmæssigt har stor betydning. Ved mistanke om recidiv af kræft i æggestokkene i form af forhøjet cancerantigen 125 anbefales PET/CT ved negativ CT og MR, da PET/CT og cancerantigen 125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. Ligesom PET/CT vurderes at være den mest nøjagtige metode til restaging ved vurdering af spredning til bughinden, lymfeknuder og lokalt recidiv. Malignt melanom Det anbefales at alle patienter, som efter Sentinel node diagnostik findes at have metastaserende malignt melanom (stadie III IV) tilbydes yderligere stadieinddeling med PET/CT. Litteraturen finder nemlig at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser. Ved kontrol af patienter med primært metastaserende malignt melanom (stadie III IV) angives også enighed i litteraturen om at PET/CT scanning er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos % af patienterne. Nedenfor opsummeres evidensgennemgangen i Tabel

7 Tabel 1: Syntese af evidensgennemgang, lungekræft Lungekræft Diagnostisk Stadieinddeling Stadieinddeling Kontrol PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Kan PET CT reducere antallet af invasive undersøgelser og komplikationer uden at overse malign sygdom ved vurdering af solitære lungenoduli? Ved ikke høj risiko patient og solid noduli over 1 cm kan negativ PET reducere antallet af invasive undersøgelser. Flere 100/år på SLB Kan PET CT reducere antallet af nyttesløse helbredende intenderet behandlingsforsøg (kirurgisk og onkologisk)? Rutinemæssig PET CT forud for helbredende behandling kan reducere antallet af nyttesløse operationer. Ca 20 % reduktion Kan PET CT reducere antallet af invasive undersøgelser som led i stadieinddeling af mediastinum og fjernmetastaser? Bedre end CT, men dog ikke i en grad så man kan undgå biopsi i mediastinum. Sparsom evidens ved levermetastaser. Binyrebiopsi kan undlades ved CT mistanke og negativ PET. Kan PET CT tidligere erkende recidiv end den nuværende kontrol med CT og dermed bedre behandlingsmulighederne. Kun få studier, hvorfor der ikke kan gives håndfast anbefaling for eller imod anvendelsen af PET CT ved rutinemæssig followup To retrospektive studier antyder af PET CT er CT overlegen Rekommandation A A A B (maksimalt) Evidens 1b 1b 1a b 2b Forbehold og kommentarer Der mangler studier ved små noduli (<1 cm). PET positive fund skal verificeres med biopsi. Størst effekt ved højeste operable stadier. PET positive fund skal verificeres Uafklaret om PET kan betale sig ved meget lav risiko for spredning (stadie IA) PET CT synes dog at kunne reducere invasive undersøgelser i mediastinum ved meget lav stadie IA eller ved overbevisende tegn på metastaser Hjerne og knogle er ikke med da sjældent mål for biopsi. Der efterlyses veldesignede studier Studierne omhandlede i stedet primært effekten af PET CT, hvis der er rejst mistanke om recidiv ved CT. Ved kontrol med PET CT vil behov øges. 5

8 Tabel 2: Syntese af evidensgennemgang, colorectal kræft Colorectalkræft Stadieinddeling Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Kan PET CT bruges som den primære undersøgelse ved primær stadieinddeling i stedet for CT og derved spare unødige behandling samt målrette behandlingen? Der er ikke sikre data, som viser værdi af PET CT som primær rutineundersøgelse ved stadieinddeling, da de gennemførte studier kun har et begrænset antal patienter. Kan PET CT give en mere akkurat præoperativ vurdering forud for resektioner af lever og lunge metastaser og derved mindske morbiditet og potentiel mortalitet? Litteraturen tyder på en gevinst ved at udføre PET CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser. Kan PET CT forudsige om en given kemo eller stråleterapi er effektiv og derved tidligere identificere uvirksom behandling? Det anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig responsevaluering. Flere studier viser lovende resultater, materialet er dog uensartet og randomiserede undersøgelser med klinisk effektmål mangler. Kan PET CT bruges i den rutinemæssige postoperative opfølgning af radikalt opererede? Der er ikke tilstrækkelig evidens for brug af PET CT rutinemæssigt, da der mangler randomiserede studier med kliniske effektmål. Det anbefales til udvalgte patienter med mistænkt recidiv Rekommandation B B B B B Evidens 2a 2b 1b 2b 2a 1b 2a 2a Forbehold og kommentarer PET CT anvendes i dag som supplerende undersøgelse ved mistanke om metastaser (5 6 % får lavet PET CT). Som primær undersøgelse bruges CT. Studierne omhandlede levermetastaser og ikke lungemetastaser. PET CT kunne også få en rolle ved opfølgning efter metastaseresektion (ingen randomiserede studier) Responsevaluering er specielt interessant ved ønske om downstaging mhp. at muliggøre operation af metastaser eller tumor, hvor det vil være meget værdifuldt hurtigt at kunne udskifte uvirksom behandling Der ingen international konsensus omkring postoperativ opfølgning. Mange danske afdelinger tilbyder CT foruden endoskopi og klinisk undersøgelse. Kan PET CT bruges ved mistanke om recidiv og derved resultere i ændret patientbehandling? Det ser ud til at PET CT skal bruges ved mistanke om recidiv (symptomer el. CEA) hvor CT ikke kan påvise recidiv Ved bestyrket mistanke (diagnosticeret lokalrecidiv) anbefales PET CT som 1. undersøgelse. Efter metastaseresektioner er recidiv risikoen høj og vurderingen er vanskelig med CT, hvorfor PET kunne have en vigtig rolle i opfølgningen. Som anført af Undergruppen er der udvalgt artikler, der primært har effektparametre, som er klinisk betydende for patienten. Således er der fravalgt artikler, der beskriver af den diagnostiske værdi af PET CT (sensitivitet og specificitet) og sammenligner med andre diagnostiske metoder. 6

9 Tabel 3: Syntese af evidensgennemgang, hoved hals kræft Hoved halskræft Stadieinddeling planocellulær karcinom Diagnostik ukendt primærtumor Kontrol/recidiv planocellulær karcinom PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Har PET CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi) og stadieinddeling? Studierne indikerer at PET CT har bedre diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. PET CT bedre stadieinddeling og derved optimerer behandlingsplanlægning signifikant. Ligeledes studier der indikerer ændret klinisk håndtering. Det anbefales derfor at PET CT anvendes i den diagnostiske udredning og stadieinddelingen. Studierne bidrager ikke med information om effekt på overlevelsen. Har PET CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hos patienter med ukendt primær tumor i hoved og hals (CUP**) hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Studier viser bedre diagnostik accuracy af primær tumor ved PET CT end konventionel billeddiagnostik. Opsporer minimum 30 % af primære tumorer, som ikke kunne påvises konventionelt. Det anbefales derfor at PET CT anvendes i den diagnostiske udredning og stadieinddeling. Den bedre inddeling kan optimere behandlingsplanlægning signifikant. Ingen information om effekt på overlevelse og kun sparsomt om effekt af ændret behandlingsplan. Rekommandation* B B B Evidens 2a 2a 2a Forbehold og kommentarer OUH har netop startet ph.d projekt for at afdække om up front PET CT bedrer behandlingsplanlægningen. I den kliniske hverdag finder forfatterne af evidensgennemgangen at PET CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patients cancersygdom, specielt udbredelsen. Det forventes at PET CT bliver den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved halskræft. Konklusioner er i overensstemmelse med de nationale kliniske retningslinjer (DAHANCA). På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og forfatternes kliniske erfaringer vurderes PET CT, som den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af CUP. Konkret evidens for kliniske effektmål, vil formentlig findes indenfor en overskuelig fremtid. Har PET CT effekt på recidiv opsporing sammenlignet med standard radiologi ved HNSCC. Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Studierne indikerer at PET CT har bedre diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. Hvilket giver en bedre re stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Derfor anbefales at PET CT anvendes ved klinisk mistanke om recidiv. Det antydes at PET CT kan have en plads i standardiseret kontrol og kan overflødiggøre flerårigt kontrolforløb. Evidensen er for sparsom til at udlede en anbefaling på dette område. Det anførte ph.d projekt på OUH skal også afdække den kliniske værdi af PET CT ved mistanke om recidiv samt om den kan erstatte de øvrige konventionelle undersøgelser og derved gøre kræftpakkeforløbet ved recidiv hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Ud fra den foretagne litteraturanalyse og forfatternes kliniske erfaringer forventes PET CT, at blive den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af recidiv. *Rekommandationsniveau er ikke angivet som A D i rapporten, men er oversat til rekommandation via det angivne evidensniveau ved hjælp af appendix: SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger **Addendum til CUP: Resultaterne styrkes af to danske, nationale prospektive undersøgelser, der har vist, at brug af PET eller PET CT havde kliniske implikationer hos 25 % af patienterne på grund af erkendt primærcancer, metastaserende sygdom eller fund af anden cancer i kroppen vha. PET CT. 7

10 Tabel 4: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi Gynækologi PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Diagnostik / stadie livmoderhalskræft Har PET CT klinisk betydende effekt? Ikke nok styrke i litteraturen til at give en evidensbaseret rekommandation af PET CT hos alle mistænkte CCU patienter. Dog antydes kraftigt at PET CT bør anvendes diagnostisk og i stadieinddelingen ved mistanke om avanceret sygdom. PET CT anses for at kunne give et prognostisk mål forud for behandling. Responsevalurering livmoderhalskræft Kontrol / recidiv livmoderhalskræft Diagnostik / stadie livmoderkræft Hvad er effekten af PET CT? Hvad er effekten af PET CT? Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Det postbehandlingsmæssige Det anbefales at foretage Det anbefales at PET CT PET CT PET CT ved klinisk mistanke ikke skal anvendes metaboliske respons er en om recidiv, serummarkør rutinemæssigt i den initielle signifikant prædiktor for og hvis andre udredning, fraset ved event fri og samlet billedundersøgelser er mistanke om avanceret overlevelse. PET CT kan inkonklusive. sygdom med ekstrapelvin tidligere indikere respons og Litteraturen taler for at PET spredning. dermed CT 3 mdr. efter endt kurativ PET CT kan optimere den behandlingseffektivitet behandling kan selektere kirurgiske behandling ved sammenlignet med reduktion patienter, som har behov for påvisning af metastaser, evt. af størrelse. Således superior yderligere behandling, dog i stedet tilbyde systemisk ifht. UL, CT og MR. Præbehandlings kun svag styrke bag disse behandling. PET CT studier. PET CT er superior i fht. anbefales ved højrisiko Et enkelt studie kan ikke vurderingen af patienter. PET CT kan påvise økonomiske effekt af lymphadenopathy (>5 mm), optimere brachyterapi PET CT, men svaghed i den som indikerer dårligere anvendte økonomiske overlevelse model. Rekommandation C A C A C Evidens og 4 4 Forbehold og kommentarer Suboptimal til early stage Patienter med avanceret sygdom bør tilbydes PET CT Superior ifht. CT og MR mhp. lymfeknuder I forbindelse med responsevaluering berettes om behandlingsændring / modifikation hos 15, 27 & 40 % som følge af PET CT Kun få studier med få patienter PET CT betragtes som den mest nøjagtige billedmetode ved 5 6 typer af recidiv Kan forudsige recidiv PET CT kan på nuværende tidspunkt ikke erstatte N stadie inddeling, som foretages ved per operativ glandelrømning. Ønskværdigt med non invasiv metode Kontrol / recidiv livmoderkræft Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Studierne har for lav styrke til at man generelt kan anbefale PET CT til kontrol. Den gennemgående litteratur viser dog i overensstemmelse at PET CT viser stor nøjagtighed i påvisning af recidiv lokalt samt fjernmetastaser hos både patienter med og uden symptomer. Dette fører til behandlingsændringer hos %. Den kliniske værdi er der ikke konkluderet på, men erfaringsmæssigt har det stor betydning. Negativ PET CT indikerer bedre prognose. Det har generelt ikke kunne dokumenteres at anden form for kontrol forbedrer prognosen eller tidligere diagnostik. 8

11 Tabel 4a: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi (fortsat) Gynækologi fortsat Diagnostik / stadie Cancer ovarii Responsevalurering Cancer ovarii Kontrol / recidiv Cancer ovarii PICO spørgsmål og effektmål Hvad kan PET CT tilføre af værdi for pt.? Kan PET CT vurdere respons på kemoterapi? Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Anbefaling Der foreligger meget lidt evidens på området, således vanskeligt at generalisere fund: Konsensus om at foretage PET CT præoperativt mhp. korrekt stadieinddeling for at sikre optimal behandling Primær PET CT giver mulighed for at kunne vurdere interventionen og derved indikationen for yderligere behandling. Meget lidt evidens på området. Det anbefales ikke at generalisere fund: Alle studierne har en positiv indstilling til monitorering med PET CT under og efter kemobehandling for at imødegå behandlingssvigt / optimere behandling og undgå unødige bivirkninger. Det anbefales, at der skal udføres PET CT ved mistanke om recidiv på baggrund af CA 125 og negativ CT / MRI idet PET CT og CA 125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. PET CT vurderes at være den mest nøjagtige billed metode til restaging ved vurdering af spredning til peritoneum, LN og lokalt recidiv. Antyder behandlings ændringer hos 24,7 60 % af patienterne. PET CT skal tilbydes ved stadie IV sygdom. PET CT leverer yderligere informationer i fht. tvul, MRI og CT. PET CT betragtes som det bedste bud på billedvurdering af kemorespons sammenlignet med tvul, CT og MR pga. tidligere respons Rekommandation C C A Evidens Forbehold og kommentarer Usikkerhed omkring håndtering at bifund. PET CT kan ændre prognosen for den enkelte pt. og gruppen som helhed grundet stage migration Der er kun 6 oversigtsartikler, som har gennemgået 8 16 studier. Alle med evidensniveau 4. Problemer ved små (<5 7 mm) læsioner, PET CT kan derfor ikke erstatte laproskopisk re staging. Ikke dokumenteret bedre overlevelse, men erfaringsmæssig bedre livskvalitet 9

12 Tabel 5: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi Hæmatologi PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Diagnostik / stadie Mb Hodgkin Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Det anbefales at alle patienter får foretaget PET CT som led i den initiale udredning og stadie. Alle studier har påvist ændret stadie (op til 41 %) og behandling (op til 25 %). Således at en større andel får potentiel kurabel behandling (upstaging) men også en andel, som får mindre bivirkningstung behandling. uden at miste kurativ effekt (down staging) Responsevaluering Mb Hodgkin Har PET CT prognostisk værdi ved a) Midtvejsskanning b) Slut evaluering + restsygdom mhp progressionsfri overlevelse (PFS)? Det anbefales at udføre PET CT både ved midt og slutevaluering. Midt: Alle har vist samme tendens, nemlig øget PFS ved negativ PET. Slut: Samme tendens på nær et enkelt studie. Dertil et studie (1b), som viste at man kunne spare strålebehandling på CT påvist resttumor, hvis den var PET negativ, specielt vigtigt hos denne yngre pt. gruppe. Kontrol Mb Hodgkin Kan PET CT diagnosticere relaps? PET positiv patienter havde dårligere prognose end PET negative. Der findes relaps hos 3,9 5 %. De foreliggende studier er små og uensartede og PET CT kan derfor IKKE anbefales at anvende som rutine opfølgning efter afsluttet behandling. Før højdosis kemoterapi Mb Hodgkin Har PET CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Det anbefales at der udføres PET CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET CT positivitet. Rekommandation A/B Midt: A/B. Slut: A A/B A/B Evidens 1b og 2b 1b og 2b 1b og 2b 1a og 2b 1b og 2b Forbehold og kommentarer Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET CT. Omfanget af effekten varierer fra studie til studie. * DLBCL: Diffust storcellet B celle lymfom Studierne om midtvejsevaluering har betydelig klinisk effekt. Således igangværende studier, hvor videre behandling bestemmes ud fra PET CT Kun 4 studier. En rapport beskriver en strategi hvor PET CTresultatet er vejledende for videre behandling: Positiv: Allogen stamcelle transplantation. Negativ: Højdosis kemo + stamcelle støtte. Diagnostik / stadie DLBCL* Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Det anbefales at alle patienter får foretaget PET CT som led i den initiale udredning og stadie. Alle studier har påvist ændret stadie (op til 42 %) og behandling (op til 45 %). Således at en større andel får potentiel kurabel behandling (upstaging) men også en andel, som får mindre bivirknings tung behandling uden at miste kurativ effekt (down staging) Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET CT. Omfanget af effekten varierer fra studie til studie. 10

13 Tabel 5a: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi (fortsat) Hæmatologi fortsat PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Responsevaluering DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi ved midtvejsskanning mhp. progressionsfri overlevelse? Det anbefales at udføre PET CT både ved midt og slutevaluering. Midt: 13 ud 17 studier har vist samme tendens, nemlig øget PFS ved negativ PET. Slutevaluering og kontrol. DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? Det anbefales at udfører PET CT ved slutevaluering efter gennemført kemobehandling. Da det er vigtigt at finde patienter som kunne have gavn af strålebehandling af resttumor og undgå betydelig toxitet hos patienter, hvor det ikke er nødvendigt. Det anbefales ikke at anvende PET CT som rutine kontrol opfølgning mhp. relaps. Før højdosis kemoterapi DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Det anbefales at der udføres PET CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET CT positivitet. Diagnostik / stadie Follikulære lymfomer Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Follikulært lymfom kan på diagnosetidspunktet være transformeret til højmalign variant i visse regioner. Dette vil ikke altid blive diagnosticeret ved biopsi eller CT. Det anbefales at anvende PET CT for ikke at overse en evt. højmalign komponent, da det vil have afgørende betydning for behandlingsvalg. Kontrol og prognose Follikulære lymfomer Har PET CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? Slut evaluering: studierne viser at patienter, som er PET positive efter endt behandling har kortere PFS. Kontrol: Kun et enkelt studie, som viste at relaps blev fundet hos 30 ved klinisk undersøgelse, 38 med CT og 48 med PET CT. Det anbefales IKKE at anvende PET CT rutinemæssigt, kun ved mistanke om høj malign transformation. Rekommandation A/B Slut: A. Kontrol: D A/B D Evidens 1b og 2b 1b og 2b 1a og 2b 2b Slut:1b+2b. Kontrol:1b Forbehold og kommentarer Studierne om midtvejsevaluring har betydelig klinisk effekt. Der er pågående studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af midtvejs PET CT. * DLBCL: Diffust storcellet B celle lymfom Studier har varierende resultater. Slutevaluering indgår i internationale responskriterier. Respons på primær behandling indgår som væsentlig indikator i national database. Det forventes at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET CT forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 4 retrospektive studier viser at PET CT medfører upstaging hos % og ændret behandling hos 18 % 11

14 Tabel 6: Syntese af evidensgennemgang, malignt melanom Malignt melanom Stadie inddeling Stadie inddeling Kontrol Recidiv PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Patienter i stadie I og II (ingen metastaser påvist ved den primære udredning) bør ikke rutinemæssigt tilbydes PET/CT scanning. Det er vel dokumenteret at Sentinelnode diagnostik er golden standard til primært at differentiere mellem patienter i disse stadier og patienter med metastaserende sygdom (stadie III og IV) Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Det er gruppens anbefaling at alle patienter med metastaserende malignt melanom (stadie III IV) tilbydes PET/CT scanning inden definitiv behandlingsplan fastlægges. Hvad er effekten af PET/CT ved kontrol med henblik på ændret behandling og outcome? Ved stadie III IV sygdom er der i litteraturen enighed om at PET/CT er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. Ved stadie III IV sygdom er der enighed om at PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos % af patienterne. Rekommandation B B Evidens 3b 3b 3b II Forbehold og kommentarer Patienter i stadie I og II skal som nu primært udredes i henhold til Dansk Melanom Gruppes (DMG) protokol, dog kan der på specialist niveau afviges herfra hvis det findes indiceret. I litteraturen er der tydelige konklusioner om at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser (dog ikke lever og hjerne metastaser). Der er i arbejderne enighed om at der ikke er solid dokumentation for at PET/CT kan føre til øget overlevelse. Der er indikationer på at ændrede behandlings strategier som følge af PET/CT kan bedre overlevelsen. Hos patienter i stadium I og II kan PET/CT i fremtiden blive aktuel ved ulcereret melanom T(2 4)b Hvad er effekten af PET/CT hos patienter med recidiv med henblik på den valgte behandling? Der er evidens på niveau II for PET/CT s anvendelighed til forberedelse af patienter med klinisk recidiv til operation. Undersøgelsen kan enten bekræfte den lagte behandlingsplan eller vil hos en vis procentdel ændre operationsprocedure, strategi for operation eller ændre behandlingen til onkologisk. De forventede guidelines der kommer i DMG i 2014 forventer vi vil lægge sig meget tæt op af den praksis der er angivet i American Joint Committee on Cancer (AJCC) 12

15 Kommentarer fra undergruppen Ved hjælp af farvekoder i hvert af de kliniske patient forløb er der i Tabel 7 nedenfor sammenholdt de udførte PET/CT skanninger i Region Syddanmark med den evidens, der er fundet ved gennemgangen af de fem sygdomsgrupper. Der ses en klar og formålstjenstlig sammenhæng således at de indikationer, hvor PET/CT udføres hyppigst har en høj grad af evidens, og netop der rekommanderes PET/CT til at give en betydelig kliniske effekt for den enkelte patients behandling og forløb. Supplerende skal anføres at PET/CT ændrer diagnose/stagning/behandling hos 30 %. I et dansk studie omfattende 4327 konsekutive patienter ændrede klinikerne behandlingen hos 28 % af de undersøgte patienter. I en enkelt evidensrapport er nævnt problematikken omkring tilfældige fund (kaldet incidentalomer) ved PET/CT undersøgelsen, som altså ikke havde noget med den sygdom at gøre, som patient var henvist for. PET/CT undersøgelsen er i sig selv rigtig god til at afklare tilfældige fund, der er fundet ved de radiologiske undersøgelser. Men selvfølgelig kommer der også tilfældige fund ved PET/CT. I visse tilfælde kan dette give anledning til unødig ekstra diagnostik, men ikke sjældent findes en relevant anden og behandlingskrævende sygdom. Resultaterne er sammenfattet i Tabel 7 nedenfor: 13

16 Tabel 7: PET/CT undersøgelser i Region Syddanmark: Nuklearmedicinske afdelinger OUH/Odense og SLB/Vejle, 2012 Antal 2012 % Kendt C. Obs. C. Uoplyst Diagnostisk (%) Staging (%) Responsevaluering (%) Targetdef. (%) Kontrol (%) Recidivopsporing (%) Lungekræft % % 22% 3% 0% 3% 11% Hæmatologiske Lymfomer % % 19% 36% 1% 9%* 17% Hud Malignt melanom 383 4% % 30% 4% 0% 13% 44% Hoved hals Planocell % % 24% 5% 8% 3% 29% Gastrointesinale tumorer Kolorektal 827 9% 0% 15% 0% 2% 22% 61% Gynækologiske Ovariekræft 350 4% % 15% 7% 0% 1% 18% Livmoderhalskræft 241 3% % 33% 17% 0% 11% 21% Livmoderkræft 66 1% % 30% 6% 0% 4% 32% Andre områder Mistanke om malignitet % 99% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Infektioner 714 8% >90% Brystkræft 556 6% 9% 15% 26% 0% 10% 42% Urologiske cancere 303 3% Blære (Odense) 0% 77% 6% 0% 3% 14% Prostata (Odense) 0% 45% 8% 0% 6% 41% Metastase uden primær 277 3% >97% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Hjernetumorer 6 0% *Slutevaluering: A, men kontrol: D. Antal: Evidensgennemgang 5768 De udvalgte områder: lunger, hæmatologi, malignt melanom, kolorectal og gynækologi udgør 65 % af alle PET/CT scanninger. Skema 8506 Total Anbefaling A Etableret klinisk indikation, der er understøttet af erfaring og litteratur B Nyttig klinisk indikation. Der er mindre litteratur og forskning er nødvendig. Mindre fordele sammenlignet konventionel billeddannelse i forhold til evidensniveau A C Potentiel nyttig klinisk indikation. Minimal erfaring og litteratur. Meget mere forskning er nødvendig D Begrænset værdi og kan ikke anbefales som standard. Begrænset nøjagtighed, omkostningseffektivitet eller manglende klinisk effekt, men kan i særlige situationer være værdifuldt 14

17 2.2. Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark Udviklingen i Region Syddanmark I Region Syddanmark blev der udført undersøgelser på 4 og 2 PET/CT scanninger i hhv. Odense (72 % af undersøgelserne) og Vejle (28 %). Kapaciteten på de to afdelinger er på nuværende tidspunkt udnyttet maksimalt. Der er en vedvarende stigende aktivitet på % årligt. Tilsvarende ses for resten af Danmark. I øjeblikket er der PET/CT scannere og 1 PET/MR i landet. Fordelt på regioner er der flest i Region Hovedstaden (inkl. PET/MR). Korrigeres for befolkningens størrelse er der dobbelt så mange scannere i Region Hovedstaden sammenlignet med Region Syddanmark. Der er 3 cyklotroner i Region Hovedstaden, 2 i Region Midt samt 1 i Region Sjælland (Risø). I Region Nord er der ved at blive installeret en. Korrigeret for befolknings størrelse er Region Syddanmarks ene cyklotron i underkanten. Sættes Region Syddanmark til 1 er antallet af korrigerede cyklotroner i Region Hovedstaden, Sjælland, Midt og Nord: 4, 2, 2, 2. Figur 1: Udviklingen i antallet af PET/CT scanninger i Region Syddanmark Antal PET i RSD PET FDG PET ikke-fdg Følgende sporstoffer anvendes i klinikken: *F 18 FDG, *F 18 DOPA, *F 18 Fluorid, *F 18 Cholin, Ga 68 DOTATATE, Ga 68 DOTANOC, *F 18 FAZA, *11C Methionin, *13N Ammoniak og *O 15 H 2 0. Yderligere syntetiseres til forskning: Co 57 DOTATOC, Co 57 DOTATOC, In 111 DOTATOC, *Co 58m DOTATATE, Co 57 DOTATATE, *C 11 MeAiB, *C 11 Cyclizin, Co 57 MP2346, Ga 68 MP2346, Co 57 NOTA AMBA, Ga 68 NOTA AMBA, I 125 UdR (*cyklotron produceret). 15

18 2.3. Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer Apparatur Sporstoffet FDG vil også fremover være det dominerende sporstof (90 95 %), men en lang række andre sporstoffer er nødvendige både i den daglige rutine til at understøtte højt specialiserede funktioner og ikke mindst i udviklingen den molekylære billeddannelse. Af forsyningsmæssige årsager ved service og nedbrud og som en forudsætning for udviklingen af nye sporstoffer er det nødvendigt med yderligere cyklotroner i Region Syddanmark til produktion af såvel FDG som andre sporstoffer. Dette vil sikre, at der kan leveres den avancerede billeddiagnostik, som er nødvendigt i den moderne, individualiserede kræftbehandling. Den nuværende PET/CT scannerkapacitet er udnyttet maksimalt. Sundhedsstyrelsen har vurderet at der kan udføres 1200 scanninger per år per scanner, reelt udføres der 1500 scanninger per år per scanner. Teknologien i PET/CT udvikler sig markant og indenfor få år vil standarden være såkaldte faststofsdetektorer, der har en tre gange så høj følsomhed. Man vil kunne påvise små forandringer, fx små svulster, som man ellers ikke ville opdage og optagetiden kan reduceres. Hos strålefølsomme patienter, kan man få fuldgode optagelser med brug af fx halvt så meget radioaktivt sporstof og dermed tilsvarende lavere stråledosis til patienten. PET/MR er nu en etableret ny teknologi, som indenfor udvalgte områder vil erstatter PET/CT. Relevante områder er bl.a. hjerne, børne og visse onkologiske undersøgelser. Vækstområder Der forventes en vækst i antal undersøgelser på % årligt. Kræftsygdomme o Undersøgelse er ikke implementeret systematisk i behandlingen af alle kræfttyper, placering i kræftforløb ikke afklaret. Behov typisk 1 2 scanninger per kræftpatient. Screeningsprogrammer, fx for tyktarmskræft, kan sekundært fører til flere PET/CT scanninger. o Na F 18 til konstatering af knoglemetastaser, behov 2500 pr. år, muligvis mere, og vil på sigt delvis erstatte knogleskintigrafi, en af de traditionelle undersøgelser. Der har været og forventes også i fremtiden leveringssvigt at det reaktor producerede sporstof til knogleskintigrafi, hvilket øger behovet for Na F 18 skanninger. o Andre sporstoffer, behov 1000 undersøgelser pr. år (fx cholin til prostatacancer) o PET/CT scanninger i forbindelse med stråledosisplanlægning, behovet er ikke fastlagt, men vil være stigende. På Rigshospitalet scannes 1500 patienter årligt på denne indikation og flere andre regioner har en skanner alene til dette formål. o Hertil kommer et forskningsbehov i udviklingen af nye sporstoffer og terapi med radioaktiv sporstoffer, vurdering 1500 scanninger/år. Infektion og inflammation o FDG til infektionsudredning, behov 1000 undersøgelser pr. år. o Leukocyt PET, ikke implementeret. o Inflammation er et nyt område, behov uvis, men > undersøgelser pr. år. Hjertelidelser o PET/CT til udredning af iskæmisk hjertesygdom, behov 2500 undersøgelser pr. år. Vil erstatte myokardiescintigrafi. Hjernesygdomme o Neuroundersøgelser, behov 1000 undersøgelser pr. år. Nye undersøgelser, behovet kan være markant større. Forskning Anvendelse af ny teknologi bør altid være forskningsunderstøttet. Det er dog talrige eksempler på at dette ikke er tilfældet indenfor sundhedssektorer. PET/CT adskiller sig på ingen måde fra andre områder, som CT, MR, nye operationsmetoder (fx robotkirurgi) og ikke mindst helt traditionelle, anerkendte behandlinger. Anvendelsen af PET/CT er baseret på tilgængelig litteratur, ekspertudsagn (fx guidelines), samspil mellem relevante klinikere (MDTkonferencer) og udføres kun via henvisning fra specialafdelinger, ikke fra praksis. Alle undersøgelser visiteres og vurderes efter vejledning fra den ledende nuklearmedicinske overlæge. Det vil være oplagt at protokollere nye 16

19 områder og reelt er dette også tilfældet jf. Bilag 3.3. Der er en række nationale retningslinjer som definerer området, og de nuklearmedicinske afdelinger i Aarhus, på Rigshospitalet og i Odense har sidste år foreslået SST en national klinisk retningslinje på området. Man har været opmærksom på at forskningsunderstøtte udviklingen på området og OUH har netop via frontlinjepuljen bevilliget et beløb til projektet MIO Molecular Imaging Odense, der har til formål at afdække værdien af PET/CT også i et MTV regi. Der en række projekter undervejs og siden PET og Cyklotronenheden i 2006 blev etableret på OUH og siden PET/CT blev introduceret samme år i Vejle er der publiceret ca. 50 peer review artikler primært om den kliniske anvendelse af PET. Af kapacitetsmæssige årsager vil flere forskningsprojekter blive afsluttet præmaturt og det er yderst problematisk at styrke forskningen yderligere med den nuværende kapacitet. Da PET/CT er en relativ ny modalitet er dokumentationen ikke overvældende, men som anført er evidensen stigende og der er en række (ca. 50) veldesignede randomiserede internationale studier undervejs. Behovet for PET/CTscanninger vil, som anført ovenfor, være stigende i den nærmeste fremtid og ved hjælp af de nævnte studier vil man afklare behovet for PET/CT på den lange bane. Udviklingen er således evidensstyret Opsummering af resultater PET/CT er et betydeligt vækstområde og der er også i Region Syddanmark behov for yderligere kapacitet både på scanner og cyklotronområdet. Inden for kræftområdet, der tegner sig for hovedparten af aktiviteten, er en god sammenhæng mellem evidensniveau og typen af undersøgelser, der rent faktisk udføres i regionen. Der er en række kommende store vækstområder på vej, både nye og som erstatning for de traditionelle nuklearmedicinske undersøgelser for en række patientgrupper. Samtidigt forventes en markant teknologiske udvikling af PET/CTscannerne, hvilket vil medføre en kortere funktionel restlevetid af regionens ældste PET/CT scannere. Forskning og udvikling prioriteres højt og der er altovervejende tale om klinisk forskning hos patientgrupper, hvor PET/CT allerede er en veletableret undersøgelsesmodalitet. På grund af den aktuelle kapacitet er der kun sparsom mulighed for forskning inden for nye områder. Nye indikationsområder protokolleres allerede nu i videst mulige omfang. 17

20 3. Bilag 3.1. Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger Kilde: Sundhedsstyrelsen: og retningslinjer/medicinskteknologivurdering mtv/~/media/3e5e326cd6e54d c73f9f9f2.ashx (12.maj 2014) 18

21 3.2. Evidenstabeller fra litteraturgennemgang, Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH Tabel 1. Lungecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Lungecancer Primær diagnostik IA Staging IA /IB Ændring af beh. i 25% Targetdefinition Bedre lokal tumorkontrol Responsevaluering IIIB Mulig prædiktiv værdi Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA Tabel 2. Lymfom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Lymfom/Hodgkins lymfom (HL) Primær diagnostik Ikke relevant Staging IIB /IIIB Ændring af beh. i 30% Targetdefinition Til lave stadier af HL Responsevaluering IIIB Mulig prædiktiv værdi af PET Knoglemarvsinvolvering IIA/IIB PET/CT evidens for at erstatte knoglemarvsbiopsi Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing Tabel 3. Malignt melanom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Malignt melanom Primær diagnostik Ikke relevant Staging Ikke relevant Targetdefinition Ikke relevant Responsevaluering Ikke relevanti Follow up IIB Muligvis ved højrecidiv risiko Recidivopsporing IIB

22 Tabel 4. Hovedhalscancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Head and neck (HNSCC) Staging IA IB N: 79 M:88 N: 86 M: 95 God til N og M staging (MR til T staging) Primær diagnostik (CUP) IIA/IIIB Identificerer primær tumor i 30 50% (UP FRONT) Targetdefinition IIB Lav evidens for PET her Responsevaluering IA T:80 N:73 T:88 88 Follow up Tabel 5. Ovariecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Ovariecancer Primær diagnostik IIIB Risk of malignancy index til risikostratificering Staging IIIB God til extraabdominal lymfeknude diagnostik Targetdefinition Responsevaluering IIIB Ingen evidens yderligere forskning påkrævet Follow up IIIB Ingen evidens yderligere forskning påkrævet Recidivopsporing IIIA PET anbefales særligt forud for recidivkirurgi Tabel 6. Cervixcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Cervixcancer Primær diagnostik Ikke relevant biopsi Staging IA 80 >FIGO 1b Ellers PET til lymfeknude og fjernrecidiv Targetdefinition Ia/IIA Evidens for PET guided IMRT Responsevaluering IIA Mulig værdi af PET her Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA PET anbefales 20

23 Tabel 7. Endometriecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Endometriecancer Primær diagnostik Ingen evidens for PET Staging IIA Lav Høj PET til lymfeknude og fjernrecidiv Targetdefinition Mangler evidens Responsevaluering Sparsom evidens men muligt bidrag af Pet her Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IA Høj accuracy for PET Tabel 8. Ventrikelcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Ventrikelcancer Primær diagnostik Staging IA God til lymfeknude og lever staging fjernmetast. Targetdefinition Responsevaluering Mulig værdi ved neoadjuverende kemobeh. Follow up Recidivopsporing IA PET har samme sens. Og spec. Som CT her Tabel 9. Pancreascancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Pancreascancer Primær diagnostik PET/CT ikke egnet Staging IA Ændring af beh. i 16 41% har en plads suppl. til EUS Targetdefinition Responsevaluering Mulig relevant ved neoadjuverende kemobeh. Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing Især god til extrahepatiske metastaser 21

24 Tabel 10. Colon /rectumcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Colon /rectumcancer Primær diagnostik PET/CT ikke egnet Staging IA Lymfeknude:4 3 Lever: 95 Lymfeknude: 88 Lever: >85 Ændrer behandlingsplan hos ca. 1/3 patienter (rent kirurgisk dog: 3 17%) Targetdefinition Bedre lokal tumorkontrol Responsevaluering Udviklingsområde Follow up Recidivopsporing IA Tabel 11. Mammacancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Mammacancer Primær diagnostik Ikke evidens for PET (tripple diagnostik) Staging IA lav Ikke evidens for PET (sentinel node) Targetdefinition Ikke relevant operation Responsevaluering God (LABC) Høj spec ved LABC Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IA/IIA >80 >90 MR bedre til knoglemet. PET god til osteolytiske met. og til knoglemarv Tabel 12. Blærecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Blærecancer Primær diagnostik Staging IIB God evidens for PET/CT her anbefales Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing >80 >80 22

25 Tabel 13. Prostatacancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Prostatacancer Primær diagnostik Staging IIB Cholin PET synes at være det bedste bud til staging på udvalgt indikation om mistænkt metastasering Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IIB Høj Høj Cholin PET/CT en væsentlig rolle her Tabel 14. Metastase fra Ukendt Primær tumor Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning Niveau MUP Primær diagnostik Ikke relevant pga. kendt metastasering allerede Staging IIB Klinisk effekt af PET/CT superior ift. CT og MR Targetdefinition Ikke relevant Responsevaluering Ikke relevant Follow up Recidivopsporing Ikke relevant Tabel 15. Neuroonkologisk sygdom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning Niveau CNS Primær diagnostik PET/CT bør udføres ved 1)ukarakteristisk/metastasesuspekt hjerneproces og 2) mistænkt primær hjernelymfom Staging >80 >80 Kan komplementere MR som led i staging Targetdefinition PET/CT ikke egnet Responsevaluering PET/CT velegnet her Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA Moderat til høj accuracy af PET/CT yderligere undersøgelser ønskværdigt *Stor udvikling inden for PET/CT til både neurologiske og neuroonkologiske sydomme se særskilt afsnit. 23

26 Tabel 16. Infektion / inflammation Sygdom /Diagnostisk forløb Infektion/inflammation Diagnostik generelt Bakteriæmi Evidens niveau Sensitivitet Specificitet Bemærkning PET/CT bidrager med klinisk relevante oplysninger i 42 92% af tilfældene. Tidligere diagnose med PET/CT tidligere i forløbet. PET/CT højere detektionsrate end konventionelle metoder til fund af bakteriæmiens udgangspunkt Akut osteomyelit > Dog ingen væsentlig ekstragevinst af PET/CT Kronisk osteomyelit Robust og bedre end MR Spondylodiskit >90 96 PET/CT bør formentlig være foretrukne undersøgelse her Ledproteseinfektioner Kontroversielt men mulig førstevalgsundersøgelse accuracy % Karproteseinfektioner >

27 3.3. Aktuelle forskningsområder inden for PET/CT, Vejle og OUH Vejle Protokolnavn Start/periode Sygdom Undersøgelse MUNIN Lymfekræft PET, MUGA, KNOGLE NLG PET Lymfekræft PET HOVON Lymfekræft PET, LFU, CD B021003/Gauss medio 09 primo 11 Lymfekræft PET/CT FAZA C. recti PET/CT (Highdose CT), F 18 Faza sporstof ACVDL Myelomatose PET/CT/KN/SPECT DBCG 07 REAL PET Mammacancer PET/CT Watchfull Waiting Coloncancer PET/CT Fase I 2010 Fase II 2012 NARLAL Fase II 2010 Non småcellet PET og Udvidet LFU lungecancer FULIMA Myelomatose NAF og FDG PET 1+3 timer cfdna Lungecancer FDG PET TARLAL Non småcellet lungecancer Phoenix Diffuse Large B Cell Lymphoma NARLAL Stråleterapi planlægning lungekræft PET og Udvidet LFU PET screening + afslutning + CD PET Oversigt over PET/CT relaterede forskningsprojekter på OUH fremgår af de følgende sider: 25

28 Appendix B PET-projekter på Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense: Black letters ongoing, blue letters planned, red letters under consideration. */*/* indicate ongoing PhD projects; / / indicate accepted PhD projects; / / indicate proposed PhD projects WP1 ARTERIOSCLEROSIS Area/Project Purpose Content Project leader CAMONA CAMONA Follow-up SOFIA SIMBA PET method for imaging molecular CV calcification and inflammation early in life. Multipurpose control material. Same with check for progression rate Carotid FDG and FDG enzymes Carotid NaF and ossification process. Comparison with histology and autoradiography. Simvastatin attenuates vascular calcification metabolism and stimulates bone metabolism NaF- & FDG-PET/CT in 72 controls and 72 angina pectoris pts. NaF and FDG up-take in heart, aorta, carotids. Exceptional control material also for other studies. B Blomberg* Supervisors & Partners HC, Alavi, Mali, Mickley, Olsen, Lindholt, Melholt, Diederichsen, et al. Collaborators Patient benefit Cardiology, Utrecht, PENN, NM Early individual detection and quantification of atherosclerosis, when prevention or therapy may be more effective. Highly OUH therapy May change conception and management of arteriosclerosis. Page 1 of 15 Status Time Ongoing, ends year follow-up of the above Same* Same Same Same Planned Single center prospective observational study comprising two cohorts of patients with an indication for carotid endarterectomy, 20 will undergo 18FDG-PET/CT and another 20 will undergo Na18F-PET /CT before endarterectomy surgery. All other variables will be kept similar between cohorts. NaF-PET/CT; absolute changes in vascular calcification and bone metabolism after 90 days Simvastatin in 25 statin-naïve 50+ aged pts with age-related osteopenia and high CV risk score. Pilot series in Utrecht. Same* Same* Lindholt, Olsen, Kristensen, Alavi, HC, et al. Mali, de Jong, Tax, Alavi, HC, et al. SIMBA-2 Same Larger, randomized OUH study +/- simvastatin Same* Same + Mickley, Olsen, Melholt, Diederichsen, Thomassen, Simonsen, et al ATOMICS-1yr Description of NaF and FDG avidities in the heart, carotids and aorta in the patient groups described to the right and comparison with findings in healthy controls from CAMONA NaF- & FDG-PET/CT in 60 pts with hypertension with or without type 2 diabetes (T2DM), with or without statin treatment, of both genders, aged 20 to 80 years and already recruited for extensive evaluation of subclinical cardiovascular damage yearly for three years. Manan Pareek Olsen, HC, Diederichsen, Melholt, Lindholt, et al. Vascular Surgery, Pathology, Radiology, Utrecht, PENN, NM Utrecht, PENN, NM Cardiology, Utrecht, PENN, NM Endocrinology, NM, Cardiology, Clinical Biochemistry and Pharmacology, Vascular Surgery, OUH Pilot, patient benefit if hypotheses holds true and this can be made clinically practical Potentially very high, if hypotheses hold true. Se next row. Potentially very high, if hypotheses hold true. Potential If increased molecular calcification is an individual process even in hypertension, T2DM, etc. Pilot series. May change conception and management of arteriosclerosis and osteoporosis. Has the potential to influence management also of the most difficult cases. Planned Planned Planned Planned

29 Area/Project Purpose Content Project leader ATOMICS-statin Size of statin induced changes in molecular vascular calcification in men and women without a clear indication for statin therapy. ATOMICS-2yr Changes in CV molecular metabolism during one year in these patients. NaF-PET/CT in 28 pts (m<55yr and f<65yr) without a clear indication for statins are randomized to simvastatin 40 mg vs. atorvastatin 80 mg. Comparison of 1yr and 2yr results to determine changes as compared with multiple risk factors etc. Supervisors & Partners Collaborators Patient benefit Same Same Same Depends on results, no direct benefit for the pts being investigated. Same Same Same Depends on results, may have significant benefit. Highly OUH therapy No, but may have significant influence on prophylactic statin treatment. May have signifycant influence on statin treatment in hypertensive pts with/without T2DM. Status Time RISC-10yr Molecular CV calcification s dependence on (a) normal glucose tolerance, (b) glucose intolerance, (c) T2DM. 40 patients, healthy 10 years ago, will by studied by NaF-PET/CT and results related to their having normal glucose tolerance, glucose intolerance or T2DM. Same Same Same Depends on results. May have significant influence on statin treatment in diabetic and non-diabetic pts DD2-intervent Can PET/CT detect arterial inflammation or molecular calcification earlier than traditional methods? 30 m and 30 f in three age groups with or without coronary calcium and atherosclerotic carotid plaques are examined. Same Same Same Depends on results. If early identification is possible this will influence highly therapy AAD Can FDG-PET/CT predict AADs will remain stable, and which ones won t? FDG-PET in the thoracic aorta in medically controlled AAD pts at 1 day, 1 wk, 1 mo, 3 mo, 6 mo, and 1 yr after the onset of AAD. Composite endpoint: cardiovascular death, rupture /progression of dissection, conversion to surgical repair, and CV events during/after initial hospitalization. All ADDs in our region are eligible. NN Lindholt, Akgül, Juncker, Baudier, Blomberg, HC et al. Vascular Surgery, Cardiology, NM. Depends on results, important gain if hypothesis holds true. Has the potential to clear improve highly treatment AAA FDG-PET/CT might be the technique to assess AAA wall stability and thereby contribute to improved management triage. Case-control study. 16 pts emergently admitted with suspected symptomatic AAA are included after a CT scan has excluded rupture. PET/CT emergently or the following day. A consecutive group of asymptomatic AAA admitted for elective repair are controls. Interim analysis will guide whether further enrolment is needed. During surgery, a biopsy will be harvested at the anterior wall where the dilatation is largest, supplemented with a biopsy where the uptake is highest. NN Lindholt, Akgül, Juncker, Baudier, Blomberg, HC et al. Vascular Surgery, Cardiology, NM. Depends on results, important gain if hypothesis holds true. Potential to improve highly treatment of these patients received at OUH from RSD and Region of Zealand. Page 2 of

30 Area/Project Purpose Content Project leader REVISE REPETE 1 REPETE 2-3 Does renal sympathetic denervation (RSD) change sodium induced and sympathetic stimulated renal perfusion? Test the hypothesis that renal medullary blood flow increases in hypertensive patients in response to saline loading possibly contributing to the abnormal natriuresis in response to saline loading by weakening the osmolar gradient in the renal medulla. Attempts to demonstrate that arterial hypertension is more or less a renal disease. WP2 INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASES 36 consecutive patients with treatment resistant essential hypertension are randomized to RSD followed by 6 mo of observation or 6 mo of intensified medical treatment in a modified, open cross-over design. 15O-water renal perfusion before and after. Pre-graduate project using 15O-water PET method to measure renal regional blood flow before and during sodium loading. The main result so far was that in 10 out of 11 pts the standardized saline loading caused a decrease in renal medullary blood flow, a significant increase in mean arterial blood pressure and a >4- fold increase in renal sodium excretion. Studies to refine the flow measurements and to demonstrate new hypotheses in sodium and water excretion and their role for development of hypertension are on the drawing board. Marie Kofoed Blicher* Kasper Assersen Kasper Assersen Supervisors & Partners Olsen, Højlund, Juncker, Bie, HC Bie, Damkjær, Olsen, Mickley, Petersen, Braad, HC et al. Collaborators Patient benefit Endocrinology, Cardiology, Physiology, NM Physiology, Cardiology, Endocrinology, NM The PET studies reveal if RSD was complete or not. Otherwise this can only be judged indirectly from BP response. Same Same Time will show, studies may open entirely new angles for therapy of arterial hypertension. Highly OUH therapy Has the potential to improve highly treatment of this category of patients. Time will show. This study has completely overthrown current theories of renal salt and water excretion and their importance for the development of hypertension. May potentially play a role also in highly treatment regimens for therapy resistant hypertension. Status Time Will continue in 2014 to complete a series of controls subject Area/Project Purpose Content Project leader PETVET FDG-PET/CT for the detection and characterization of venous thromboembolism (VTE) in the entire human body. PET may differentiate between acute and chronic VTE, screen the entire body for VTE and diagnose underlying disease. 4 x 10 pts with: (1) a high clinical suspicion of DVT and a positive compression ultrasonography of the proximal leg, (2) a low suspicion and a negative ultrasonography, (3) high clinical suspicion of PE and a positive lung scintigraphy, (4) low suspicion and a negative lung scintigraphy. Søren Hess Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Alavi, HC, Pedersen, Petersen, Gerke et al. Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Emergency Med, NM Pilot study in collaboration with PENN. Clear patient benefit in proper acute/chronic classification and with regard to precision anticoagulation therapy. Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Difficult to say yet. Highly Specialized Page 3 of 15 Status Time Status Time

31 PSOPET FDG-PET/CT to detect disease of inner organs and provide grading and measurement of affected skin volume. FDG-PET/CT in 40 consecutive patients with psoriasis of a certain severity, i.e. PASI>10 (PASI= Psoriasis area and severity index), males > 25 yrs and females > 35 yrs of age. Kristina Lings Andersen, Alavi, HC, Hess, Koppelhus, Gerke, Vestergaard, et al. Dermatology NM, PENN. Potentially significant. OUH therapy Potential to clearly improve highly treatment of severe cases Ped-IBD-scan (a) Sensitivity and specificity of FDG- PET/CT by comparing pts with active disease and normal controls. (2) Involvement of other organs (lungs, liver, pancreas, etc.) traditionally not investigated by other modalities. Three part projects: #1: 50 paediatric pts suspected of IBD. PET/CT compared to endoscopy, histology and MRI. #2: 22 pts previously diagnosed with Chron s disease: PET before biological treatment with an anti-tnf antibody for disease relapse or steroid dependent disease. PET again after 3 mo: flare in CD and monitoring of inflammation. #3: 30 mice undergo PET/CT before experimentally induced colitis and during treatment with an agonistic anti-cd3 antibody, chitin or placebo. Mikkel Malham Husby, Holmskov, Qvist, Alavi, HC; Hess, Gerke, Nielsen, Johansen, Kiib, Larsen et al.) Childrens Hospital, Abdominal Surgery, Radiology, NM, PENN, later also RMC India May have very positive effects in the shape of more correct diagnosis and activity level, may spare inefficient therapy. Has the potential to clearly improve highly treatment of these patients at OUH Adu-IBD-scan Similar study as in children Similar study as in children NN Qvist, Holmskov, Alavi, HC, Hess, Gerke et al. Same except Childrens H. Same. Same COPD & Lung The role of FDG-PET in COPD. Protocols a-e in preparation. a) FDG-PET to distinguish between chronic asthma, α-1-antitrypsin deficiency, COPD; b) Correlation to emphysema: distribution and severity; c) Systemic inflammation in COPD; d) Respiratory muscle use in COPD; e) Diagnosis of cor pulmonale possible? NN Madsen, Hess, Alavi, Pedersen, Mickley, HC, et al. Cardiology Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Many potential benefits depending on results Same Diabetic foot Patterns of FDG uptake in patients with proven diabetic foot who are free of surgical complications. Optimal FDG-PET/CT criteria for diagnosis of osteomyelitis in diabetic foot. Accuracy vs. conventional imaging, including MRI. NN To be decided Endocrinology Inf. Diseases Orthopaedics Radiology, NM, P Depends on results Same Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized Status Time Page 4 of 15

32 Painfull prosthesis Determine the role of FDG- PET/CT in a variety of these conditions: i) Normal pattern of FDG uptake up to 2 years following joint arthroplasty; (ii) Optimal diagnostic criteria for septic vs aseptic painful joint prostheses; (iii) Accuracy of FDG-PET vs conventional techniques for differentiating septic from aseptic painful joint prostheses. (iv) Patterns of FDG uptake in the brains of pts with uncomplicated, painful prostheses. NN To be decided Orthopedics Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results OUH therapy Same Arthritis Determine the role of FDG- PET/CT in a variety of arthritic disorders: a) Determine metabolic activities of the cartilage, bone, and synovial tissue in subjects with and without osteoarthritis b) Examine changes in glucose metabolism in the cartilage and in the new bone formation in areas where these structures have common boundaries c) Monitoring the efficacy of disease modifying anti-rheumatoid drugs. NN To be decided Infectious Diseases, Rheumatology. Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Immunocompromised pts OUH and Indo-Danish collaboration on PET/CT for diagnosis and treatment response in immune deficient patients. Their response to infection may influence clinical presentation and course of disease. A series of studies are being planned in patients with HIV, TB or immune deficiency caused by chemotherapy, in whom it is often difficult to identify the infectious focus due to lack of focal symptoms. NN To be decided Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Fever of unknown origin We want to find the optimal and most simple way to use PET/CT in this patient group, and to increase sensitivity without losing specificity. The goals are earlier diagnosis, targeted treatment, better survival and reduced use of broad-spectrum antibiotics. We have conducted a pilot study on this and are using PET/CT routinely in this category of patients for some time. Now we wants to make systematic prospective studies in Odense and in collaboration with RMC in Mumbai. NN Hess, Pedersen, Kolmos, Alavi, Basu, HC et al. Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Page 5 of 15 Status Time

33 INCA PET/CT imaging to examine systematically the association between cancer and inflammation in a variety of cancers. Protocols for selected separate cancers will be developed in collaboration with RMC, Mumbai. Early and late FDG-PET/CT imaging at certain stages of disease in a number of cancers (see WP5): comparison with traditional inflammatory markers. Additional PET imaging using tracers like FDM, 18F- or 11C-nanoparticles to discriminate between types of cellular infiltration and acute/chronic inflammation. Focus on the very early stages of tumour development, on tissue remodelling and angiogenesis as this appears to be similar to what is seen in chronic inflammation. Cellular and small animal SPECT/PET/CT will be used to demonstrate proofs-of-concepts and efficacy of new therapeutic approaches. NN, NN Multiple Same as above + Oncology May alter our understanding of cancer and the possibilities of early and more curative therapy to the benefit of patients. May have extensive influence of our highly treatment of these patients at OUH WP3 MUCULOSKELETAL SYSTEM Area/Project Purpose Content Project leader PARA-DESIS Does parathyroid hormone in the shape of the drug Forsteo affect bone healing and thus operation profit after uninstrumented arthrodesis surgery in the lumbar spine of patients aged 60+ yrs? Randomized study in 100 consecutive pts. who receive parathyroid hormone or placebo. Endpoints: (1) Change in walk distance, leg pain and medication use. (2) Healing judged by x-ray, PET / CT, MR, "thin slice CT" (CT with thin sections) and DEXA scans. (3) Clinical healing. Annette Bennedsgaard Jespersen* Supervisor & Partners Østergaard Andersen, Brixen, Charlotte Leboeuf-Yde, Petersen, Alavi, HC Collaborators Patient benefit Middelfart Back Center, Endocrinology NM, PENN If there is a difference the benefit goes directly to present and coming patients. Highly Specialized OUH therapy This is highly therapy, which may or may not improve based on the results of this study. Status Time ALUET To examine the value of NaF- PET/CT for predicting fusion success or failure following spinal fusion operation for spinal stenosis on the basis of degenerative spondylolisthesis. NaF-PET/CT in a cohort of 20 spinal stenosis patients scheduled for spinal fusion at baseline and after 4w, 3mo, 1yr. Data are compared with thin-slice CT-scan of the same fused area and later also long term follow-up to determine the fusion rates. This PET imaging study is part of MKJ s PhD project named IVANOV. Mikael K. Jacobsen* Østergaard Andersen, Ernst, Petersen, HC, Alavi, Gerke et al. Middelfart Back Center, NM, PENN Huge benefit? Fusion now in only 50% of cases; nonfusion cannot be diagnosed until late, eg. after a year. This is highly therapy, which may improve significantly from these studies Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Status Time Page 6 of 15

34 HYPET To use cerebral PET imaging in patients who have undergone surgery for lumbar disc herniation to examine if there is in some pts an objective cerebral change that may reflect a lower pain threshold, ie. hyperalgesia compared with control subjects. FDG-PET/CT in 8 pts with persistent pain following surgery. Comparison with data from healthy controls looking for asymmetric uptake in the thalami at baseline or during sympathetic stimulus (cold pressor test). If so, more pts are included to study changes in 15O-water brain perfusion in the frontal lobes and brain stem and changes during interventions aiming at modifying the hyperalgesic mode of reaction. Christian Støttrup Østergaard Andersen, Ernst, Petersen, HC, Alavi, Gerke et al. Middelfart Back Center, NM, PENN This is an exploratory project, of the potential benefit to patients is still unknown. This concerns highly therapy in that all operations of this type in the RSD is undertaken at Middelfart Back Centre BAIN The potential value of NaF an FDG-PET/CT imaging in pts with acute and chronic back pain. We hypothesise that we can see changes in the vertebral endplates with NaF and signs of ongoing inflammation with FDG and other inflammatory tracers. We have conducted a single FDG-PET study yielding a negative result in patients with acute low back pain. However, we fell that optimized FDG imaging and combination with NaF-imaging will show changes that it has hitherto not been possible to disclose and that these may help to understand Modic changes and contribute to patient management. Protocols will be elaborated. NN Hartvigsen, Christensen, Jensen, Østergaard Andersen, Petersen, Alavi, HC, et al. Middelfart Back Center, NIKKB NM, PENN Exploratory project; the potential benefit to patients is unknown. Not of relevance yet CESPECT OSPET 1) Describe FDG and NaF uptake in the neck part of the spine in various age groups 2) Compare patterns of inflammation (FDG) and bone turn-over (NaF) in pts with neck-related tension type headache and pain-free controls. To demonstrate that NaF- PET/CT is a much more sensitive and dynamic indicator of bone mineral content than conventional DEXA scanning and that with NaF-PET as opposed to other methods it is possible to detect and quantitate changes after a few months. 1) Data for this purpose will be available from the CAMONA study (WP1.1) 2) 20 pts from primary care chiropractic offices with severe headache and ages yrs are examined by both FDG- and NaF- PET/CT and compared with a long list of clinical and paraclinical parameters. Protocol in prep. DEXA and NaF-PET/CT scans compared in healthy controls of different ages and gender and pts before and during selected interventions supposed to oppose osteoporosis. The basis of this concept is being investigated in the CAMONA and SIMBA projects (WP1.1 and 1.3). If our hypothesis holds true, this new approach will be implemented in a variety of patients, e.g. patients in WPs 3.1 and 3.2. Henrik Wullf Christensen NN, NN, Brønfort, HC, Alavi, et al. Alavi, HC, Brixen, Østergaard Andersen, Petersen, Blomberg, et al NIKKB Northwestern Health Sciences Univ. Mo, USA, Glostrup Hosp., Cph. NM, PENN Endocrinology Back Sugery, Chiropractics, Urology, etc., etc. Too early to say. Too early to say, but may have very significant positive effects on patient management. Not of relevance yet. Of potentially major significance Page 7 of 15

35 WP4 NEUROLOGICAL DISEASES Area/Project Purpose Content Project leader GLIOPET A: FDG-PET/CT in gliomas: Diagnosis / extension Biopsy taking (hot spots)? Treatment effect? Prognosis prediction? Clinical decision-making? B: Tumor heterogeneity FDG-enzymes compared with imaging results. C: New tracers: 11C-methionine 11C-MeAIB 18F-FACBC A: Pilot project in 15 pts with newly diagnosed gliomas (grades III-IV): 1h and 3h PET imaging at baseline (day 2) with uptake in tumor, gray and white matter (relative and absolute values), after surgery (week 16), after radiation and chemotherapy (week 32) and at potential relapse (week 52). FDG data vs histology, etc. B: Enzyme staining of pathological specimens and enzyme activity measurement on fresh or frozen tissue. C: Head-to-head comparison of optimized FDG-PET/CT with imaging with new tracers. Jens Ole Jarden Supervisor & Partners Ravnborg, Winther Kristensen, Hansen, Nepper- Rasmussen, Någren, Olsen, Illes, Alavi, Långström, Grupe, HC et al. Collaborators Patient benefit Neurology Pathology Oncology Neurosurgery Radiology NM, PENN Depends on results. Improves in patient courses are likely. Highly Specialized OUH therapy May change conception and management of arteriosclerosis and of osteoporosis. Status Time Ongoing - will continue for a long time ALZHEIMER S AND OTHER DEMENTIAS ACUTE CEREBRAL ISCHEMIA (Apoplexy/ Stroke) PET imaging in Alzheimer s dementia is in a watershed due to uncertainty about the importance of amyloid in the brain and its value as a biomarker. We intend to build a whole new PET imaging setup to come closer to early diagnosis, early intervention and effective response evaluation. To characterize better the rescued cerebral tissue by parameters such as metabolism, hypoxia, DNA turnover and flow. Investigation results will guide clinicians in prognosis prediction, neuropsychological assessments of deficits and evaluation of new therapy. Detailed assessment of patient population applying advanced molecular imaging with known and new tracers to track and quantitate defects in the cerebral metabolism; focus on early diagnosis and prediction of disease progression. Inflammation imaging is also considered. Comparison with multiple biomarkers including those from CSF. This series of studies will start with a potential PhD project for analysis of an existing CT material comparing data from 3 years endovascular therapy with clinical outcome. PET studies with 15O-water (blood flow) and FDG (metabolism) of future thrombolysis patients will be conducted to further characterize the rescued tissue. NN NN Schöll, Alavi, Kyvik, Långström, HC; Jarden, Ravnborg, Wermuth, Lolk, Grupe, Någren et al. Illes, Alavi, Kyvik HC, Långström, Lambertsen, NN, Ravnborg, Wermuth, Grupe, Någren NNradiologist, Schöll Neurology Twin Registry Gerontopsychiatry Pathology Radiology NM, PENN, Göteborg Neurology Pathology, Radiology, Gerontology, Molecular Medicine, SDU, MM, PENN, Göteborg. Too early to say. Too early to say. If successful this line of research will change conception and management of dementia with obvious positive consequences for highly therapy. Thrombolysis and tbrombectomy are highly OUH treatments that may benefit greatly from this research Page 8 of 15

36 Area/Project Purpose Content Project leader INFLAMMATO- RY AND DEGENERATIVE DISEASE We intend to examine the inflammatory component in multiple sclerosis and in Alzheimer s and other dementias as we hypothesize that this component may be an early and potentially treatable event. The underlying process for MS and degenerative processes like Alzheimer, but also changes in normal aging, may have common elements which we want to examine. We will start by examining clinically welldefined patient populations, applying PET with FDG and a careful selection of tracers. Processing will include refined tissue segmentation, partial volume correction and scores for total disease activity. Inflammatory activity will be evaluated by applying microglia, astrocyte and leucocyte/lymphocyte PET-tracers. Comparisons with CSF biomarkers taken by repetitive lumbal punctures. Defects in cognitive function in MS will be assessed using correlates of cognitive testing and assessments of regional glucose metabolic rate applying FDG-PET. NN Supervisor & Partners Illes, Alavi, HC Långström Jarden, Ravnborg, Wermuth, Lolk, Grupe, Någren, Schöll et al. Collaborators Patient benefit Neurology Pathology, Radiology, Gerontology, Molecular Medicine, SDU, MM, PENN, Göteborg. Too early to say. Highly Specialized OUH therapy In the long run with a clear potential for improving highly treatment of these disease entities. Status Time WP5 CANCER Area/Project Purpose Content Project leader PEPITO EUFURO To provide a means for reliable dosimetry for the purpose of optimizing radionuclide therapy of cancers. This type of therapy is worldwide mostly given without individual dosimetry, although required by radiation protection authorities. To examine if more patients as a result of early diagnosed a- symptomatic recurrence of upper gastrointestinal cancer can be offered palliative or curative treatment. Will addition of FDG-PET / CT to the usual follow-up program bring improvements? In four part projects: #1 is PET/CT quantification of oncological disease based on detailed measurements with 124-I and 131-I. #2 is development of methods for calculating 3D patient-individual absorbed voxel doses. #3 deals with radiobiological modelling of patient-individual absorbed doses from radionuclide therapy. #4 is clinical application using 124-I in thyroid cancer patients. Patients, who at OUH have undergone microscopically radical (R0) resection for esophageal, gastric (including cardia) or pancreatic cancer, are randomized to a) a routine follow-up program or b) the routine follow-up program with endoscopic ultrasound and FDG-PET/CT added at 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months postoperatively. N=91 in both arms. Poul-Erik Braad* Ole Steen Bjerring* Supervisor & Partners HC, Bentzen, Johansen, Thisgaard, Baargaard et al. Bau Mortensen, Pfeiffer, Hovendal, Petersen, HC et al. Collaborators Patient benefit Oncology, NM Aarhus, Human Oncology, Wisconsin, NM Abdominal Surgery, This is a basic requirement for improvement s in patient therapy Patients will benefit from potentially earlier and more reliable detection of postoperative recurrence. Highly Specialized OUH therapy Highly relevant for optimizing this kind of cancer therapy which already a highly function. Relevant for optimizing this kind of cancer therapy which is a highly function. Status Time Page 9 of 15

37 Area/Project Purpose Content Project leader PET-DLG A: To evaluate timing, method, and course of the metabolic response of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in the very early treatment phase assessed by sequential FDG-PET/CT scans performed after each of the first 3 (-4) treatment cycles and evaluated according to internationally accepted qualitative and semi-quantitative methods. Endpoints: posttherapy response, progression, death). A: Prospective study of 100 newly diagnosed DLBCL pts receiving treatment with R-CHOP- 14/21 or R-CHOEP-14/21 with or without subsequent radiotherapy and protocolled maintenance therapy with Rituximab. Interim PET/CT in all after 3 cycles of chemotherapy, if not participation in the second protocol requires the fourth series. Interim PET/CT performed as close to the next chemotherapy as possible and at least 10 days after treatment 3 or 4. Experimental PET/CT twice as close to the next chemo as possible and at least 10 days after the respective first and second line chemo. Karen Juul Mylam* Supervisor & Partners Møller Pedersen, Petersen, Lerberg Nielsen, Thomassen, Blomberg, Winther Kristens, Olsen, Alavi, HC et al. Collaborators Patient benefit Hematology OUH & Roskilde Pathology, NM A: Potential patient benefit in case PET/CT gives improved guidance for chemo. B: Potential easier and more early diagnosis of HL vs NHL. Highly Specialized OUH therapy Highly relevant for optimizing this kind of cancer therapy which is a highly function. Status Time B: FDG-PET/CT to discriminate between Hodgkin s lymphoma (HL) and non-hodgkin s lymphoma. B: Prospective study comparing 30 min, 1h and 3h FDG-PET/CT in pts with DLBL, follicular lymphoma and Hodgkin s lymphoma. N=10 in each group in a pilot series to describe and show differences between the FDG-uptake slopes for each category. Enzyme analyses are included. AMLPET FDG-PET for (1) staging, prognostication, and assessment of treatment response in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) and (2) detection and quantitation of extramedullary infiltrates (EMI) of AML. In addition, (3) to examine whether morphologic and immunophenotypic investigation of fine needle aspirates (FNA) from the infiltrates can be used to distinguish between myeloid and infectious infiltrates. Newly diagnosed AML patients fit for 18F- FDG-PET (WHO Performance Score < 4). 50 patients in the present pilot study. Hereafter, data will be analysed and it is expected that an extended study including other tracers will be planned. We have the opportunity to do a population based study of the whole population of AML pts from the old county of Funen (½ million inhabitants). Furthermore, we can describe the EMI AML for the population of patients eligible for intensive chemotherapy from the whole RSD. Niels Abildgaard Friis, Preiss, Marcher, Asmussen, Garn-Hansen, Møller, Petersen, Gerke, HC et al. Hematology, Pathology, Radiology, Microbiology, NM Of clear potential benefit to patients. May significantly influence highly treatment of these cancer types Page 10 of 15

38 Area/Project Purpose Content Project leader BREAC-AUT Dual-time-point FDG-PET/CT in the recurrence of breast cancer and to determine whether the method is better than the modalities used in the standard work up. In addition, the rate of FDG uptake from 1h to 3h ( slope ) will be compared with histologic tumor types and grades and with long term outcome. 150 patients with suspected breast cancer recurrence undergo 1h & 3 FDG-PET/CT. Early and the late scans are compared with each other and the diagnostic CT-scan alone. A verification of suspicious findings will be done by biopsy, if the area is accessible. If a biopsy cannot be obtained, the presence of recurrence will be verified with additional imaging follow-up to ensure the highest possible confidence. Sensitivity, specificity, accuracy, negative and positive predictive value (NPV/PPV) will be calculated for each modality (incl. early and late PET/CT). Malene Hildebrandt Supervisor & Partners Ewerts, Larsen, Baun, Falch, Gerke, Alavi, HC, et al. Collaborators Patient benefit Oncology, Pathology, PENN; NM Benefit to patients due to more correct diagnosis and staging. Highly Specialized OUH therapy Will probably improve highly therapy in yielding more precise classification of patients. Status Time Up Front PET Study with two parts, a more clinical one (A) and a more imaging technical one (B). Only part A is described here. Part A: to evaluate FDG-PET/CT used up front in the work up of patients in the Danish head and neck cancer (HNC) fast-track pathway by investigating whether up-front PET/CT may: A1: Improve tumor staging and treatment. A2: Reduce the number of imaging procedures. A3: Detect significant co-incidental findings of clinical relevance not related to HNC. A4: Predict the occurrence of vital tumor cells in residual neck deposits after primary radiotherapy of squamous cell HNC at 1 vs 3 hour imaging. A5: Discriminate between benign and malignant follicular neoplasia in the thyroid gland at 1 and/or 3 hour imaging. A6: Be a cost-effective approach compared to conventional imaging work-up. All patients in the head-and-neck cancer (HNC) fast track pathway at OUH are included. The most important endpoint is detection of distant metastases and/or synchronous cancers. Based on this, a necessary study sample of 653 patients has been estimated. The logistics of the study is complicated. All pts will undergo the usual fast track work-up program and in addition FDG-PET/CT imaging, and all patients are evaluated with and without knowledge of the PET results. In addition, several subgroups of patients will undergo 1h and 3h imaging for various purposes. Max Rohde* (Clinical part) Anne Lerberg (Technical part) Godballe, Johansen, Andersen, Asmussen, Ahm Sørensen, Petersen, Gerke, Alavi, HC Head-and- Neck Surgery, Oncology, Radiology, Plastic Surgery, Pathology, Statistics Freiburg, Health economy, OUH, PENN, NM Hopefully of major benefit to future patients in securing early diagnosis and more correct staging with more reliable judgment of possible distant metastases and/or synchronous cancers. Huge interdisciplinary study which probably for the first time ever compares the potential effects of FDG-PET/CT imaging as a first examining in cancer. May have considerable impact on future highly therapy of HNC Page 11 of 15

39 Area/Project Purpose Content Project leader FULIMA DIAMONDT Major hypotheses: A: By 3-hour FDG-PET/CT we will see (a) more extensive disease and (b) more extramedullary manifestations than with (i) 1-hour FDG-PET/CT, (b) diffusion weighted MR imaging (DWI) or (iii) whole body X-ray, CT or normal MRI. B: By NaF-PET/CT it is possible to detect increased uptake in bone sites where, according to CT and DWI, no remodeling of bone is taking place. Further that after induction treatment (IT) and end of treatment (EOT) increased NaF-uptake is present at bone sites where, according to CT and DWI, no remodeling of bone is taking place. 1. Retrospective analysis of pts diagnosed with well-differentiated thyroid cancer (WDTC) having undergone radioisotope therapy (RIT) at OUH 2. Examination, comparison and optimization of pre-therapeutic diagnostic procedures that improve disease staging of WDTC and thereby patient treatment including imaging with 131I-SPECT/CT, 124I- PET/CT & FDG-PET/CT. 3. Examination of kinetics of Thyrotropin-Stimulating Hormone (TSH) in hypothyroid, thyroidectomised WDTCpatients pausing thyroidhormone-therapy prior to RIT. Prospective study in 60 pts referred with suspected treatment demanding multiple myeloma. Inclusion from two centres of Haematology (Odense and Vejle). Patients are stratified into 3 groups: 1. Pts at OUH eligible for IT followed by high dose chemotherapy and stem cell transplant (HDT) and pts eligible for intensive chemotherapy without performing HDT: PET/CT and DWI are repeated after IT/ Interim (3 mo) and after end of treatment (EOT)(6 mo). 2. Pts not suitable for HDT: PET/CT and DWI are repeated after EOT/ best response to treatment (6-12 months). 3. Pts with asymptomatic myeloma without end organ damage : PET/CT and DWI are repeated if suspicion of progressive disease (PD). Pts are offered CT guided biopsies from PET / DWI positive sites. Re 1: Retrospective analysis of approximately 200 WDTC-patients having undergone RIT at the Department of Nuclear Medicine, OUH,, data collection over a 5-year period. Re 2: 40 consecutive patients with WDTC referred to RIT are imaged as listed to the left. The first 15 patients will be included in a pilot study, where in addition to diagnostic imaging, pre- and peri-therapeutic dosimetry is determined by medical physicist Poul-Erik Braad (See PEPITO). Re 3: 15 consecutive patients with WDTC referred to RIT will be enrolled for examination of kinetics of Thyrotropin-Stimulating Hormone (TSH) in hypothyroid, thyroidectomised WDTC-patients pausing thyroidhormone-therapy awaiting RIT. Brian Østergaard* Jeppe Lauridsen Supervisor & Partners Abildgaard, Plesner, Asmussen, Kristensen, Preiss, Kruse, Thidemann Andersen, Holdgaard, Ormstrup, Skjødt, Pedersen, Frederiksen, Petersen, Blomberg, Gerke; Olsen, Alavi, HC Bastholt, Johansen, Braad, Gerke, HC Collaborators Patient benefit Haematology, OUH & Vejle, Radiology, Clinical Genetics, PENN, NM New approach of potential benefit to pts. Oncology, NM Obvious potential benefit to patients due to potentially much more effective therapy. Highly Specialized OUH therapy It is the hope to establish new standards for detecting and monitoring extra-medullary involvement which is crucial to highly therapy f these types of cancer. Clearly of relevance, may improve OUH s highly treatment of this category of pts. Status Time Page 12 of 15

40 Area/Project Purpose Content Project leader DILUCE 1h and 3h FDG-PET/CT in pts with a high suspicion of lung cancer after initial investigation (chest X-ray and CT of the abdomen or with biopsyverified and potentially operable lung cancer. Diagnostic accuracy of 1h and 3h scans compared with pathology and/or follow- up. FDG-PET uptake vs enzymes GLUT1 and G6P etc. and in relation to relapse 1 yr after presumed curative surgery. Interim analysis when data from 100 patients exists or after 1 year of inclusion, whichever is the sooner. Data will be used to assess whether the study should continue or not (for example if late recordings are worse than previous recordings in terms of both sensitivity and specificity, there is no reason to continue the study). Estimates from data from the present 100 patients are estimated to be precise enough. Mie H Vilstrup Supervisor & Partners Licht, Hansen, Titlestad, Konieczny, Ege, Vach, Alavi, Johansen, Petersen, Gerke, HC Collaborators Patient benefit Lung Surgery Lung Medicine Medicine, Sønderborg, Statistics Freiburg, PENN, NM. Very much in the interest of patients, the study aim at optimizing triage before potential lung surgery. Highly Specialized OUH therapy May improve OUH s highly treatment of this category of pts. Status Time PETOVAC PreSChem A: To compare MRI versus FDG- PET/CT) carried out 1 and 3 hours after injection of FDG in the preoperative evaluation of pelvic masses in ovarian cancer: Accuracy, tumour spread, preop. assessment of the possibility of macro- radical surgery. B: Comparison of corrected SUVmax values with the expression of GLUT1, hexokinase and G6Pase in tumors, etc. To determine the optimal point in time (treatment day 7 or 14) for FDG-PET/CT imaging to evaluate early patient response to pre-surgery chemotherapy as a part off the treatment of resectable gastro - esophageal cancer. Nearly ⅓ will not respond, and it is impossible to predict which patients will not. A. 180 pts referred to OUH with suspicion of ovarian cancer. Clinical suspicion of malignancy based on initial examinations (incl. CA-125, pelvic examination, TVUS). B: Ovarian cancer tissue from Danish CancerBioBank from 8 patients classified as borderline, 8 patients classified as low-grade and high-grade serous carcinoma for enzyme staining and measurement of enzyme activities. 40 patients with resectable gastro esophageal cancer will be offered: 3 series pre- and post-surgery chemotherapy according to The Dept. of Oncology s standards; FDG-PET/CTscan at the time of diagnosis and again on treatment day 7 and 14. Mie H Vilstrup Petter Thomseth- Lerström Mogensen, Neumann, Schledermann, Winther Kristensen, Johansen, Gerke, Olsen, HC et al. Pfeiffer, Bau Mortensen, Pathologist, Hess, HC Gynaecology Pathology Radiology PENN, NM Oncology, Abdominal Surgery, Pathology, NM Template study with implications for other cancer studies with 1h & 3h FDG-PET/CT imaging and determination of enzyme expression. Potential benefit to in many cancer types. Improved prediction will be of major benefit to pts. Potentially very important for optimizing highly treatment of a series of cancers. May improve OUH s highly treatment of this category of pts. Page 13 of

41 Area/Project Purpose Content Project leader PROSTAGE 1) Whole body scintigraphy vs 18F-choline PET/CT for detection of bone metastases from prostate cancer (PCa). 2) PET/CT with 11C-MeAIB for detection of bone and lymph node metastases in newly diagnosed PCa. 3) 1h & 3h FDG-PET/CT for the detection of bone and lymph node metastases as in (2). Included for (1) will be pts with newly diagnosed PCa, PSA 20 ng/ml and/or Gleason score > 6 and/or ct-stage ct2c; for (2) 30 of these patients, but with Gleason score > 7 and ct-stage ct3a in whom extended lymph node staging is planned; for (3) 30 other patients with same criteria as for (2). Mike Mortensen Supervisor & Partners Lund, Poulsen, Marcussen, Gerke, Petersen, HC et al. Collaborators Patient benefit Urology, Pathology, NM The vision is optimized patient therapy with better triage and management outcome. Highly Specialized OUH therapy Clearly relevant for OUH s highly treatment of prostate cancer. Status Time PROSTEM BONMETS There is evidence that a large subgroup of pts with localized prostate cancer is over- treated as they may never develop symptoms or will relapse to incurable metastatic disease despite treatment. We hypothesize that spheroid cultures of prostate cancer stem cells (PCSCs) from primary prostate cancer biopsies represent a superior tool for prediction and prognosis in localized prostate cancer. Major study with multiple substudies. To examine advantages of early and late FDG-PET/CT for the diagnosis of bone metastases compared with conventional imaging. We hypothesize that bone metastases are preceded by bone marrow metastases which can be detected by FDG- PET months/years before otherwise detectable. PROSTEM intends to determine within spheroid cultures (n = 400 in total and n = 100 per group, see below) of the individual patients` tumours the PCSC content, drug/radiation sensitivity and molecular profiles (mutations, mrna and mirna) and to relate this to clinical and histopathological parameters, and, ultimately, to outcome in the individual patient. All pts are examined by PET/CT/MR for staging and guidance for biopsies and 4 pt groups are characterized: G1: Localized cancer, but low PSA and low Gleason score active surveillance; G2 & G3: Localized disease receiving prostatectomy or chemo ± androgen deprivation, respectively; G4: disseminated disease life-prolonging or palliative therapy. A) The first project is scheduled to be conducted in prostate cancer (see above) B) Similar projects will be planned for studying the time dependent presentation of bone marrow vs bone matrix metastases in other cancers, like breast and lung using whole body bone scintigraphy, MRI, FDG-PET and potential other PET tracers. C) Comparisons will be made with multiple laboratory examinations of tissue samples. Lars Lund NN Poulsen, HC, Marcussen, Kruse, Mollenhauer, et al. Lund, Poulsen, Alavi, HC, Multiple other researchers. Urology, Pathology, Clinical Genetics, Institute of Molecular Medicine, SDU, NM et al. Oncology, NM Aarhus, Human Oncology, Wisconsin, NM We expect to create valuable information, which optimizes treatment triage on a personalized basis with consequent improvement in therapy response and long-term prognosis for these patients. This is may spare a good many invasive procedures and save the patients for a lot of trouble and suffering. If successful this project will profoundly influence the highly treatment offered to these patients, which come from both the entire RSD and the Region of Zealand. If the hypothesis holds true, this will significantly influence highly treatments and reduce invasive therapies. Page 14 of

42 Area/Project Purpose Content Project leader RIT-NET Tumour specific upregulation of somatostatin receptor (SSTR) expression may be a rational approach to increase the tumour dosage and tumour to background ratio in neuroendocrine tumours (NETs). This is a phase 3 clinical trial investigating the possible added clinical benefit of focal SSTR expression induction prior to peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with 177Lu DOTATATE in patients with NETs and metastases to the liver. 1. A first step is to investigate the induction effect on SSTR receptors and the possible related increase in tumour dosage and tumour to background ratio following focused external irradiation of liver metastases. 2. Secondly, if SSTR up-regulation is confirmed, it will be tested if tumour response and therefore probably also survival can be improved by adding induction of SSTR expression to the generally accepted best practice PRRT procedures in these patients. 50 pts in a randomized design will all receive PRRT while one half only will be treated beforehand with external irradiation of their liver metastases. The primary endpoint is SSTR expression, a secondary endpoint is repeated PET/CT with 68Ga-DOTATATE at intervals before and after PRRT. Søren Schifter Anne Nielsen Supervisor & Partners Wilson, Schaffalitzky de Muckadell, Wilson, Varret, Pfeiffer, Detlefsen, Asmussen, Lerberg Nielsen, Hvidsten, Gerke, Thisgaard, Någren, Petersen Braad, Dam, Vach, HC et al. Collaborators Patient benefit Medical Gastroenteroloogy, Oncology, NM The potential is more effective therapy to patients. Highly Specialized OUH therapy Potential improvement of highly therapy. Status Time TRITON-C Advanced concepts suggest that dose-limiting toxicity of external radiation and chemotherapy leads to therapy escape of cancer stem cells (CSCs), resulting in re-growth of incurable metastatic tumours. Our research concept, TRITON- C, comprises a highly interdisciplinary approach aiming at developing radioisotope-carrying drugs that are specifically delivered to cancer stem cells to destroy their DNA by internal nuclear radiation at low adverse side-effects. We are employ particularly suitable Augerelectron-emitting radioisotopes produced on our cyclotron to be delivered to the CSCs by engineered nano-complexes based on nucleic acid- and peptide-targeting technologies. We will further design translocation devices with mechanisms for nuclear entrance and DNA attachment resulting in irreparable double strand breaks. These targeting and molecular techniques represent generic means for a personalization of cancer treatment. We will test approaches in cancer cell lines and in small and large animals as a preparation for implementation and validation in human patients. TRITON-C focuses on metastatic lung and breast cancer, which among the top causes of cancer deaths. HC/Multiple Please look right. Mollenhauer, Vogel, Wengel, Kruse, Thisgaard, Olsen, Needham, Någren, HC, et al. Inistitute of Molecular Medicine (IMM) Nucleaic Acid Center (NAC), Center for Single Particle Science and Engineering, Clinical Genetics, NM Too early to say. Too early to say Page 15 of 15

43 Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV v/ Janne Buck Christensen Odense Universitetshospital Indgang 101, 3. Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C Mail: [email protected] Tlf regionsyddanmark.dk ID April 2014