PET/CT i Region Syddanmark

Transkript

1 Samlet version PET/CT i Region Syddanmark Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT April 2014 Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV Odense Universitetshospital

2 PET/CT i Region Syddanmark Undergruppens afrapportering af evidensgennemgang for anvendelsen af PET/CT samlet version Odense Universitetshospital (OUH), Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV. Udgivet af: Odense Universitetshospital, Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV, 19.maj 2014 Version: 1.2 Rapporten kan downloades fra: Medlemmer af Undergruppen: Ledende overlæge Jens Karstoft (Radiologisk Afd./ OUH) Ledende overlæge Allan Johansen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Specialeansvarlig Overlæge Henrik Petersen (Nuklearmedicinsk afd. OUH) Overlæge Paw Holdgaard (Nuklearmedicinsk afd. Vejle) Overlæge Ole Mogensen (Gynækologisk obstetrisk afd. / OUH) AC fuldmægtig Janne Buck Christensen (Kvalitet og Forskning/MTV/OUH) For yderligere oplysninger rettes henvendelse til: Formand for Undergruppen: Ledende overlæge Allan Johansen Odense Universitetshospital Nuklearmedicinsk afdeling Sdr. Boulevard 29, Indgang 44, Odense C Telefon: E mail: [email protected] Sekretær for Undergruppen AC fuldmægtig Janne Buck Christensen Odense Universitetshospital Afdeling for Kvalitet og Forskning/MTV Sdr. Boulevard 29, Indgang 102, 3. sal 5000 Odense C Telefon: E mail: [email protected]

3 Indhold Resume Introduktion Baggrund Formål Projektorganisering Målgruppe Metode Systematisk litteraturstudie Søge og sorteringsstrategi Vurdering af evidens Aftaler vedr. afrapportering Kvalitetssikring af afrapporteringer Undergruppens afrapportering af fase Oversigt over resultater af evidensgennemgang Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer Opsummering af resultater Bilag Bilag 1: Afrapporteringer Bilag 1.1. Lungekræft Bilag 1.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) Bilag 1.3. Hudkræft (Malignt melanom) Bilag 1.4. Hoved hals kræft Bilag 1.5. Gynækologisk kræft Bilag 1.6. Colorectal kræft Bilag 2: Overordnet søgestrategi, PET/CT Bilag 3: Søgestrategier, kliniske områder Bilag 3.1. Lungekræft Bilag 3.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) Bilag 3.3. Hudkræft (Malignt melanom) Bilag 3.4. Hoved hals kræft Bilag 3.5. Gynækologisk kræft Bilag 3.6. Colorectal kræft

4 Bilag 4: PICO skema Bilag 5: Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger Bilag 7: Afrapporteringsskabelon Bilag 8: Evidensgennemgang Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH Lungecancer Lymfom Malignt melanom Hoved /halscancer Ovariecancer Cervixcancer Endometriecancer Ventrikelcancer Pancreascancer Colon /rectumcancer Mammacancer Blærecancer Prostatacancer Metastase af ukendt primær tumor Neuro onkologi Infektion/inflammation Tabeller Bilag 9: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, Vejle Bilag 10: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, OUH

5 Resume Baggrund Brugen af PET/CT er steget kraftigt indenfor de seneste år, en udvikling der forventes at fortsætte, dels på baggrund af den teknologiske udvikling, hvor modaliteten anvendes indenfor flere og flere områder, dels pga. den stigende incidens og prævalens af cancerpatienter i Region Syddanmark. PET/CT bruges på nuværende tidspunkt primært inden for kræftområdet, men også indenfor andre områder er brugen i vækst. I Region Syddanmark betyder dette, at kapaciteten for de nuværende 6 PET/CT skannere er under pres, og den fremtidige anvendelse, kapacitet og organisering af PET/CT brug er på nuværende tidspunkt under revision i Region Syddanmark. Formål På denne baggrund har Region Syddanmark (Sundhedsområdet) nedsat en PET/CT Arbejdsgruppe med henblik på, i 2 faser, at: Afdække og opdele evidensen for den nuværende brug af PET/CT, samt angive anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. Desuden at vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT (Fase 1) Udarbejde anbefalinger til den fremtidige strategi for organisering og anvendelse af PET/CT i Region Syddanmark (Fase 2) I Arbejdsgruppen er nedsat en Undergruppe, der skal varetage Fase 1 og denne rapport fungerer som afrapportering heraf. Metode Der er foretaget et afgrænset systematisk litteraturstudie på 6 udvalgte, kliniske områder: Lungekræft, hæmatologisk kræft (lymfomer), colorectal kræft, hoved hals kræft, hudkræft (malignt melanom) og gynækologisk kræft. Områderne er, som de volumenmæssige største områder, udvalgt af de nuklearmedicinske afdelinger på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 på hhv. Vejle Sygehus og Odense Universitetshospital. På baggrund af evidensgennemgangen inden for de kliniske områder har Undergruppen foretaget en vurdering af resultaterne og de fremtidige vækstområder. Vurderingen omfatter flere delelementer: Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark sammenholdt med resultaterne af evidensgennemgangen. Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer. Resultater De kliniske grupper har lavet et kæmpe arbejde med at gennemgå evidensen på de udvalgte områder, og der er selvfølgelig udkommet forskellige resultater for anvendeligheden af PET/CT scanning. De enkelte kræftformer er vurderet mht. diagnostik/stadieinddeling, responsevaluering, kontrol og recidivopsporing. Undergruppen har oversat anbefalingerne fra grupperne til en farvekode (Se Tabel 7, afsnit 3.1.), hvor der samtidigt er indført det faktiske antal og procentfordeling af udførte scanninger på Region Syddanmarks 6 scannere i Der er endvidere suppleret med en intern opgørelse fra Nuklearmedicinsk Afdeling på OUH for andre kræftformer. Ud fra disse tal og farvekoder er det umiddelbart evident at brugen af PET/CT scanninger i Region Syddanmark ligger godt i tråd med anbefalinger fra litteraturen. En vigtig konklusion her er, at regionens nuklearmedicinere i samarbejde med de relevante klinikere, udviser ansvarlighed i forhold til brugen af PET/CT, og vi finder ingen anledning til ændring af denne praksis. Samtidig viser rapporten også at der fortsat er brug for ekstensiv forskning og udvikling på området. Den medsendte oversigt over igangværende forskningsprojekter belyser at der allerede foregår flittig forskning i regionen, og mange flere projekter er i støbeskeen, desværre er vi ramt af kapacitetsproblemer der gør at det kun er muligt at starte ganske få projekter op for nuværende, og disse primært indenfor patientgrupper der i forvejen skal PET/CT scannes. 3

6 1. Introduktion Brugen af PET/CT er steget kraftigt indenfor de seneste år, en udvikling der forventes at fortsætte på baggrund af den teknologiske udvikling, hvor modaliteten anvendes indenfor flere og flere områder. PET/CT bruges på nuværende tidspunkt primært inden for kræftområdet, men også indenfor andre områder er brugen i vækst. I Region Syddanmark betyder dette, at kapaciteten for de nuværende 6 PET/CT skannere er under pres, og den fremtidige anvendelse, kapacitet og organisering af PET/CT brug er på nuværende tidspunkt under revision i Region Syddanmark Baggrund Brugen af PET/CT scanning har de seneste 10 år har gennemgået en stor udvikling, bådeteknologisk og aktivitetsmæssigt. Funktionaliteten anvendes primært inden for kræftområdet i forbindelse med diagnostik og stadieinddeling samt evaluering af respons på iværksat behandling (kemoterapi eller strålebehandling). Funktionen anvendes i stigende grad også på andre sygdomsområder, bl.a. på hjerteområdet og det neurologiske område i forbindelse med diagnosticering af Alheimzer. Ved en enkelt undersøgelse og ved hjælp af radioaktivt sporstof (FDG) kan man få overblik over sygdomsudbredelse i kroppen, og det er muligt med stor sikkerhed at lokalisere forandringer, der endnu er så små at de ikke kan ses på konventionel røntgen eller CTskanning. I Region Syddanmark er der siden 2007 foretaget en større udbygning af kapaciteten, således at der på nuværende tidspunkt er 6 PET/CT scannere fordelt med 2 på Sygehus Lillebælt (nr. 2 er sat i drift medio 2010) og 4 på Odense Universitetshospital (nr. 4 implementeret i løbet af 2011). Der er samtidig med kapacitetsudvidelsen set en relativ stor øgning i aktiviteten. På OUH er antallet af PET/CT scanninger fra steget med 28 pct. fra scanninger til scanninger. I Vejle er aktiviteten steget fra scanninger i 2011 til scanninger i Den fortsatte tendens til stigning i aktiviteten samt den løbende teknologiske udvikling med potentielt flere anvendelsesområder sammenholdt med at der investeringsmæssigt er tale om et meget omkostningstungt felt, medfører et behov for en nærmere afdækning med det formål at kunne tage stilling en fremtidig strategi for området i Region Syddanmark Formål På denne baggrund har Region Syddanmark (Sundhedsområdet) nedsat en PET/CT Arbejdsgruppe med henblik på, i 2 faser, at: Fase 1: Afdække og opdele evidensen for den nuværende brug af PET/CT, samt angive anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. Desuden at vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT. Fase 2: Udarbejde anbefalinger til den fremtidige strategi for organisering og anvendelse af PET/CT i Region Syddanmark. I Arbejdsgruppen er nedsat en Undergruppe, der skal varetage Fase 1. Undergruppens opgave er på baggrund af litteraturstudier at forestå evidensgennemgang og klarlægge af evidensniveauet for den nuværende brug af PET/CT. I evidensgennemgangen fokuseres på klinisk betydende patientrelateret outcome sammenholdt med relevante alternative undersøgelsesmodaliteter. På baggrund af evidensniveauet opdeles evidensen og der angives anbefalinger på baggrund af evidensstyrken. I henhold til Arbejdsgruppens fokus på udvælgelse af de volumenmæssigt største grupper, har de nuklearmedicinske afdelinger i Odense og Vejle på baggrund af aktivitetsdata fra 2012 fra de 2 afdelinger, udvalgt 6 områder til evidensgennemgang. De 6 områder er godkendt i Undergruppen. De 6 områder dækker 65 % af PET/CT scanningerne i Vurdering af udviklingen indenfor de udvalgte områder og mulige fremtidige områder i vækst inkluderes i Undergruppens afrapportering 2. Denne rapport fungerer som afrapportering af Fase 1 af projektet Projektorganisering Arbejdet er organiseret på 3 niveauer: Arbejdsgruppen, Undergruppen og 6 klinikergrupper Arbejdsgruppen Arbejdsgruppens refererer til Sygehusledelseskredsen. Arbejdsgruppens mødeaktivitet og arbejde varetages af arbejdsgruppens sekretariat (Morten Jakobsen/Sundhedsområdet, Planlægning og Udvikling). 1 Kommissorium for Arbejdsgruppe vedr. udredning af behov for PET/CT. Region Syddanmark, 13. maj Projektbeskrivelse: Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT, PET/CT Undergruppe, 9.september

7 Medlemmer Arbejdsgruppe: Sundhedsdirektør, Jens Elkjær (Formand) Sydvestjysk Sygehus Lægelig direktør Bjarne Normark Ledende overlæge Søren Sten Nielsen, Nuklearmedicinsk afdeling Overlæge Niels Peter Rønnow Sand, Kardiologisk afdeling OUH Odense Universitetshospital og Svendborg Sygehus Direktør Peder Jest Ledende overlæge Allan Johansen, Nuklearmedicinsk afdeling Specialeansvarlig overlæge Henrik Petersen, Nuklearmedicinsk afdeling Overlæge Jørgen Johansen, Onkologisk afdeling Ledende overlæge Jens Karstoft, Radiologisk afdeling Overlæge Ole Mogensen, Gynækologisk obstetrisk afdeling AC fuldmægtig, Nina Drøjdahl Ryg, Kvalitet og Forskning/MTV (pr. 15. november 2013: Janne Buck Christensen) Sygehus Lillebælt Administrerende direktør, Niels Nørgaard Pedersen Overlæge Paw Holdgaard, Nuklearmedicinsk afdeling Ledende overlæge Bente Sørensen, Onkologisk afdeling (lungeonkolog) Sygehus Sønderjylland Lægelig direktør Søren Aggestrup Klinikchef Harro Bitterling, Radiologisk center Overlæge Zofia Grzywacz, onkologi, Medicinsk Center Klinikchef Harald Floer, Neurologi Kredsløbscenteret Medicoteknisk afdeling Områdeleder Frederik Frederiksen Sekretariat Specialkonsulent, Morten Jakobsen, Sundhedsstaben, Region Syddanmark Undergruppen Undergruppen refererer til Arbejdsgruppen ved de planlagte møder. Medlemmer Undergruppe: Ledende overlæge Jens Karstoft (Radiologisk afd./ouh) Ledende overlæge Allan Johansen (Nuklearmedicinsk afd./ouh) Specialeansvarlig overlæge Henrik Pedersen (Nuklearmedicinsk afd./ouh) Overlæge Paw Holdgaard (Nuklearmedicinsk afd./vejle) Overlæge Ole Mogensen (Gynækologisk obstetrisk afd./ouh) AC Fuldmægtig Nina Drøjdahl Ryg (Kvalitet og Forskning/MTV, OUH): Tovholderfunktion (pr. 15. november 2013: Janne Buck Christensen) Klinikergrupper På baggrund af forslag fra Undergruppens medlemmer, er foreslåede afdelingsledelser (ledende overlæger) for de 6 udvalgte sygdomsområder kontaktet mhp. afklaring af deltagelse i projektet. Endelig udvælgelse af deltagende afdelinger er sket på baggrund af forslag fra Undergruppen eller udvalgt i samarbejde med Arbejdsgruppens repræsentanter. 5

8 Medlemmer klinikergrupper: Lungekræft: Kontaktperson: Ledende overlæge Ejler Ejlersen (Medicinsk afd. Vejle/SLB) Kliniker til evidensgennemgang: 1. reservelæge Poul Henning Madsen (Medicinsk afd. Vejle/SLB) Hæmatologisk kræft (lymfomer): Kontaktperson og kliniker til evidensgennemgang: Ledende overlæge Lene Meldgaard Knudsen (Hæmatologisk afd.x/ouh, indtil 1. marts 2014) Hudkræft (Malignt melanoma) Kontaktperson: Ledende overlæge Morten Bischoff Mikkelsen (Plastikkirurgisk afd. Z/OUH) Kliniker til evidensgennemgang: Overlæge Dorte Gad og overlæge Anders Eggert Gravergaard (Afd. Z/OUH) Hoved Halskræft: Kontaktperson: Professor Christian Godballe (Øre Næse Halskirurgisk Afd. F/OUH) Kliniker til evidensgennemgang: Reservelæge, PhD studerende Max Rohde (Afd. F/OUH) Gynækologisk kræft: Kontaktperson: Professor Ole Mogensen (Gynækologisk Obstetrisk Afd. D/OUH) Kliniker til evidensgennemgang: Reservelæge Dorte Teilmann Jørgensen (Anæstesiologisk Afd. Vejle/SLB) Colorectal kræft: Kontaktperson og kliniker til evidensgennemgang: Centerchef Karsten Bech (Organcentret, Aabenraa/SHS) i samarbejde med PhD Bodil Engelmann (Klinisk fysiologisk/nuklearmedicinsk afd./næstved Sygehus) Målgruppe Projektet er bestilt af Sundhedsdirektionen i Region Syddanmark som er målgruppen for projektets resultater. Resultaterne skal indgå i en samlet vurdering af udviklingen i aktivitet/kapacitet på PET/CT området og beslutning om, hvordan denne i fremtiden bør distribueres på regionens sygehuse (Fase 2). 2. Metode For at få et overblik over hvorledes brugen af PET/CT fordeler sig på de forskellige forløb (Primær udredende diagnostik, staging, behandlingsrespons, targetdefinition, kontrolforløb og recidivopsporing) indenfor hver gruppe, har de Nuklearmedicinske afdelinger opgjort fordelingen for hvert af de 6 hovedområder. Litteraturgennemgangen dækker, som udgangspunkt, størstedelen af forløbene indenfor hvert af de 6 områder. Udvælgelse af relevante forløb har været op til den enkelte kliniker. Forløbene er opdelt overordnet således, at der ved litteraturgennemgangen er fokus på afrapportering af evidensen opdelt i: Primær diagnostik/stadieinddeling Responsevaluering Kontrol/recidiv 2.1. Systematisk litteraturstudie I evidensgennemgangen på PET/CT området har det, grundet den korte tidsfrist til gennemgang af et så omfattende område, været nødvendigt at foretage en balancering mellem stringensen og dybden i litteratursøgningsprocessen for at imødekomme beslutningstagers behov for et rettidigt, men fyldestgørende beslutningsinput. Evidensgennemgangen kan betegnes som en Rapid Evidence Assessment (REA). REA kan tilvejebringe en hurtig syntese af den foreliggende evidens på et afgrænset og specifikt emne, ved at forkorte processen i det traditionelle systematiske review, der typisk tager 8 12 mdr. at gennemføre, men uden at gå på kompromis med systematikken bag. REA giver således en balanceret vurdering af en klinisk problemstilling ved at bruge metodikken bag systematiske reviews til at søge, sortere og vurdere den foreliggende evidens på området, men samtidigt ligge afgrænsninger ind i processen, fx: 6

9 At formulere meget afgrænsede problemstillinger Afgræsning af bredden og dybden af litteratursøgninger Udelukkende at inkludere oversigtsartikler i stedet for primærstudier Minimere dataudtrækket fra inkluderede artikler: Kun resultater og nøgledata til kvalitetsvurdering Simpel kvalitetsvurdering Ved at lægge disse afgræsninger ind i processen kan denne kortes ned til 2 6 mdr., afhængigt af afgrænsningernes karakter Søge og sorteringsstrategi Den overordnede søgestrategi er fastlagt af Undergruppen (se Bilag 2), mens søgestrategien for det enkelte område er udarbejdet af de enkelte klinikere, med vejledning fra Afd. for Kvalitet og Forskning/MTV på OUH. Selve søgningerne er opbygget og udført af Videncentret på OUH for at sikre et ensartet og standardiseret resultat. Søgestrategi Der er udarbejdet særskilt søgeprotokol for hvert af de 6 udvalgte områder på baggrund af liste med søgeord godkendt af hvert af de 6 områder. Søgestrategier for de kliniske områder er vedlagt som Bilag Anvendte databaser Med udgangspunkt i projektets tidsramme, afgrænses litteratursøgningen til PubMed, EMBASE og Cochrane Library. Studiedesign Omfanget af evidensgennemgangen begrænses ikke ved søgningen, men er i visse tilfælde afgrænset i sorteringen, afhængig af outputtet af søgningen på det enkelte udvalgte område. Hvis der ved litteraturgennemgangen fandes et godt review der dækker litteraturen bagudrettet, har det været muligt at udelade at gennemgå evt. anden litteratur før dette review. Omfanget af evidensgennemgangen kan tilpasses det enkelte udvalgte område, men kan baseres på metaanalyser og reviews hvor dette er muligt. På baggrund af de udvalgte søgeord udarbejdes to søgninger fra Videncentret for hvert af de udvalgte områder, afgrænset på: Sprog Engelsk/dansk/svensk/norsk Én søgning afgrænset på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) Én søgning, hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) Årstal Søgeperioden er afgrænset til 2003 og frem på baggrund af den tekniske udvikling på området. Før 2003 blev der kun anvendt PET alene og ikke PET/CT. Der er i sorteringsprocessen afgrænset yderligere på årstal for det enkelte område, hvor dette har været relevant. Søgeord Søgeord (MesH og fritekst) for interventionen (PET/CT): Udkast til søgeord er udarbejdet af Videncentret på OUH. De endelige søgeord er godkendt af Undergruppens medlemmer fra de Nuklearmedicinske afdelinger fra OUH og Vejle. Søgeord (MesH og fritekst) for patientgruppen (udvalgte områder/sygdomme): Udkast til søgeord udarbejdes af Videncentret på OUH. Endelig liste over søgeord er godkendt af klinikerne for det enkelte område. Kriterier for in og eksklusion Udelukkende studier af PET/CT (PET/MR og PET alene vil ikke indgå) Artikler vedr. sensitivitet og specificitet alene medtages ikke Det enkelte område opstiller in og eksklusionskriterier for outcome (effektmål), comparator og evt. diagnostiske forløb. Evt. yderligere afgrænsninger for det enkelte område hvor dette er relevant. 3 Kilde: and guidance/rapid evidence assessment/what is

10 Definition af PICO Til at guide både litteratursøgning og sortering, har Afd. Kvalitet og Forskning/MTV, OUH udarbejdet skema med vejledning definition af PICO for de enkelte kliniske områder (Bilag 4). PICO defineres som: P: Population (fx patienter med lungecancer) I: Intervention (fx PET/CT) C: Comparison (den modalitet man sammenligner med, fx MR) O: Outcome (fx recidiv) PICO spørgsmålet fremgår i hver afrapportering, så det er tydeligt, hvilket spørgsmål der besvares Vurdering af evidens Evidensgennemgangen er foretaget efter ensartede retningslinjer for de 6 udvalgte kliniske områder. Der er fra tovholders side (Afd. Kvalitet og Forskning/MTV, OUH) udarbejdet skemaer til brug for evidensgennemgangen. Skemaerne er udarbejdet med udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens anbefalinger for litteraturvurdering og afrapportering ved litteraturgennemgang af MTV er. Skemaerne og afrapporteringsformen er godkendt af Undergruppen. Anvendelsen af arbejdsredskaberne er beskrevet nedenfor. Vurdering af artiklernes evidensniveau baseres på Sundhedsstyrelsens opdeling på evidensniveau (Bilag 5). Tjeklister til kvalitetsvurdering Til vurdering af den udvalgte litteratur kan der benyttes validerede tjeklister fra Sundhedsstyrelsen mhp. vurdering af relevans, kvalitet, og afgrænsninger/søgekriterier. Brugen af tjeklister til kvalitetsvurdering af litteraturen er valgfri og der kan også benyttes andre tjeklister end Sundhedsstyrelsens. Evidenstabeller På baggrund af litteraturgennemgangen udfyldes af klinikeren en evidenstabel med opsummering af resultaterne for kvalitets og evidensvurderingen, for hver enkelt af relevante inkluderede artikler (Bilag 6, Evidenstabel og vejledning). Der udfyldes én tabel for hver sygdom og diagnostisk forløb. Evidenstabellerne udfyldes og opbevares af den enkelte kliniker som dokumentation. Tolkning af evidens og opdeling på evidensniveau, angivelse af evidensstyrke samt anbefaling Ud fra det samlede resultat, vurderet ud fra studiernes evidensniveauer, angives den samlede evidensstyrke for brugen af PET/CT for hvert sygdom/diagnostisk forløb, samt anbefaling for brugen af PET/CT. Opdelingen af evidensen baseres på Sundhedsstyrelsens styrkegradering og opdeling på evidensniveau (Bilag 5). Afrapporteringsskabelon til sammenfatning af konklusioner og anbefalinger Hvert af de 6 kliniske områder skal på baggrund af litteraturgennemgangen udarbejde en kort sammenfatning med konklusioner om evidensstyrken, resultater af litteraturgennemgangen og anbefalinger til brugen af PET/CT. Til sammenfatningen benyttes en afrapporteringsskabelon (Bilag 7). Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i Sundhedsstyrelsens retningslinjer for samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Aftaler vedr. afrapportering Ved fællesmøde med de kliniske grupper d. 1. november 2013, blev det vedtaget, at: Tjeklister til kvalitetsvurdering af inkluderede artikler kan bruges efter behov Evidenstabellerne fungerer som eget internt arbejdsredskab, men det er frivilligt om man vil vedlægge tabellerne i den endelige afrapportering. Tabellerne arkiveres som dokumentation for den anvendte systematik og som dokumentation for styrken af anbefalingerne for den fremadrettede anvendelse af PET/CT. Det blev understreget, at evidenstabellen kun skal anvendes for de endeligt inkluderede artikler, dvs. de artikler som konklusionerne i afrapporteringen bygger på. 8

11 Afrapporteringsskabelonen anvendes af alle og fungerer som den endelige afrapportering for hvert klinisk område. Her sammenfattes evidensen for det enkelte område, inkl. klinikerens anbefalinger. Skemaet udgør konklusionen for hvert område, dvs. der laves ikke sammenfatning af de samlede resultater fra tovholders side. Det blev desuden besluttet at udarbejde flowchart for litteratursorteringsprocessen for hvert klinisk område, dvs. som minimum en beskrivelse af hvor mange artikler, der blev in og ekskluderet på hvert trin i sorteringsprocessen. Med afrapporteringen følger der en beskrivelse af in og eksklusionskriterier for hvert område, inkl. beskrivelse af PICO (Population, Intervention, Comparator og Outcome), så det fremgår efter hvilke kriterier sorteringsprocessen og evidensgennemgangen er foretaget Kvalitetssikring af afrapporteringer Tovholder for evidensgennemgangen har modtaget udkast til afrapportering fra hvert klinisk område. Udkastet er blevet gennemlæst og kommenteret på, som en kvalitetssikring af afrapporteringen. Kvalitetssikringen tjener flere formål: 1. Sikring af systematikken og gennemskueligheden i evidensgennemgangen 2. Sikring af, at afrapporteringen er beskrevet fyldestgørende og i overensstemmelse med aftalerne 3. Sikring af, at PICO spørgsmål besvares Efter kvalitetssikring er materialet sendt retur til den enkelte kliniske gruppe, hvorefter materialet er blevet rettet/korrigeret i det omfang den enkelte kliniker har vurderet det relevant. Kvalitetssikringen har udelukkende været retningsgivende kommentarer for den enkelte kliniker. Kvalitetssikrede udkast er arkiveret hos tovholder sammen med de endelige afrapporteringer. 3. Undergruppens afrapportering af fase 1 Afrapporteringerne fra de 6 kliniske grupper har fungeret som afsæt for Undergruppens videre arbejde i fase 1: At vurdere udviklingen og kommende vækstområder indenfor brugen af PET/CT, som input til PET/CT projektets fase 2. Vurderingen omfatter flere delelementer: 1) Oversigt over resultaterne af evidensgennemgangen 2) Oversigt over udviklingen i PET/CT i Region Syddanmark dette sammenholdes med resultaterne af evidensgennemgangen. Denne del kan udvides til at omfatte flere end de cancerområder, hvor der er lavet egentlig evidensgennemgang på, således at der gives et bredere overblik. 3) Vurdering af udviklingen og kommende vækstområder, herunder en diskussion af de fremtidige udfordringer. Dispositionen er godkendt af Arbejdsgruppen til møde onsdag d. 5. marts Oversigt over resultater af evidensgennemgang På baggrund af kommissoriet har undergruppen valgt at give en oversigt over de seks evidensgennemgange, en oversigt over udviklingen i PET/CT samt vækstområder, herunder en diskussion af fremtidige udfordringer. Evidensgennemgang Evidensgennemgangen af de seks udvalgte områder fremgår i deres oprindelige form af Bilag og er af Undergruppen opsummeret i nedenstående Tabel 1 6 og i Tabel 7. I Tabel 7 er anbefalingerne, der er givet på baggrund af evidensniveauerne, farvekodet og der ses en god sammenhang mellem disse og hvad der rent faktisk bliver gjort i Region Syddanmark. Gynækologi adskiller sig, men som redegjort for i evidensgennemgangen findes PET/CT indiceret også på dette område. Evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftformer er gennemgået af kliniske læge eksperter i netop den pågældende kræftform. Omdrejningspunktet for alle rapporterne har været PET/CT s bidrag til kliniske effektmål, f.eks. overlevelse, ændret behandling, prognose, progressionsfri overlevelse og klinisk betydende stadieinddeling. De fundne kliniske effektmål er blevet holdt op mod kliniske bidrag fra andre diagnostiske billedmodaliteter. Således er der fravalgt studier, som alene havde fokus på validiteten af PET/CT i form af sensitivitet og specificitet. 9

12 Det overordnede resultat af evidensgennemgangen for de seks udvalgte kræftsygdomme er vist i nedenstående Tabel 1 6. Endvidere resultatet af en gennemgang af Andre områder, som er gennemgået af Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital (Se Bilag 8). Ved Andre områder er der tale om en gennemgang baseret på oversigtsartikler. For hver sygdom er gennemgangen underopdelt efter, hvor i det kliniske forløb PET/CT undersøgelsen er anvendt: Diagnostik, stadieinddeling, responsevaluering, kontrol og udredning af recidiv. For hver enkelt klinisk forløb er der angivet en anbefaling med rekommandationsgrad og det fundne evidensniveau. For de fem evidensgennemgange er der som forventet kun få studier, som har kunnet lave et design, der måler effekten af PET/CT i ændret overlevelse. Dette er en problemstilling, som ikke bare gælder PET/CT, men også er kendt for de radiologisk diagnostiske billedmodaliteter som MR, CT og ultralyd. Årsagen er at billedmodaliteterne bliver brugt i den kliniske beslutningsproces. Således er evidensgennemgangen primært baseret på studier, som beskæftiger sig med de andre ovenfor nævnte kliniske effektmål og evidensen inden for PET/CT. Det er forholdsvist unikt at man er begyndt at kigge på evidensen for en diagnostisk billedmodalitet som PET/CT. Der har ikke været tradition for dette ved de radiologiske billedmodaliteter. Lungekræft Ved lungekræftområdet fandt evidensgennemgangen at PET/CT bidrager betydelig til at reducere antallet af invasive undersøgelser med flere hundrede på Sygehus Lillebælt ved udredningen af solitære lungenoduli. Ligeledes fandt man, at rutinemæssig PET/CT forud for helbredende behandling kunne reducere antallet af nyttesløse operationer med 20 %. Ved mistanke om spredning af lungekræftsygdommen til binyrerne kunne en negativ PET/CT eliminere behovet for biopsi. Hæmatologi Der er god evidens for at anbefale PET/CT til patienter med Hodgkin lymfom og diffust storcellet B lymfom. Således anbefales PET/CT ved stadieinddeling, respons og slutevaluering. Der er noteret betydelige kliniske effekter i form af ændret stadie, ændret behandlingsvalg, prognostisk værdi med henblik på progressionsfri overlevelse. Desuden kan PET/CT bidrage til at udvælge de patienter, der ikke har behov for ekstra strålebehandling og derved spare patienten for unødige bivirkninger. PET/CT anbefales også før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, da alle studier viste kortere progressionsfri overlevelse hos patienter med PET/CT positivitet. Der er indikationer på at man vil lade PET/CT indgå som en selvstændig parameter i behandlingsvalg algoritmen før højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Hoved halskræft Inden for hoved halskræft indikerer studierne at PET/CT skal anbefales i den diagnostiske udredning og stadieinddeling. Ved ukendt primær tumor i hoved hals området opsporer PET/CT minimum 30 % af primære tumorer, som ikke kunne påvises konventionelt. Den bedre stadieinddeling optimerer behandlingen. Studierne indikerer også en bedre restadieinddeling ved recidiv og dermed optimering af behandling. Gastrointestinale tumorer (kolorektal kræft) Ved kolorektalkræft er der ikke så tung evidens. Der fandtes gevinst ved afklaring af operation for metastaser i leveren og opfølgning heraf. Ligesom PET/CT kunne bruges ved mistanke om recidiv, hvor CT ikke kunne påvise det. Ved bestyrket mistanke om recidiv anbefales PET/CT som første undersøgelse. Gynækologiske kræftformer PET/CT anbefales ved responsevalurering af livmoderhalskræft, hvor PET/CT er superior til at indikere behandlingseffektivitet og er en prædiktor for event fri og samlet overlevelse. Ved mistanke om avanceret livmoderkræft anbefales PET/CT for at optimere den kirurgiske behandling eller eventuelt i stedet til at tilbyde systemisk behandling. Ved kontrol af livmoderkræft har studierne endnu lav styrke, men viser effekt af PET/CT til at påvise recidiv lokalt samt fjernmetastaser. Dette fører til behandlingsændring hos %, hvilket erfaringsmæssigt har stor betydning. Ved mistanke om recidiv af kræft i æggestokkene i form af forhøjet cancerantigen 125 anbefales PET/CT ved negativ CT og MR, da PET/CT og cancerantigen 125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. Ligesom PET/CT vurderes at være den mest nøjagtige metode til restaging ved vurdering af spredning til bughinden, lymfeknuder og lokalt recidiv. Malignt melanom Det anbefales at alle patienter, som efter Sentinel node diagnostik findes at have metastaserende malignt melanom (stadie III IV) tilbydes yderligere stadieinddeling med PET/CT. Litteraturen finder nemlig at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser. Ved kontrol af patienter med primært metastaserende malignt melanom (stadie III IV) angives også enighed i litteraturen om at PET/CT scanning er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos % af patienterne. 10

13 Nedenfor opsummeres evidensgennemgangen i Tabel 1 6. Tabel 1: Syntese af evidensgennemgang, lungekræft Lungekræft Diagnostisk Stadieinddeling Stadieinddeling Kontrol PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Kan PET CT reducere antallet af invasive undersøgelser og komplikationer uden at overse malign sygdom ved vurdering af solitære lungenoduli? Ved ikke høj risiko patient og solid noduli over 1 cm kan negativ PET reducere antallet af invasive undersøgelser. Flere 100/år på SLB Kan PET CT reducere antallet af nyttesløse helbredende intenderet behandlingsforsøg (kirurgisk og onkologisk)? Rutinemæssig PET CT forud for helbredende behandling kan reducere antallet af nyttesløse operationer. Ca 20 % reduktion Kan PET CT reducere antallet af invasive undersøgelser som led i stadieinddeling af mediastinum og fjernmetastaser? Bedre end CT, men dog ikke i en grad så man kan undgå biopsi i mediastinum. Sparsom evidens ved levermetastaser. Binyrebiopsi kan undlades ved CT mistanke og negativ PET. Kan PET CT tidligere erkende recidiv end den nuværende kontrol med CT og dermed bedre behandlingsmulighederne. Kun få studier, hvorfor der ikke kan gives håndfast anbefaling for eller imod anvendelsen af PET CT ved rutinemæssig followup To retrospektive studier antyder af PET CT er CT overlegen Rekommandation A A A B (maksimalt) Evidens 1b 1b 1a b 2b Forbehold og kommentarer Der mangler studier ved små noduli (<1 cm). PET positive fund skal verificeres med biopsi. Størst effekt ved højeste operable stadier. PET positive fund skal verificeres Uafklaret om PET kan betale sig ved meget lav risiko for spredning (stadie IA) PET CT synes dog at kunne reducere invasive undersøgelser i mediastinum ved meget lav stadie IA eller ved overbevisende tegn på metastaser Hjerne og knogle er ikke med da sjældent mål for biopsi. Der efterlyses veldesignede studier Studierne omhandlede i stedet primært effekten af PET CT, hvis der er rejst mistanke om recidiv ved CT. Ved kontrol med PET CT vil behov øges. 11

14 Tabel 2: Syntese af evidensgennemgang, colorectal kræft Colorectalkræft Stadieinddeling Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Kan PET CT bruges som den primære undersøgelse ved primær stadieinddeling i stedet for CT og derved spare unødige behandling samt målrette behandlingen? Der er ikke sikre data, som viser værdi af PET CT som primær rutineundersøgelse ved stadieinddeling, da de gennemførte studier kun har et begrænset antal patienter. Kan PET CT give en mere akkurat præoperativ vurdering forud for resektioner af lever og lunge metastaser og derved mindske morbiditet og potentiel mortalitet? Litteraturen tyder på en gevinst ved at udføre PET CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser. Kan PET CT forudsige om en given kemo eller stråleterapi er effektiv og derved tidligere identificere uvirksom behandling? Det anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig responsevaluering. Flere studier viser lovende resultater, materialet er dog uensartet og randomiserede undersøgelser med klinisk effektmål mangler. Kan PET CT bruges i den rutinemæssige postoperative opfølgning af radikalt opererede? Der er ikke tilstrækkelig evidens for brug af PET CT rutinemæssigt, da der mangler randomiserede studier med kliniske effektmål. Det anbefales til udvalgte patienter med mistænkt recidiv Rekommandation B B B B B Evidens 2a 2b 1b 2b 2a 1b 2a 2a Forbehold og kommentarer PET CT anvendes i dag som supplerende undersøgelse ved mistanke om metastaser (5 6 % får lavet PET CT). Som primær undersøgelse bruges CT. Studierne omhandlede levermetastaser og ikke lungemetastaser. PET CT kunne også få en rolle ved opfølgning efter metastaseresektion (ingen randomiserede studier) Responsevaluering er specielt interessant ved ønske om downstaging mhp. at muliggøre operation af metastaser eller tumor, hvor det vil være meget værdifuldt hurtigt at kunne udskifte uvirksom behandling Der ingen international konsensus omkring postoperativ opfølgning. Mange danske afdelinger tilbyder CT foruden endoskopi og klinisk undersøgelse. Kan PET CT bruges ved mistanke om recidiv og derved resultere i ændret patientbehandling? Det ser ud til at PET CT skal bruges ved mistanke om recidiv (symptomer el. CEA) hvor CT ikke kan påvise recidiv Ved bestyrket mistanke (diagnosticeret lokalrecidiv) anbefales PET CT som 1. undersøgelse. Efter metastaseresektioner er recidiv risikoen høj og vurderingen er vanskelig med CT, hvorfor PET kunne have en vigtig rolle i opfølgningen. Som anført af Undergruppen er der udvalgt artikler, der primært har effektparametre, som er klinisk betydende for patienten. Således er der fravalgt artikler, der beskriver af den diagnostiske værdi af PET CT (sensitivitet og specificitet) og sammenligner med andre diagnostiske metoder. 12

15 Tabel 3: Syntese af evidensgennemgang, hoved hals kræft Hoved halskræft Stadieinddeling planocellulær karcinom Diagnostik ukendt primærtumor Kontrol/recidiv planocellulær karcinom PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Har PET CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi) og stadieinddeling? Studierne indikerer at PET CT har bedre diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. PET CT bedre stadieinddeling og derved optimerer behandlingsplanlægning signifikant. Ligeledes studier der indikerer ændret klinisk håndtering. Det anbefales derfor at PET CT anvendes i den diagnostiske udredning og stadieinddelingen. Studierne bidrager ikke med information om effekt på overlevelsen. Har PET CT effekt på staging sammenlignet med standard radiologi hos patienter med ukendt primær tumor i hoved og hals (CUP**) hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Studier viser bedre diagnostik accuracy af primær tumor ved PET CT end konventionel billeddiagnostik. Opsporer minimum 30 % af primære tumorer, som ikke kunne påvises konventionelt. Det anbefales derfor at PET CT anvendes i den diagnostiske udredning og stadieinddeling. Den bedre inddeling kan optimere behandlingsplanlægning signifikant. Ingen information om effekt på overlevelse og kun sparsomt om effekt af ændret behandlingsplan. Rekommandation* B B B Evidens 2a 2a 2a Forbehold og kommentarer OUH har netop startet ph.d projekt for at afdække om up front PET CT bedrer behandlingsplanlægningen. I den kliniske hverdag finder forfatterne af evidensgennemgangen at PET CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patients cancersygdom, specielt udbredelsen. Det forventes at PET CT bliver den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved halskræft. Konklusioner er i overensstemmelse med de nationale kliniske retningslinjer (DAHANCA). På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og forfatternes kliniske erfaringer vurderes PET CT, som den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af CUP. Konkret evidens for kliniske effektmål, vil formentlig findes indenfor en overskuelig fremtid. Har PET CT effekt på recidiv opsporing sammenlignet med standard radiologi ved HNSCC. Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy og stadieinddeling? Studierne indikerer at PET CT har bedre diagnostisk accuracy, specielt mht. spredning. Hvilket giver en bedre re stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Derfor anbefales at PET CT anvendes ved klinisk mistanke om recidiv. Det antydes at PET CT kan have en plads i standardiseret kontrol og kan overflødiggøre flerårigt kontrolforløb. Evidensen er for sparsom til at udlede en anbefaling på dette område. Det anførte ph.d projekt på OUH skal også afdække den kliniske værdi af PET CT ved mistanke om recidiv samt om den kan erstatte de øvrige konventionelle undersøgelser og derved gøre kræftpakkeforløbet ved recidiv hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Ud fra den foretagne litteraturanalyse og forfatternes kliniske erfaringer forventes PET CT, at blive den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af recidiv. *Rekommandationsniveau er ikke angivet som A D i rapporten, men er oversat til rekommandation via det angivne evidensniveau ved hjælp af appendix: SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger **Addendum til CUP: Resultaterne styrkes af to danske, nationale prospektive undersøgelser, der har vist, at brug af PET eller PET CT havde kliniske implikationer hos 25 % af patienterne på grund af erkendt primærcancer, metastaserende sygdom eller fund af anden cancer i kroppen vha. PET CT. 13

16 Tabel 4: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi Gynækologi PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Diagnostik / stadie livmoderhalskræft Har PET CT klinisk betydende effekt? Ikke nok styrke i litteraturen til at give en evidensbaseret rekommandation af PET CT hos alle mistænkte CCU patienter. Dog antydes kraftigt at PET CT bør anvendes diagnostisk og i stadieinddelingen ved mistanke om avanceret sygdom. PET CT anses for at kunne give et prognostisk mål forud for behandling. Responsevalurering livmoderhalskræft Kontrol / recidiv livmoderhalskræft Diagnostik / stadie livmoderkræft Hvad er effekten af PET CT? Hvad er effekten af PET CT? Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Det postbehandlingsmæssige Det anbefales at foretage Det anbefales at PET CT PET CT PET CT ved klinisk mistanke ikke skal anvendes metaboliske respons er en om recidiv, serummarkør rutinemæssigt i den initielle signifikant prædiktor for og hvis andre udredning, fraset ved event fri og samlet billedundersøgelser er mistanke om avanceret overlevelse. PET CT kan inkonklusive. sygdom med ekstrapelvin tidligere indikere respons og Litteraturen taler for at PET spredning. dermed CT 3 mdr. efter endt kurativ PET CT kan optimere den behandlingseffektivitet behandling kan selektere kirurgiske behandling ved sammenlignet med reduktion patienter, som har behov for påvisning af metastaser, evt. af størrelse. Således superior yderligere behandling, dog i stedet tilbyde systemisk ifht. UL, CT og MR. Præbehandlings kun svag styrke bag disse behandling. PET CT studier. PET CT er superior i fht. anbefales ved højrisiko Et enkelt studie kan ikke vurderingen af patienter. PET CT kan påvise økonomiske effekt af lymphadenopathy (>5 mm), optimere brachyterapi PET CT, men svaghed i den som indikerer dårligere anvendte økonomiske overlevelse model. Rekommandation C A C A C Evidens og 4 4 Forbehold og kommentarer Suboptimal til early stage Patienter med avanceret sygdom bør tilbydes PET CT Superior ifht. CT og MR mhp. lymfeknuder I forbindelse med responsevaluering berettes om behandlingsændring / modifikation hos 15, 27 & 40 % som følge af PET CT Kun få studier med få patienter PET CT betragtes som den mest nøjagtige billedmetode ved 5 6 typer af recidiv Kan forudsige recidiv PET CT kan på nuværende tidspunkt ikke erstatte N stadie inddeling, som foretages ved per operativ glandelrømning. Ønskværdigt med non invasiv metode Kontrol / recidiv livmoderkræft Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Studierne har for lav styrke til at man generelt kan anbefale PET CT til kontrol. Den gennemgående litteratur viser dog i overensstemmelse at PET CT viser stor nøjagtighed i påvisning af recidiv lokalt samt fjernmetastaser hos både patienter med og uden symptomer. Dette fører til behandlingsændringer hos %. Den kliniske værdi er der ikke konkluderet på, men erfaringsmæssigt har det stor betydning. Negativ PET CT indikerer bedre prognose. Det har generelt ikke kunne dokumenteres at anden form for kontrol forbedrer prognosen eller tidligere diagnostik. 14

17 Tabel 4a: Syntese af evidensgennemgang, gynækologi (fortsat) Gynækologi fortsat Diagnostik / stadie Cancer ovarii Responsevalurering Cancer ovarii Kontrol / recidiv Cancer ovarii PICO spørgsmål og effektmål Hvad kan PET CT tilføre af værdi for pt.? Kan PET CT vurdere respons på kemoterapi? Hvad er effekt af PET CT i fht. Konventionel vurdering? Anbefaling Der foreligger meget lidt evidens på området, således vanskeligt at generalisere fund: Konsensus om at foretage PET CT præoperativt mhp. korrekt stadieinddeling for at sikre optimal behandling Primær PET CT giver mulighed for at kunne vurdere interventionen og derved indikationen for yderligere behandling. Meget lidt evidens på området. Det anbefales ikke at generalisere fund: Alle studierne har en positiv indstilling til monitorering med PET CT under og efter kemobehandling for at imødegå behandlingssvigt / optimere behandling og undgå unødige bivirkninger. Det anbefales, at der skal udføres PET CT ved mistanke om recidiv på baggrund af CA 125 og negativ CT / MRI idet PET CT og CA 125 sammen har den største samlede nøjagtighed for verificering af recidivet. PET CT vurderes at være den mest nøjagtige billed metode til restaging ved vurdering af spredning til peritoneum, LN og lokalt recidiv. Antyder behandlings ændringer hos 24,7 60 % af patienterne. PET CT skal tilbydes ved stadie IV sygdom. PET CT leverer yderligere informationer i fht. tvul, MRI og CT. PET CT betragtes som det bedste bud på billedvurdering af kemorespons sammenlignet med tvul, CT og MR pga. tidligere respons Rekommandation C C A Evidens Forbehold og kommentarer Usikkerhed omkring håndtering at bifund. PET CT kan ændre prognosen for den enkelte pt. og gruppen som helhed grundet stage migration Der er kun 6 oversigtsartikler, som har gennemgået 8 16 studier. Alle med evidensniveau 4. Problemer ved små (<5 7 mm) læsioner, PET CT kan derfor ikke erstatte laproskopisk re staging. Ikke dokumenteret bedre overlevelse, men erfaringsmæssig bedre livskvalitet 15

18 Tabel 5: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi Hæmatologi PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Diagnostik / stadie Mb Hodgkin Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Det anbefales at alle patienter får foretaget PET CT som led i den initiale udredning og stadie. Alle studier har påvist ændret stadie (op til 41 %) og behandling (op til 25 %). Således at en større andel får potentiel kurabel behandling (upstaging) men også en andel, som får mindre bivirkningstung behandling. uden at miste kurativ effekt (down staging) Responsevaluering Mb Hodgkin Har PET CT prognostisk værdi ved a) Midtvejsskanning b) Slut evaluering + restsygdom mhp progressionsfri overlevelse (PFS)? Det anbefales at udføre PET CT både ved midt og slutevaluering. Midt: Alle har vist samme tendens, nemlig øget PFS ved negativ PET. Slut: Samme tendens på nær et enkelt studie. Dertil et studie (1b), som viste at man kunne spare strålebehandling på CT påvist resttumor, hvis den var PET negativ, specielt vigtigt hos denne yngre pt. gruppe. Kontrol Mb Hodgkin Kan PET CT diagnosticere relaps? PET positiv patienter havde dårligere prognose end PET negative. Der findes relaps hos 3,9 5 %. De foreliggende studier er små og uensartede og PET CT kan derfor IKKE anbefales at anvende som rutine opfølgning efter afsluttet behandling. Før højdosis kemoterapi Mb Hodgkin Har PET CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Det anbefales at der udføres PET CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET CT positivitet. Rekommandation A/B Midt: A/B. Slut: A A/B A/B Evidens 1b og 2b 1b og 2b 1b og 2b 1a og 2b 1b og 2b Forbehold og kommentarer Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET CT. Omfanget af effekten varierer fra studie til studie. * DLBCL: Diffust storcellet B celle lymfom Studierne om midtvejsevaluering har betydelig klinisk effekt. Således igangværende studier, hvor videre behandling bestemmes ud fra PET CT Kun 4 studier. En rapport beskriver en strategi hvor PET CTresultatet er vejledende for videre behandling: Positiv: Allogen stamcelle transplantation. Negativ: Højdosis kemo + stamcelle støtte. Diagnostik / stadie DLBCL* Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Det anbefales at alle patienter får foretaget PET CT som led i den initiale udredning og stadie. Alle studier har påvist ændret stadie (op til 42 %) og behandling (op til 45 %). Således at en større andel får potentiel kurabel behandling (upstaging) men også en andel, som får mindre bivirknings tung behandling uden at miste kurativ effekt (down staging) Der er noteret betydelig klinisk effekt af PET CT. Omfanget af effekten varierer fra studie til studie. 16

19 Tabel 5a: Syntese af evidensgennemgang, hæmatologi (fortsat) Hæmatologi fortsat PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Responsevaluering DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi ved midtvejsskanning mhp. progressionsfri overlevelse? Det anbefales at udføre PET CT både ved midt og slutevaluering. Midt: 13 ud 17 studier har vist samme tendens, nemlig øget PFS ved negativ PET. Slutevaluering og kontrol. DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? Det anbefales at udfører PET CT ved slutevaluering efter gennemført kemobehandling. Da det er vigtigt at finde patienter som kunne have gavn af strålebehandling af resttumor og undgå betydelig toxitet hos patienter, hvor det ikke er nødvendigt. Det anbefales ikke at anvende PET CT som rutine kontrol opfølgning mhp. relaps. Før højdosis kemoterapi DLBCL* Har PET CT prognostisk værdi forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte hos patienter med relaps, primært PFS? Det anbefales at der udføres PET CT forud for højdosis kemoterapi. Alle studier viste signifikant kortere PFS hos patienter med PET CT positivitet. Diagnostik / stadie Follikulære lymfomer Kan PET CT medvirke til up /downstaging og ændret behandling? Follikulært lymfom kan på diagnosetidspunktet være transformeret til højmalign variant i visse regioner. Dette vil ikke altid blive diagnosticeret ved biopsi eller CT. Det anbefales at anvende PET CT for ikke at overse en evt. højmalign komponent, da det vil have afgørende betydning for behandlingsvalg. Kontrol og prognose Follikulære lymfomer Har PET CT prognostisk værdi og kan relaps diagnosticeres? Slut evaluering: studierne viser at patienter, som er PET positive efter endt behandling har kortere PFS. Kontrol: Kun et enkelt studie, som viste at relaps blev fundet hos 30 ved klinisk undersøgelse, 38 med CT og 48 med PET CT. Det anbefales IKKE at anvende PET CT rutinemæssigt, kun ved mistanke om høj malign transformation. Rekommandation A/B Slut: A. Kontrol: D A/B D Evidens 1b og 2b 1b og 2b 1a og 2b 2b Slut:1b+2b. Kontrol:1b Forbehold og kommentarer Studierne om midtvejsevaluring har betydelig klinisk effekt. Der er pågående studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af midtvejs PET CT. * DLBCL: Diffust storcellet B celle lymfom Studier har varierende resultater. Slutevaluering indgår i internationale responskriterier. Respons på primær behandling indgår som væsentlig indikator i national database. Det forventes at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET CT forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 4 retrospektive studier viser at PET CT medfører upstaging hos % og ændret behandling hos 18 % 17

20 Tabel 6: Syntese af evidensgennemgang, malignt melanom Malignt melanom Stadie inddeling Stadie inddeling Kontrol Recidiv PICO spørgsmål og effektmål Anbefaling Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Patienter i stadie I og II (ingen metastaser påvist ved den primære udredning) bør ikke rutinemæssigt tilbydes PET/CT scanning. Det er vel dokumenteret at Sentinelnode diagnostik er golden standard til primært at differentiere mellem patienter i disse stadier og patienter med metastaserende sygdom (stadie III og IV) Hvad er effekten af PET/CT på staging i forhold til patientrelaterede effektparametre? Det er gruppens anbefaling at alle patienter med metastaserende malignt melanom (stadie III IV) tilbydes PET/CT scanning inden definitiv behandlingsplan fastlægges. Hvad er effekten af PET/CT ved kontrol med henblik på ændret behandling og outcome? Ved stadie III IV sygdom er der i litteraturen enighed om at PET/CT er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. Ved stadie III IV sygdom er der enighed om at PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket fører til ændret behandlingsstrategi hos % af patienterne. Rekommandation B B Evidens 3b 3b 3b II Forbehold og kommentarer Patienter i stadie I og II skal som nu primært udredes i henhold til Dansk Melanom Gruppes (DMG) protokol, dog kan der på specialist niveau afviges herfra hvis det findes indiceret. I litteraturen er der tydelige konklusioner om at PET/CT er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser (dog ikke lever og hjerne metastaser). Der er i arbejderne enighed om at der ikke er solid dokumentation for at PET/CT kan føre til øget overlevelse. Der er indikationer på at ændrede behandlings strategier som følge af PET/CT kan bedre overlevelsen. Hos patienter i stadium I og II kan PET/CT i fremtiden blive aktuel ved ulcereret melanom T(2 4)b Hvad er effekten af PET/CT hos patienter med recidiv med henblik på den valgte behandling? Der er evidens på niveau II for PET/CT s anvendelighed til forberedelse af patienter med klinisk recidiv til operation. Undersøgelsen kan enten bekræfte den lagte behandlingsplan eller vil hos en vis procentdel ændre operationsprocedure, strategi for operation eller ændre behandlingen til onkologisk. De forventede guidelines der kommer i DMG i 2014 forventer vi vil lægge sig meget tæt op af den praksis der er angivet i American Joint Committee on Cancer (AJCC) 18

21 Kommentarer fra undergruppen Ved hjælp af farvekoder i hvert af de kliniske patient forløb er der i Tabel 7 nedenfor sammenholdt de udførte PET/CT skanninger i Region Syddanmark i 2012 med den evidens, der er fundet ved gennemgangen af de fem sygdomsgrupper. Der ses en klar og formålstjenstlig sammenhæng således at de indikationer, hvor PET/CT udføres hyppigst har en høj grad af evidens, og netop der rekommanderes PET/CT til at give en betydelig kliniske effekt for den enkelte patients behandling og forløb. Supplerende skal anføres at PET/CT ændrer diagnose/stagning/behandling hos 30 %. I et dansk studie omfattende 4327 konsekutive patienter ændrede klinikerne behandlingen hos 28 % af de undersøgte patienter. I en enkelt evidensrapport er nævnt problematikken omkring tilfældige fund (kaldet incidentalomer) ved PET/CT undersøgelsen, som altså ikke havde noget med den sygdom at gøre, som patient var henvist for. PET/CT undersøgelsen er i sig selv rigtig god til at afklare tilfældige fund, der er fundet ved de radiologiske undersøgelser. Men selvfølgelig kommer der også tilfældige fund ved PET/CT. I visse tilfælde kan dette give anledning til unødig ekstra diagnostik, men ikke sjældent findes en relevant anden og behandlingskrævende sygdom. Resultaterne er sammenfattet i Tabel 7 nedenfor: 19

22 Tabel 7: PET/CT undersøgelser i Region Syddanmark: Nuklearmedicinske afdelinger OUH/Odense og SLB/Vejle, 2012 Antal 2012 % Kendt C. Obs. C. Uoplyst Diagnostisk (%) Staging (%) Responsevaluering (%) Targetdef. (%) Kontrol (%) Recidivopsporing (%) Lungekræft % % 22% 3% 0% 3% 11% Hæmatologiske Lymfomer % % 19% 36% 1% 9%* 17% Hud Malignt melanom 383 4% % 30% 4% 0% 13% 44% Hoved hals Planocell % % 24% 5% 8% 3% 29% Gastrointesinale tumorer Kolorektal 827 9% 0% 15% 0% 2% 22% 61% Gynækologiske Ovariekræft 350 4% % 15% 7% 0% 1% 18% Livmoderhalskræft 241 3% % 33% 17% 0% 11% 21% Livmoderkræft 66 1% % 30% 6% 0% 4% 32% Andre områder Mistanke om malignitet % 99% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Infektioner 714 8% >90% Brystkræft 556 6% 9% 15% 26% 0% 10% 42% Urologiske cancere 303 3% Blære (Odense) 0% 77% 6% 0% 3% 14% Prostata (Odense) 0% 45% 8% 0% 6% 41% Metastase uden primær 277 3% >97% Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Ikke relevant Hjernetumorer 6 0% *Slutevaluering: A, men kontrol: D. Antal: Evidensgennemgang 5768 De udvalgte områder: lunger, hæmatologi, malignt melanom, kolorectal og gynækologi udgør 65 % af alle PET/CT scanninger. Skema 8506 Total Anbefaling A Etableret klinisk indikation, der er understøttet af erfaring og litteratur B Nyttig klinisk indikation. Der er mindre litteratur og forskning er nødvendig. Mindre fordele sammenlignet konventionel billeddannelse i forhold til evidensniveau A C Potentiel nyttig klinisk indikation. Minimal erfaring og litteratur. Meget mere forskning er nødvendig D Begrænset værdi og kan ikke anbefales som standard. Begrænset nøjagtighed, omkostningseffektivitet eller manglende klinisk effekt, men kan i særlige situationer være værdifuldt 20

23 3.2. Oversigt over udviklingen af PET/CT i Region Syddanmark Udviklingen i Region Syddanmark I Region Syddanmark blev der udført undersøgelser på 4 og 2 PET/CT scanninger i hhv. Odense (72 % af undersøgelserne) og Vejle (28 %). Kapaciteten på de to afdelinger er på nuværende tidspunkt udnyttet maksimalt. Der er en vedvarende stigende aktivitet på % årligt. Tilsvarende ses for resten af Danmark. I øjeblikket er der PET/CTscannere og 1 PET/MR i landet. Fordelt på regioner er der flest i Region Hovedstaden (inkl. PET/MR). Korrigeres for befolkningens størrelse er der dobbelt så mange scannere i Region Hovedstaden sammenlignet med Region Syddanmark. Der er 3 cyklotroner i Region Hovedstaden, 2 i Region Midt samt 1 i Region Sjælland (Risø). I Region Nord er der ved at blive installeret en. Korrigeret for befolknings størrelse er Region Syddanmarks ene cyklotron i underkanten. Sættes Region Syddanmark til 1 er antallet af korrigerede cyklotroner i Region Hovedstaden, Sjælland, Midt og Nord: 4, 2, 2, 2. Figur 1: Udviklingen i antallet af PET/CT undersøgelser i Region Syddanmark, Antal PET i RSD PET FDG PET ikke-fdg Følgende sporstoffer anvendes i klinikken: *F 18 FDG, *F 18 DOPA, *F 18 Fluorid, *F 18 Cholin, Ga 68 DOTATATE, Ga 68 DOTANOC, *F 18 FAZA, *11C Methionin, *13N Ammoniak og *O 15 H 2 0. Yderligere syntetiseres til forskning: Co 57 DOTATOC, Co 57 DOTATOC, In 111 DOTATOC, *Co 58m DOTATATE, Co 57 DOTATATE, *C 11 MeAiB, *C 11 Cyclizin, Co 57 MP2346, Ga 68 MP2346, Co 57 NOTA AMBA, Ga 68 NOTA AMBA, I 125 UdR (*cyklotron produceret) Vurdering af kommende vækstområder og fremtidige udfordringer Apparatur Sporstoffet FDG vil også fremover være det dominerende sporstof (90 95 %), men en lang række andre sporstoffer er nødvendige både i den daglige rutine til at understøtte højt specialiserede funktioner og ikke mindst i udviklingen den molekylære billeddannelse. Af forsyningsmæssige årsager ved service og nedbrud og som en forudsætning for udviklingen af nye sporstoffer er det nødvendigt med yderligere cyklotroner i Region Syddanmark til produktion af såvel FDG som andre sporstoffer. Dette vil sikre, at der kan leveres den avancerede billeddiagnostik, som er nødvendigt i den moderne, individualiserede kræftbehandling. Den nuværende PET/CT scannerkapacitet er udnyttet maksimalt. Sundhedsstyrelsen har vurderet at der kan udføres 1200 scanninger per år per scanner, reelt udføres der 1500 scanninger per år per scanner. Teknologien i PET/CT udvikler sig markant og indenfor få år vil standarden være såkaldte faststofsdetektorer, der har en tre gange så høj følsomhed. Man vil 21

24 kunne påvise små forandringer, fx små svulster, som man ellers ikke ville opdage og optagetiden kan reduceres. Hos strålefølsomme patienter, kan man få fuldgode optagelser med brug af fx halvt så meget radioaktivt sporstof og dermed tilsvarende lavere stråledosis til patienten. PET/MR er nu en etableret ny teknologi, som indenfor udvalgte områder vil erstatter PET/CT. Relevante områder er bl.a. hjerne, børne og visse onkologiske undersøgelser. Vækstområder Der forventes en vækst i antal undersøgelser på % årligt. Kræftsygdomme o Undersøgelse er ikke implementeret systematisk i behandlingen af alle kræfttyper, placering i kræftforløb ikke afklaret. Behov typisk 1 2 scanninger per kræftpatient. Screeningsprogrammer, fx for tyktarmskræft, kan sekundært fører til flere PET/CT scanninger. o Na F 18 til konstatering af knoglemetastaser, behov 2500 pr. år, muligvis mere, og vil på sigt delvis erstatte knogleskintigrafi, en af de traditionelle undersøgelser. Der har været og forventes også i fremtiden leveringssvigt at det reaktor producerede sporstof til knogleskintigrafi, hvilket øger behovet for Na F 18 skanninger. o Andre sporstoffer, behov 1000 us. pr. år (fx cholin til prostatacancer) o PET/CT scanninger i forbindelse med stråledosisplanlægning, behovet er ikke fastlagt, men vil være stigende. På Rigshospitalet scannes 1500 patienter årligt på denne indikation og flere andre regioner har en skanner alene til dette formål. o Hertil kommer et forskningsbehov i udviklingen af nye sporstoffer og terapi med radioaktiv sporstoffer, vurdering 1500 scanninger/år. Infektion og inflammation o FDG til infektionsudredning, behov 1000 us. pr. år. o Leukocyt PET, ikke implementeret. o Inflammation er et nyt område, behov uvis, men > us. pr. år. Hjertelidelser o PET/CT til udredning af iskæmisk hjertesygdom, behov 2500 us. pr. år. Vil erstatte myokardiescintigrafi. Hjernesygdomme o Neuroundersøgelser, behov 1000 us. pr. år. Nye undersøgelser, behovet kan være markant større. Forskning Anvendelse af ny teknologi bør altid være forskningsunderstøttet. Det er dog talrige eksempler på at dette ikke er tilfældet indenfor sundhedssektorer. PET/CT adskiller sig på ingen måde fra andre områder, som CT, MR, nye operationsmetoder (fx robotkirurgi) og ikke mindst helt traditionelle, anerkendte behandlinger. Anvendelsen af PET/CT er baseret på tilgængelig litteratur, ekspertudsagn (fx guidelines), samspil mellem relevante klinikere (MDT konferencer) og udføres kun via henvisning fra specialafdelinger, ikke fra praksis. Alle undersøgelser visiteres og vurderes efter vejledning fra den ledende nuklearmedicinske overlæge. Det vil være oplagt at protokollere nye områder og reelt er dette også tilfældet jf. Bilag 9 og 10. Der er en række nationale retningslinjer som definerer området, og de nuklearmedicinske afdelinger i Aarhus, på Rigshospitalet og i Odense har sidste år foreslået SST en national klinisk retningslinje på området. Man har været opmærksom på at forskningsunderstøtte udviklingen på området og OUH har netop via frontlinjepuljen bevilliget et beløb til projektet MIO Molecular Imaging Odense, der har til formål at afdække værdien af PET/CT også i et MTV regi. Der en række projekter undervejs og siden PET og Cyklotronenheden i 2006 blev etableret på OUH og siden PET/CT blev introduceret samme år i Vejle er der publiceret ca. 50 peer review artikler primært om den kliniske anvendelse af PET. Af kapacitetsmæssige årsager vil flere forskningsprojekter blive afsluttet præmaturt og det er yderst problematisk at styrke forskningen yderligere med den nuværende kapacitet. Da PET/CT er en relativ ny modalitet er dokumentationen ikke overvældende, men som anført er evidensen stigende og der er en række (ca. 50) veldesignede randomiserede internationale studier undervejs. Behovet for PET/CT scanninger vil, som anført ovenfor, være stigende i den nærmeste fremtid og ved hjælp af de nævnte studier vil man afklare behovet for PET/CT på den lange bane. Udviklingen er således evidensstyret. 22

25 3.4. Opsummering af resultater PET/CT er et betydeligt vækstområde og der er også i Region Syddanmark behov for yderligere kapacitet både på scannerog cyklotronområdet. Inden for kræftområdet, der tegner sig for hovedparten af aktiviteten, er en god sammenhæng mellem evidensniveau og typen af undersøgelser, der rent faktisk udføres i regionen. Der er en række kommende store vækstområder på vej, både nye og som erstatning for de traditionelle nuklearmedicinske undersøgelser for en række patientgrupper. Samtidigt forventes en markant teknologiske udvikling af PET/CT scannerne, hvilket vil medføre en kortere funktionel restlevetid af regionens ældste PET/CT scannere. Forskning og udvikling prioriteres højt og der er altovervejende tale om klinisk forskning hos patientgrupper, hvor PET/CT allerede er en veletableret undersøgelsesmodalitet. På grund af den aktuelle kapacitet er der kun sparsom mulighed for forskning inden for nye områder. Nye indikationsområder protokolleres allerede nu i videst mulige omfang. 23

26 4. Bilag Bilag 1: Afrapporteringer Bilag 1.1. Lungekræft Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner Supplement til afrapporteringstabeller og flow chart over artikeludvælgelse Overlæge Poul Henning Madsen Speciallæge i intern medicin: lungemedicin Medicinsk Afdeling Lungemedicin Sygehus Lillebælt, Vejle Sygehus Januar 2014 Interessekonflikter vedrørende aktuelle litteraturgennemgang: Ingen Øvrige interessekonflikter: Rejsegodtgørelse, betalte studierejser/kurser/kongresser eller honorarer fra: MSD, GSK, Bristol Meyers Squibb, Sanofi Aventis, Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca, UCB, Olympus Danmark, Chiesi pharmaceutici, Nycomed, Almirall, Novartis, Norpharma, Intermune 24

27 Generelle kommentarer om evidensgennemgangen Formål med, samt søgestrategi og overordnet tilgang til evidensgennemgangen er tidligere bestemt og fremgår andetsteds (mødereferater mv). Den primære søgning var meget omfattende med artikler til gennemgang, hvilket ikke ansås som realistisk at kunne nås inden for den givne tidsramme (oktober 2013 januar 2014). Jeg har derfor valgt at anvende den tidligere vedtagne mulige strategi med at gennemse de oversigtsartikler der blev fundet ved søgningen fra 2003 til nu (i alt 981). Disse blev grovsorteret af to gange ved hjælp af abstracts og titel og de inkluderede artikler (i alt 163) blev opdelt ud fra de fire tidligere definerede population, intervention, comparator, outcome (effektmål) (PICO) spørgsmål. Nogle artikler omhandlede flere PICO spørgsmål. Disse 163 artikler blev derefter gennemlæst mhp. identifikation af relevante orginalartikler (vedrørende udvælgelsesproces, se senere), hvor der blev fundet 14, 9, 18 og 7 for henholdsvis PICO 1, 2, 3 og 4. Disse originalartikler blev vurderet og registreret via evidenstabeller og litteraturgennemgangens afrapportering og konklusioner er primært baseret på disse arbejder samt de relevante systematiske reviews, metaanalyser og guidelines som evidensgennemgangen identificerede. Algoritme for udvælgelse fremgår af vedlagte bilag. Om udvælgelse af relevante originalartikler Som der også ved afgrænsningen af søgning er fokuseret på, er studier før 2003 generelt ikke medtaget. Jeg har dog i få tilfælde valgt at inkludere væsentlige studier før dette årstal, hvis der ikke i øvrigt foreligger senere, god evidens. Det samme gør sig gældende med studier om PET uden CT. Disse studier er generelt ikke medtaget, men i de tilfælde hvor der ikke foreligger evidens vedrørende PET CT er PET studier medtaget. Som hovedregel synes det rimeligt at antage, at PET CT er mindst lige god i en given situation som PET. En del artikler har omhandlet emner (eksempelvis PET CT ved vurdering af behandlingsrespons) der ikke umiddelbart været relevante for de fire definerede PICO spørgsmål; disse emner og antal af artikler der er frasorteret på denne baggrund fremgår af flow chart for artikeludvælgelse. Studier der primært omhandler diagnostisk akkuratesse (eksempelvis ved angivelse af sensitivitet og specificitet) er (som aftalt ved tidligere møder) som hovedregel ikke inkluderet. Disse er dog tæt forbundne med PICO spørgsmålene, og i nogen tilfælde er disse studier alligevel vurderet relevante hvis der direkte er viden at udlede til besvarelse af PICO spørgsmålene. Det samme gør sig gældende med artikler der ikke primært handler om PICO spørgsmålene, men hvor subgrupper eller lignende kan medvirke til belysning af PICO spørgsmålene. Artikler med meget lavt evidensniveau (eksempelvis kasuistikker og editorials) er frasorteret ved artikeludvælgelsen. Som det fremgår af ovenstående er artikeludvælgelsen trods prædefinerede in og eksklusionskriterier forbundet med en vis subjektiv vurdering; denne er i alle tilfælde min og foretaget efter bedste bedømmelse. For hver enkelt artikel er vurderingen dokumenteret internt i Endnote database, men vil i nogle tilfælde kunne diskuteres. Om de formulerede PICO spørgsmål De fire PICO spørgsmål er primært valgt ud fra den aktuelle anvendelse af PET CT ved den initiale udredning og stadieinddeling af lungecancer. Evidensgennemgangen repræsenterer således en lungemedicinsk tilgang som er min baggrund. Der er naturligt andre PICO spørgsmål der kunne være fokuseret på hvis tilgangen eksempelvis var anvendelse af PET CT ved radioterapiplanlægning eller responsvurdering, men dette ligger uden for mit specialistområde og PET CT anvendes mig bekendt i øvrigt ej heller rutinemæssig på denne indikation hverken i Sygehus Lillebælt eller andre steder i Region Syddanmark. Dette underbygges af opgørelsen af anvendte PET CT undersøgelser i Region Syddanmark. Om fra og tilvalg af cancertyper Allerede ved litteratursøgningen var det vedtaget at kun primært lungekarcinom skulle medtages, og altså er sjældne pulmonale cancerformer som eksempelvis sarkom og lymfom ikke medtaget i evidensgennemgangen. Ligeledes har pulmonal metastasering og mesotheliom ikke været målet for denne gennemgang. Under litteraturgennemgangen har jeg i tråd med tidligere beslutning vurderet at artikler der primært omhandler SCLC ikke medtages, da NSCLC udgør langt hovedparten af de primære lungecancerformer. Desuden er det i udredningsøjemed typisk ikke kendt hvilken cancerform der er tale om her er SCLC ikke frasorteret. Specifikt angående PICO 1: Hvad er effekten på omfanget af invasive undersøgelser og eventuelt overset malign sygdom (O) ved rutinemæssig brug af PET CT (I) ved udredning af lungeinfiltrater (P), hvor der på anden billeddiagnostik er mistanke om lungecancer sammenlignet med udredningsprogram uden PET CT (C)? 25

28 I evidensgennemgangen er lungeinfiltrater defineret som solitære pulmonale noduli (SPN) som beskriver et infiltrat under eller lig 3 cm uden atlektase, effusion eller adenopati. De kan være solide, semisolide eller manifestere sig som matglasforandringer. Der foreligger talrige, primært tidlige studier vedrørende PET og PET CTs diagnostiske evne ved SPN med varierende resultater. Generelt har PET og PET/CT dog en meget høj sensitivitet (> 90%), men ikke specificitet (< 80%) (1) for malign sygdom svarende til en solid SPN. Håndtering af SPN ved hjælp af PET CT afhænger af klinisk kontekst og prætest likelihood. De få oversete maligne SPN er typisk karconoidtumor eller adenocarcinom in situ af den tidligere bronchoalveolære karcinomtype som typisk er semisolide eller viser sig ved matglasforandringer samt små forandringer (< 0,5 1,5 cm). Ved at påse at patienten ikke er højrisikopatient, at SPN er solid og > 1 cm overses formentlig kun meget få maligne SPN ved negativ PET CT, og denne strategi vil medføre reduktion i anvendelse af invasive undersøgelser i forhold til biopsi af alle forandringer hvor CT ikke kan udelukke malignitet. PET positive forandringer bør som udgangspunkt altid biopteres inden de udnævnes til maligne. Ved højrisikopatient, lille SPN eller mistanke om adenokarcinom in situ/karcinoidtumor må invasiv strategi ligeledes overvejes. Specifikt angående PICO 2: Hvad er effekten af rutinemæssig anvendelse af PET CT (I) hos patienter med lungecancer, hvor der planlægges kurativt intenderet behandling (P) på antallet af futile kurativt intenderede behandlingsforsøg (O), sammenlignet med udredningsprogram uden PET CT (C)? Der foreligger evidens af høj kvalitet for at PET CT nedsætter antallet af kurativt intenderet operativt indgreb og også (med mindre evidens) antallet af kurativt intenderede onkologiske behandlingstiltag ved at påvise ellers uerkendt metastaserende sygdom. Størst reduktion i futile behandlinger synes at fås ved højeste resektable stadier, og altså mindst ved stadie IA. PET positive fund er ikke specifikke for malignitet, hvorfor PET positive foci bør verificeres som maligne inden behandlingsstrategi fastlægges. Specifikt angående PICO 3: Hvad er effekten på antallet af uegnede invasive undersøgelser (O) ved brug af rutinemæssig PET CT (I) hos patienter mistænkt for/eller med påvist lungecancer, hvor der planlægges invasive undersøgelser (P) som led i diagnose eller stadieinddeling, sammenlignet med CT (C)? Ved uegnede undersøgelser menes i denne sammenhæng også overflødige undersøgelser. Ved biopsi er fokuseret på de (ekstrapulmonale) organer der typisk udtages biopsi fra (mediastinum, lever, binyrer) og ikke på eksempelvis hjerne og knogleinvolvering der kun i meget begrænset omfang biopteres i denne sammenhæng. PET CT er generelt mere sensitiv og specifik for mediastinal involvering end CT, men ikke i en grad hvor man generelt kan undgå biopsitagning ved hverken positiv eller negativ PET CT (eksempelvis angives i nyere metaanalyse sensitivitet på 71,9 % og specificitet 89,8 % (2) idet sensitivitet eller specificitet i så tilfælde må være tæt på 100%. Undtagelser herfra kan være patienter med perifer, lille tumor uden tegn på mediastinal involvering ved hverken PET CT eller CT hvor sensitiviteten synes højere, og dermed eventuelt kan opereres uden invasiv mediastinal udredning. Omvendt kan positiv mediastinal PET CT i udvalgte tilfælde være så overbevisende (eksempel ved samtidig overvældende ekstratorakal metastasering) at biopsi kan undlades for at verificere dissemineret sygdom. Der foreligger ikke overbevisende evidens vedrørende levermetastaser, men PET CT synes at have meget høj sensitivitet ved mistanke om binyremetastaser ved CT. Binyrebiopsi synes således oftest overflødig ved negativ PET CT trods fund på CT. Specifikt angående PICO 4: Hvad er effekten på tidligere erkendelse af recidiv (O) ved rutinemæssig anvendelse af PET CT (I) hos patienter der kontrolleres for tidligere kurativt behandlet lungecancer (P) sammenlignet med CT alene (C)? Kun få arbejder har undersøgt effekt af PET CT hos gruppen af patienter hvor der ikke er klinisk eller CT mæssigt mistanke om recidiv, og jeg mener ikke evidensgennemgangen giver håndfast holdepunkt for anvendelse eller ej af PET CT ved rutinemæssig follow up. Der foreligger dog to retrospektive arbejder der synes at antyde at PET CT er CT overlegen i erkendelse af recidiv. Den aktuelle evidensgennemgang vs. aktuelle guidelines og praksis Jeg har for fuldstændighedens skyld valgt at bringe for PICO spørgsmålene relevante uddrag i originalformulering fra diverse aktuelle guidelines fra større internationale organisationer og selskaber samt fra Dansk Lunge Cancer Gruppe. Uddragene er naturligvis taget ud af sammenhæng, men forsøgt bragt uden at det er meningsforstyrende. 26

29 National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, UK, 2011)(3) PICO 2: Ensure all patients potentially suitable for treatment with curative intent are offered PET CT before treatment Offer PET CT as the preferred first test after CT showing a low probability of mediastinal malignancy (lymph nodes 10 mm maximum short axis on CT) for patients who are potentially suitable for treatment with curative intent Offer PET CT, or EBUS guided TBNA, or EUS guided FNA, or non ultrasound guided TBNA as the first test for patients with an intermediate probability of mediastinal malignancy (lymph nodes between 10 and 20 mm maximum short axis on CT) who are potentially suitable for treatment with curative intent PICO 3: Evaluate PET CT positive mediastinal nodes by mediastinal sampling (except when there is definite distant metastatic disease or a high probability that N2/N3 disease is metastatic [for example, if there is a chain of lymph nodes with high 18F deoxyglucose uptake]) Confirm the presence of isolated distant metastases/synchronous tumours by biopsy or further imaging (for example, MRI or PET CT) in patients being considered for treatment with curative intent Avoid bone scintigraphy when PET CT has not shown bone metastases National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA, 2014) (4) (adapteret af European Respiratory Society, ERS) Guidelines er baseret på algoritmer som er svære at gengive; herunder ses væsentlige kernepunkter fra NCCN guidelines. PICO 1: A false negative PET CT scan can be caused by a small nodule, low cellular density (non solid nodule or ground glass opacity), or low tumor avidity for FDG (eg. Adenocarconoma in situ, carcinoid tumor) > 8 mm solid non calcified nodule: consider PET CT scan (low suspicion of lung cancer): LDCT at 3 month PICO 3: Patients with a suspicion of lung cancer after PET CT require histologic confirmation before any nonsurgical therapy Positive PET/CT scan for distant disease need pathologic or other radiologic conformation If PET/CT scan is positive in the mediastinum, lymph node status needs pathologic conformation PICO 4: Surveillance: PET CT or brain MR is not indicated American College of Chest Physicians (ACCP, USA, 2013)(5 8) PICO 1: In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures >8 mm in diameter and low to moderate pretest probability of malignancy (5% 65%), the panel suggests that functional imaging, preferably with positron emission tomography (PET), should be performed to characterize the nodule In the individual with a solid, indeterminate nodule that measures >8 mm in diameter and a high pretest probability of malignancy (>65%), the panel suggests that functional imaging should not be performed to characterize the nodule. PET may be indicated for pretreatment staging among those patients with nodules in whom malignancy is strongly suspected or confirmed PET should not be used to characterize part solid lesions in which the solid component measures 8 mm Part solid nodules measuring >15 mm in diameter should proceed directly to further evaluation with PET, nonsurgical biopsy, and/or surgical resection PICO 2: In patients with a normal clinical evaluation and no suspicious extrathoracic abnormalities on chest CT being considered for curative intent treatment, PET imaging (where available) is recommended to evaluate for metastases (except the brain) PICO 3: In patients with an imaging finding (e.g., by PET) suggestive of a metastasis, further evaluation of the abnormality with tissue sampling to pathologically confirm the clinical stage is recommended prior to choosing treatment. Tissue sampling of the abnormal site is imperative so that the patient is not excluded from potentially curative treatment. Tissue sampling of a distant metastatic site is not necessary if there is overwhelming radiographic evidence of metastatic disease in multiple sites Tissue sampling of the mediastinal lymph nodes does not necessarily need to be performed if there is overwhelming radiographic evidence of metastatic disease in multiple distant sites 27

30 In patients with discrete mediastinal lymph node enlargement (and no distant metastases) with or without PET uptake in mediastinal nodes, invasive staging of the mediastinum is recommended over staging by imaging alone For patients with a peripheral clinical stage IA tumor (negative nodal involvement by CT and PET), it is suggested that invasive preoperative evaluation of the mediastinal nodes is not required In patients with an intermediate suspicion of N2,3 involvement, i.e., a radiographically normal mediastinum (by CT and PET) and a central tumor or N1 lymph node enlargement (and no distant metastases), invasive staging of the mediastinum is recommended over staging by imaging alone PICO 4: After curative intent therapy in patients with NSCLC or carcinoid tumors, routine surveillance with positron emission tomography (PET) imaging, somatostatin receptor scintigraphy (SRS), or abdominal ultrasonography is not recommended European Society of Thoracic Surgeons (ESTS, Europa, 2013) (9) PICO 3: PET CT has a high NPV for detecting mediastinal nodal disease in peripherally located NSCLC. Exceptions include 1. suspected N1 nodes, 2. tumour >3cm, 3. centrally located tumour without suspected nodes on CT or PET scan When there are no enlarged lymph nodes on CT and when there is no uptake in lymph nodes on PET or PET CT, direct surgical resection with systematic nodal dissection is indicated for tumours 3 cm (Stage IA) located in the outer third of the lung In central tumours, or N1 nodes enlarged on CT or PET positive N1 nodes, exploration of mediastinal lymph nodes is indicated. In case of tumours > 3 cm (mainly in adenocarcinoma with high FDG uptake) the NPV for mediastinal nodal disease is < 90% and invasive staging may be considered In case of enlarged mediastinal lymph nodes on CT or PET positive mediastinal lymph nodes, tissue confirmation is indicated European Society for Medical Oncology (ESMO, Euopa, ) (10,11) PICO 2: PET CT scan offers the highest sensitivity and is advised for mediastinal lymph nodes and distant metastasis assessment An evaluation of resectability or the suitability of radiotherapy with curative intent should be made in the context of a solitary brain or adrenal lesion or oligometastatic disease confined to the lungs: cardiorespiratory evaluation, brain imaging, PET and, if needed for decision making, invasive mediastinal node evaluation PICO 3: For patients with a non centrally located resectable tumour and absence of nodal metastasis on both CT and PET images, surgical resection is recommended For patients with suspect mediastinal lymph node metastasis on CT or PET images (unless bulky) pathological confirmation of nodal disease is recommended Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark, 2010) (12) PICO 1: Et patologisk svar med et fokus med øget FDG optagelse tyder på malignitet, men er ikke specifikt, hvorfor et positivt PET fund altid skal følges op med invasiv diagnostik eller anden billeddiagnostik Der er aktuelt ikke evidens for at anbefale PET/CT som første undersøgelse til alle, der henvises på mistanke om lungecancer PET/CT er værdifuld ved infiltrater på 1 cm eller større, som på CT ikke er sikkert maligne eller benigne, og som ikke er let tilgængelige for biopsitagning. Ved et "negativt" svar foreslås evt. CT opfølgning da PET kan være falsk negativt ved langsomt prolifererende tumorer og specielle typer som bronkoalveolære tumorer og neuroendocrine tumorer PICO 2: Hvad angår vurdering af fjernmetastaser (M klassifikation) kan PET afsløre spredning til andre organer både i og udenfor brystkassen. Men også her er biopsitagning/supplerende billeddiagnostik som hovedregel nødvendig for at sikre mod falsk positive fund Generelt vil inklusion af PET/CT i udredningen sikre den bedste primære stadieinddeling, så patienten kan få den mest korrekte behandling, uanset om den bliver kurativ eller ikke. I udredning og stadieinddeling foreslås PET/CT reserveret til patienter som potentielt kan modtage kurativt intenderet behandling (operation og kemo radio terapi) 28

31 Til potentielt operable patienter med non småcellet carcinom er PET/CT fundet at give anledning til at ændre planen hos godt 1/3 og kan hos ca. 20% forhindre operation hos patienter, som reelt ikke er operable PICO 3: Den vigtigste konsekvens af PET er, at invasiv diagnostik, f.eks. mediastinoskopi, kan undlades ved perifer stadie I NSCLC, hvis såvel CT som PET er negativ for tegn på spredning til de mediastinale lymfeknuder, inklusiv hilære N1 lymfeknuder om end der også i denne situation kan være falsk negative resultater Invasive procedurer bør fortsat foretages i tilfælde af lav FDG optagelse i primær tumor PET positive mediastinale foci bør cytohistologisk konfirmeres PICO 4: PET/CT er især anvendelig til diagnosticering af recidiv i de tilfælde, hvor der på grund af behandlingen må forventes strukturelle/anatomiske forandringer, der kan være vanskelige at skelne fra aktivt cancervæv, f.eks. efter strålebehandling og kemoterapi Samlet konklusion Baseret på den aktuelle evidensgennemgang vurderes de fleste patienter med mistænkt eller påvist lungecancer at have behov for PET CT tidligt i forløbet. Der synes specielt at være god evidens for at anvende PET CT til beslutning om ikke at bioptere PET negative SPN (med nævnte undtagelser) og at der altid bør gennemføres PET CT inden kurativt anlagt behandling. Evidensgennemgangen finder også, at PET CT generelt ikke synes at kunne anvendes til sikker udelukkelse eller påvisning af mediastinal spredning (fraset ved små, perifere tumorer hvor både PET CT og CT er negativ), men også hos disse patienter vil der hyppigt være behov for PET CT af anden årsag (eksempelvis inden kirurgi ved resektabel sygdom). Der er generelt ligeledes god evidens for at verifikation (typisk bioptisk) af et PET positivt fokus (både svarende til mulig primærtumor, i mediastinum og ved mistanke om fjernmetastaser) er tilrådeligt idet specificiteten ikke er tæt på 100 %. Undtagelsen er dog meget udbredt sygdom hvor billeddiagnostikken kan være overbevisende. Ved rutinemæssig follow up synes der ikke at foreligge tung evidens for eller imod anvendelse af PET CT hvilket nok gør at PET CT på denne indikation ikke rutinemæssigt bør implementeres på det foreliggende grundlag. Lungecancerudredning i Danmark følger retningslinjer fra DLCG og som det fremgår, er denne evidensgennemgangs resultater i høj grad sammenfaldende med rekommandationer fra DLCG. De citerede internationale guidelines er varierende i formuleringerne af anvendelse af PET CT i de fire situationer defineret af PICO spørgsmålene, men er også i generel tråd med danske retningslinjer og aktuel dansk praksis. Således giver denne evidensgennemgang ikke anledning til betydende ændringer i den aktuelle praksis. Referencer 1. Gould MK et al. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodulus and mass lesions: a meta analysis. JAMA 2001;285: Zhao L et al. 18 FDG PET/CT for detection of mediastinal nodal metastasis in non small cell lung cancer: A metaanalysis. Surgical Oncology 2012;21: Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S e120s 6. Colt HG et al. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S 54S 7. Silvestri GA et al. Methods for staging non small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S 50S 8. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S 65S 29

32 Peters S et al. Metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56 vii Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89 vi

33 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Udredning af solitært infiltrat PICO 1 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Poul Henning Madsen Medicinsk Afdeling Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) Evidenstabel reference 1 1 Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 1: Hvad er effekten på omfanget af invasive undersøgelser og eventuelt overset malign sygdom (O) ved rutinemæssig brug af PET CT (I) ved udredning af lungeinfiltrater, hvor der på anden billeddiagnostik er mistanke om lungecancer (P) sammenlignet med udredningsprogram uden PET CT (C)? Effektmålet i ovenstående er valgt ud fra at mange patienter får påvist lungeinfiltrat (her defineret som solitær pulmonal nodulus, SPN) der ikke kan udelukkes at være malignt på CT. Derfor vil det være relevant hvis PET CT kan reducere antallet af invasive undersøgelser og de komplikationer der er forbundet dermed, men uden at medføre overset malign sygdom. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 14 originalarbejder om emnet (4 x 1b (1 4) og 10 x 2b (5 14)) til forskellige typer af SPN. Dermed er studiepopulationerne ikke direkte sammenlignelige, men giver et bredere billede af PET CTs anvendelighed ved forskellige typer SPN (blandt andet varierende størrelse, risikoprofil og densitet). Der er i studierne både anvendt PET CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET CT, se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner ). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Patienter og anvendt PET teknik i studierne synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Anvendte behandlingsmodaliteter vurderes ligeledes ikke at have forskelle der gør at evidensen ikke kan overføres. Vurderes direkte anvendelig. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Forskel på studiernes fund ved små SPN; de fleste refererede studier påviser reduceret gevinst ved anvendelse af PET CT, men fundet er ikke konsistent (10). Evidensen vurderes dog tungest for at PET CT ikke er anvendelig ved SPN under en vis størrelse, typisk omkring 1 cm. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Anvendelse af PET CT hos relevante patienter (se punkt 9) vil formentlig reducere antallet af biopsier af SPN betragteligt, hvilket vil medføre reduktion i antallet af komplikationer ved biopsi (pneumothorax, blødning, infektion og respirationsinsufficiens). Det synes ikke ud fra evidensgennemgangen muligt at anføre et præcist niveau for nedsættelsen af behov for biopsitagning fra SPN, men effekten er i studierne konsistent. 31

34 PET CTs høje sensitivitet vil medføre meget få falsk negative undersøgelser som typisk vil erkendes ved kontrolskanning, og de fleste patienter med PET CT negativ SPN (hvor biopsi fravælges) bør følges i CT kontrolforløb. En præcis størrelse af patientpopulationen haves ikke, men der er tale om et betydeligt antal patienter skønsmæssigt flere hundrede årligt alene i SLB. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(15 24) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens. Evidensniveau vurderes til 1b. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ved at påse at patienten med uafklaret SPN ikke er højrisikopatient, at SPN er solid og over en vis størrelse (omkring 1 cm) overses formentlig kun meget få maligne SPN ved negativ PET CT, og denne strategi vil medføre reduktion i anvendelse af invasive undersøgelser og relaterede komplikationer i forhold til biopsi af alle forandringer hvor CT ikke kan udelukke malignitet (1,3,4,5,6,7,8,11,12,13). PET positive forandringer bør altid biopteres inden de udnævnes til at være maligne idet ovenstående studier ikke påviser perfekt specificitet. Ved højrisikopatient, lille SPN eller mistanke om adenokarcinom in situ/karcinoidtumor må invasiv strategi ligeledes overvejes. Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der mangler konklusive studier vedrørende PET CT ved små SPN med nutidig teknik. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner og Flow chart for artikeludvælgelse. Referencer: 1. Fletcher JW et al. A comparison of the diagnostic accuracy of 18F FDG PET and CT in the characterization of solitary pulmonary nodules. J Nucl Med 2008;49: Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. DMJ 2012;59(11):B Yi C et al. Tissue characterization of solitary pulmonary nodule: comparative study between helical dynamic CT and integrated PET/CT. J Nucl Med 2006;47: Nomori H et al. Evaluation of F 18 fluorodeoxyglucose (FDG) PET scanning for pulmonary nodules less than 3 cm in diameter, with special reference to the CT images. Lung cancer 2004;45: Heynemann LE et al. PET imaging in patients with bronchioloalveolar cell carcinoma. Lung Cancer 2002;38:

35 6. Yap C et al. FDG PET imaging in lung cancer: how sensitive is it for bronchioloalveolar carcinoma? Eur J Nucl Med 2002;29: Christensen JA et al. Characterization of the solitary pulmonary nodule: 18F FDG PET versus nodule enhancement CT. ARJ 2006;187(5): Kagna O et al. The value of FDG PET/CT in assessing single pulmonary nodules in patients at high risk of lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36: Daniels CE et al. The utility of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of carcinoid tumors presenting as pulmonary nodules. Chest 2007;131: Herder GJ et al. The performance of (18)F fluorodeoxyglucose positron emission tomography in small solitary pulmonary nodules. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31: Bar Shalom R et al. Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in cancer patients based on 2 fluoro 2 deoxy D glucose avidity on positron emission tomography/computed tomography. Cancer 2008;113: Kim SK et al. Accuracy of PET/CT in characterization of solitary pulmonary lesions. J Nucl Med 2007;48(2): Bar Shalom R et al. Noninvasive diagnosis of solitary pulmonary lesions in cancer patients based on 2 fluoro 2 deoxy D glucose avidity on positron emission tomography/computed tomography. Cancer 2008;113: Dewan NA et al. PET FDG imaging and transthoracic needle lung aspiration biopsy in evaluation of pulmonary lesions. A comparative risk benefit analysis. Chest 1995;108: Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S e120s 18. Colt HG et al. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S 54S 19. Silvestri GA et al. Methods for staging non small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S 50S 20. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S 65S Peters S et al. Metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56 vii Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89 vi

36 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Futile kurative behandlingsforsøg PICO 2 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Poul Henning Madsen Medicinsk Afdeling Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) Evidenstabel reference 2 2 Rapport nr. 12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 2: Hvad er effekten af rutinemæssig anvendelse af PET CT (I) hos patienter med lungecancer, hvor der planlægges kurativt intenderet behandling (P) på antallet af futile kurativt intenderede behandlingsforsøg (O), sammenlignet med udredningsprogram uden PET CT (C)? Effektmålet i ovenstående er valgt ud fra at kurativt intenderede behandlingsforsøg (kirurgisk og onkologisk) er futile i de tilfælde hvor der er tale om dissemineret sygdom. Det er kendt, at man ved udredning uden PET eller PET CT overser et ikke ubetydeligt antal af patienter med okkult dissemineret sygdom. I disse tilfælde vil patienten primært have bivirkninger og komplikationer af kurativt anlagt behandling, hvorfor disse tilfælde må søges reduceret, men naturligvis uden at relevant behandling med kurativt sigte fravælges. 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 9 originalarbejder om emnet (8 x 1b (1 8), 1 x 2b (9)). Der var primært tale om patienter hvor den initiale udredning med CT og eventuelt andre modaliteter ikke gav mistanke om dissemineret sygdom primært inden kirurgi, men også i mindre grad inden kurativt intenderet onkologisk behandling [Fejl! Bogmærke er ikke defineret.]. Der er i studierne både anvendt PET CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET CT, se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner ). 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og anvendte teknik synes ikke væsentligt forskellig fra danske forhold. Specielt bemærkes at et af de vigtige studier er forholdsvis nyt og dansk (5). Evidensen vurderes direkte anvendelig. 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Et enkelt ældre studie med PET (uden CT) viste ingen reduktion i futile behandlingsforsøg (3). I øvrigt viste de refererede originalartikler ganske samstemmende at rutinemæssig PET CT reducerede antallet af futile behandlingsforsøg. 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 34

37 Sammenholdt med andre billeddiagnostiske modaliteter, synes rutinemæssig PET CT inden kurativt intenderet behandlingsforsøg konsekvent at reducere unødvendige operationer for formodet (men i realiteten metastaseret) lungecancer med den reduktion i komplikationsfrekvens det vil medføre. Graden af reduktion af futile torakotomier er forskellig i de forskellige opgørelser, men omkring 20 % (5). Størst reduktion i futile behandlinger synes at fås ved de højeste resektable stadier, og altså mindst ved stadie IA (2,4). For ikke at fejlklassificere en patient som dissemineret syg, bør positiv PET CT i denne situation verificeres ved anden modalitet typisk bioptisk (19). 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(10 19) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens. Evidensniveau 1b. 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgennemgangen og den anførte litteratur tilsiger at patienter med formodet kurabel lungecancer bør have foretaget PET CT mhp. okkulte metastaser inden kurativt intenderede behandlingsforsøg. PET positive fund bør som hovedregel verificeres bioptisk inden kurativt intenderet behandling fravælges idet PET CT kan have falsk positive fund. Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Afklaring af værdien af PET CT ved små perifere tumorer (stadie IA). 22. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner og Flow chart for artikeludvælgelse. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1. Herder GJM et al. Traditional versus up front [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography staging of non small cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin Oncol 2006;24: Kozower BD et al. Does positron emission tomography prevent nontherapeutic pulmonary resections for clinical stage IA lung cancer? Ann Thoracic Surg 2008;85: Viney RC et al. Randomized controlled trial of the role of positron emission tomography in the management of stage I and II non small cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22: Maziak DE et al. Positron emission tomography in staging early lung cancer: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;151: Fischer B et al. Preoperative staging of lung cancer with combined PET CT. NEJM 2009;361: MacManus MP et al. High rate of detection of unsuspected distant metastases by pet in apparent stage III nonsmall cell lung cancer: implications for radical radiation therapy. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2001;50: Reed Ce et al. Results of the American College of Surgeons Oncology Group Z0050 trial: the utility of positron emission tomography in staging potentially operable non small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surgery 2003;126:

38 8. Lardinois D et al. Staging of non small cell lung cancer with integrated positron emission tomography and computed tomography. NEJM 2003;348: De Wever W et al. Additional value of PET CT in the staging of lung cancer: comparison with CT alone, PET alone and visual correlation of PET and CT. Eur Radiol 2007;17: Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S e120s 13. Colt HG et al. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S 54S 14. Silvestri GA et al. Methods for staging non small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S 50S 15. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S 65S Peters S et al. Metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56 vii Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89 vi

39 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Biopsi PICO 3 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Poul Henning Madsen Medicinsk Afdeling Lungemedicin Sygehus Lillebælt SLB Evidenstabel reference 3 3 Rapport nr. 23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 3: Hvad er effekten på antallet af uegnede invasive undersøgelser (O) ved brug af rutinemæssig PET CT (I) hos patienter mistænkt for/eller med påvist lungecancer, hvor der planlægges invasive undersøgelser som led i diagnose eller stadieinddeling (P), sammenlignet med CT (C)? Ved uegnede menes i denne sammenhæng ligeledes overflødige invasive undersøgelser. Effektmålet er valgt ud fra den antagelse, at reduktion i antal invasive undersøgelser som endobronkial ultralydsvejledt transbronkial nåleaspiration (EBUS TBNA), mediastinoskopi og biopsi fra fjernmetastaser vil forkorte udredningstiden og mindske den morbiditet, som følge af komplikationer, der er ved invasive undersøgelser. Ved biopsi er fokuseret på de organer der typisk udtages biopsi fra (mediastinum, lever, binyrer) og ikke på eksempelvis hjerne og knogleinvolvering som kun sjældent er mål for biopsi ved udredning af lungecancer. 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 18 originalarbejder om emnet (9 x 1b (1 9), 8 x 2b (10 17), 1 x 2c (18)). Der var primært tale om studier i to kategorier: studier der omhandler PET og PET CT ved vurdering af mediastinum og prøvetagning herfra samt om studier om PET og PET CT til kategorisering af forandringer i binyrerne. Der er i studierne både anvendt PET CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET CT, se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner ). 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og den anvendte teknik synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Evidensen vurderes direkte anvendelig. 26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Konklusionen i langt hovedparten af de inkluderede studier viste at PET CT ikke er velegnet til hverken verifikation eller udelukkelse af mediastinal spredning hos de fleste patienter. Vedrørende klassifikation af binyreforandringer synes de inkluderede studier også at være konsistente vedrørende PET CTs evne til med stor sikkerhed at udelukke malignitet. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 37

40 Idet en meget stor del af patienter med lungecancer har behov for mediastinal udredning mhp. stadieinddeling og planlægning af behandlingsstrategi vil PET CT (hvis egnet dertil) potentielt være en stor fordel i forhold til CT (som ikke med sikkerhed kan skelne maligne fra benigne lymfeknuder) idet man i så tilfælde kan fravælge invasiv mediastinal stadieinddeling med de forbundne komplikationsrisici og forlænget udredningstid. Evidensgennemgangen har dog ikke kunnet påvise at PET CT hos typiske patienter er anvendelig dertil. Noget færre patienter har behov for præcis klassifikation af binyreforandringer, men også her vil det for den enkelte patient være væsentligt om man kan undgå invasiv prøvetagning med den forlængelse af udredningstiden og de komplikationsrisici der følger. Evidensgennemgangen har her påvist at PET CT er anvendelig i den sammenhæng. 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark) (19 28) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefalingerne i punkt 9 synes at være behæftet med tung og generelt konsistent evidens. Evidensniveau 1a b. 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgennemgangen fandt at PET CT generelt er mere sensitiv og specifik for mediastinal involvering end CT, men dog ikke i en grad hvor man generelt kan undgå biopsitagning ved hverken positiv eller negativ PET CT skanning. Dette er også i tråd med nyere metaanalyse (29). Undtagelser herfra kan være patienter med perifer, lille tumor (som stadie IA) uden tegn på lymfeknudeinvolvering ved hverken PET CT eller CT hvor sensitiviteten synes højere (2,5,7,18) og hvor PET CT derfor synes at kunne anvendes til udelukkelse af mediastinal lymfeknudespredning. Omvendt kan positiv mediastinal PET CT i udvalgte tilfælde være så overbevisende (eksempel ved samtidig overvældende ekstratorakal metastasering) at biopsi kan undlades for at verificere dissemineret sygdom (23). Der foreligger ikke overbevisende evidens vedrørende levermetastaser, men PET CT synes at have meget høj sensitivitet ved mistanke om binyremetastaser ved CT. Binyrebiopsi synes således oftest overflødig ved negativ PET CT trods fund på CT (12,13,15,16,17). Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad A. 32. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 33. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner og Flow chart for artikeludvælgelse. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 38

41 1. Lardinois D et al. Etiology of solitary extrapulmonary positron emission tomography and computed tomography findings in patients with lung cancer. J Clin Oncology 2005;23: Darling GE et al. Positron emission tomography computed tomography compared with invasive mediastinal staging in non small cell lung cancer: results of mediastinal staging in the early lung positron emission tomography trial. J Thorac Oncol. 2011;6: Herth F et al. Endobronchial ultrasound guided transbronchial needle aspiration of lymph nodes in the radiologically and positron emission tomography normal mediastinum in patients with lung cancer. Chest 2008;133: Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. DMJ 2012;59:B Fischer BM et al. Multimodality approach to mediastinal staging in non small cell lung cancer. Faults and benefits of PET CT: a randomised trial. Thorax 2011;66: Bryant AS et al. Maximum standard uptake value of mediastinal lymph nodes on integrated FDG PET CT predicts pathology in patients with non small cell lung cancer. Ann Thoracic Surg 2006;82: Cerfolio RJ et al. Cost effectiveness of routine mediastinoscopy in computed tomography and positron emission tomography screened patients with stage I lung cancer. Chest 2006;131: Shim SS et al. Non small cell lung cancer: prospective comparison of integrated FDG PET/CT and CT alone for preoperative staging. Radiology 2005;236: Herder GJM et al. Traditional versus up front [18F] fluorodeoxyglucose positron emission tomography staging of non small cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin Oncol 2006;24: Gonzalez Stawinski GV et al. A comparative analysis of positron emission tomography and mediastinoscopy in staging non small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surgery 2003;126: Stroobants SG et al. Additional value of whole body fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the detection of distant metastases of non small cell lung cancer. Clin Lung Cancer 2003;4: Lu Y et al. 18F FDG PET/CT in the evaluation of adrenal masses in lung cancer patients. Neoplasma 2010;57:(2): Ozcan KP et al. The role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in differentiating between benign and malignant adrenal lesions. Nucl Med Commun 2011;32: Al sarraf N et al. Pattern and predictors of occult mediastinal lymph node involvement in non small cell lung cancer patients with negative mediastinal uptake on positron emission tomography. Eur J Cardio Thoracic Surgery 2008;33: Kumar R et al. 18F 18F FDG PET in evaluation of adrenal lesions in patients with lung cancer. J Nucl Med 2004;45: Metser U et al. 18F FDG PET/CT in the evaluation of adrenal masses. J Nucl Med 2006;47: Gupta NC et al. Clinical utility of PET FDG imaging in differentiation of benign from malignant adrenal masses in lung cancer. Clin Lung Cancer 2001;3: Lee PC et al. Risk factors for occult mediastinal metastases in clinical stage I non small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2007;84: Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e93S e120s 22. Colt HG et al. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e437S 54S 23. Silvestri GA et al. Methods for staging non small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S 50S 24. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S 65S Peters S et al. Metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2012;23(7)):vii56 vii Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89 vi Zhao L et al. 18 FDG PET/CT for detection of mediastinal nodal metastasis in non small cell lung cancer: A meta analysis. Surgical Oncology 2012;21:

42 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Lungecancer (primært NSCLC) Follow up PICO 4 Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Overlæge Poul Henning Madsen Medicinsk Afdeling Lungemedicin Sygehus Lillebælt (SLB) Evidenstabel reference 4 4 Rapport nr. 34. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO 4: Hvad er effekten på tidligere erkendelse af recidiv (O) ved rutinemæssig anvendelse af PET CT (I) hos patienter der kontrolleres for tidligere kurativt behandlet lungecancer (P) sammenlignet med CT alene (C)? Tidlig erkendelse af recidiv er væsentlig med henblik på instituering af fornyet behandling. Aktuelt foregår kontrol efter kurativt anlagt behandling med CT i fastlagt kontrolprogram. 35. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Evidensgennemgangen identificerede 7 originalarbejder om emnet (1 x 1b (1), 3 x 2b (2 4), 3 x 1c (5 7)). De fleste studier handlede ikke primært om PICO spørgsmålet, idet der var tale om anvendelighed af PET CT ved mistanke om recidiv på CT og ikke ved rutinemæssig kontrol (1,2,5,6,7). Disse studier er alligevel medtaget pga. få veldesignede øvrige studier. Der forelå studier om opfølgning efter både kirurgi og kurativt intenderet onkologisk behandling. Der er i studierne både anvendt PET CT og PET (medtaget hvor der ikke forelå tung evidens for PET CT, se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner ). 36. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De undersøgte patienter og anvendte teknik synes ikke væsentlig forskellig fra danske forhold. Evidensen vurderes direkte anvendelig. 37. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Vurderes rimeligt. Patienterne i de kliniske undersøgelser synes generelt sammenlignelige med patienterne i den kliniske hverdag. 38. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De inkluderede studier vurderes ret forskellige i design, og det er således svært at sammenligne resultaterne. Af samme grund synes evidensen ikke sikkert at pege mod eller for anvendelse af PET CT ved rutinemæssig follow up. 39. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. En del patienter kontrolleres rutinemæssigt efter kurativt intenderet behandling både i thoraxkirurgisk, lungemedicinsk og onkologisk regi og tidligere erkendelse af recidiv kan potentielt betyde bedre behandlingsmuligheder. Patienterne følges for nuværende tæt med CT skanning, typisk hver måned og eventuel rutinemæssig PET CT ved follow up vil således formentlig medføre behov for forøget PET CT kapacitet. 40

43 40. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Guidelines fra National Institute of Health and Clinical Excellence (NICE, UK), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, USA), American College of Chest Physicians (ACCP, USA), European Society of Thoracic Surgery (ESTS, Europa), European Society of Medical Oncology (ESMO, Europa) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG, Danmark)(8 17) er gennemgået med henblik på konsistens og eventuelle uoverensstemmelser både internt og i forhold til evidensgennemgangen. Guidelines synes i hovedtræk ikke at afvige fra anbefalinger i punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der vurderes ikke at foreligge tung evidens hverken for eller imod anvendelse af PET CT ved rutinemæssig kontrol efter kurativt intenderet behandling for lungekræft. Evidensniveau 2b for PICO spørgsmålet. 42. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Kun få arbejder (uden høj evidensgrad) har undersøgt effekten af rutinemæssig PET CT hos gruppen af patienter hvor der ikke er klinisk eller CT mæssigt mistanke om recidiv, og evidensgennemgangen giver ikke håndfast holdepunkt for anvendelse eller ej af PET CT ved rutinemæssig follow up. Der foreligger dog to retrospektive arbejder der synes at antyde at PET CT er CT overlegen i erkendelse af recidiv (3,4). Ovenstående vurderes at kunne anbefales med rekommandationsgrad B (maksimalt). 43. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Anvendelse af PET CT til rutinemæssig follow up kan vise sig at være CT overlegen, men der efterlyses veldesignede studier til belysning af dette. Som anført følges patienterne for nuværende tæt med CT skanning, typisk hver måned og eventuel rutinemæssig PET CT ved follow up vil således formentlig medføre behov for forøget PET CT kapacitet. 44. Kommentarer vedrørende konklusioner Se desuden Supplerende væsentlige informationer om evidensgennemgang vedrørende PET CT ved lungecancer samt vigtigste konklusioner og Flow chart for artikeludvælgelse. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1. Hicks RJ et al. The utility of (18)F FDG PET for suspected recurrent non small cell lung cancer after potentially curative therapy: impact on management and prognostic stratification. J Nucl Med 2001;42: Kanzaki R et al. Clinical value of F18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography in patients with non small cell lung cancer after potentially curative surgery: experience with 241 patients. Interactive Cardiovasc Thoracic Surgery 2010; Ebright MI et al. Positron emission tomography combined with diagnostic chest computed tomography enhances detection of regional recurrence after stereotactic body radiation therapy for early stage non small cell lung cancer. J Thoracic Cardiovasc Surg 2013;145: Cho S et al. A follow up of integrated positron emission tomography/computed tomography after curative resection of non small cell lung cancer in asymptomatic patients. J Thorac Cardiovasc Surgery 2010;139: Hellwig D et al. Diagnostic performance and prognostic impact of FDG PET in suspected recurrence of surgically treated non small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33: Roberts K et al. PET imaging for suspected residual tumour or thoracic recurrence of non small cell lung cancer after pneumonectomy. Lung Cancer 2005;47: Keidar Z et al. PET/CT using 18F FDG in suspected lung cancer recurrence: diagnostic value and impact on patient management. J Nucl Med 2004;45:

44 10. Gould MK et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer?? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence basee ed clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl) ):e93s e120s 11. Colt HG et al. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence baseand management of lung cancer, c 3rd clinicall practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl) ):e437s 54S 12. Silvestri GA et al. Methods for staging non small cell lung cancer: diagnosis ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e211S 50S 13. Rivera MP et al. Establishing the diagnosis of lungg cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest 2013;143(5 Suppl):e142S treatment and follow up. Ann Oncol 2012;23(7)): :vii56 vii64 65S Peters S et al. Metastatic non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, 16. Vansteenkiste J et al. Early and locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2013; 24(6):vi89 vi Figur 1: Flowchart over litteraturgennemgang, lungecancer 42

45 Bilag 1.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) LITTERATURSØGNING MB. HODGKIN Patientpopulation: Intervention: Comparator: Outcome: Mb. Hodgkin PET-scan Bone marrow biopsy, CT-scan Staging, progression free survival, overall survival Søgeord: PET or positron emission tomography or FDG and Hodgkin 1219 Periode Clinical trials 84 Relevante artikler 48 DLBCL Patientpopulation: Intervention: Comparator: Outcome: Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) PET-scan Bone marrow biopsy, CT-scan Staging, progression free survival, overall survival Søgeord: PET or positron emission tomography or FDG and DLBCL or diffuse large B cell lymphoma 696 Periode Clinical trials 35 Relevante artikler (inclusive artikler fra Hodgkin søgning, hvor også DLBCL patienter indgår) 44 43

46 FOLLICULAR LYMPHOMA Patientpopulation: Intervention: Comparator: Outcome: Søgeord: Follicular lymphoma PET-scan Bone marrow biopsy, CT-scan Staging, progression free survival, overall survival PET or positron emission tomography or FDG and follicular lymphoma 141 Periode Clinical trials 14 Relevante artikler 12 44

47 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Follikulære lymfomer diagnostik prognose kontrolforløb Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Lene Meldgaard Knudsen Ledende overlæge dr. med. Hæmatologisk afd. X, OUH Evidenstabel reference Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Der er foreligger studier med følgende effektparametre: 1. Forbedret diagnose ved PET/CT scanning (4 studier) 2. Progressionsfri overlevelse (PFS) i relation til PET/CT scanning (7 studier) 3. Diagnosticering af relaps med PET/CT scanning (1 studie) 46. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der findes i alt 12 studier med totalt 1045 patienter, som omhandler PET/CT scanning ved follikulære lymfomer. DIAGNOSTIK Der findes 3 retrospektive studier, som angiver sensitivitet og specifitet af PET/CT scanning som diagnostisk værktøj ved follikulære lymfomer. Der findes 4 retrospektive studier 3 6 (evidensniveau 2b), som angiver at PET/CT scanning medfører upstaging hos 18 40% og ændret behandlingsstrategi hos 18% (1 studie med 82 patienter) 4. PROGNOSE Der findes 7 studier med i alt 717 patienter, 6 retrospektive 7 11,13 (evidensniveau 2b) og 1 prospektivt 12 (evidensniveau 1b), som alle viser, at patienter som er PET/CT positive efter endt behandling har signifikant lavere progressionsfri overlevelse end PET/CT negative. KONTROLFORLØB Der findes 1 prospektivt studie 14 (evidensniveau 1b) med 78 patienter, som har vist at relaps blev diagnosticeret hos 30 ved klinisk undersøgelse, 38 med konventionel CT scanning og 48 med PET/CT scanning 47. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 48. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 49. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 45

48 50. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. DIAGNOSTIK Det er en velkendt klinisk problemstilling, at et follikulært lymfom på diagnosetidspunktet kan være transformeret til en mere højmalign lymfomvariant i visse regioner/lokalisationer. Dette vil ikke altid blive diagnosticeret ved en biopsi eller en almindelig CT scanning. Dette kan kun sikres ved at lave en PET/CT scanning. En positiv PET/CT scanning indikerer transformation til en højmalign komponent og vil have afgørende betydning for behandlingsvalget. 51. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 52. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 53. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK Det anbefales at anvende PET/CT scanning i udredningen og stadieinddeling af follikulære lymfomer for ikke at overse en evt. højmalign komponent. Rekommandationsgrad D. PROGNOSE OG KONTROLFORLØB Det anbefales IKKE at anvende PET/CT scanning rutinemæssigt som evaluering eller opfølgning ved follikulære lymfomer med mindre der er mistanke om transformation til højmalignt lymfom. 54. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 55. Kommentarer vedrørende konklusioner Se pkt. 6 Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referenceliste Follikulære lymfomer Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling 1. Karam et al. Cancer 2006; 107:

49 2. Bishu et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: Wirth et al. Int J Rad Oncol 2008; 71: Janikova et al. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8: Le Dortz et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: Luminari et al. Ann Oncol 2013; 24: 2108 Prognose 7. Bishu et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: Janikova et al. Clin Lymphoma Myeloma 2008; 8: Le Dortz et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: Lopci et al. Ann Oncol 2010; 21: Trotman et al. J Clin Oncol 2011; 29: Dupuis et al. J Clin Oncol 2012; 30: Luminari et al. Ann Oncol 2014; 25: 442 Opfølgning 14. Zinzani et al. J Clin Oncol 2009; 27:

50 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Diffust storcellet B celle lymfom (DLBCL) diagnostik og stadieinddeling midtvejsevaluering slutevaluering kontrolforløb før højdosis kemoterapi Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Lene Meldgaard Knudsen Ledende overlæge dr. med. Hæmatologisk afd. X, OUH Evidenstabel reference Rapport nr. 56. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Upstaging/downstaging ved diagnosen samt ændret behandling Prognostisk værdi af midtvejsscanning, primært progressionfri overlevelse (PFS) Prognostisk værdi af slutevaluering samt restsygdom efter kemoterapi Diagnosticering af relaps Prognostisk værdi af PET/CT scanning forud før højdosis kemoterapi, primært PFS 57. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Der foreligger 13 studier, heraf 5 med udelukkende DLBCL og 8 hvor patientpopulationen er blandet dvs. Hodgkin og DLBCL. De 5 rene DLBCL studier omfatter i alt 470 patienter i 1 prospektivt 9 (evidensniveau 1b) og 3 retrospektive 7,9,13 (evidensniveau 2b) studier. Der foreligger også en meta analyse 11 (evidensniveau 1a), som dog kun forholder sig til sensitiviteten og specificiteten af PET/CT. I de rene DLBCL studier medførte PET/CT scanning upstaging hos 18 25% 2,3. I de resterende studier, hvor også Hodgkin patienter indgår med PET/CT scanning upstaging hos 12 42% 3,4,,5,6,8 og i ændret behandling hos 8 45% (2 studier) 3,5. MIDTVEJSEVALUERING Der foreligger 17 studier med i alt 1586 patienter, 10 prospektive (evidensniveau 1b) og 7 retrospektive (evidensniveau 2b). I 13 studier 14,15,16,17,19,20,21,23,26,27,28,29,30 findes progressionsfri overlevelse signifikant øget hos patienter som har negativ PET/CT scannning midtvejs i behandlingsforløbet i forhold til de PET/CT positive patienter. I 4 studier findes ingen forskel i PFS mellem PET/CT positive og PET/CT negative patienter 18,22,24,25. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB Der findes 6 studier på i alt 872 patienter. 1 studie med i alt 421 både Hodgkin og DLBCL patienter er prospektivt (evidensniveau 1b), og der er foretaget PET/CT scanning efter afsluttet behandling. I dette studier påvises relaps hos 10%, 5%, 11% og 2% efter henholdsvis 6, 12, 18 og 24 mdr. 33 I 3 små retrospektive studier (evidensniveau 2b) med blandet patientpopulation er der ikke ensartede opgørelse. Et studie angiver at have fundet relaps hos 38% asymptomatiske patienter 34. Et andet kigger kun på PFS hos henholdsvis PET negative og PET positive 31, mens det sidste studie udelukkende ser på nødvendigheden af PET scanning efter endt behandling hos patienter, som var PET negative midtvejs i behandlingen 32. Endelig findes 2 små studier med udelukkende DLBCL patienter, 1 prospektivt 35 (evidensniveau 1b) og 1 retrospektivt 36 (evidensniveau 2b). De viser begge, at patienter som er PET/CT negative efter endt behandling har bedre progressionsfri overlevelse end PET/CT positive patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der findes 6 studier med en blandet patientpopulation af Mb. Hodgkin og DLBCL, som omfatter 2 metaanalyser (evidensniveau 1a) og 4 retrospektive studier (evidensniveau 2b). I de to metanalyser findes, at PET/CT positivitet forud for HDT medfører dårligere prognose (Hazard ratio = 4,4 og 4,5) 41,42. I de kliniske retrospektive studier 37,38,39,40 findes som 2 48

51 ovenfor, at PFS er signifikant dårligere hos PET/CT positive patienter. 58. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. MIDTVEJSEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. Det ene af de prospektive studier er dansk. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske DLBCL patienter. 59. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 60. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Alle studier har påvist ændring i stadie og behandlingsregime efter initial PET/CT scanning, dog i noget varierende omfang. MIDTVEJSEVALUERING 13 ud af 17 studier har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ midtvejs PET/CT scanning. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Alle studier har vist samme resultat, nemlig at PET/CT positivitet forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte medfører kortere PFS. 61. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING PET/CT scanning kan som anført medføre ændret stadie og dermed også ændret behandlingsstrategi. Det kan betyde, at en større del af patienterne får en potentiel kurabel behandling (upstaging), men også at en del af patienterne ikke får en så bivirkningstung behandling uden at miste den kurative effekt (downstaging). MIDTVEJSEVALUERING Det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT scanning har signifikant indflydelse på den prognosen. Der er pågående studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT scanning (se referenceliste). SLUTEVALUERING En vigtig klinisk problemstilling er at finde de patienter, som vil have gavn af afsluttende strålebehandling mod resttumor, men ikke mindst at undgå at give strålebehandling, hvor det ikke er nødvendigt og dermed undgå betydelig toxicitet. 49

52 62. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. SLUTEVALUERING PET scanning ved afslutning af behandlingen indgår i responskriterierne defineret af The International Working Group. Respons på primær behandling indgår som en væsentlig indikator i den kliniske nationale lymfomdatabase. 63. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. MIDTVEJSEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. SLUTEVALUERING OG KONTROLFORLØB De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b, men med varierende resultater. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1a og 2b. 64. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Det anbefales, at alle patienter med mistanke om DLBCL får foretaget PET/CT scannning som led i den initiale udredning og stadieinddeling. Rekommandationsgrad A/B. MIDTVEJSEVALUERING Det anbefales, at der hos DLBCL patienter foretages PET/CT scanning midtvejs i behandlingen. Rekommandationsgrad A/B. SLUTEVALUERING Det anbefales, at der foretages PET/CT scanning efter afsluttet kemoterapi behandling. Rekommandationsgrad A. KONTROLFORLØB Det anbefales IKKE at anvende PET/CT scanning som rutine opfølgning efter afsluttet behandling mhp opsporing af relaps. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det anbefales, at patienter med DLBCL, som påtænkes behandlet med højdosiskemoterapi med stamcellestøtte, får foretaget PET/CT scanning inden denne behandling. Rekommandationsgrad A/B 65. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MIDTVEJSEVALUERING Da det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT scanning har signifikant indflydelse på prognosen, er der nu igangværende undersøgelser, hvor videre behandling tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT scanningen. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det forventes, at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET/CT scanning forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 66. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 50

53 Referenceliste Diffust storcellede B-celle lymfomer (DLBCL) Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling 1. Pakos et al. J Nucl Med 2005; 46: Isasi et al. Cancer 2005; 104: Raanani et al. Ann Oncol 2006; 17: Schaefer et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2007; 34: Pelosi et al. La Radiologica Medica 2008; 113: Elstrom et al. Ann Oncol 2008; 19: Musliami et al. Am J Clin Oncol 2008; 31: Ngeow et al. Ann Oncol 2009; 20: Paone et al. Eur J Nucl Med 2009; 26: Weiler-Sagie et al. J Nucl Med 2010; 51: Chen et al. Clin Nucl Med 2011, 36: Berthet et al. J Nucl Med 2013; 54: Khan et al. Blood 2013; 12: 61. Midtvejsevaluering 14. Haioun et al. Blood 2005; 106: Mikhaeel et al. Ann Oncol 2005; 16: Lin et al. J Nucl Med 2007; 48: Ng et al. Leuk Lymphoma 2007; 48: Han et al. Ann Oncol 2009; 2: Dupuis et al. Ann Oncol 2009; 20: Kasamon et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: Itti et al. J Nucl Med 2010; 51: Moskowitz et al. J Clin Oncol 2010; 28: Casanovas et al. Blood 2011; 118: Micallef et al. Blood 2011; 118: Yoo et al. Annal Hematol 2011; 90: Zinzani et al. Cancer 2011; 117: Pregno et al. Blood 2012; 119: Savar et al. J Clin Oncol 2012; 30: Yang et al. Ann Oncol 2012; 92: Fuertes et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2013; 40: 496 Afslutning og opfølgning af behandling 31. Reinhardt et al. Ann Hematol 2005; 16: Strobel et al. Ann Oncol 2007; 18: Zinzani et al. J Clin Oncol 2009; 27: Goldschmidt et al. Ann Hematol 2011; 90: Micallef et al. Blood 2011; 118: Pregno et al. Blood 2012; 119: 2066 Relaps forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte 51

54 37. Svoboda et al. Bone Marrow Transplant 2006; 38: Schot et al. Blood 2007; 109: Filmont et al. Cancer 2007; 110: Crocchiolo et al. Leuk Lymphoma 2008; 49: Poulou et al. Eur J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: Terasawa et al. Oncologist 2010; 15: 750 Responskriterier 43. Cheson et al. J Clin Oncol 2007; 25: 579 Pågående risk-baserede studier på baggrund af midtvejs PET/CT-scanning - The Lymphoma Academic Research Organisation - Grupo Espanol de Linfomas y Transplante Autologo de Medula Osea - Southwest Oncology Group 52

55 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Mb. Hodgkin diagnostik og stadieinddeling midtvejsevaluering slutevaluering kontrolforløb før højdosis kemoterapi Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Lene Meldgaard Knudsen Ledende overlæge dr. med. Hæmatologisk afd. X, OUH Evidenstabel reference Rapport nr. 67. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Upstaging/downstaging ved diagnosen samt ændret behandling Prognostisk værdi af midtvejsscanning, primært progressionfri overlevelse (PFS) Prognostisk værdi af slutevaluering samt restsygdom efter kemoterapi Diagnosticering af relaps Prognostisk værdi af PET/CT scanning forud før højdosis kemoterapi, primært PFS 68. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Der er set på studier gennemført de seneste 10 år. Før 2004 er der foretaget 8 studier, som medførte upstaging hos 11 41%, downstaging hos 0 28 % og ændret behandling hos 3 25%. Fra foreligger 12 studier, heraf 5 med udelukkende Hodgkin lymfom og 7 hvor patientpopulationen er blandet dvs. Hodgkin og storcellet diffust non Hodgkin lymfom. De 5 rene Hodgkin studier omfatter i alt 784 patienter i 3 prospektive (evidensniveau 1b) og 2 retrospektive (evidensniveau 2b) studier. Der foreligger også en meta analyse (evidensniveau 1a), som dog kun forholder sig til sensitiviteten og specificiteten af PET/CT. I de 5 studier medførte PET/CT scanning upstaging hos 6 41% 1,5,6,11,12 og ændret behandling hos 7 25% 1,5 MIDTVEJSEVALUERING Der foreligger 13 studier med i alt 1555 patienter, 8 prospektive (evidensniveau 1b) og 5 retrospektive (evidensniveau 2b). I 10 studier foreligger data om PFS 13 16, 18, I alle, på nær et 22, er progressionsfri overlevelse signifikant øget hos patienter som har negativ PET/CT scannning midtvejs i behandlingsforløbet i forhold til de PET/CT positive patienter. Kun et lille retrospektivt studie med 96 patienter 22 kunne ikke vise dette. I et studie vises tillige en signifikant øget overall overlevelse hos PET/CT negative patienter. SLUTEVALUERING Der foreligger 4 studier (i alt 336 patienter), hvor PET/CT scanning er foretaget umiddelbart efter afslutning af behandlingen. 2 studier er retrospektive (evidensniveau 2b) og 2 studier er prospektive (evidensniveau 1b). Alle 4 studier viser signifikant bedre progressionsfri overlevelse for patienter, der er PET/CT negative efter endt behandling i forhold til de PET/CT positive patienter Dertil kommer et forholdsvis nyt stort prospektivt studie 30 (evidensniveau 1b), hvor patienter med advanceret Hodgkin blev allokeret til afsluttende strålebehandling på basis af PET/CT positivitet efter afsluttende kemoterapi (ialt 739 patienter). Patienter, som stadig havde resttumor på konventionel CT, men var PET negative fik ikke afsluttende strålebehandling. Denne patient gruppe havde samme progressionsfrie overlevelse (PFS) som patienter i komplet remission på konventionel CT scanning. KONTROLFORLØB Der findes 4 studier på i alt 600 patienter. 2 studier med i alt 134 patienter er prospektive (evidensniveau 1b), og der er foretaget PET/CT scanning 3 mdr efter afsluttet behandling. I begge studier påvises det, at patienter med positiv PET/CT 1 53

56 scanning på dette tidspunkt har dårligere prognose end PET/CT negative patienter 33 Der foreligger 2 retrospektive studier (evidensniveau 2b). Her findes relaps hos asymptomatiske patienter hos 3,9 5% 31,34 FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der foreligger 14 studier, heraf er 8 studier udelukkende med Hodgkin patienter, mens 6 studier indeholder en blandet patientpopulation bestående af Mb. Hodgkin og storcellede diffuse non Hodgkin lymfomer. De rene Hodgkin studier omfatter i alt 570 patienter, 2 prospektive (evidensniveau 1b) 43,47 og 6 retrospektive (evidensniveau 2b) 37,40,44 46,48. De viser alle en signifikant kortere PFS hos patienter, som er PET/CT positive forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte sammenlignet med de PET/CT negative patienter. De 6 blandede studier omfatter 2 metaanalyser (evidensniveau 1a) og 4 retrospektive studier (evidensniveau 2b). I de to metanalyser findes ligeledes, at PET/CT positivitet forud for HDT medfører dårligere prognose (Hazard ratio = 4,4 og 4,5) 41,42. I de kliniske retrospektive studier findes som ovenfor, at PFS er signifikant dårligere hos PET/CT positive patienter Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. MIDTVEJSEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. Det ene af de prospektive studier er dansk. SLUTEVALUERING Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Evidensen skønnes direkte anvendelig hos danske Hodgkin patienter. 70. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 71. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING Alle studier har påvist ændring i stadie og behandlingsregime efter initial PET/CT scanning, dog i noget varierende omfang. MIDTVEJSEVALUERING Alle studier på nær et har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ midtvejs PET/CT scanning. SLUTEVALUERING Alle studier på nær et har vist samme tendens, nemlig øget progressionfri overlevelse hos patienter med negativ PET/CT scanning efter afsluttet kemoterapi. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Alle studier har vist samme resultat, nemlig at PET/CT positivitet forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte medfører kortere PFS. 72. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 54

57 DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING PET/CT scanning kan som anført medføre ændret stadie og dermed også ændret behandlingsstrategi. Det kan betyde, at en større del af patienterne får en potentiel kurabel behandling (upstaging), men også at en del af patienterne ikke får en så bivirkningstung behandling uden at miste den kurative effekt (downstaging). MIDTVEJSEVALUERING Det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT scanning har signifikant indflydelse på prognosen. Der pågår p.t. flere studier, hvor behandlingen tilrettes afhængig af netop PET/CT scanningen midtvejs (se referenceliste). SLUTEVALUERING En vigtig klinisk problemstilling er at finde de patienter, som vil have gavn af afsluttende strålebehandling mod resttumor, men ikke mindst at undgå at give strålebehandling, hvor det ikke er nødvendigt og dermed undgå betydelig toxicitet hos denne yngre patientgruppe. Et nyere stort prospektivt studie har vist PET/CT scannings værdi i denne sammenhæng se ovenfor omtale af Engerts studie. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Der foreligger en rapport, der beskriver en strategi, hvor PET/CT resultatet forud for højdosiskemoterapi med stamcellestøtte er vejledende for videre behandling. Patienter, der var PET/CT positive blev behandlet med allogen stamcelletransplantation, og kun PET/CT negative patienter blev behandlet med højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. En sådan behandlingstrategi kan potentielt synes lovende og bør afprøves i kliniske studier. 73. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. SLUTEVALUERING PET scanning ved afslutning af behandlingen er inkorporeret ved seneste revision af responskriterierne defineret af The International Working Group. Respons på primær behandling indgår som en væsentlig indikator i den kliniske nationale lymfomdatase. 74. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG STADIEINDDELING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. MIDTVEJSEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b med betydelig klinisk effekt. SLUTEVALUERING De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1b og 2b. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI De gennemgåede studier ligger med evidensniveau på 1a og 2b. 75. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) DIAGNOSTIK OG INDDELING Det anbefales, at alle patienter med mistanke om Mb. Hodgkin får foretaget PET/CT scannning som led i den initiale udredning og stadieinddeling. Rekommandationsgrad A/B. MIDTVEJSEVALUERING Det anbefales, at der hos Mb. Hodgkin patienter foretages PET/CT scanning midtvejs i behandlingen. Rekommandationsgrad A/B. SLUTEVALUERING Det anbefales, at der foretages PET/CT scanning efter afsluttet kemoterapi behandling. Rekommandationsgrad A. 55

58 KONTROLFORLØB De foreliggende studier er små og uensartede, og det anbefales IKKE at anvende PET/CT scanning som rutine opfølgning efter afsluttet behandling. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det anbefales, at patienter med relaps af Mb. Hodgkin, som påtænkes behandlet med højdosiskemoterapi med stamcellestøtte, får foretaget PET/CT scanning inden denne behandling. Rekommandationsgrad A/B. 76. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MIDTVEJSEVALUERING Da det er påvist, at negativ midtvejs PET/CT scanning har signifikant indflydelse på prognosen, er der nu igangværende undersøgelser, hvor videre behandling tilrettes afhængig af midtvejs PET/CT scanningen se også pkt. 6. FØR HØJDOSIS KEMOTERAPI Det kan forventes, at der fremtidigt vil komme kliniske undersøgelser, der vil anvende PET/CT scanning forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte som behandlingsvejledning. 77. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referenceliste Mb. Hodgkin Diagnostisk undersøgelse og stadieinddeling 1. Naumann et al. Br J Cancer 2004; 9: Pakos et al. J Nucl Med 2005; 46: Isasi et al. Cancer 2005; 104: Raanani et al. Ann Oncol 2006; 17: Hutchings et al. Haematologica 2006; 91: Hutchings et al. Blood 2006; 107: Pelosi et al. La Radiologica Medica 2008; 113: Elstrom et al. Ann Oncol 2008; 19: Ngeow et al. Ann Oncol 2009; 20: Weiler-Sagie et al. J Nucl Med 2010; 51: El Galaly et al. J Clin Oncol 2012; 30: Wu et al. Euro J Radiol 2012; 81: 303. Midtvejsevaluering 13. Hutchings et al. Ann Oncol 2005; 16: Gallamini et al. Haematologica 2006; 91: Hutchings et al. Blood 2006; 107: Gallamini et al. J Clin Oncol 2007; 25: Dann et al. Blood 2007; 109: Sher et al. Ann Oncol 2009; 20: Avigdor et al. Ann Oncol 2010; 21: Cerci et al. J Nucl Med 2010; 51: Gallamini et al. Br J Haematol 2011; 152:

59 22. Barnes et al. Ann Oncol 2011; 22: Straus et al. Blood 2011; 117: Zinzani et al. Euro J Nucl Med Mol Imag 2012; 39: Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: 64 Afslutning af behandling 26. Sher et al. Ann Oncol 2009; 20: Straus et al. Blood 2011; 117: Barnes et al. Ann Oncol 2011; 22: Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: Engert et al. Lancet 2012; 379: 1791 Opfølgning i første komplette remission 31. Mocikova et al. Ann Oncol 2010; 21: Lee et al. Cancer 2010; 116: Markova et al Leuk Lymphoma 2012; 53: El Galaly et al. Haematologica 2012; 97: 931 Relaps forud for højdosis kemoterapi med stamcellestøtte 35. Svoboda et al. Bone Marrow Transplant 2006; 38: Schot et al. Blood 2007; 109: Jabbour et al. Cancer 2007; 109: Filmont et al. Cancer 2007; 110: Crocchiolo et al. Leuk Lymphoma 2008; 49: Castagna et al. Br H Haematol 2009; 145: Poulou et al. Eur J Nucl Med Mol Imag 2010; 37: Terasawa et al. Oncologist 2010; 15: Moskowitz et al. Br J Haematol 2010; 148: Mocikova et al Leuk Lymphoma 2011; 52: Smelzer et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011; 11: Sucak et al. Annal Hematol 2011; 90: Moskowitz et al. Blood 2012; 119: Devillier et al. Haematologica 2012; 97: 1073 Responskriterier 49. Cheson et al. J Clin Oncol 2007; 25: 579 Pågående risk-baserede studier på baggrund af midtvejs PET/CT-scanning Early stage Hodgkin - United Kingdom National Cancer Research Institute - German Hodgkin Study Group - European Organization for Research and Treatment of Cancer, Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte, Intergruppo Italiano Linfomi Advanceret Hodgkin - German Hodgkin Study Group 57

60 - United Kingdom National Cancer Research Institute - Intergruppo Italiano Linfomi - Gruppo Italiano Terapie Innovative Nei Linfomi - Southwest Oncology Group 58

61 Bilag 1.3. Hudkræft (Malignt melanom) Emneafgrænsning og søgekriterier Malignt melanom Projektets titel Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Emneområde Malignt melanom Patientgruppe 1. Malignt melanom med kendt og ukendt primær tumor Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor malignt melanom sygdom. Ved primær udredning, ved udredning for metastaserende sygdom samt i forbindelse med followup af patienter med kendt metastaserende sygdom Emneafgrænsning Se PICO skema Udarbejdet af Videncentret Hvad er effekten af PET/CT på primær udredning, staging og recidiv sammenlignet med standard radiologi hos patienter med malignt melanom Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane Library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser). Denne er anvendt fra , med identifikation af systematisk review. - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase). Denne er anvendt fra Tidsafgrænsning (Årstal) til : 59

62 PICO SKEMA [Malignt melanom] P (Patients/Probl em/population) Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* Patienter med Malignt melanom Søgeord og synonymer: Udarbejdet af Videncentret., sammen med kliniker Se bilag 1.1 og 1.2 I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: se bilag 1.1 og 1.2 C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) ** Sentinelnode diagnostik; CT scanning; MR Scanning; PET scanning; PET/MR scanning Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in og eksklusionskriterier O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) *** Der skal fokuseres på følgende outcomes hvis muligt/relevant: Overlevelse Ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi Prognose Staging (kliniske betydende) Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in og eksklusionskriterier 60

63 Afrapportering af evidensgennemgang: Malignt melanom Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Malignt melanom. Primær diagnostik og stadie inddeling Followup og revurdering af stadie. Evaluering af behandlings effekt ved dissemineret sygdom Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Gad / Overlæge /Plastikkirurgisk afdeling / Odense Universitets Hospital Anders Gravergaard /Overlæge/plastikkirurgisk afdeling / Odense Universitetets Hospital Evidenstabel reference Rapport nr. 78. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Vurdering af hvilke effekter der er ved PET/CT scanning af malignt melanom patienter på individ niveau. o Effekt på behandlings strategi o Overlevelse 79. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke tilgængelig litteratur på evidensniveau I om anvendelsen og outcome ved anvendelsen af PET/CT scanninger hos patienter med malignt melanom. Der er talrige reviews over retrospektive undersøgelser (evidens niveau II og III) der giver rekommandationer for anvendelsen af helkrops Pet/CT, styrken, sensitivitet og specificitet samt fokus på falsk positive og falsk negative resultater, sammenlignet med undersøgelser som UL scanning, sentinel lymfeknude biopsi, PET; MRI og CT scanning. Mange af studierne er helt usammenlignelige mht. teknologi og population, men rekommandationer for anvendelse, matcher vores anvendelse i dag. Ref.: 3, 4, 11, 17, Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Studier som afrapporteringen hviler på er udført i Tyskland, Holland og USA, det er sammenlignelige populationer og sammenlignelige sundhedsvæsner. Rekommandationer i arbejderne er sammenfaldne. Det er melanom gruppens vurdering at evidensen i anvendte arbejder kan overføres direkte til det Danske sundhedsvæsen 81. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsernes resultater til patientmålgruppen på trods af, at der kun er retrospektive undersøgelser om anvendelsen. Rekommandationerne er i overensstemmelse med anvendt praksis i dag hos patienter med malignt melanom. Retningslinjer for anvendelsen af helkrops PET/CT er endnu ikke beskrevet i DMG s protokol, men vurderes i hvert enkelt tilfælde af klinikeren ud fra estimatet af den enkelte patients risiko for recidiv. Der er evidens på niveau II for undersøgelsens anvendelighed til forberedelse af patienter med klinisk recidiv til operation, og kan enten bekræfte den behandlingsplan der er lagt, eller vil hos en vis procentdel af patienterne ændre operationsprocedure eller ændre strategi for operation eller til onkologisk behandling. De forventede guidelines der kommer i DMG i 2014 forventer vi vil lægge sig meget tæt op af den praksis der er angivet i American Joint Committee on Cancer (AJCC) Ref.: 4,17, 18, Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 61

64 Ved primær udredning: Der findes god overensstemmelse mellem inkluderede arbejder, om at der i den primære udredning ikke er indikation for PET/CT scanning hos patienter i stadie I og II sygdom (American Joint Committee on Cancer klassifikation). Det er vel dokumenteret at Sentinelnode diagnostik er golden standard til primært at differentiere mellem i disse stadier og metastaserende sygdom (stadie III og IV). Evidens niveau 3b; Ref: 1,3,4,8,17,22,24 Follow up: Ved stadie III IV sygdom er der i litteraturen enighed om at PET/CT er den bedste modalitet med henblik på at identificere melanom metastaser. Evidens niveau 3b Ref: 1,2,3,9,11, 35,36 Ved stadie III IV sygdom er der enighed om at PET/CT scanning kan detektere uerkendte metastaser, hvilket føre til ændrede behandlingsstrategi hos 10 19% af patienterne. Evidens niveau 3b: Ref: 1,2,5,6 Der er i arbejderne enighed om at der til dato ikke er solid dokumentation for at PET/CT scanning af melanom patienter føre til øget overlevelse. Der er indikationer på at ændrede behandlings strategier som følge af PET/CT kan bedre overlevelsen. Evidense niveau 3b Ref: Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I litteraturgennemgangen er der tydelige konklusioner om at PET/CT scanning er den mest følsomme til diagnosticering af fjernmetastaser (dog ikke lever og hjerne metastaser). Scanningen rekommanderes som en del af udrednings programmet til patienter med dokumenteret metastaserende melanom sygdom (stadium III og IV) før definitiv behandlingsplan fastlægges. Patienter med stadium I og II sygdom rekommanderes ikke PET/CT, da undersøgelsen ikke er følsom nok til diagnosticering af tidlig regional spredning til lymfeknuderne Undersøgelsen findes således gavnlig til at bekræfte klinisk mistænkt recidiv af sygdommen, up stage patienterne i form af diagnosticering af ikke klinisk erkendte fjernmetastaser, og herved evt. ændre behandlingsstrategi fra operation til onkologisk behandling. Ref.: 4, Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Cost effektivenes : Evidens niveau 1b 3b (kun 2 arbejder) Der er enkelte arbejder der indikerer, at PET/CT er cost effektivt at udføre før definitiv kirurgi hos stadie III IV patienter idet, % af patienter på baggrund af scanning ændres til stadie IV. Som følge heraf ændres behandlingsstrategi. Hos nogle ændres den kirurgisk behandling med kurativt sigte hos andre spares patienter det kirurgisk indgreb, og patienten overgår til onkologisk behandling med kurativt eller palliativt sigte. Ref: 32,35, (7) 85. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke evidens på niveau I for anvendelsen af PET/CT scanning hos patienter med malignt melanom. Pet/CT har ingen plads i den primære diagnostik hos patienter med malignt melanom i stadium I og II (evidens niveau 3b ) Pet/CT er den mest sensitive undersøgelse til diagnosticeringen af fjernmetastaser (evidens niveau 3b ), og er således velegnet til scanning af patienter med stadium III og IV sygdom, til diagnosticering af fjernmetastaser, med henblik på valg behandlingsstrategi. (evidens niveau II og III) Evidensniveau 2. Ref.: 3, 11, 17, 24 Evidensniveau 3. Ref.: Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 62

65 Det er gruppens anbefaling: Anbefalings grad B At patienter i stadie I og II ikke rutinemæssigt tilbydes PET/CT scanning. Disse skal som nu primært udredes i henhold til Dansk Melanom Gruppes protokol, dog kan der på specialist niveau afviges herfra hvis det findes indiceret. Evidens niveau 3b; Ref: 1,3,4,8,17,22,24 Det er gruppens anbefaling: Anbefalings grad B Alle patienter med metastaserende malignt melanom i (stadie III IV) tilbydes PET/CT scanning inden behandligsplan fastlægges. Evidens niveau 3b: Ref: 1,2,5,6 Det er gruppens anbefaling: Alle patienter med stadie III IV sygdom som er i onkologisk behandling tilbydes diagnostisk PET/CT i followup/behandlingsperioden i henhold til relevante protokoller. 87. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Selvom der ikke foreligger prospektive randomiserede undersøgelser, hvor PET/CT sammenlignes med andre billeddiagnostiske undersøgelser hos patienter med malignt melanom, vurderes udviklingen i anvendelsen som følger: PET/CT scanning vil blive anvendt i stigende grad på følgende måde: Primær diagnostik: PET/CT scanning kommer ikke til at indgå i den primære diagnostik hos patienter med primært kutant malignt melanom stadium I og II. (Patienter med T4 tumore kan efter individuel vurdering tilbydes scanning) Ref: 34 PET/CT scanning kommer til at indgå i den primære udredning ved stadie III og IV med henblik på at fastlægge behandlings indsats. PET/CT scanning kommer til at indgå i den primære udredning hos patienter der debuterer med malignt melanom metastase uden kendt primærtumor med henblik på at fastlægge behandlings indsats. Follow up: Hos patienter stadium I og II uden klinisk mistanke om recidiv kommer PET/CT ikke til at indgå som kontrol scanning. Undtaget herfra er gruppen af patienter med ulcereret melanom T(2 4)b der i dag tilbydes adjuvende onkologisk behandling. Denne subgruppe anbefales fulgt med lav dosis PET/CT. Hos patienter i stadium III og IV med klinisk mistanke om recidiv kommer diagnostisk PET/CT til at indgå som førstevalgs scanning, evt. suppleret med organspecifikke undersøgelser. Scanningerne bruges til at ændre/modificere/behandlingsstrategi Hos patienter i ikke adjuverende onkologisk behandling vil konventionel CT scanning være standard undersøgelsen til vurdering af behandlingseffekt. 88. Kommentarer vedrørende konklusioner Da evidensen på området er svag vil det altid i sidste instans være klinikeren der i hvert enkelt tilfælde stiller indikationen for scanningen. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 63

66 Bilag 1. Litteratur gennemgang Der er fortaget litteratursøgning ved videns centerets foranstaltning. Denne er fortaget på baggrund af PICO, med søge ord udvalgt af kliniker (se bilag 1.1 og 1.2. Denne søgning i Embase, Cochrane og Pubmed resulterede i 413 Reviews/ metaanalyser og 1700 original arbejder. Se Bilag 1.3. Inklusions kriterier: Original artikler: Randomiserede kontrollerede undersøgelser (RCT). 1. Studier der evaluerede et eller flere af følgende kriterier helbreds relaterede quality of life studier, melanom relateret mortalitet., total mortalitet. 2. studier der sammenligner PET/CT med andre diagnostiske metoder med henblik på undersøgelsens evne til at ændre behandlings strategi. Reviews: Systematiske review`s der efter evidens gennemgang opfylder kriterier for evidens niveau 3b eller højere. Der blev ikke fundet nogle RCT. Review s blev screenet på titel og abstract niveau n=415. Potentielt høj kvaliteters review s blev identificeret n=54. Disse blev screenet på fuldtekst niveau af kliniker. Heraf ekskluderedes n=20 da disse ikke behandlede PET/CT men alene PET. 34 review s blev evidens valideret ved anvendelse af sundhedsstyrelsens tjekliste og evidens scoret ved sundhedsstyrelsen Evidens og styrke graderings skema. Heraf ekskluderedes n=10 idet melanom patienten ikke kunne udskilles som sub gruppe i studer. I alt 24 reviews er inkluderet, indehold her i er 4 højkvalitets studier der i væsentlig grad dækker indholdet i de ældre studier. Afrapporteringen hviler i væsentlig grad på disse 4 reviews (evidens niveau 2a 3b) Original arbejder fra 2011 og frem (da disse ikke er inkluderet i identificerede reviews) screenes på titel/abstract niveau. Arbejder der behandler problemstilling under inklusions kriterier men ikke opfylder RCT identificeres n=12. Disse screenes på fuldtekst niveau n=6 arbejder evidens valideres. Arbejder på evidens niveau >3 inkluderes. n=4 arbejder inkluderes Endelig er hoved referencer til inkluderede reviews gennem læst på fuldtekst niveau og anført i reference liste n=9 64

67 Reference liste Væsentligste metaanalyser og review s 1. Bourgeois AC, Chang TT, Fish LM, Bradley YC. Positron emission tomography/computed tomography in melanoma. Radiologic clinics of North America 2013; 51(5): Krug B, Crott R, Lonneux M, Baurain JF, Pirson AS, Vander Borght T. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review (Structured abstract). Radiology, /frame.html (accessed. 3. Schroer Gunther MA, Wolff RF, Westwood ME, et al. F 18 fluoro 2 deoxyglucose positron emission tomography (PET) and PET/computed tomography imaging in primary staging of patients with malignant melanoma: a systematic review. Systematic reviews 2012; 1: Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, et al. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta analysis (Structured abstract). Journal of the National Cancer Institute, /frame.html (accessed. Metaanalyser/review`s 5. Abbott RA, Acland KM, Harries M, O'Doherty M. The role of positron emission tomography with computed tomography in the follow up of asymptomatic cutaneous malignant melanoma patients with a high risk of disease recurrence. Melanoma research 2011; 21(5): Bastiaannet E, Oyen WJG, Meijer S, et al. Impact of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography on surgical management of melanoma patients. British Journal of Surgery 2006; 93(2): Dancey AL, Mahon BS, Rayatt SS. A review of diagnostic imaging in melanoma. Journal of plastic, reconstructive & aesthetic surgery : JPRAS 2008; 61(11): El Maraghi RH, Kielar AZ. PET vs sentinel lymph node biopsy for staging melanoma: a patient intervention, comparison, outcome analysis. Journal of the American College of Radiology : JACR 2008; 5(8): Gao G, Gong B, Shen W. Meta analysis of the additional value of integrated 18FDG PET CT for tumor distant metastasis staging: Comparison with 18FDG PET alone and CT alone. Surgical Oncology 2013; 22(3): Harris MT, Berlangieri SU, Cebon JS, Davis ID, Scott AM. Impact of 2 Deoxy 2[F 18]Fluoro D Glucose positron emission tomography on the management of patients with advanced melanoma. Molecular Imaging and Biology 2006; 7(4): Ho Shon IA, Chung DK, Saw RP, Thompson JF. Imaging in cutaneous melanoma. Nuclear medicine communications 2008; 29(10): Jimenez Requena F, Delgado Bolton RC, Fernandez Perez C, et al. Meta analysis of the performance of (18)F FDG PET in cutaneous melanoma. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2010; 37(2): Kumar R, Mavi A, Bural G, Alavi A. Fluorodeoxyglucose PET in the management of malignant melanoma. Radiologic clinics of North America 2005; 43(1): Li Q, Yang J. Role of imaging methods in metastatic melanoma. Onkologie 2012; 35(9): Mansour IAA, Kelley MC, Hatmaker AR, Holt GE, Schwartz HS. Verification of musculoskeletal FDG PET CT findings performed for melanoma staging. Annals of surgical oncology 2010; 17(4): Minn H, Vihinen P. Melanoma imaging with highly specific PET probes: Ready for prime time? Journal of Nuclear Medicine 2011; 52(1): Mirk P, Treglia G, Salsano M, Basile P, Giordano A, Bonomo L. Comparison between 18 F fluorodeoxyglucose positron emission tomography and sentinel lymph node biopsy for regional 65

68 lymph nodal staging in patients with melanoma: A review of the literature. Radiology Research and Practice 2011; (912504). 18. Mohr P, Eggermont AM, Hauschild A, Buzaid A. Staging of cutaneous melanoma. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2009; 20 Suppl 6: vi Muller SP. Malignant melanoma: PET/CT as a staging procedure. Frontiers of radiation therapy and oncology 2006; 39: Patnana M, Bronstein Y, Szklaruk J, et al. Multimethod imaging, staging, and spectrum of manifestations of metastatic melanoma. Clinical radiology 2011; 66(3): Sosna J, Esses SJ, Yeframov N, et al. Blind spots at oncological CT: lessons learned from PET/CT. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society 2012; 12: Uren RF, Howman Giles R, Chung D, Thompson JF. Guidelines for lymphoscintigraphy and F18 FDG PET scans in Melanoma. Journal of Surgical Oncology 2011; 104(4): Weber WA, Grosu AL, Czernin J. Technology Insight: Advances in molecular imaging and an appraisal of PET/CT scanning. Nature Clinical Practice Oncology 2008; 5(3): Xing Y, Cromwell KD, Cormier JN. Review of diagnostic imaging modalities for the surveillance of melanoma patients. Dermatology Research and Practice 2012; 2012(941921). Original arbejder efter Arrangoiz R, Papavasiliou P, Stransky CA, et al. Preoperative FDG PET/CT Is an Important Tool in the Management of Patients with Thick (T4) Melanoma. Dermatology research and practice 2012; 2012: Bastiaannet E, Uyl de Groot CA, Brouwers AH, et al. Cost effectiveness of adding FDG PET or CT to the diagnostic work up of patients with stage III melanoma. Annals of surgery 2012; 255(4): Bronstein Y, Ng CS, Rohren E, et al. PET/CT in the management of patients with stage IIIC and IV metastatic melanoma considered candidates for surgery: evaluation of the additive value after conventional imaging. AJR American journal of roentgenology 2012; 198(4): Subesinghe M, Marples M, Scarsbrook AF, Smith JT. Clinical impact of (18)F FDG PET CT in recurrent stage III/IV melanoma: a tertiary centre Specialist Skin Cancer Multidisciplinary Team (SSMDT) experience. Insights into imaging 2013; 4(5): Væsentlige original arbejder bag meta/review 25. Choi EA, Gershenwald JE. Imaging studies in patients with melanoma. Surgical oncology clinics of North America 2007; 16(2): Maubec E, Lumbroso J, Masson F, et al. F 18 fluorodeoxy D glucose positron emission tomography scan in the initial evaluation of patients with a primary melanoma thicker than 4 mm. Melanoma research 2007; 17(3): Strobel K, Dummer R, Husarik DB, Lago MP, Hany TF, Steinert HC. High risk melanoma: Accuracy of FDG PET/CT with added CT morphologic information for detection of metastases. Radiology 2007; 244(2): Singh B, Ezziddin S, Palmedo H, et al. Preoperative 18F FDG PET/CT imaging and sentinel node biopsy in the detection of regional lymph node metastases in malignant melanoma. Melanoma research 2008; 18(5): Bastiaannet E, Wobbes T, Hoekstra OS, et al. Prospective comparison of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomography in patients with melanoma with palpable lymph node metastases: Diagnostic accuracy and impact on treatment. Journal of Clinical Oncology 2009; 27(28): Veit Haibach P, Vogt FM, Jablonka R, et al. Diagnostic accuracy of contrast enhanced FDG PET/CT in primary staging of cutaneous malignant melanoma. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2009; 36(6):

69 31. Aukema TS, Olmos RA, Korse CM, et al. Utility of FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients with increased serum S 100B level during follow up. Annals of surgical oncology 2010; 17(6): Buck AK, Herrmann K, Stargardt T, Dechow T, Krause BJ, Schreyogg J. Economic evaluation of PET and PET/CT in oncology: evidence and methodologic approaches. Journal of nuclear medicine technology 2010; 38(1): Camargo Etchebehere ECS, Romanato JS, Santos AO, Buzaid AC, Camargo EE. Impact of [F 18] FDG PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nuclear medicine communications 2010; 31(11):

70 Bilag 1.1: Malignt Melanoma Pubmed Der er fundet 786 hits/studier ved søgningen. EMBASE Der er fundet 1327 hits/studier ved søgningen. 68

71 69

72 70

73 71

74 72

75 Cochrane Library Der er fundet 17 hits/studier ved søgningen. 73

76 74

77 75

78 Bilag 1.2. Malignt Melanoma (Afgrænset til Systematisk review, review og Meta-analyse) Pubmed Der er fundet 104 hits/studier ved søgningen. EMBASE Der er fundet 375 hits/studier ved søgningen. 76

79 77

80 78

81 79

82 80

83 Cochrane Library Der er fundet 3 hits/studier ved søgningen. 81

84 82

85 83

86 Bilag 1.3. Oversigt søgeresultater Område Malignt melanom Cochrane Embase Pubmed Review+meta (% dubl.) Review+meta (Inkl. dubletter) All (% dubl.) All (Inkl. dubletter) (All= % Conferencecontributions and books) 84

87 Bilag 1.4. Hoved hals kræft Følgebeskrivelse til rapporter: Til at evaluere den foreliggende evidens for brug af PET/CT indenfor Hoved hals kræft (planocellulære karcinomer) er følgende opdeling foretaget: 1. Planocellulære karcinomer i hoved hals (HNSCC) 2. Ukendt primær tumor (CUP) Relevante diagnostiske forløb indenfor vores område omfatter primær diagnostik og stadieinddeling af HNSCC og CUP samt kontrol/recidiv af HNSCC. Responsevaluering af HNSCC og CUP bruges ikke i vores kliniske hverdag, hvorfor dette fokusområde er fravalgt i litteraturgennemgangen. Kontrol/recidiv af CUP falder ind under kontrol og recidivopsporing af HNSCC. Evidensen indenfor følgende områder er således gennemgået og afrapporteres: 1a. Primær diagnostik af HNSCC 1b. Primær diagnostik af CUP 2a. Kontrol/recidiv af HNSCC Med venlig hilsen Christian Godballe, professor og specialeansvarlig overlæge Max Rohde, cand. med., ph.d. studerende 85

88 PICO emneafgrænsning og søgestrategi for systematik litteratursøgning Oversigt over faser i planlægning af søgestrategi om afgrænsning: 1. Afgrænsning af emnet ved brug af PICO (KLINIKER) 2. Udvælgelse af søgeord (KLINIKER) 3. Afgrænsning af øvrige søgekriterier til søgeprotokollen (PET/CT UNDERGRUPPEN) 4. Afgrænsning af in og eksklusionskriterier (KLINIKER) 5. Opbygning af søgestrategi, litteratursøgning til endelig database (VIDENCENTRET) PICO PICO beskriver fire elementer af et velformuleret og fokuseret klinisk spørgsmål: Patient/problem eller population Intervention Comparison Outcome PICO og det fokuserede spørgsmål danner baggrund for udvælgelse af søgeord til litteratursøgningen, og benyttes ved vurdering af relevans ved den senere gennemlæsning og sortering af litteraturen. Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Emneområde Hoved hals kræft (planocellulære karcinomer) Patientgruppe 2. Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 3. Carcinoma of unknown primary (CUP) Hvad er formålet med At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede litteratursøgningen effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor klassisk hovedhals kræft inkl. metastase med ukendt primær tumor (planocellulære karcinomer). Emneafgrænsning PICO Se PICO skema Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) Udarbejdet af Videncentret Hvad er effekten af PET/CT på staging og recidiv sammenlignet med standard radiologi hos patienter med planocellulært karcinom i hovedhals Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane Library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk 86

89 Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser). Denne er anvendt fra , med identifikation af systematisk review af Yoo et al. - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase). Denne er anvendt fra Tidsafgrænsning (Årstal) til : Inklusionskriterier Afgrænsninger for comparator: - HNSCC eller CUP patienter med MR / CT af hoved hals. - Histologisk verifikation som reference standard. Afgræninger outcome: HNSCC eller CUP patienter blev undersøgt med PET/CT og evt. CT/MR af hoved hals. Undersøgelsen var enten en systematisk gennemgang (fra 2005 til 2011) eller et prospektivt klinisk studie (fra 2011 til 2013). Histologisk verifikation som reference standard Patienterne blev stadieinddelt ved TNM, Studier blev inkluderet uanset deres evaluering var af T, N og / eller M site. Eksklusionskriterier Evt. kommentarer Studier blev udelukket, hvis et af følgende kriterier ikke er blevet opfyldt: Intervention var PET alene (ikke PET/CT) eller PET/MR <12 patienter blev evalueret. Andet Opdeling af grupper: 1. HNSCC (1a: Diagnostik, 1b: Kontrol/recidiv) 2. CUP (2a: Diagnostik) Litteratursortering: 1. Sortering: Hovedgruppe 1 og 2 udfra titel/abstrakts 2. Sortering: Undergruppe 1a 2a udfra abstrakts (= 3 grupper i alt) NB: samme artikel kan sorteres til flere grupper, såfremt den dækker over flere af grupperne. 3. Sortering: Gennemlæsning af fuld tekst 4. Sortering: Udfyldelse af tjeklister Der er lavet flowchart for litteratursorteringsprocessen, herunder hvor mange artikler, der er in og ekskluderet på hvert trin i sorteringsprocessen. Evidenstabel: Lavet én for hver af undergrupperne (= 3) Afrapporteringsskabelon: Én for hver af undergrupperne (= 3) NB: Med afrapporteringen skal der følge en beskrivelse af in og eksklusionskriterier for hvert område, inkl. beskrivelse af PICO (Population, Intervention, Comparator og Outcome), så det fremgår efter hvilke kriterier sorteringsprocessen og evidensgennemgangen er foretaget. 87

90 P (Patients/Probl em/population) PICO SKEMA Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Hoved hals kræft (Planocellulære karcinomer) Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* Hoved hals kræft (Planocellulære karcinomer): 1. HNSCC (1a: Diagnostik, 1b: Kontrol/recidiv) 2. CUP (2a: Diagnostik) Søgeord og synonymer: Udarbejdet af Videncentret. I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: Er i regionens besiddelse, og man har fra planlæggers ikke ønsket materialet som appendix. C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) ** - MR / CT af hoved hals - Rtg. throax Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in og eksklusionskriterier O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) *** Klinisk værdi for patientrelateret outcome, hvad angår: - Diagnostisk accuracy (sensitivitet og specificitet, bekræftet ved histologi), Stadieinddeling (TNM) - Kontrol/Recidiv (sensitivitet og specificitet, overlevelse) Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in og eksklusionskriterier * Forløb/indikation Udvælgelse af relevante diagnostiske forløb vil være op til den enkelte kliniker, men som udgangspunkt skal litteraturgennemgangen dække størstedelen af forløbende indenfor området. Forløbene opdeles overordnet, så klinikeren ved gennemgangen har fokus på afrapportering af evidensen opdelt i: Primær diagnostik/stadieinddeling Responsevaluering Kontrol/recidiv Klinikeren kan selv opdele grupperne yderligere. ** Den undersøgelse der benyttes konventionelt, eller vil være den diagnostiske undersøgelse der udføres/kan udføres alternativ til PET/CT. Effektmålet (Outcome) skal være sammenligneligt med Interventionen (samme outcomemål). *** Effektmål skal give øget klinisk værdi, dvs. være betydende for patienten. Effekten af PET/CT undersøgelsen som fx mere præcis diagnostik, stadieinddeling eller responsevaluering skal evalueres i forhold til om undersøgelse bidrager til forbedring i patientrelateret outcome. Effektparametrenes relevans samt evt. udvælgelse af andre specifikke effektmål vil være afhængig af det enkelte speciale/population, udvælges af ansvarlige for litteraturgennemgangen fra det udvalgte kliniske speciale. De foreslåede outcomes skal ses som eksempler på mulige effektmål. Det er vigtigt ved litteraturgennemgangen at der er fokus på at præcision af scanningen er én ting, effekten en anden. 88

91 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Primær diagnostik af planocellulært karcinom i hovedog hals (HNSCC). Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Max Rohde og Christian Godballe 1a 1a Rapport nr. 89. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på staging (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med planocellulært karcinom i hoved hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM). 90. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 1a, bilag 1). Med hensyn til in og eksklusionskriterier henvises til PICO skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al., som vurderes at dække tidsperioden Review et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 1a, bilag 3). Da dagens standard er PET/CT og ikke PET alene, er 8 studier som anvender PET/CT udtaget fra ovenstående systematiske review til videre analyse. Ved litteraturgennemgang af perioden blev der påvist yderligere et prospektivt PET/CT studie, som opfyldte de opsatte kriterier. På baggrund af disse 9 studier, alle vurderet til evidensniveau 2B, er der foretaget en meta analyse, som viser en summeret sensitivitet og specificitet på 89% og 90%, henholdsvis. Den metodologiske kvalitet af systematisk review af Yoo et al. og ovenstående 9 primær studier er vurderet ved hjælp af SIGN Checklister. De fleste var af høj kvalitet, ingen var af lav kvalitet. 91. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold. 92. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke det grundlæggende review af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i reviewet anført resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med HNSCC. Med hensyn til den foretagne meta analyse er der justeret for valg af modalitet (PET alene versus PET/CT), hvorfor også disse resultater vurderes at kunne bruges i et dansk set up. 93. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Her koncentrerer vi os om vores meta analyse. I meta analysen er der lavet et separat studie, som sammenligner PET/CT i forhold til konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT). I denne del af analysen er der kun inkluderet studier, som netop indeholder en sammenligning af anførte modaliteter, hvilket var 6 i alt. Resultaterne for PET/CT, viser høj homogenitet fra de 9 inkluderede studier af både sensitivitet og specificitet (se bubble 89

92 plot bilag 4 og evidenstabel 1a, bilag 3 ). 94. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse indikerer bedre diagnostisk accuracy ved PET/CT end konventionel billeddiagnostik. Den statistiske analyse indikerer her, at PET/CT har en bedre diagnostisk accuracy, specielt hvad angår spredning af cancersygdommen (summeret sensitivitet og specificitet på 89% og 90%, henholdsvis) end MR og/eller CT (summeret sensitivitet og specificitet på 72% og 78%, henholdsvis). Dette giver en bedre stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. I fire af primærstudierne fra Yoo et al. underbygges dette, hvor den kliniske håndtering for flere patienter ændredes på baggrund af stadieinddeling ved PET/CT. Imidlertid har litteraturstudiet ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT må dog fortsat betragtes som sparsom, og viden på dette område mangler. 95. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt. 96. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af systematisk litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved primær diagnostik af HNSCC på evidensniveau 2A, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger). Udarbejdet meta analyse indikerer en bedre diagnostisk accuracy for PET/CT end konventionel billeddiagnostik. Der mangler evidens for konkret klinisk betydning. 97. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes i diagnostisk udredning og stadieinddeling af patienter med HNSCC, idet evidensen peger på bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i god overensstemmelse med de rekommandationer der er fremsat i forbindelse med review foretaget af Yoo et al. 98. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for den kliniske behandlingsplan. På denne baggrund har hoved hals cancergruppen, OUH netop startet et ph.d. projekt, hvor et af de primære formål er at afdække evidensen på dette område. Titlen på projektet er Up front 18 F FDG PET/CT in suspected head and neck cancer. Således er et vigtigt formål med projektet er at undersøge den kliniske værdi af PET/CT som initiale billeddiagnostiske undersøgelse ved begrundet mistanke om HNSCC. Samtidig undersøges det hvorvidt PET/CT kan erstatte de øvrige konventionelle billeddiagnostiske undersøgelser og herved gøre kræftpakkeforløbet hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Projektet er støttet af Region Syddanmark, Kræftens bekæmpelse og Syddansk Universitet. 99. Kommentarer vedrørende konklusioner I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET og den anatomiske CT del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at 90

93 planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved hals kirurgiske speciale er vi meget tilfredse med undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer forventer vi at PET/CT i fremtiden vil være den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved halskræft. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 1a 91

94 Evidenstabel Primær diagnostik af planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC). Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. 1a Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Yoo et al Canada Clinical Oncology Babin et al Clinical Otolaryngology Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) To provide evidencebased practice guideline recommendations on the use of fluoro 2 deoxy D glucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. To determine the advantages of PET CT when evaluating mandibular tumoral involvement. Systematisk review Prospektivt kohortestudie Patienter med eller med mistank om HNSCC? Patienter med HNSCC i mundhule Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Ingen kvantitative mål resultater i review 17 Sensitivitet: 1.00 ( ) Specificitet: 0.86 ( ) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Lille studie. Inkluderer kun mundhulecancer. Evidensvurdering (SST/Oxford evidensniveau) 2A 2B Chauhan et al Medical Journal of Armed Forces India Gordin et al The Laryngoscope Gordin et al Otolaryngology Head and Neck Surgery to compare the accuracy of PET/CT scan with that of USG and CECT Neck in assessing clinically N0 neck in cases of squamous cell carcinoma of upper aerodigestive tract. to assess the value of 18Ffluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in patients with carcinoma of the larynx as compared with PET and CT alone and to assess the impact of PET/CT on further clinical management tomography (PET/CT) with 18F Fluorodeoxyglucose (FDG) in patients with head and neck carcinoma as compared with PET and conventional imaging alone, and to assess the impact of PET/CT Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie? Patienter med eller med mistank om HNSCC Juli Dec.2003 Juli Dec.2003 Patienter med HNSCC i larynx Patienter med eller med mistank om HNSCC 49 Sensitivitet: 0.71 ( ) Specificitet: 0.97 ( ) 51 Sensitivitet: 0.92 ( ) Specificitet: 0.96 ( ) 107 Sensitivitet: 0.88 ( ) Specificitet: 0.95 ( ) 2B 2B 2B 92

95 on further clinical management Jeong et al HEAD & NECK Kim et al Annals of Oncology Kim et al Oral Oncology Nahmias et al J Oral Maxillofac Surg Roh et al Oral Oncology investigate the accuracy of evaluating cervical nodes using PET/CT fusion images for squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck in comparison with using PETor CECT the ability of combined FDG PET/CT to detect second primary cancers and distant metastases in a large number of consecutive HNC patients at the time of initial tumor staging and after treatment assessed the clinical utility of FDG PET/CT and CT/MRI in identifying nodal diseases in the contralateral neck of patients with HNSCC to investigate the role of 18F FDG PET/CT in the preoperative prediction of the presence and extent of neck disease in patients with N0 and N_ neck designations in oral/head and neck cancer FDG PET and PET/CT for preoperative staging of a large number of patients with newly diagnosed head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and compare these results with those obtained by histologic examination Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie Prospektivt kohortestudie Juni 2003 oktoner 2004 Januar 2004 December 2005 April 2004 Januar 2010 Patienter med eller med mistank om HNSCC Patienter med eller med mistank om HNSCC Patienter med eller med mistank om HNSCC? Patienter med HNSCC i mundhule Patienter med eller med mistank om HNSCC 47 Sensitivitet: 0.96 ( ) Specificitet: 0.71 ( ) 349 Sensitivitet: 0.98 ( ) Specificitet: 0.93 ( ) 228 Sensitivitet: 0.83 ( ) Specificitet: 0.91 ( ) 74 Sensitivitet: 0.88 ( ) Specificitet: 0.69 ( ) 63 Sensitivitet: 0.91 ( ) Specificitet: 0.87 ( ) 2B 2B 2B 2B Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 93

96 Study selection flowchart 1a for reviews and meta-analysis, HNSCC Diagnostic Included Eligibility Screening Identification Records identified through database searching (reviews + meta analyses) from January 2005 to December 2013 (n = PubMed: 147, Embase: 203, Cochrane: 15) Duplicates removed Records screened (n = 65) Full text articles assessed for eligibility (n = 24) Systematic review by Yoo et al. (n= 1)* Exclusion based on title and subject (n = 300) Exclusion based on abstract (n = 41) Full text articles excluded (n = 23) *The systematic review by Yoo et al. covers the literature in the time period It contained 53 primary studies, of which eight met the eligibility criteria for meta-analysis. Additionally, one primary study in the period was included for meta-analysis after full-text assessment from the literature search of all publications (PubMed, Embase and Cochrane). 94

97 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Primær diagnostik af ukendt primær tumor i hoved og hals (CUP). Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Max Rohde og Christian Godballe 1b 1b Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på staging (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med ukendt primær tumor i hoved hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM) Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 1b, bilag 5). Med hensyn til in og eksklusionskriterier henvises til PICO skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al. fra 2013, som vurderes at dække tidsperioden Review et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier, heraf seks studier omhandlende CUP. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 1b, bilag 6). Ved litteraturgennemgang af perioden blev der ikke identificeret yderligere prospektive PET/CT studier, som opfyldte de opsatte kriterier Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke det grundlæggende review af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i reviewet anførte resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med CUP Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Det systematiske review af Yoo. et al viser at såvel PET alene som PET/CT er bedre end konventionel billeddiagnostik til påvisning af primær tumor. Således er der fuld overensstemmelse mellem artiklerne (se evidenstabel 1b, bilag 6) Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 95

98 Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse viser bedre diagnostisk accuracy af primær tumor ved PET/CT end konventionel billeddiagnostik. De seks primær studier fra Yoo et al. viser, at PET/CT opsporer 30% af primær tumorer, som konventionel billediagnostik ikke har påvist. Dette kan betragtes som et minimum, eftersom resultaterne formentlig ville visse endnu større forskel, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Dette giver en bedre stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Imidlertid har litteraturstudiet ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT er sparsomme og viden på dette område mangler Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af systematisk litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved primær diagnostik af CUP på evidensniveau 2a, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes i diagnostisk udredning og stadieinddeling af patienter med CUP, idet evidensen viser bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i overensstemmelse med de danske nationale retningslinjer ( og de rekommandationer der er fremsat i forbindelse med review foretaget af Yoo et al Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført ovenfor opsporer PET/CT minimum 30% primær tumorer, som overses ved konventionel billeddiagnostik. Derfor har DAHANCA allerede indført PET/CT, som den primære billeddiagnostiske undersøgelse for patinter med CUP i de danske nationale retningslinjer. Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for behandlingsplanlægningen og overlevelsen. Dette skyldes formentlig flere faktorer, såsom at PET/CT er en relativt ny billeddiagnostisk undersøgelse (fra 2001), at evidens for overlevelse kræver en stor og omfattende prospektiv kohorteundersøgelse samt lang kontrolperiode Kommentarer vedrørende konklusioner I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET og den anatomiske CT del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved hals kirurgiske speciale er vi meget tilfredse med undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer er PET/CT den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af CUP. Konkret evidens for kliniske effektmål, vil formentlig findes indenfor en overskuelig fremtid. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 1b. 96

99 Evidenstabel Primær diagnostik af ukendt primær tumor i hoved og hals (CUP). Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Yoo et al Canada Clinical Oncology Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) To provide evidence based practice guideline recommendations on the use of fluoro 2 deoxy Dglucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. Systematisk review Patienter med eller med mistank om HNSCC Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Ingen kvantitative mål resultater i review Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Evidenstabel nr. 1b Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 2A 97

100 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Study selection flowchart 1b, CUP Diagnostic Included Eligibility Screening Identification Records identified through database searching (Reviews + Meta analyses) from January 2005 to December 2013 (n = PubMed: 147, Embase: 203, Cochrane: 15) Duplicates removed Records screened (n = 65) Full text articles assessed for eligibility (n = 41) Systematic review by Yoo et al. (n= 1) Exclusion based on title and subject (n = 300) Exclusion based on abstract (n = 24) Full text articles excluded (n = 40) 98

101 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Kontrol/recidiv af planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC). Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Max Rohde og Christian Godballe 2a 2a Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET/CT (I) på recidiv opsporing (O) sammenlignet med standard radiologi (C) hos patienter med mistanke om recidiv af planocellulært karcinom i hoved hals (P). Den kliniske værdi for patientrelateret outcome er undersøgt, hvad angår diagnostisk accuracy (sensitivitet/specificitet for påvisning af HNSCC verificeret ved biopsi / histologisk verifikation) og stadieinddeling (TNM) Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er foretaget systematisk litteraturgennemgang fra fra Cochrane, PubMed og Embase (se flow chart 2a, bilag 7). Med hensyn til in og eksklusionskriterier henvises til PICO skema (bilag 2). Ved gennemgangen er der identificeret et systematisk review af Yoo et al., som vurderes at dække tidsperioden Review et inkluderer både PET alene og PET/CT og omfatter 53 prospektive primære studier, heraf 10 studier omhandlende recidiv af HNSCC. Evidensniveauet er vurderet til 2A (se evidenstabel 2a, bilag 8). Ved litteraturgennemgang af perioden blev der inkluderet en meta analyse af Gao et al. (evidensniveauet vurderet til 2A) samt yderligere to prospektive PET/CT studier (Yi et al. og Kim et al., begge vurderet til evidensniveau 2B), som opfyldte de opsatte kriterier. Yi et al. omhandlede recidiv af HNSCC, mens Kim et al. omhandlede standardiseret kontrol af HNSCC med PET/CT. Den metodologiske kvalitet af de 4 studier er vurderet ved hjælp af SIGN Checklister; de blev alle vurderet til høj kvalitet Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Data er efter vores bedømmelse fuldt anvendelige på danske forhold Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. I dag anvendes kun PET/CT. Derfor må man fortolke review et af Yoo et al. med et vist forbehold. Imidlertid er der ingen grund til at tro, at PET alene har bedre sensitivitet eller specificitet end PET/CT, hvorfor de i review et anførte resultater formentlig ville være bedre, hvis PET/CT var anvendt i alle studier. Det vurderes derfor, at resultaterne fra Yoo et al. kan generaliseres til den danske population af patienter med HNSCC. De tre studier fra er alle baseret på PET/CT Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC, viser såvel Yoo. et al, Gao et al. og Yi et al. højere diagnostisk accuracy for PET/CT, sammenlignet med konventionel billeddiagnostik, til re stadieinddeling og påvisning af HNSCC recidiv. Således er der fuld overensstemmelse mellem studierne (se evidenstabel 2a, bilag 8). 99

102 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Resultaterne af den foretagne litteraturanalyse indikerer bedre diagnostisk accuracy for PET/CT end konventionel billeddiagnostik, specielt hvad angår spredning af cancersygdommen. Meta analysen for Gao et al. viser en sensitivitet og sensitivitet for PET/CT på 92% og 95%, henholdsvis. Dette giver en bedre re stadieinddeling og kan hermed optimere behandlingsplanlægningen signifikant. Imidlertid har litteraturgennemgangen ikke bidraget med information om effekt på overlevelse. Studier af konkret ændring i behandlingsplanlægning på baggrund af PET/CT er sparsomme og viden på dette område mangler. I standardiseret kontrol efter kurativt intenderet behandling af HNSCC, viser Kim et al. signifikant prognostisk sammenhæng med PET/CT. Således ses signifikant dårligere overlevelse ved positiv PET/CT efter såvel tre seks måneder og 12 måneder. Endvidere ses 100% 3 årsoverlevelse ved negativ PET/CT efter 12 måneder. Dette indikerer, at en negativ PET/CT efter 12 måneder, kan overflødiggøre yderligere kontrolforløb. Kim et al. indikerer således, at PET/CT kan have en plads i standardiseret kontrol af HNSCC patienter. Studiet peger på at PET/CT kan anvendes prognostisk; hvad angår overlevelse, og behov for flerårigt kontrolforløb Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vi har ikke noget at anføre under dette punkt Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af vores systematiske litteraturgennemgang findes der evidens for anvendelse af PET/CT ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC på evidensniveau 2A, (ved anvendelse af SST: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) På baggrund af den foretagne litteraturgennemgang mener vi at PET/CT bør anvendes ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC, idet evidensen peger på bedre diagnostisk accuracy end ved konventionel billeddiagnostik (rekommandationsgrad 2A). Vores konklusion er i god overensstemmelse med de rekommandationer der er fremsat i den gennemgåede litteratur (se evidenstabel 2a, bilag 8). Mht. PET/CT som del af standardiseret kontrolforløb, vurderes evidensen for sparsom til at udlede en anbefaling. Litteraturgennemgangen indikerer, at PET/CT potentielt har en plads i denne sammenhæng Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Som anført under punkt 6 mangler der studier, som viser hvorvidt anvendelsen af PET/CT i stedet for konventionel billeddiagnostik (MR og/eller CT) har betydning for den kliniske behandlingsplan. På denne baggrund har hoved hals cancergruppen, OUH netop startet et ph.d. projekt, hvor et af de primære formål er at afdække evidensen på dette område. Titlen på projektet er Up front 18 F FDG PET/CT in suspected head and neck cancer. Således er et vigtigt formål med projektet er at undersøge den kliniske værdi af PET/CT som billeddiagnostisk undersøgelse ved klinisk mistanke om recidiv af HNSCC. Samtidig undersøges det hvorvidt PET/CT kan erstatte de øvrige konventionelle billeddiagnostiske undersøgelser og herved gøre kræftpakkeforløbet for recidivpatienter hurtigere, mere simpelt og måske billigere. Projektet er støttet af Region Syddanmark, Kræftens bekæmpelse og Syddansk Universitet Kommentarer vedrørende konklusioner 100

103 Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 I hverdagen som diagnostiske klinikere, finder vi, at PET/CT giver en præcis og meget overskuelig fremstilling af patientens cancersygdom, og specielt udbredning. Muligheden for at koble den funktionelle PET og den anatomiske CT del, gør at undersøgelsen giver en fantastisk oversigt over sygdommens udbredning, og på samme tid udgør et solidt værktøj til at planlægge diagnostisk og/eller kurativ intervention. Inden for det hoved hals kirurgiske speciale er vi meget begejstrede for undersøgelsen, hvilket også afspejles i dens stigende anvendelse. På baggrund af den foretagne litteraturanalyse og vores kliniske erfaringer forventer vi at PET/CT i fremtiden vil være den vigtigste undersøgelse i diagnostikken af hoved halskræftrecidiv. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: Se Evidenstabel 2a 101

104 Evidenstabel Kontrol/recidiv af planocellulært karcinom i hoved og hals (HNSCC) Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november 2013 Evidenstabel nr. 2a Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Yoo et al Canada Clinical Oncology Yi et al Journal of Surgical Oncology Gao et al. Oral Oncology Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) To provide evidence based practice guideline recommendations on the use of fluoro 2 deoxy Dglucose positron emission tomography (PET) for diagnosis, staging and assessing treatment response, restaging or recurrence of head and neck cancer. access the clinical usefulness of 18F FDG PET/CT in detecting DMs in patients with recurrent HNSCC Access the clinical usefulness of 18FDG PET CT for screening distant metastases in sus Systematisk review Prospektivt kohortestudi e Prospektivt kohortestudi e Patienter med mistank om recidiv af HNSCC Patienter med mistank om recidiv af HNSCC? 2013 Patienter med mistank om recidiv af HNSCC Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Ingen kvantitative mål resultater i review 82 Sensitivitet: 0,86 (0,57 0,98) Specificitet: 0,84 (0,72 0,91) 756 Sensitivitet: 0.92 ( ) Specificitet: 0.95 ( ) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Udgøres af et mix mellem PET og PET CT. Ingen Forrest plots. Søgestrategien fremgår ikke af publikation. Fire anvendte reviews ikke meddelt i litteraturlisten (opnået ved kontakt til forfatterne). Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 2A 2B 2A 102

105 Kim et al British Journal of Cancer pected recurrent HNC patients after definitive treatment. evaluate the diagnostic value of 18F FDG PET/CT at 3 6 and 12 months after treatment for the detection of recurrence and second primary cancers in patients with HNSCC who underwent curative treatment Prospektivt kohortestudi e October 2009 september 2010 Patienter i kontrolforlø b for HNSCC Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT: Afrapporteringsskabelon, 4.november ? 2B Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 103

106 Study selection flowchart 2a, HNSCC Follow-up/recurrence Included Eligibility Screening Identification Records identified through database searching (Reviews + Meta analyses) from January 2005 to July 2011 (n = PubMed: 128, Embase: 188, Cochrane: 12) Duplicates removed Records screened (n = 65) Full text articles assessed for eligibility (n = 24) Studies included (n= 1)* Exclusion based on title and subject (n = 263) Exclusion based on abstract (n = 41) Full text articles excluded (n = 23) Total studies included (n= 4) Records identified through database searching from August 2011 to December 2013 (n = PubMed: 294, Embase: 186, Cochrane: 5) Duplicates removed Records screened (n = 34) Full text articles assessed for eligibility (n = 6) Studies Included (n= 3) Exclusion based on title and subject (n = 451) Exclusion based on abstract (n = 28) Full text articles excluded (n = 3) *Systematic review by Yoo et al., which covers the literature in time period

107 Bilag 1.5. Gynækologisk kræft Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Gynækologi Cancer cervicis uteri (CCU) At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning Se PICO skema Udkast udarbejdet af Videncentret Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) - Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. Tidsafgrænsning (Årstal) og frem (Okt. 2013) Inklusionskriterier - Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med kliniks us, UL, MRI og CT - Afgrænsning af outcome: Ændret behandlingsforløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. - Afgrænsning for diagnostisk forløb: CCU og PET CT Eksklusionskriterier - Ikke PET alene eller PET/MR - Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet - Enkelt undersøgelser 105

108 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Kommentar Population Intervention Cervix cancer Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Foretages af nuklearmedicinsk PET CT afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Comparison Outcome Spørgsmål Hvad er alternativer til interventionen? Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? Klinisk undersøgelse Anden billeddiagnostik: UL, CT, MR Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/progressionsfri og samlede overlevelse Recidiv rate Staging (klinisk betydende) Unødig invasive undersøgelser/indgreb Eneste valgfrie element måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med Cervix Cancer? 106

109 Endometrie og cervix Cancer i fælles søgning Flowchart: Søgning via Videncentret: specifikke søge og MeSH ord 3821 artikler Reviews og metaanalyser 837 artikler 2984 artikler ekskluderes Ikke reviews og metaanalyser fx: Enkeltstudier Kasuistikker : 379 artikler ekskluderes : 458 artikler Anden cancer: 277 artikler ekskluderes 76 artikler ekskluderes: forefindes nyere sammenlignelige artikler, enkelt undersøgelser Titel, abstract, keywords 181 artikler Cervix Gyn Cancer 5 artikler inkluderes fra Gyn Cancer gruppen Endometri e 27 artikler Full text 16 artikler 10 artikler ialt 11 artikler ekskluderes 11 artikler ekskluderes 5 artikler inkluderes fra Gyn Cancer gruppen 48 artikler 22 artikler Full text 15 artikler ialt 26 artikler ekskluderes 12 artikler ekskluderes 15 artikler frasorteret på abstract 30 artikler inkl. artikler fra Ovarie søgning se dette flowchart 5 artikler med relevans 107 for endometrie og cervix cancer 10 artikler frasorteret på full text

110 Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Diagnostisk forløb: Diagnostik/Stadieinddeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 1 1 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Staging (klinisk betydende) Unødig invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til reduktion af komplikationer eller bedret livskvalitet ved brug af PET/CT. I den gennemgåede litteratur har man heller ikke forholdt sig til den omkostningsrelaterede merudgift ved PET/CT kontra fordele Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af evidens/metodologiske kvalitet: Der er i den gennemgåede litteratur fundet 13 relevante artikler der berører Diagnostik og Stadieinddeling. 1 systematisk review med evidensniveau 1 (6). 4 systematiske reviews som må forkastes på evidensniveau 1 pga manglende kvalitets undersøgelse af inkluderede studier (1,4,5,12) benævnes fremover med evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. 8 oversigts artikler og dermed evidensniveau 4 (2,3,7,8,9,10,11,13) Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population: Der bliver i gennemgangen taget højde for at de forskellige studier behandler CCU i forskellige stadier. Alle studier evaluerer PET/CT Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Stadieinddeling af cervix cancer foretages i henhold til FIGO s rekommendationer og baseres fortsat primært på klinisk vurdering. Alle patienter med påvist cervix cancer> stadium IA tilbydes klinisk undersøgelse med stadieinddeling i universel anæstesi. Herudover inkluderer stadieinddelingen undersøgelse med henblik på tilstedeværelse af hydronefrose/hydroureter samt lungemetastaser. I henhold til FIGO s seneste rekommandationer fra 2009 kan udredningen suppleres med billeddiagnostiske undersøgelser, såfremt det enkelte center har mulighed herfor. I Danmark anbefales via DGCG: Lokal udbredning af tumor i cervix: MR skanning er førstevalgsundersøgelse med hensyn til billedmæssig karakterisering af lokal udbredning af cervical tumor. Metastaseudredning Inden behandling af patienter med cervixcancer, foretages PET eller PET/CT skanning. Ved påvisning af PET positive lymfeknuder/forandringer bør der inden behandling påbegyndes foretages biopsi. Optimalt bør PET/CT skanningen kunne bruges til planlægning af strålebehandlingen. 108

111 Evidens fra den gennemgåede litteratur har ikke stor styrke. På mistanke om avanceret sygdom er der dog konsensus om, at der bør udføres PET/CT, idet undersøgelsen giver oplysning om graden af avanceret sygdom og prognose. På trods af spinkelt grundlag findes evidensen anvendelig til sundhedsvæsnet i Danmark Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der findes en del litteratur på området men studierne er baseret på undersøgelser med få inkluderede patienter. Så længe der ikke findes undersøgelser med større styrke findes det ikke rimeligt at generalisere ud fra det for nuværende foreliggende Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er ikke konsensus omkring hvilken billeddiagnostiske modalitet der er bedst i vurdering af CCU. Dette afhænger af det formodede stadie: PET/CT er suboptimal til early stage, hvor MRI foretrækkes, mens mistanke om avanceret stadie bør tilbydes PET/CT som led i metastaseudredning (1 Evidensniveau * & 3,4,7,9,10,12 Evidensniveau 4). Der er fortsat tvivl om PET/CT kan erstatte MRI i vurderingen af primær tumor (2,9,10 Evidensniveau 4). Der er i store træk enighed om den prognostiske værdi af PET/CT (6 Evidensniveau 1 & 2,3,7,10,11 Evidensniveau 4). Største delen af litteraturen er enig om at PET/CT ikke kan erstatte kirurgisk stadieinddeling fraset et studie (8 Evidensniveau 4) som finder PET/CT præcis nok til at kunne stå i stedet for kirurgisk LN sampling Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patientpopulationen Incidensen af cervixcancer er faldende og ligger i øjeblikket på knap 400 om året. Danmark har den højeste incidens af sygdommen blandt de nordiske lande. Alle danske kvinder mellem 23 og 65 år tilbydes screeningsundersøgelse for cervixcancer. Indførelse af screening for cervixcancer har medført en reduktion af incidensen til ca. det halve over de sidste 40 år. 2. Størrelsen af effekten Kombineret anatomisk (CT) og funktionel (PET) billeddiagnostik giver mulighed for at påvise ekstra pelvin sygdom (1 Evidensniveau *). PET/CT bidrager til præcis stadieinddeling og til ændring af behandling (10 Evidensniveau 4), eftersom de forskellige stadier tilbydes forskellig form for behandling. I hvilket omfang denne behandlingsændring har betydning for patienten og i hvilket omfang, er der ikke fokuseret på. Det er dog implicit at en optimering af behandling bør give et bedre patientrelateret output i forhold til overlevelse (Erfaringsbaseret viden). Men der er i den gennemgåede litteratur ikke taget stilling til patientens livskvalitet. 3. Gavnlig effekt ifht andre behandlingsmuligheder Tidligt stadie: Der findes til dato ikke en non invasiv billeddiagnostisk metode der kan vurdere LN (lymfeknude) status hos early stage CCU (1 Evidensniveau?). PET/CT er i vurdering af CCU i tidlig stadie suboptimal (4 Evidensniveau 4). PET/CT har lav sensitivitet i early stage (10 Evidensniveau 4). MRI bør fortsat være Gold Standard mht udredning og planlægning af den initielle behandling (10 Evidensniveau 4). Parametrial invasion: UL og MRI er ligeværdig i vurdering. Komplet stromal invasion: MRI har høj NPV (1 Evidensniveau *). Evaluering af primær tumor: MRI er bedre end CT (9 Evidensniveau 4). Avanceret stadie: MRI er bedst til vurdering af udbredelsen af primær tumor samt vurdering af soft tissue og parametrial involvering i avancerede stadier (9 Evidensniveau 4). PET/CT er bedre end CT og MRI mht vurdering på mistanke om fjernmetastaser pga helkropsundersøgelse og vurdering på baggrund af metabolisk aktivitet (12 Evidensniveau 4). Imidlertid kan PET/CT ikke erstatte kirurgisk stadieinddeling, idet den spatiale resolution er 4 6 mm hvilket betyder at PET/CT ikke kan påvise læsioner <5mm. Ved lokal avanceret sygdom findes PET/CT superior til MRI og CT pga kombineret anatomisk og metabolisk vurdering (4 Evidensniveau * & 9,10 Evidensniveau 4). 109

112 Statements: Optimal stadieinddeling: Kirurgisk vurdering i kombination med PET/CT (5 Evidensniveau *). Størstedelen af den gennemgåede litteratur, fraset et enkelt studie (se pkt 5) er enige om at PET/CT ikke kan erstatte en kirurgisk stadieinddeling. 4. Betydning af ressourcer Der er i litteraturen ikke fundet cost benefit analyser mht brug af PET/CT i stadieinddeling. Ved mistanke om avanceret sygdom er der i den gennemgåede litteratur konsensus om PET/CT bør tillægges MRI i forhold til optimal vurdering af sygdomsudbredelse (1,4 Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 Evidensniveau 4). FIGO s stadieinddeling giver ikke optimale muligheder for påvisning af para aortale lymfeknude metastaser eller for påvisning af fjernmetastaser. Tilrettelægges behandlingen udelukkende efter disse undersøgelser, vil det kunne medføre, at patienten ikke behandles optimalt. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Grundet CT komponenten er der øget bestråling i fht PET alene og MRI. Der er ifølge litteraturen risiko for fejltolkning af PET i forhold til både over og underestimering af sygdom: Der ses falske positive grundet inflammatorisk respons samt fysiologisk optag og falske negative idet detektions grænsen for læsioner er 5 mm og derover. Der er rapporteret om at falske positive minimeres ved kombinations PET/CT (4,5 Evidensniveau? & 9 Evidensniveau 4). PET/CT har den fordel i forhold til MRI og CT at den er baseret på metabolisk optag og derfor muligvis kan benyttes i prognostisk øjemed (6 Evidensniveau 1 & 5 Evidensniveau + & 9 Evidensniveau 4). Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling er et faktum. Disse fund kan føre til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Det er således vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse findings under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Efaringsbaseret viden). 6. Prognose/prognostiske faktorer Prognosen for patienter med CCU afhænger af flere faktorer: tumor størrelse histologi grad FIGO klinisk stadieinddeling Pelvine og para aortale LN status Lymphvascular space invasion Cervical stromal invasion Endometriel udbredelse FDG optag i primær tumor og /eller positive LN på PET PET/CT Prædiktiv værdi af præ behandlings PET eller PET/CT i fht event fri overlevelse (EFO): Statistisk er der ikke belæg for at jo højere SUVmax værdi (graden af FDG aktivitet hos primær tumor) jo værre prognose. 9 studier med 1242 patienter som sammenligner positiv PET og negativ PET grupper mht EFO finder en HR 2,681 95%CI(2,059 3,490) for recidiv risiko hos gruppen med positiv PET (6 Evidensniveau 1). Prædiktiv værdi af præ behandlings PET eller PET/CT i fht den samlede overlevelse (SO): 5 studier inkl 457 patienter: SO var signifikant bedre hos gruppen med negativ PET, idet der fandtes øget overlevelse med HR 2,063 (6 Evidensniveau 1). Prognose er korreleret med påvisning og udbredelse at FDG lymfadenopati (13 Evidensniveau 4). Den største faktor i at fastslå prognose for lokal avanceret sygdom er tumor størrelse og nodal involvering. Tumor> 8 cm i diameter betyder dårlig overlevelse. Tumor størrelse er prædiktiv for risiko for LN involvering. Tumor> 4 cm betyder øget risiko for pelvine LN metastaser og 5 års overlevelse på 47 70%. Metabolisk aktivitet ved PET/CT har prognostisk værdi i fht event fri og samlet overlevelse, og graden af LN involvering har betydning for sygdoms specifik overlevelse (2,3,10 Evidensniveau 4). Risiko for lymfeknude metastaser øges med øget SUVmax (10 Evidensniveau 4). FDG optag efter RT (stråleterapi) er prædiktiv for recidiv (3 Evidensniveau 4). SUVmax var signifikant øget hos patienter med dyb stromal invasion, lymf vascular space invasion og patologisk stor tumor størrelse. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for recidivrisiko og havde signifikant prognostisk værdi i fht overlevelse. Undersøgelse af præ behandlings/baseline SUVmax af para aortale LN tyder på at SUVmax >3,3 betyder dårlig prognose (7 Evidensniveau 4). Baseline/præ behandlings PET/CT giver prognostisk information i fht overlevelse som ikke kan fås ved den kliniske stadieinddeling (11 Evidensniveau 4). 7. Samlede kliniske effekt PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom (1,4 Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 Evidensniveau 4). Litteraturen finder PET/CT ved early stage sygdom suboptimal (4 Evidensniveau 110

113 *). Den gennemgåede litteratur giver som helhed ikke indtryk af at PET/CT kan stå i stedet for MRI i forhold til vurdering af stromal udbredelse, ej heller kan PET/CT gå i stedet for kirurgisk stadieinddeling/ln sampling. Der er i litteraturen ingen tvivl om at PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive kan minimeres (4,5 Evidensniveau * & 9 Evidensniveau 4). Der foreligger dog aktuelt ingen prospektive undersøgelser der bekræfter dette. Der er desuden fundet en prognostisk faktor ved PET/CT, idet der ses overlevelses fordel hos gruppen med negativ PET foretaget før behandling (6 Evidensniveau 1). Men der ikke er statistisk belæg for at sige, at jo højere SUV værdi, jo værre prognose. Endvidere antyder litteraturen, at jo højere SUVmax værdi, jo højere risiko for LN involvering og højere risiko for recidiv. Denne prognostiske information kan ikke fås ved klinisk stadieinddeling (11 Evidensniveau 4) Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 129. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 1 4 PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom (1,4 Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 Evidensniveau 4). Litteraturen finder PET/CT ved early stage sygdom suboptimal (4 Evidensniveau *). Den gennemgåede litteratur giver som helhed ikke indtryk af at PET/CT kan stå i stedet for MRI i forhold til vurdering af stromal udbredelse, ej heller kan PET/CT gå i stedet for kirurgisk stadieinddeling/ln sampling. Der er i litteraturen ingen tvivl om at PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive kan minimeres (4,5 Evidensniveau * & 9 Evidensniveau 4). Der foreligger dog aktuelt ingen prospektive undersøgelser der bekræfter dette. Der er fundet en prognostisk faktor ved PET/CT, idet der ses signifikant overlevelses fordel hos gruppen med negativ PET foretaget før behandling (6 Evidensniveau 1). Men der ikke er statistisk belæg for at sige, at jo højere SUV værdi, jo værre prognose. Endvidere antyder litteraturen, at jo højere SUVmax værdi, jo højere risiko for LN involvering og højere risiko for recidiv. Denne prognostiske information kan ikke fås ved klinisk stadieinddeling (11 Evidensniveau 4) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Der er i den gennemgåede litteratur ikke styrke til at give en evidensbaseret rekommandation til at benytte PET/CT i diagnostik og stadieinddeling. Dog antydes det kraftigt, at PET/CT bør anvendes i diagnostik og stadieinddeling ved mistanke om avanceret sygdom. Det eneste studie der forefindes på evidensniveau 1 omhandler PET/CTs prognostiske værdi. Der er stor styrke bag dette studie og værdierne er fundet signifikante. PET/CT anses derfor for at kunne give et prognostisk mål for den præ behandlingsmæssige event fri og samlede overlevelse Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CTs plads i primær diagnostik bør undersøges prospektivt samt vurderes mht omkostning i forhold til behandlingskonsekvens og patientrelaterede effektmål som fx livskvalitet Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på klinisk betydende stadieinddeling, prognose og progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Klinisk betydende stadieinddeling: 111

114 PET/CT er suboptimal til early stage, hvor MRI foretrækkes (4 Evidensniveau *), mens mistanke om avanceret stadie bør tilbydes PET/CT som led i metastaseudredning (1,4 Evidensniveau * & 2,3,5,7,8,9,10,12 Evidensniveau 4). PET/CT er superior mht til påvisning af LN metastaser i forhold til CT og MRI. Ved at foretage kombineret billeddiagnostik menes at graden af falske positive at kunne minimeres (4,5 Evidensniveau * & 9 Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/CT anses derfor for at kunne give et prognostisk mål for den præ behandlingsmæssige event fri og samlede overlevelse (6 Evidensniveau 1). Referencer: Se Evidenstabel 1 nedenfor 112

115 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Diagnostik/Stadieinddeling 13 artikler + prognose 1/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Loubeyre 2012 Switzerland Ref. Nr. 1 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Undersøge om billeddiagnostik er relevant i behandlings valg hos CCU patienter i tidlig stadie. Systematisk Review + inklusionskriterier No data CCU i tidlig stadie Kim 98 Sironi 53 Subak 69 Mitchell 172 Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Sens 93% spec 62% ppv 66% npv 92% Sens 56%, Spec 91%, ppv 56%, npv 91% Sens 94%, Spec 87%, ppv 85%, npv 94% Sens 79%, spec 42%, ppv 30%, npv 86% Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) MRI stromal invasion Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er oplyst kvalitetstestning af inkluderede studier. Innocenti 124 Cendrowski 52 Fischerova 95 Sens 78%, Spec 89%, ppv 62%, npv 92% Sens 67%, Sepc 56%, ppv 24%, npv 89% Sens 83%, spec 100%, ppv 100%, npv 99% UL Sironi 53 Lien 169 Kim 98 Yu 62 Choi 113 DeSouza 119 Sahdev 150 Fischerova 95 Jung 251 Sens 83%, Spec 89%, ppv 79%, npv 91% Sens 89%, Spec 93%, ppv 43%, npv 99% Sens 100%, Spec 46%, ppv 28%, npv 100% Sens 100%, Spec 95%, ppv 67%, npv 100% Sens 38%, Spec 99%, ppv 67%, npv 95% Sens 80%, Spec 91% Spec 97%, npv 100% Sens 50%, Spec 89%, ppv 60%, npv 97% Sens 43%, Spec 98%, npv 82% MRI parametrial invasion 113

116 Kim 99 Kim 136 Yu 62 Hertel 75 Hertel 67 Choi 113 Hricak 172 Sahdev 150 Hong 305 Chung 83 PET Reinhardt 35 Chou 60 PET/CT Wright 59 Sironi 47 Goyal 80 Chung 83 MRI: Sens 24%, Spec 99%, ppv 78%, npv 88% CT: Sens 24%, Spec 93%, ppv 39%, npv 88% MRI: Sens 62%, Spec 98%, ppv 82% npv 94% MRI: Sens 64%, Spec 90%, ppv 58%, npv 92% CT: Sens 15%, Spec 85%, ppv 27%, npv 73% MRI: Sens 25%, Spec 87%, ppv 30%, npv 84% MRI: Sens 36%, Spec 97%, ppv 57, npv 93% MRI: Sens 37%, spec 94% CT: Sens31%, spec 86% MRI: Sens 37%, Spec 97%, ppv 23%, npv 86% MRI: Sens 19%, Spec 99%, ppv 53%, npv 96% MRI: Sens 64%, Spec 69% Sens 91%, Spec 100%, ppv 100%, npv 96% Sens 10%, Spec 94%, ppv 25%, npv 84% Sens 53%, Spec 905, ppv 71%, npv 80% Sens 73%, Spec 97%, ppv 92%, npv 89% Sens 58%, spec 93%, ppv 78%, npv 84% Sens 29%, spec 84% CT/MRI nodale metastaser PET/CT eller PET Valg af behandling afhænger af følgende parametre: 1. Stadie 2. Barne ønske 3. Almen tilstand/comorbiditet 4. Patientens ønske Kombineret anatomisk (CT) og funktionel (PET) billeddiagnostik giver mulighed for at påvise ekstrapelvin sygdom. Parametrial invasion:ul og MRI er ligeværdig i vurdering Complete stromal invasion: MRI har høj NPV Der findes til dato ikke en noninvasiv billeddiagnostisk metode der kan vurdere LN status hos early stage CCU. 114

117 Petsukiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel CCU i lokal avanceret stadie Nicolet Narayan Belhocine Bipat Ozsarlak Hricak Park Rockall Koyama Hancke Magne Choi Haie Meder Sharma Amit Ballyguier Bell & Pannu Leblanc Lee Eifel Lee Primær tumor visualisering: CT: Acc 53% MRI: Sens 93%, Acc 86 93% PET/CT: Sens %, ppv 91% Parametrial invasion: CT: Sens 43 55%, Spec 71%, ppv 53%, npv 62% Acc 59 72% MRI: Sens 52 80%, Spec 63 91%, ppv 55 67%, npv 61 95%, Acc 58 95% PET/CT: No data LN metastaser: CT: Sens 31 50%, Spec 84 92%, ppv 61%, npv 64%, Acc 81 86% MRI: Sens 36 89%, Spec 78 99%, ppv 64 68%, npv 57%, Acc 67 86% PET/CT: Sens 10 95%, Spec %, ppv 25 90%, npv 84 99%, Acc 75 92% MRI er bedre end CT til vurdering af soft tissue involvering og evaluering af primær tumor. PET/CT er god til vurdering af hele kroppen mht metabolisk aktivitet af tumor/metastaser. PET/CT er bedst til vurdering på mistanke om avanceret sygdom. Prognose: Den største faktor i at fastslå prognose for lokal avanceret sygdom er tumor størrelse og nodal involvering. Tumor> 8 cm i diameter betyder dårlig overlevelse (Lee). Tumor str siger også noget om risiko for LN involvering (Eifel, Lee) Tumor > 4 cm betyder øget risiko for pelvine LN metastaser og 5 års overlevelse på 47 70% The metabolic activity og PET/CT scan could predict the survival. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Schwarz Graden af LN involverings har betydning for prognosen/overlevelsen. (Grigsby, Follen) Graden af metabolisk aktivitet verificeret ved PET/CT bør derfor kunne estimere overlevelsen. Grigsby 115

118 Follen Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 PET/CTs rolle i behandling af CCU Oversigts artikel No data CCU Kidd Lee 44 Pandharipan de 5 års overlevelsen var den same for MRI og PET/CT Bestemmelse af korrekt initial beh: PET/CT: 89,27% MRI: 68,21% Undgåelse af 3 trins terapi: op + kemo/rt: Størst besparelse ved kombination af MRI og PET/CT 95,01% Brugbar metode ved local avanceret sygdom Høje SUV værdier er associeret med kortere sygdoms fri overlevelse. Højere SUVmax er associeret med øjet risiko for LN metastaser PET/CT har ikke så stor værdi ved stadie lb eller lavere. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Sala Mitchell 208 Grigsby Loft 120 Wright Havrilesky Rose 32 Sugawara Loubeyre Bentivegna Wong Yilmaz 43 Kidd Grigsby Yoo MRI ikke så god til vurdering af parametrial invasion PET PET/CT kan måske erstatte lymphadenectomi ved lb2 ll PET/CT Pelvine LN: sens 75%, Spec 96% Para aortale: Sens 100%, Spec 99% Fjern metastaser: Sens: 100%, Spec 94% Kan brenyttes til at guide biopsi PET PET PET PET PET PET/CT i prognostisk øjemed. Risiko for lymfeknude metastaser øges med øget SUVmax og SUV max er prædiktor for disease outcome. Et studie mener at PET/CT kan 116

119 Sharma forudsige recidiv og event free survival. FDG optag efter RT er en prædiktor for CCU recidiv. Bansal 2011 Indien Ref. Nr. 4 PET/CTs rolle i evaluering af pelvine og paraaortikale lymfeknude involvering hos operable patienter i tidlig stadie CCU. Systematisk Review + inklusionskriterier kvalitetsvurdering af inkluderede artikler Frem til december 2011 Operabel patient med tidlig stadie af CCU Sandro 47 Mauro 159 Chung 34 Jacob 80 Bentivegna 16 Bourghanim 38 I alt 374 ptt. Sens 73%, Spec 92%, npv 89% Sens 32%, Spec 96,9%, npv 87% Sens 36%, Spec 98,8%, npv 88,9% Sens 58%, Spec 92,8%, npv 83,8% Npv 87% Npv 92% Kan ikke erstatte kirurgisk stadieinddeling. PET/CT i vurdering af CCU i tidlig stadie er suboptimal, mens ved lokal avanceret sygdom findes PET/CT god. Evidensniveau 1 må forkastes da kvalitetsvurdering af inkluderede artikler ikke er oplyst. Gouy 2012 Frankrig Ref. Nr. 5 Zhao 2013 Kina Ref. Nr. 6 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 PET og PET/CT performance ved nodal staging i forhold til andre modaliteter samt kirurgisk staging Prognostisk værdi af PET/CT eller PET i CCU klinisk overlevelses outcome Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Systematik review +seach kriterier +inklusionsk riterier Metaanalyse + inklusionskriterier + kvalitetsanalyse Oversigts artikel 1985 til juni 2011 CCU i lokalt avanceret stadie 1970 til marts 2013 CCU No data CCU avanceret stadie Havrilesky Choi Choi Chou Kitajima Uzan 114 Leblanc 195 Ramirez 60 Mortier 44 Yildirim 16 Loft 15 Rose studier inkluderer 1854 pateinter Choi 22 Sironi 47 Amit Loft Yildirim 16 Chung Påvisning af para aortikal LN Sens 84%, Spec 95% Sens 82%, Spec 95% Sens 54%, Spec 97% Sens 66,7%, Spec 100% Sens 52,3%, Spec 96,8% Neg PET/CT og pos histologi: 10% 14% 17% 12% 16% 0% 8% Event free survival: HR 2,681 95%CI(2,059 3,490) Overall survival: HR 2,063 95%CI(1,023 4,158) Sens %, Spec 56 99%, Acc 68 99% PET/CT bedre end MRI: Sens 58% vs 30% Ikke differentieret mellem PET og PET/CT MRI og CT har ringe sensitivitet i påvisning af para aortale LN: Hhv 25 67% og 40,9 52% PET/CT Falske negative: 12% ved para aortale LN 22% ved pelvine LN Optimal stadieinddeling: Kirurgisk vurdering i kombination med PET/CT Pretreatment PET/CT+ var significant associeret med dårlig eventfree survival. LN vurdering PET/CT bedst til vurdering ved avanceret sygdom Evidensniveau 1 må forkastes da kvalitetsundersøgelse af inkluderede litteratur ikke er oplyst. Evidensniveau 1 Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitets 117

120 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 Kaidar Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet Billeddiagnostisk rolle i behandling af nonmetastaserende CCU Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU avanceret sygdom. Vurdering af pelvine lymfeknude involvering og fjernmetastaser No data CCU vurdering af primær tumor Kidd 287 Singh 47 Yen 70 Loft 120 Choi 22 Sironi Greco Castellsagué Gaffney Mitchell Hricak Ma Sironi Rose Wright SUV max var signifikant højere hos patienter med dyb stromal invasion: p=0,02, lymph vascular invasio p=0,04 og stor tumor størrelse p=0,007 SUVmax er associeret med overlevelse. Sens 75%, Spec 96%, ppv 75%, npv 96% Sens 57,6% Acc>99% No data SUV max var significant i at forudsige prognose omkring survival. En høj SUV max var associeret med øget risiko for LN metastaser LN involvering i form af +PET er prædiktor for cause specifik survival. Pretreatment SUVmax af paraaortikale LN tyder på at SUVmax > 3,3 betyder dårlig prognose. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier PET/CT er præcis nok til at kunne stå i stedet for kirurgisk LN sampling. MRI er bedst til vurdering af udbredelsen af primær tumor. Vurdering af soft tissue og parametrial involvering i avancerede stadier. Bedre end CT Måske er PET/CT ligeså god PET/CT kan ikke påvise LN invol. <5 mm Sensitiv i påvisning af paraaortikale LN metastaser undersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Narayan Singh Yeh Grigsby PET/CT har vist sig superior ifht CT og MRI i påvisning af metastaser ved avanceret sygdom. 118

121 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel No data CCU Wong 61 Chou 60 Metser Kidd Reinhardt Roh Wright Chou Sironi Sugawara Rose Boughanim Påvisning af LN involvering i early stage: Sens 53 73%, Spec 90 97% PET/CT har lav sensitivitet I early stage Avanceret sygdom: Sens 75 86%, Spec 92%, npv 92% PET/CT har høj sensitivitet i påvisning af avanceret sygdom v para aortikal LN involvering PET/CT contribute to precise tumor staging and changes in therapeutic attitudes Prognose: Graden af FDG aktivitet hos primær tumor målt som SUVmax er en prædiktiv markør for LN status og sygdoms outcome. Tumorstørrelse er også en prognostisk faktor i vurdering af CCU. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i gynækologisk malignitet Oversigts artikel No data CCU early stage Kidd 240 Eifel Chung 34 Signorelli 159 Ramirez 60 Leblanc 125 Signifikant dårligere sygdoms fri overlevelse ved pos PET/CT: p< 0,001 Sens 36,4%, Spec 98,8%, ppv 85,7%, npv 88,9% Sens 32,1%, Spec 96,9%, ppv 85,7%, npv 88,9% Sens 36%, Spec 96% Sens 33,3%, Spec 94,2%, ppv 53,8% npv 87,5% Pretreatment planning: MRI bør fortsat være Gold Standard. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Aktuel og fremtidig brug af PET/CT i gynækologisk cancer Systematisk Review Frem til november 2009 CCU Wong 9 Roh 54 Wright 59 Choi Sironi 47 A pretreatment PET/CT provides prognostic information regarding survival that is not obtained by clinical staging. A high SUVmax (>10) is associated with poor outcomes PET PET/CT PET/CT vs MRI: Sens 57,6 vs 30,3% Overall node based: Sens 72%, Spec 99,7%, ppv 81%, npv 100%, Acc 99,6% Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er listet inklusionskriterier eller foretaget kvalitetstestning af inkluderede studier 119

122 LN >5mm: Sens 100%, Spec 99,6, ppv 81%, npv 100%, Acc 99,6% PET/CT er superior I fht CI mht påvisning af fjern metastaser Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data CCU Ref. Udelukkende til PET us. No data for PET/CT Prognose Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 120

123 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer (CCU) Diagnostisk forløb: Respons evaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 2 2 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Ændret behandlingsforløb/strategi Reduktion af komplikationer Unødig invasive undersøgelser/indgreb Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Prognose/progressionsfri overlevelse Unødig invasive undersøgelser/indgreb Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer inklusiv unødige invasive indgreb. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT mht respons evaluering Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelige evidens samt metodologiske kvalitet: Der er i søgningen i alt fundet 9 relevante artikler. Der er fundet 1 studie med evidensniveau 1 (6) samt 2 studier (12,14) der grundet mangler i metodeafsnittet må forkastes på evidensniveau 1. Øvrige 6 studier (2,3,9,10,11,13) er oversigtsartikler uden metodeafsnit. Disse studier må betragtes som værende evidensniveau Antal evidensniveauer: 1: Zhao Forkastet på evidensniveau 1: Musto, Salem og registreres i afrapporteringen fremover som Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. 4: Rockall, Mirpour, Petsuksiri, Herrera, Kaidar Person, Brunetti 3. Sammenlignelige mht teknologi og population Der bliver i gennemgangen taget højde for at de forskellige studier behandler CCU i forskellige stadier. Alle studier evaluerer PET/CT Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidens fra den gennemgåede litteratur har styrke nok til at give evidensbaseret rekommandation. Litteraturen er enig i at PET/CT er et muligt redskab til vurdering af behandlingsrespons eftersom der vurderes på metabolisk aktivitet. Evidensen findes anvendelig i Danmark Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 121

124 Eftersom evidensgennemgangen har afsløret at evidensen på området spænder mellem niveau 1 4, hvor hovedvægten af litteraturen er niveau 4 er det vigtigt at understrege at hovedvægten på i afrapporteringen lægges på studierne med højeste evidensgrad. Det anbefales derfor at foretage generalisering ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der i litteraturen konsensus omkring at PET/CT er et foretrukket redskab til vurdering af behandlingsrespons. PET/CTs berettigelse i evaluering af behandlingsrespons samt risikovurdering i forhold til progression og overlevelse er der enighed omkring (6 Evidensniveau 1 & 12,14 Evidensniveau * & 2,3,9,10,11 Evidensniveau 4) Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient population: Incidensen af cervixcancer er faldende og ligger i øjeblikket på knap 400 om året. Danmark har den højeste incidens af sygdommen blandt de nordiske lande. Alle danske kvinder mellem 23 og 65 år tilbydes screeningsundersøgelse for cervixcancer. Indførelse af screening for cervixcancer har medført en reduktion af incidensen til ca. det halve over de sidste 40 år. 2. Størrelsen af effekten og prognostisk værdi: Ændringer I FDG optag er tæt associeret med respons på behandling (12 Evidensniveau *). Den postbehandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537 2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485 3,630) (6 Evidensniveau 1). Med PET/CT findes mulighed for optimal planlægning af ekstern og intrakavitets strålebehandling og dermed øge stråledosis uden at påføre skade til blære og rectum. Endvidere er der fundet association mellem 3 mdr. s postterapirespons, FDG optag og lang tids overlevelse. Således findes post terapeutisk FDG optag påvist på helkrops PET prædiktiv for overlevelse (3,9 Evidensniveau 4). Persisterende eller ny FDG optag kan have en prædiktiv værdi i forhold til overlevelse. Post behandlings respons og lymfeknude status ved diagnose tidspunktet er det mest nøjagtige prædiktorer for progressions fri overlevelse (10 Evidensniveau 4). PET og PET/CT up stager patienterne pga øget sensitivitet i påvisning af LN involvering sammenlignet med CT og MRI. Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en præ behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para aortale lymfeknude metastaser, high grade tumor og klinisk avanceret stadie (14 Evidensniveau *). Det metaboliske responsmønster efter primær behandling for CCU er prædiktiv i fht sygdoms fri interval og den samlede overlevelse. Hvis post behandlings PET/CT viser progressiv sygdom tyder det på en signifikant reduceret samlet overlevelse i fht patienter med komplet metabolisk respons (3 Evidensniveau 4). 114 ptt viste ingen tegn til unormal FDG optag og 80% var i live efter 5 år. 20 patienter viste unormal FDG optag og 32% var i live efter 5 år. 18 patienter viste ny FDG optag og ingen var i live efter 5 år. 3. Gavnlige effekt i forhold til andre modaliteter: UL, CT, MRI. PET/CT er i stand til at vurdere anatomisk lokalisation i samarbejde med metabolisk udbredelse af sygdom. Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet. PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI. PET/CT kan guide område specifik behandling, som ved stråleterapi og måske undgå radikal operation (8 Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad haft indflydelse på target afgrænsning i behandling af cervix cancer. Præbehandlings PET/CT har ændret strålebehandlings plan hos 15 %. I behandlings monitorering, blev behandlingsplaner modificeret hos 27% (2 Evidensniveau 4). I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT og i 4 studier blev der ikke fortaget ændringer, mens 2 studier ikke berettede om ændringer (14 Evidensniveau *). 4. Ressourcer Man har i den gennemgåede i litteratur ikke forholdt sig til den øgede økonomiske byrde der findes ved PET/CT. Der er 122

125 ikke identificeret økonomiske evalueringer på dette diagnostiske område. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt. Den gennemgåede litteratur har ikke beskæftiget sig med at estimere den øgede bestrålingsrisiko ved PET/CT contra den gavnlige effekt der findes i forhold til at kunne optimere både kemo og stråleterapi. 6. Samlede kliniske effekt Metabolisk respons på behandling, estimeret ved PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event fri og samlet overlevelse (6 Evidensniveau 1). Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet (12, 14 Evidensniveu *). PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI. PET/CT har i stigende grad haft indflydelse på target afgrænsning i behandling af cervix cancer (2,3,10 Evidensniveau 4). Præ behandlings PET/CT har ændret strålebehandlings plan hos 15 %. I behandlings monitorering, blev behandlingsplaner modificeret hos 27% (2 Evidensniveau 4). I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT og i 4 studier blev der ikke fortaget ændringer, mens 2 studier ikke berettede om ændringer (14 Evidensniveau *). Se endvidere Rapport 4. Ændringer I FDG optag er tæt associeret med respons på behandling (12 Evidensniveau *). Den postbehandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537 2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485 3,630) (6 Evidensniveau 1). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en præ behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para aortale lymfeknude metastaser, high grade tumor og klinisk avanceret stadie (14 Evidensniveau *). Ingen af studierne har behandlet patientrelaterede outcomes som ændret livskvalitet, færre indgreb eller komplikationer ved brugen af PET/CT i forhold til vurdering af behandlingsrespons Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 140. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau l PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event fri og samlet overlevelse. Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet (6 Evidensniveau 1 12,14 Evidensniveau *) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation A Metabolisk respons på behandling, estimeret ved PET/CT, har vist sig som en signifikant prædiktor for event fri og samlet overlevelse (6 Evidensniveau 1). Som et udtryk for behandlingsrespons er metabolisk respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed behandlings effektivitet. PET/CT er derfor superior i fht UL, CT og MRI (12,14 Evidensniveau * & 2,3,10 Evidensniveau 4). Det anbefales endvidere at foretage en præ behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para aortale lymfeknude metastaser, high grade tumor og klinisk avanceret stadie. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen (14 Evidensniveau *) Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 123

126 Eftersom der ikke er fundet litteratur der behandler patientrelaterede outcomes som ændret livskvalitet, færre indgreb eller komplikationer ved brugen af PET/CT i forhold til vurdering af behandlingsrespons anbefales det at der foretages kvalitative studier der belyser dette Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på behandlings forløb/strategi, prognose/progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Behandlings forløb/startegi: PET/CT er i stand til at vurdere anatomisk lokalisation i samarbejde med metabolisk udbredelse af sygdom (6 Evidensniveau 1 & 12,14 Evidensniveau * & 2,3,9,10,11 Evidensniveau 4). Som et udtryk for behandlingsrespons er den metaboliske respons en tidligere indikator i forhold til reduktion i størrelse og dermed tidligere indikator for behandlings effektivitet (12 Evidensniveau * 10 Evidensniveau 4). Der berettes om mellem 15, 27 og 40% behandlingsændring/modifikation som følge af PET/CT (14 Evidensniveau * & 2 Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: Den post behandlingsmæssige metaboliske respons (SUVmax) af primær tumor er i stand til med statistisk signifikans at kunne forudsige event fri overlevelse med HR 2,030 (95%CI, 1,537 2,681) og den samlede overlevelse med HR 2,322 (95%CI, 1,485 3,630) (6 Evidensniveau 1). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig og derfor skal de gives en højere stråledosis. PET/CT før brachyterapi implant giver mulighed for at optimere behandlingen (14 Evidensniveau *). Referencer: Se Evidenstabel 2 nedenfor 124

127 Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Respons evaluering ( + change of therapy and prognose) 9 artikler 2/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Undersøge PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Aktuel og fremtidig brug af PET/CT i gynækologisk cancer Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU advanced Frem til november 2009 Grigsby 152 Schwarz 92 CCU Kidd 287 Schwartz Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) No data Post terapeutisk FDG er associeret til overlevelse. Changes in FDG uptake closely correlate with response to treatment PET SUVmax ability within primary lesions at diagnosis to predict therapy respons and survival PET/CT 3 års progressions fri overlevelse rate i fht metabolisk response var 78% for komplet respons, 33% for partiel response og 0% for progressiv sygdom. Derfor mulighed for på denne vis at finde non responders Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 4 Evidensniveau 1 må forkastes da der er ikke listet inklusionskriterier eller foretaget kvalitetstestning af inkluderede studier Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel No data CCU locally advanced Belhocine Grigsby PET/CT has increasingly influenced the target delineation in cervical cancer treatment. The finding from Stråle terapi planlægning: External beam and intra cavitary brachytherapy. Ved inadequate target coverage ses øget risiko for behandlingssvigt. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 125

128 a PET scan chanced about 15% of radiation treatmentplanning before starting treatment. Schwarz Yoon Lin PET scan has been employed to monitor the tumor responses and radiation dose modification. 27% of the radiation plans were modified Ma Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 Zhao 2013 Kina Ref. Nr. 6 PET/CTs rolle i behandling af CCU Vurdering af den prognostiske værdi af PET eller PET/CT i CCU Oversigts artikel Metaanalyse No data CCU Belhocine Haie Meder Narayan Chao 1970 til marts 2013 CCU Lin Malyapa Grigsby 152 Schwarz 3 studier inkluderer 375 patienter: Bjurberg Siva Schwarz 114 ptt viste ingen tegn til unormal FDG optag og 80% var i live efter 5 år. 20 ptt viste abnormal FDG optag og 32% var i live efter 5 år. 18 patienter viste ny FDG optag og ingen var i live efter 5 år. Event free survival: HR 2,030 (1,537 2,681) Overall survival: HR 2,322 (1,485 3,630) External beam planlægning Brachttherapy planlægning improve dose coverage without damage to bladder and rectum. Therapy response Association mellem 3 mdr post terapiresponse og FDG optag and long term survival. Post terapy FDG optag påvist på helkrops PET er prædiktiv for overlevelse. Post treatment metabolisk response med PET/CT er i stand til at forudsige event free overlevelse og overall overlevelse Kvinder med pos PET/CT er i øget risiko for behandlings resistens eller recidiv og bør på det grundlag tilbydes mere aggressiv behandling. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 126

129 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 Salem 2011 Jordan Ref. Nr. 14 PET/CTs rolle i CCU Evidens for brugen af PET/CT i strålebehandlings planlægning ved CCU Oversigts artikel Systematisk Review No data Frem til 20 april 2011 CCU locally advanced CCU Schwarz Mayr 34 Bodurka Bevers Brooks Mittra 30 Choi Kunos 19 studier inkluderer 759 patienter 10 artikler vedr externalbeam 2 artikler vedr brachy terapi De fleste studer er små. Tsai: Randomiseret studie inkl 129 ptt. Post terapeutisk FDG optag kan forudsige prognose. MRI PET/CT faciliterede påvisning af local og fjenmetastaser med sens 93 96% og specificitet 93 95% I 4 ud af 10 studier blev der fortaget behandlings ændring som følge af PET/CT I 4 studier blev der ikke fortaget ændringer mens 2 studier ikke berettede om ændringer En tredie del af patienter med locally advanced CCU vil opleve disease recurrence oftest indenfor 2 år efter afsluttet behandling. PET/CT har øget sens + spec i forhold til påvisning af lokal og fjernmetastaser i kontrolperioden efter behandling. Sufficient evidence to support the use of PET/CT for assessment of treatment response. The presence of Persistent or new FDG uptake can predict survival outcome Post treatment response og lumfeknude status ved diagnose tidspunktet er det mest nøjagtige prædiktorer på progressions fri overlevelse. PET/PET CT opstager ptt pga øget sensitivitet i fht CT og MRI Overlevelse af ptt med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis. PET/CT før brachytp implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en pre treatment PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller paraaortikale lymfeknude metastaer, high grade tumor og klinisk avanceret stadie. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 1 må forkastes da der ikke er fortaget kvalitetsvurdering af inkluderede artikler 127

130 Kaidar Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 Billeddiagnostisk rolle i behandling af non metastatisk CCU Oversigts artikel No data CCU Ingen specifikke studier er nævnt No data The 3 month posttherapy PET/CT har vist sig at være meget prædiktiv i forhold til long term survival outcome. PET/CT benyttes til at evaluere metabolisk response på behandling Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 PET/CTs rolle i gynækologisk malignitet Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU early stage Grigsby Siva Hoon No data CCU Nishiyama 9 Grigsby 152 No data PET/CT kan give bud på respons på kemo og kemostrålebehandling ved at se på ændringer i SUV Sammenligning af metabolisk respons på behandling Pattern of metabolic resons after primary therapy for CCU is predictive of disease free interval and overall survival. Posttherapy PET/CT viser progressive disease have a significant decreased overall survival compared to those patients with complete metabolic response. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Schwarz 3 mdrs post terapeutisk PET/CT kan estimere overlevelse (p<0,001) og således blot 3 mdr efter primære behandling give et pålideligt bud på overlevelse. Lin 32 Stråle behandling: Ptt med ingen FDG optage 3 mdr efter beh havde en 5 års recidiv fri overlevelse på 83% sammenlignet med 0% hos gruppen med positiv FDG optag residual sygdom (p=0,0051) 128

131 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd.D, OUH Evidenstabel reference 3 3 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Recidiv/progressionsfri overlevelse Unødig invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer inklusiv unødige invasive indgreb Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens og metodologiske kvalitet. Der er i den gennemgåede litteratur fundet 10 artikler af relevans for dette diagnostiske forløb. Imidlertid findes kun ét arbejde på evidensniveau 1, en rapport som danner basis for en artikel som primært har fokus på cost benefit af PET/CT i forhold til patienter med recidiv af CCU sammenlignet med CT og MRI. Endvidere findes et studie som må forkastes på evidensniveau l grundet mangelfuldt metodeafsnit. Øvrige 8 artikler er oversigtsartikler uden metodeafsnit og som derfor karakterises med evidensniveau Antal studier på forskellige evidensniveauer Evidensniveau 1: Meads rapport + Auguste artikel (15) Forkastet på evidensniveau l: Musto (12). Ingen inklusionskriterier listet og ikke foretaget kvalitetsvurdering af inkluderede studier. Karakteriseres i afrapporteringen fremover med Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. Evidensniveau 4: Øvrige 8 studier er oversigtsartikler uden metodeafsnit (1,3,7,8,9,10,11,13). Sammenlignelighed mht teknologi og population: Studierne er sammenlignelige idet de omhandler patienter med recidiv af CCU vurderet ved PET/CT og øvrige billeddiagnostiske modaliteter: CT, PET og MRI Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ved klinisk mistanke om lokalt tumorrecidiv eller persisterende sygdom efter primær strålebehandling foretages i Danmark MRI skanning af bækkenet med henblik på afklaring af recidiv og planlægning af behandling. Ved tegn på lokalt tumorrecidiv på MRI bør der foretages supplerende PET eller PET/CT skanning med henblik på udredning for metastatisk sygdom. Der findes ved litteraturgennemgangen understøttelse af dansk praksis Generalisering 129

132 Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der er ved litteraturgennemgangen kun fundet ét studie på evidensniveau 1 hvilket er et studie inkluderende 12 studier, hhv. 6 PET/CT, 2 MRI, 3 CT og ét evaluerede både CT og MRI. Mængden af evidens på området er således ikke stort og derfor tvivlsomt om der bør generaliseres ud fra dette. Det skal dog pointeres at dette studie (15 Evidensniveau 1) har fortaget undersøgelse ud fra at PET/CT skulle inddrages rutinemæssigt ved mistanke om recidiv eller persisterende CCU. Der er i disse studier således ikke foretaget patient selektion. Anbefalinger fra The National Comprehensive Cancer Network, USA: Aktuelle rekommandation til evaluering af loco regional sygdom> 1B1: CT eller PET/CT (9 Evidensniveau 4). Anbefalinger fra The Scottich Guidelines and Management of Cervical Cancer: Til påvisning af sygdomsrecidiv skal helkrops PET eller PET/CT udføres på alle patienter hos hvem recidiv eller persisterende sygdom er blevet påvist på CT eller MRI og for hvem det kommer i betragtning at udføre behandling med kurativt sigte. Der anbefales desuden PET/CT 9 mdr. efter behandling hos de patienter der har fået primær kemostråle terapi (13 Evidensniveau 4) Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt er der i litteraturen konsensus omkring at PET/CT er et brugbart billeddiagnostisk redskab, primært til vurdering af metastaserende sygdom, men også i forhold til prognostisk værdi. Et enkelt studie finder at PET/CT bør have en integreret plads i kontrolforløbet (12 Evidensniveau *). Øvrige studier finder at PET/CT bør anvendes ved klinisk mistanke om recidiv og/eller hvis konventionel billeddiagnostik (CT og MRI) er inkonklusivt. I forhold til hvor meget PET/CT tilfører i diagnostisk præcision i sammenligning med CT og MRI, så findes det af Meads og Auguste (15 Evidensniveau 1) ikke omkostnings fordelagtigt Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen En tredjedel af patienter med lokal avanceret CCU vil opleve sygdomsrecidiv, oftest indenfor 2 år efter afsluttet behandling. 2. Størrelsen af effekten Mead og Auguste har i deres omfattende systematiske review fastslået at der ikke er cost benefit ved rutinemæssig indførelse af PET/CT ved mistanke om persisterende eller recidiv af CCU. Eksakt påvisning af asymptomatisk recidiv af eller persisterende sygdom, tillader tidlig opstart af behandling, som kan have betydning for både livskvalitet og overlevelse. Patienter med post behandlings positiv PET/CT havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0 18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86 99%) (11 Evidensniveau 4). PET/CT er i stand til at påvise recidiv efter behandling med overall sensitivitet på % og specificitet på % (2 Evidensniveau 4). Et enkelt studie har indikeret at overvågning af asymptomatiske patienter med PET CT kan identificere patienter med recidiv, der potentielt kan behandles med salvage terapi. Der foreligger dog endnu ingen prospektive studier og de økonomiske omkostninger skal vurderes i forhold til risiko for recidiv (10 Evidensniveau 4). 3. Den gavnlige effekt ifht andre behandlingsmuligheder Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90 96%, specificitet på 81 95% og præcision på 87 95% (8 Evidensniveau 4). PET/CT har øget sensitivitet og specificitet i forhold til CT og MRI mht. påvisning af lokal og fjernmetastaser i kontrolperioden efter behandling. SUVmax på LN niveau fandtes prædiktiv til påvisning af persisterende sygdom i pelvine LN efter behandling og over 80% af patienter med positiv PET/CT blev histologisk bekræftet i at have sygdomsrecidiv (10 Evidensniveau 4). 4. Betydning af ressourcer Meads og Auguste påpeger, at runtinemæssig indførelse af PET/CT i kontrolforløb af patienter efter behandling af CCU ikke har vist sig omkostnings fordelagtig. Anbefaler endvidere at tage guideline der inkluderer PET/CT op til revision. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt 130

133 Det menes at PET/CT er i stand til at minimere falske positive i fht PET pga den billeddiagnostiske kombination som giver en præcis anatomisk lokalisation af den metaboliske aktivitet (12 Evidensniveau * & 13 Evidensniveau 4). Der er i litteraturen ikke fundet et estimat over forbedringen. Det har betydning for optimal behandlingsplanlægning af den enkelte patient og kan give et mere præcist estimat over prognose. Der er litteraturen ikke taget stilling til den øgede stråledosis fra CT komponenten. 6. Prognose PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event fri overlevelse. FDG optag var prædiktiv for post strålebehandlings risiko for recidiv (3 Evidensniveau 4). SUVmax var signifikant øget (>13,4) hos patienter med dyb stromal invasion, lympfvascular space invasion og patologisk stor tumor str. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv med den samlede 5års overlevelse på 95% ved SUVmax <5,2 og 70% ved SUVmax 5, og 44% ved SUVmax >13,3 (p<0,0001) (7 Evidensniveau 4). I fht lymfeknude vurdering fandt man at SUVmax var prædiktor for persisterende sygdom i de pelvine lymfeknuder efter behandling. Over 80% af positive PET/CT scanninger som tegn på persisterende sygdom blev verificeret med recidiv af pelvin sygdom (10 Evidensniveau 4). Patienter med post behandlings positiv PET/CT (progressiv sygdom) havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0 18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86 99%) (11 Evidensniveau 4). PET/CT afslørede ved mistanke om recidiv at 71% viste true findings hos symptomatiske patienter og 44% hos asymptomatiske patienter (10 Evidensniveau 4). 7. Samlede kliniske effekt. Der findes ikke mange undersøgelser på området og undersøgelserne har ofte få patienter inkluderet. De inkluderede studier behandler således mange af de samme undersøgelser. PET/CT betragtes som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres på selekterede patienter: Ved klinisk mistanke om recidiv, ved stigning i tumormarkører (SCC ag) og/eller ved inkonklusiv konventionel billeddiagnostik (7,9,13 Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event fri overlevelse (3,7 Evidensniveau 4). Post behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere ptt til yderligere behandling (13 Evidensniveau 4). Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90 96%, specificitet på 81 95% og præcision på 87 95% (8 Evidensniveau 4). Den eneste undersøgelse der behandler omkostningseffektivitet (15 Evidensniveau 1) finder, at den eventuelt øgede nøjagtighed PET/CT kan udvise i diagnostik af recidiv sammenlignet med CT og MRI ikke kan opveje den øgede omkostning. Undersøgelsens svaghed er, at grundet sparsom viden omkring den diagnostiske og terapeutiske effekt, er den ikke inkorporeret i denne økonomiske model. Dette gør sig ligeledes gældende for optimal kontrol af asymptomatiske patienter ifht tidlig påvisning af recidiv Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 151. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 1 4 Der findes ikke mange undersøgelser på området og undersøgelserne har ofte få patienter inkluderet. De inkluderede studier behandler således mange af de samme undersøgelser. PET/CT betragtes som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres på selekterede patienter: Ved klinisk mistanke om recidiv, ved stigning i tumormarkører (SCC ag) og/eller ved inkonklusiv konventionel billeddiagnostik (7,9,13 Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor til påvisning af recidiv og forudsige event fri overlevelse (3,7 131

134 Evidensniveau 4). Post behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr. efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere patienter til yderligere behandling (13 Evidensniveau 4). Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges i vurdering af omfanget at recidivet og optimere stråleterapidosis til tumor med sensitivitets på 90 96%, specificitet på 81 95% og præcision på 87 95% (8 Evidensniveau 4). Den eneste undersøgelse der behandler omkostningseffektivitet (15 Evidensniveau 1) finder, at den eventuelt øgede nøjagtighed PET/CT kan udvise i diagnostik af recidiv sammenlignet med CT og MRI ikke kan opveje den øgede omkostning. Undersøgelsens svaghed er, at grundet sparsom viden omkring den diagnostiske og terapeutiske effekt, er den ikke inkorporeret i denne økonomiske model. Dette gør sig ligeledes gældende for optimal kontrol af asymptomatiske patienter ifht tidlig påvisning af recidiv og prognose Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Det anbefales at foretage PET/CT på mistanke om recidiv og inkonklusiv CI. Det på trods af at den gennemgåede litteratur taler for, at post behandlings PET/CT som metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr. efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere patienter til yderligere behandling. Der er imidlertid ikke stor styrke bag undersøgelserne hvorfor der kun kan gives evidensbaseret rekommandation svarende til C Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Diagnostiske redskaber hvor det anatomiske og det metaboliske kombineres er essentiel i optimal diagnostik af patienter med recidiv, således at sufficient behandling tilbydes. PET/CT er imidlertid en meget omkostningsfuld undersøgelse og skal benyttes med omtanke derfor er det essentielt at der laves underligere undersøgelse der kan fastslå den optimale brug af PET/CT Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på recidiv rate, progressionsfri overlevelse/prognose sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Recidiv rate: Overvågning af asymptomatiske patienter med PET CT kan identificere patienter med recidiv, der potentielt kan behandles med salvage terapi (10,11 Evidensniveau 4). Der foreligger dog endnu ingen prospektive studier og de økonomiske omkostninger skal vurderes i forhold til risiko for recidiv. FDG optag er fundet prædiktiv for poststrålebehandlings risiko for recidiv. I fht lymfeknude vurdering fandt man at SUVmax var prædiktor for persisterende sygdom i de pelvine lymfeknuder efter behandling (2,3,9,13 Evidensniveau 4). Over 80% af positive PET/CT scanninger som tegn på persisterende sygdom blev verificeret med recidiv af pelvin sygdom. PET/CT afslørede ved mistanke om recidiv at 71% viste true findings hos symptomatiske patienter og 44% hos asymptomatiske patienter (10 Evidensniveau 4). Mead og Auguste har fastslået at der ikke er cost benefit ved rutinemæssig indførelse af PET/CT ved mistanke om persisterende eller recidiv af cervix cancer (15 Evidensniveau 1). Progressionsfri overlevelse/prognose: Eksakt påvisning af asymptomatisk recidiv af eller persisterende sygdom, tillader tidlig opstart af behandling, som kan have betydning for både livskvalitet og overlevelse (3 Evidensniveau 4). Patienter med post behandlings positiv PET/CT havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0 18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86 99%) (11 Evidensniveau 4). PET/CT er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til påvisning af recidiv og forudsige event fri overlevelse. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv med den samlede 5 års overlevelse på 95% ved SUVmax <5,2 og 70% ved SUVmax 5, og 44% ved SUVmax >13,3 (p<0,0001) (7 Evidensniveau 4). Patienter med post behandlings positiv PET/CT viste sig at have en signifikant dårligere samlede overlevelse (0 18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons (86 99%) (11 Evidensniveau 4). Referencer: Se Evidenstabel 3 nedenfor 132

135 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Revidiv/kontrol (+prognose) 10 artikler 3/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Meads 2013 UK Ref. Nr. + Auguste 2013, UK Ref. Nr. 15 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Vurdering af den diagnostiske nøjagtighed af PET/CT i forhold til CT eller MRI hos patienter med recidiv af CCU. Samt evaluering af omkostningseffektivitet. Systematisk Review + inklusionskriterier + kvalitetsvurdering af inkluderede studier Frem til maj 2010 CCU patienter med recidiv Amit 11 Chung 52 Grisaru 12 Kitajima 52 Mittra 30 Sironi 12 Hatano 35 Weber 37 Heron 70 Park 36 Walsh 33 Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Sens 92,2% (85,1 96,0) Spec 88,1% (77,0 93,9) Sens (82 100%) Spec (78 100%) Sens (78 93%) Spec (0 95%) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) PET/CT 6 studier MRI 2 studier CT 3 studier Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 1 Kaidar Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 Billeddiagnostisk rolle i behandling af non metastatisk CCU Oversigts artikel Williams 20 No data CCU Magné Grigsby No data MRI+CT 1 studie PET/CT bruges i evaluering af klinisk mistanke om recidiv The current rekommandation of the National Comprehensive Cancer Network for evaluering of loco regional disease is to evaluate patients in > stage lb1 med CT eller PET/CT Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data CCU Chung 52 Mittra 30 Kitajima 52 Sironi 25 Sens 90,3%, Spec 81%, Acc 86,5% Sens 93 96%, Spec 93 95%, Acc 93 95% Sens 92%, Spec 92,6%, Acc 92,3% Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96% Ca 1/3 der diagnostiseres The Scottieh Guidelines og Management of Cervical Cancer state that for detection of relapsed disease, whole body PET or PET/CT should be performed on all patients in whom recurrent or persistent disease has been demonstrated on MRI or CT for whom salvage Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 133

136 Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data CCU Havrilesky Chung Cetina med CCU oplever recidiv som oftest inden for de første 3 år efter primær behandling. Overlevelsen afhænger af hvor tidligt recidivet opdages. PET/CT:Falske positive ses ved: Infection og post radiation inflammation. Dette er imidlertid minimeret grundet kombinations diagnostik Ptt med post behandlings positiv PET/CT (progressiv sygdom) havde en signifikant dårligere samlede overlevelse (0 18%) sammenlignet med komplet metabolisk respons ( 86 99%) therapy is being considered. Anbefaler desuden PET/CT på alle 9 mdr efter behandling hos de patienter der har fået primær kemo stråle terapi. Post behandlings PET/CT er en metabolisk biomarkør for tumor respons og giver pålidelig langsigtet prognostisk information kun 3 mdr efter behandling med kurativt sigte og hjælper med at selektere ptt til yderligere behandling. Accurate detection of asymptomatic persistent or recurrent disease may allow early initiation of therapy that could affect both quality of life and survival outcomes Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet Oversigts artikel No data CCU Chung 52 Mittra 30 Sens 90%, Spec 81%, Acc 87% Sens 93 96%, Spec 93 95%, Acc 93 95% Assessment of relapse PET/CT may help to direct site specific treatment, such as RT and more importantly avoid radikal surgery. Hos inoperable patienter kan PET/CT bruges I vurdering af omfanget at recidivet og optimere RT dosis til tumor Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Musto 2011 Italien Ref. Nr. 12 Aktuel og fremtidig brug af PET/CT i gynækologisk cancer Systematisk Review Frem til november 2009 CCU Sironi 25 Kitajima 52 Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96%, ppv 100%, npv 91,7% Sens 92%, Spec 92,6%, Acc 92,3% PET/CT er i stand til at minimere falske positive i fht PET. Anbefaler at PET/CT skal have en integreret rolle i opfølgning af CCU efter primær behandling. Evidensniveau 1 må forkastes grundet manglende inklusionskriterier og kvalitetstestning af inkluderede artikler 134

137 Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU PET/CTs rolle i behandling af CCU PET/CTs rolle i CCU Oversigts artikel Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU locally advanced No data CCU Wong 41 Magné Sens %, Spec % PET/CT er i stand til at påvise CCU recidiv efterdefinitiv behandling med overall sensitivitet på % og specificitet på % Crivellaro 89 Yoo No data CCU Schwarz Mittra Sens 82%, Spec 97%, Acc 92% (lokal recidiv) Ved evaluering af fjernmetastaser: Sens 100%, Spec 90%, Acc 94% Ved tumor størrelse>4 cm er Metabolisk tumor volumen associeret til LN metastaser men ikke korreleret til recidivrate. Fandt at total læsion glycolyse og LN status er uafhængige prognostiske faktorer for recidiv risiko og event fri overlevelse. Post behandlings respons samt LN status er de eneste accurate prædiktorer på progressionsfri overlevelse Sens 93 96%, Spec 93 95%, Acc 93 95% 71% viste true findings hos symptomatiske ptt og 44% hos asymptomatiske ptt. PET/CT udviser stor nøjagtighed i påvisning af lokal recidiv og fjernmetastaser. Har desuden prognostisk værdi i fht sygdoms outcome og bidrager til behandlings ændring. Dette studie fandt ingen correlation mellem SUVmax og risiko for recidiv. PET er er en signifikant uafhængig prognostisk faktor i fht til at forudsige recidiv og event fri overlevelse. SUVmax at the level of lymph nodes was found to be predictive of persistent disease in the pelvic LN region after treatment and over 80% of PET/CT positiv persistent disease was confirmed to have pelvic disease recurrence. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin cancer Oversigts artikel No data CCU Chung 52 Kitajima 52 Mittra 30 Lee 44 Sens 90%, Spec 81%, Acc 87% Sens 92%, Spec 93%, Acc 92% Sens 93 96%, Spec 93 95%, Acc 93 95% Statement: PET/CT er den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til vurdering af dissemineret peritoneal sygdom, LN metastaser, Lokal recidiv og knogle/muskel involvering. PET/CT bør udføres hvis der ses stigning i tumormakører (SCCag) og CI er inkonklusive. Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 135

138 SUV max var signifikant øget hos ptt med dyb stromal invasion, lympfvascular space invasion og patologisk stor tumor str. En høj SUVmax var en uafhængig prædiktor for risiko for recidiv. 136

139 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervix Cancer Diagnostisk forløb: Behandlingsplanlægning ved stråleterapi Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Prof., Afd.D, OUH Evidenstabel reference 4 4 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Ændret behandlingsforløb/strategi Unødig invasive undersøgelser/indgreb Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Overlevelse/prognose Der er i litteraturen ikke fundet studier der har behandlet omkostningseffektiviteten ved PET/CT guidet tilrettelæggelse af strålebehandling. Der er heller ikke fundet studier der behandler patientens livskvalitet i forhold til brugen af PET/CT i behandlingsplanlægning Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af tilgængelig evidens. Der er ved litteraturgennemgangen fundet 9 artikler der er relevant for dette diagnostiske område (2,3,5,7,8,9,10,13,14). 2. Den metodologiske kvalitet og evidensniveau: 2 systematiske reviews som må forkastes på evidensniveau 1 grundet mangelfulde oplysninger i metodeafsnittet. Der er ikke foretaget kvalitetsvurdering af inkluderede artikler (5,14). Karakteriseres i afrapporteringen fremover med Evidensniveau * idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. De øvrige 7 artikler er oversigtsartikler uden metodeafsnit hvorfor de må karakteriseres som evidensniveau 4 (2,3,7,8,9,10,13). 3. Sammenlignelighed mht teknologi og population: Studierne er sammenlignelige idet de omhandler patienter med recidiv af CCU vurderet ved PET/CT og øvrige billeddiagnostiske modaliteter: CT, PET og MRI Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ved lokal avanceret cervix cancer er der i Danmark enighed om, at strålebehandling er den eneste behandlingsmodalitet med kurativt potentiale. Standardbehandlingen af lokal avanceret cervix cancer er stråle og kemoterapi bestående af ekstern strålebehandling (EBRT), brachyterapi (BT) og konkomitant kemoterapi med cisplatin. Strålebehandling er i hovedsagen baseret på EBRT. Target for EBRT er tumorlejet og alle lymfeknuder i det lille bækken. EBRT gives i dag billedvejledt, hvorimod BT fortsat i nogle institutioner gives med dosis ordineret til et specifikt punkt. EBRT med kurativ intention bør baseres på 3D CT scanning og planlægges på et 3D dosisplanlægningssystem. Selve 137

140 target definitionen skal baseres på integreret information fra CT scanning, MR scanning, PET CT scanning og gynækologisk undersøgelse i generel anæstesi. Der er i Danmark ikke tradition for at benytte PET/CT undervejs i strålebehandlingen og PET/CT er ikke integreret i Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) eller BT behandlingen. Om evidensen er direkte anvendelig i Danmark er uvist Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det findes ikke anbefalelsesværdigt at foretage generalisering ud fra evidensgennemgangen grundet det generelt lave evidensniveau Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i litteraturen konsensus omkring PET/CTs muligheder for at optimere strålebehandlingen. Dog er man bekymret for PET/CTs performance i fht læsioner <5mm Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patientpopulationen Ved lokal avanceret cervix cancer benyttes strålebehandling som behandlingsmodalitet med kurativt potentiale. For patienter med stadium IB2 (tumor> 4 cm) vil en høj procentdel have behov for postoperativ strålebehandling og kemoterapi på grund af tilstedeværende risikofaktorer (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig, eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt og dermed lokalt recidiv sv.t 66 97% i grænseområdet af strålefeltet (2 Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 Evidensniveau 4). Det anbefales at foretage en baseline/før behandlings PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller para aortikale lymfeknude (LN) metastaser, high grade tumor og klinisk avanceret stadie samt at foretage PET/CT forud for BT implant, idet det giver mulighed for at optimere behandlingen (14 Evidensniveau *). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Her er det helt essentielt til bestråling af bulky paraaortiske LN. I øvre pelvis område er der således mulighed for at spare mavesæk og knoglemarv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non IMRT (5 Evidensniveau *). Den bedste måde at minimere stråle induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang idet PET/CT fortsat har høj rate af falske negative (9 12%) eftersom PET ikke er i stand til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret cervix cancer (5 Evidensniveau *). 3. Gavnlige effekt ifht andre behandlingsmuligheder Det er uklart om MRI performer bedre ved lokalisering af mindre primære tumorer (2 Evidensniveau 4). PET/CT giver mulighed for mere præcist at foretage biopsi af involverede sites forud for kemo strålebehandling (7 Evidensniveau 4). PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3 dimentionelle stråle planlægning (13 Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 Evidensniveau 4). PET/CT afslørede yderligere kurable sites, foretog down staging og ændrede behandlingsmål fx til palliation (7 Evidensniveau 4). PET/CT er superior i fht CT og MRI i påvisning para aortikale og pelvine LN metastaser, hvilket har betydning for 138

141 strålefeltet og planlægningen af denne (9 Evidensniveau 4). 4. Betydning for ressourcer Det blev undersøgt hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kirurgisk stadieinddeling i fht planlægning af stråleterapi. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% men der kræves fortsat kirurgisk sampling til læsioner der er <5 7mm (3 Evidensniveau 4). Patologisk FDG optag kan modificere behandlingsstrategien enten ifht at øge stråle volumen til også at omfatte de para aortikale LN eller ved at modificere dosis til de involverede LN (10 Evidensniveau 4). PET/CT forårsagede ændring mht strålefelt i 4 ud af 10 studier med følgende %: 11%, 17%, 12,5%, 19%. Og i 4 ud af 10 studier hvor der blev foretaget ændring i stråle dosis: 18,8%, 66,7%, 100%, 100% (14 Evidensniveau *). PET/CT er god til at monitorere tumor respons på stråleterapi og guide modifikation af stråle dosis. Modifikation er set hos 27%. Der er fundet behandlingsændringer ved EBRT i 15% efter PET/CT scanning. Ved monitorering af metabolisk aktivitet med PET/CT i relation til BT kan dosis dækning til tumor modificeres således at omkringlæggende væv spares (2 Evidensniveau 4). PET/CT i relation til planlægning af BT: Der ses signifikant øget tumor dækning med PET defineret tumor: Første Implant: 73 vs 68%; Midt og sidste implant: 83 vs 70% (10 Evidensniveau 4). Ved PET/CT guidet IMRT mht optimal behandling af para aortikale metastaser ændrede scanningen behandlingen i 18% enten ved at udvide stråleområdet til at inkludere de para aortikale LN, eller ved at ændre i den administrerede dosis (3,7 Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 Evidensniveau 4). Et studie pointerer dog den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 Evidensniveau *). 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Ved at give information om den metaboliske tumor volume (MTV) er PET/CT blevet brugt i udviklingen af mere avancerede stråleterapi teknikker så som imaging guidet IMRT (14 Evidensniveau *). PET/CT forbedrer den strålemæssige tumor dækning inklusiv lymfeknuder, mens stråledosis til omkring liggende væv så som GI kanalen, blære, rectum og nyrer minimeres. Undersøgelser har vist, at antallet af stråleinducerede skader efter IMRT er mindre end ved konventionel strålebehandling (8 Evidensniveau 4). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som teoretisk har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 Evidensniveau 4). Implementering af PET/CT guidet IMRT minimerer stråle relateret toxisitet: 2 ud af 10 studier: 1: 6% toxicitet ved IMRT og 17% ved non IMRT 2: Ingen toxicitet trods 33,3% øget stråledosis mod nyrerne med IMRT og 50% øget stråledosis mod GI med IMRT (14 Evidensniveau *). PET/CT kan være med til at begrænse den toxiske hæmatologiske effekt ved kemo stråle behandling eftersom begge behandlinger er myelosuppressive (10 Evidensniveau 4). Akut toxicitet: Hæmatologisk > grad 3: 23,9%; Gastro intestinalt (GI) > grad 3: 2,7% Long term toxicitet: GI > grad 3: 4,6%; Genitourinary > 6,4% (5 Evidensniveau *). Den bedste måde at minimere stråle induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang, idet PET/CT fortsat har høj rate af falske negative (9 12%) grundet manglende evne til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret cervix cancer (5 Evidensniveau *). Negativ indflydelse sås hos 3/47: Unødig LN biopsi: supraclaviculært, axillært og inguinalt pga falsk positiv PET/CT (7 Evidensniveau 4). 6. Prognose PET/PET CT er i stand til at foretage stage migration af patienterne grundet evne til påvisning af metastaserende sygdom/nodal involvering i fht CT og MRI (14 Evidensniveau *). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 Evidensniveau *). Overlevelses effekt ved brug af PET/CT i IMRT: 3 års samlet overlevelse: 78,2%; 3 års sygdoms fri overlevelse: 67,6%. Samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) (5 Evidensniveau *). 7. Samlede kliniske effekt Lægens fornemste rolle er at vælge den bedste behandling med den laveste toksicitet i forhold til overlevelse (9 139

142 Evidensniveau 4). PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3 dimentionelle stråle planlægning (13 Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 Evidensniveau 4). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non IMRT (5 Evidensniveau *). IMRT og BT er iflg guidelines fortsat protokol behandlinger i Danmark. Den gennemgåede litteratur er trods forskelligt evidensniveau enige om at PET/CT spiller en afgørende rolle for patientens optimale strålebehandling både ved avanceret sygdom med kurativt sigte og ved inoperable patienter (5,14 Evidensniveau * & 2,3,7,10 Evidensniveau 4). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 Evidensniveau *). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 Evidensniveau 4). Grundet PETs spatiale resolution på 4 6mm er det fortsat ikke muligt at undgå laparoskopisk staging mht påvisning af læsioner <5 mm (5 Evidensniveau *). Et studie pointerer den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 Evidensniveau *) Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Et enkelt studie finder det ikke samfundsmæssigt forsvarligt at indføre rutinemæssig brug af PET/CT i stråleterapi planlægning grundet manglende evidens på området, samtidig med den store finansielle byrde det er at foretage PET/CT og forslår derfor at PET/CT guidet brachyterapi skal fortsætte med at være en del af kliniske undersøgelser (14 Evidensniveau *) Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 4 PET/CT fremstiller en afgrænset metabolisk aktiv zone svarende til sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3 dimentionelle stråle planlægning (13 Evidensniveau 4). Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en behandlings ændring på 44,7% (3 Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 Evidensniveau 4). PET/CT har i stigende grad påvirket muligheden for optimal target afgrænsning i strålebehandling af cervix cancer og således foretage modificering af stråledosis (2 Evidensniveau 4). Intensitets Moduleret Radioterapi (IMRT) er en teknik i udvikling, fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimeret risiko for det omkring liggende væv. Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non IMRT (5 Evidensniveau *). IMRT og BT er i flg. guidelines fortsat protokol behandlinger i Danmark. Den gennemgåede litteratur er trods forskelligt evidensniveau enige om, at PET/CT spiller en afgørende rolle for patientens optimale strålebehandling både ved avanceret sygdom med kurativt sigte og ved inoperable patienter (5,14 Evidensniveau * & 2,3,7,10 Evidensniveau 4). Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 Evidensniveau *). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse stråleterapi planlægningen og skaber mulighed for IMRT som har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det 140

143 aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv (2,13 Evidensniveau 4). Grundet PETs spatiale resolution på 4 6mm er det fortsat ikke muligt at undgå laparoskopisk staging mht påvisning af læsioner <5 mm (5 Evidensniveau *). Et studie pointerer den forsatte ringe evidens på området samt det problematiske ved undersøgelsens store omkostning og finder det derfor endnu ikke forsvarligt at indføre PET/CT rutinemæssigt i strålebehandlingsplanlægning (14 Evidensniveau *) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C PET/CT giver mulighed for optimering af stråleterapi (5,14 Evidensniveau * & 2,3,4,7,8,9,10,13 Evidensniveau 4) Det findes trods den sparsomme evidens anbefalelsesværdig i fremtiden at optimere PET/CT guidet IMRT for derved at øge både overlevelse og minimere bivirkninger fra kemo og stråleterapi (5,14 Evidensniveau * & 8,10,13 Evidensniveau 4) Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? I forhold til andre lande har vi i Danmark ikke integreret PET/CT i strålebehandlingen. I forhold til monitorering af strålebehandlings effekten ved både EBRT, IMRT og BT er kombinations billeddiagnostik anvendeligt eftersom der monitereres på metabolisk aktivitet Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose/progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som klinisk undersøgelse, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer cervicis uteri? Behandlingsforløb/strategi: Det blev undersøgt hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kirurgisk stadieinddeling i fht planlægning af stråleterapi. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% men der kræves fortsat kirurgisk sampling til læsioner der er <5 7mm (3 Evidensniveau 4). Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% (10 Evidensniveau 4). PET/CT kan monitorere tumor respons på stråleterapi og guide modifikation af stråle dosis. Modifikation er set hos 27%. Der er fundet behandlingsændringer ved EBRT i 15% efter PET/CT scanning (2 Evidensniveau 4). Ved monitorering af metabolisk aktivitet med PET/CT i relation til BT kan dosis dækning til tumor modificeres således at omkringlæggende væv spares (2 Evidensniveau 4). Som led i optimal stråleplanlægning/behandling (både eksternt og intrakavitets brachyterapi) findes PET/CT nødvendig, eftersom der ved inadequate target dækning ses øget risiko for behandlingssvigt (2 Evidensniveau 4). Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15%. IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non IMRT (5 Evidensniveau *). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/PET CT er i stand til at foretage stage migration af patienterne grundet evne til påvisning af metastaserende sygdom/nodal involvering i fht CT og MRI. Overlevelse af patienter med nodal involvering er dårlig, hvorfor de skal gives en højere stråledosis (14 Evidensniveau *). Overlevelses effekt ved brug af PET/CT i IMRT: 3 års samlet overlevelse: 78,2%; 3 års sygdoms fri overlevelse: 67,6%. Samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) (5 Evidensniveau *). Referencer: Se Evidenstabel 4 nedenfor 141

144 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Cervix Cancer Terapi planlægning strålebehandling 9 artikler 4/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Salem 2011 Jordan Ref. Nr. 14 Gouy 2012 Frankrig Ref. Nr. 5 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Evidens for brugen af PET/CT i strålebehandlings planlægning ved CCU PET og PET/CT performance ved nodal staging i forhold til andre modaliteter samt kirurgisk staging Systematisk Review Systematisk Review Frem til 20 april 2011 CCU 1985 til juni 2011 CCU avanceret 19 studier inkluderer 759 patienter 10 artikler vedr externalbeam 2 artikler vedr brachy terapi De fleste studer er små. Tsai: Randomiser et studie inkl 129 ptt. Chen 109 Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Antal patienter hvor PET/CT forårsagede ændring mht strålefelt: 4 ud af 10 studier: 11%, 17%, 12,5%, 19% 4 ud af 10 studier hvor der blev fortaget ændring i stråle dosis: 18,8%, 66,7%, 100%, 100% Toxicitets rapport: 2 ud af 10 studier: 1: 6% tox ved IMRT og 17% ved non IMRT 2: Ingen tox trods 33,3% øget stråledosis mod nyrerne IMRT og 50% øget stråledosis mod GI IMRT Toxicitet: Akut Hæmatologisk > grad 3: 23,9% GI >grad 3: 2,7% Long term GI >grad 3: 4,6% Genitourinary > 6,4% Survival effect: Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Planlægning af stråleterapi PET/PET CT opstager patienterne pga øget sensitivitet i fht CT og MRI Overlevelse af ptt med nodal involvering er dårlig hvorfor de skal gives en højere stråledosis. Implementering af PET/CT guided IMRT minimerer treatment related toxicitet PET/CT før brachytp implant giver mulighed for at optimere behandlingen. Det anbefales at foretage en pre treatment PET/CT hos patienter som er i højrisiko for at have pelvine og/eller paraaortikale lymfeknude metastaer, high grade tumor og klinisk avanceret stadie. IMRT er en teknik i udvikling fordi den har potentiale til at øge stråledosen til tumorvæv med minimal risiko for det omkring liggende væv. Her er det helt essentielt til bestråling af bulky para aortiske LN. I øvre pelvis område er der således mulighed for at spare mavesæk Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Evidensniveau 1 må forkastes grundet manglende kvalitetsvurdering af inkluderede artikler Evidensniveau 1 må forkastes grunder manglende Kvalitets vurdering af inkluderede artikler 142

145 Herrera 2013 Switzerland Ref. Nr. 10 Kaidar Person 2012 Israel Ref. Nr. 9 PET/CTs rolle i CCU Billeddiagnostisk rolle i behandling af nonmetastaserende CCU Oversigts artikel Oversigts artikel Esthappan Kidd No data CCU Ma Chan Esthappan 208 Grigsby Varia No data CCU vurdering af primær tumor Green Rose Liang Duenas Gonzales Haie Meder Lin Nam Grigsby Wright Amit 3 års samlet overlevelse: 78,2% 3 års sygdoms fri overlevelse: 67,6% Med IMRT kan stråledosis til GI reduceres med 15% IMRT tolereres bedre i fht toxicitet: 6% vs 17% for non IMRT Improve samlede og sygdomsspecifikke overlevelse med IMRT (p=0,0001) Risiko for nodal failure var under 2% Der er behov for optimering af stråleterapien for at minimere de kemoterapeutiske toxiske doser der giver> grad 3 hæmatologiske skader hos 72% No data og knoglemarv. Den bedste måde at minimere RT induceret morbiditet er den laparoskopiske tilgang idet PET/CT fortsat har høj rate af falske negative pga at PET ikke er i stand til at identificere læsioner <5 mm. På trods af dette findes PET og PET/CT som den mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at påvise ekstrapelvin sygdom i lokal avanceret CCU. Patologisk FDG optag kan modificere behandlingsstrategien enten ifht at øge stråle volumen til også at omfatte de paraaortikal LN eller ved at modificere dosis til de involverede LN PET/CT kan være med til at begrænse den hematologisk toxisk effekt ved kemo stråle beh eftersom begge behandlinger er myelosuppressive. PET/CT i relation til planlægning af Brachyterapi: signifikant øget tumor dækning med PETdefineret tumor: 1.implant: 73 vs 68% Midt og sidste implant: 83 vs 70% The role of the physician is to choose the best treatment in terms of survival benefits with the lowest toxicity. Appropriate imaging may aid in this decision making. PET/CT er mest sensitive (superior i fht CT og MRI) til at Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de 143

146 Singh Narayan Yeh Yen påvise para aortikale og pelvine LN metastaser hvilket har betydning for strålefeltet og planlægningen af denne. inkluderede studier Haie Meder Lin Adaptive external beam RT for CCU with the use of repetetive imaging (PET eller MRI) significantly reduced the irradiated volume to organs at risk compared to other techniques. Samme resultater ses også for brachyterapi Mirpour 2013 USA Ref. Nr. 3 Petsuksiri 2012 Thailand Ref. Nr. 2 PET/CTs rolle i behandling af CCU Avanceret billeddiagnostik til lokal avanceret CCU Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU Belhocine CCU lokalt avanceret stadie Narayan Chao 47 Belhocine Grigsby Yoon Lin PET scanning ændrede beh for 18% enten ved at udvide stråleområdet til at inkludere de para aortikal LN, eller ved at ændre i den administrerede dosis Undersøgte hvorvidt PET/CT eller MRI kunne erstatte kir. Stadieinddeling i fht planlægning af RT. MRI var ikke egnet og PET/CT viste PPV på 91% men der kræves fortsat kir sampling til læsioner der er <5 7mm. Ved at tilføje PET/CT til MRI eller CT fandt man en 44,7% behandlings ændring The most common pattern of regional recurrence (66 97%) was at the margin of the radiation field > PET/CT har sin berettigelse Nodal failure < 2 % External RT Der er fundet behandlingsændringer i 15% efter PET/CT scanning PET/CT er god til at monitorere tumor respons på RT og guide radiation Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Brachyterapi: Monitorering af metabolisk aktivitet til at modificere dosis coverage til tumor således at omkringlæggende væv spares. Evidensniveau 4 Evidensniveau 4 144

147 dosis modifikation. Modifikation er set hos 27% Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 8 Rockall 2012 UK Ref. Nr. 13 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 7 PET/CTs indflydelse i vurdering af gynækologisk malignitet PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Etablerede, nye og fremtidig anvendelse af PET/CT i uterin Oversigts artikel Oversigts artikel Oversigts artikel No data CCU lokalt avanceret stadie Mundt Mundt No data By providing information on the metabolic tumor volume (MTV) PET/CT has been used in the development of more advanced radiation treatnebt techniques such as imaging guided intensity modulated radiation therapy (IMRT). PET/CT improves tumor coverage inkl LN while sparing or decreasing the radiation dose to surrounding tissues: bowel, bladder, rectum, kidneys. It has been proven that incidens and grade of acute toxicity in gyn cancer patientens following IMRT was less than by conventional pelvic radiation. No data CCU Grigsby No data PET/CT fremstiller en afgænset metabolisk aktiv zone svt sygdom som giver mulighed for at forbedre nøjagtigheden af den 3 dimentionelle RT planlægning. (Har primært været afprøvet hos hoved/hals og lungecancer). Udbredelsen af nodal metastasering påvist på PET hjælper til at afgrænse RT planlægningen og skaber mulighed for IMRT som teoretisk har potentiale til at tillade højere doser afleveret præcist til det aktive tumorvæv samt den nodale metastasering og dermed undgå bestråling af omkringliggende væv. No data CCU avanceret stadie Stryker Lin 32 Esthappan No data PET/CT spiller en afgørende rolle i RT planlægning hvad enten der foretages intracavitets eller ekstern RT. PET/CT guidet IMRT i fht Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidensniveau 4 Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier 145

148 cancer optimal behandling af paraaortikale metastaser. PET/CT benyttes til at guide biopsi. Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 146

149 Referenceliste for Cervix Afrapportering 1. Loubeyre P, Navarria I, Undurraga M, Bodmer A, Ratib O, Becker C, et al. Is imaging relevant for treatment choice in early stage cervical uterine cancer? Surgical oncology. 2012;21(1):e Petsuksiri J, Jaishuen A, Pattaranutaporn P, Chansilpa Y. Advanced imaging applications for locally advanced cervical cancer. Asian Pacific journal of cancer prevention : APJCP. 2012;13(5): Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR American journal of roentgenology. 2013;201(2):W Bansal V, Damania K, Sharma AR. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography in evaluation of pelvic and para aortic nodal involvement in early stage and operable cervical cancer: Comparison with surgicopathological findings. Indian Journal of Nuclear Medicine. 2011;26(4): Gouy S, Morice P, Narducci F, Uzan C, Gilmore J, Kolesnikov Gauthier H, et al. Nodal staging surgery for locally advanced cervical cancer in the era of PET. The lancet oncology. 2012;13(5):e Zhao Q, Feng Y, Mao X, Qie M. Prognostic value of fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography or PET computed tomography in cervical cancer: a meta analysis. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2013;23(7): Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sakamoto S, Sugimura K. Established, emerging and future applications of FDG PET/CT in the uterine cancer. Clinical radiology.2011;66(4): Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1): Kaidar Person O, Bortnyak Abdah R, Amit A, Berniger A, Ben Yosef R, Kuten A. The role of imaging in the management of non metastatic cervical cancer. Medical Oncology. 2012;29(5): Herrera FG, Prior JO. The role of PET/CT in cervical cancer. Frontiers in oncology. 2013;3: Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5): Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1): Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1): Salem A, Salem AF, Al Ibraheem A, Lataifeh I, Almousa A, Jaradat I. Evidence for the use PET for radiation therapy planning in patients with cervical cancer: a systematic review. Hematology/oncology and stem cell therapy. 2011;4(4): Meads C, Auguste P, Davenport C, Malysiak S, Sundar S, Kowalska M, et al. Positron emission tomography/computerised tomography imaging in detecting and managing recurrent cervical cancer: systematic review of evidence, elicitation of subjective probabilities and economic modelling. Health technology assessment (Winchester, England). 2013;17(12):

150 Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Gynækologi Endometrie cancer/uterus cancer At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning Se PICO skema Udkast udarbejdet af Videncentret Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som UL, CT, MRI blandt kvinder med Endometrie/Uterus cancer? Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) - Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. Tidsafgrænsning (Årstal) og frem (Okt 2013) Inklusionskriterier - Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med UL, MR/CT - Afgrænsning af outcome: Ændret beh. forløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. - Afgrænsning for diagnostisk forløb: Endometrie/Uterus Cancer og PET CT Eksklusionskriterier - Ikke PET alene eller PET/MRI - Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet. - Enkelt undersøgelser 148

151 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Kommentar Population Intervention Endometrie/Uterus Cancer Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. PET CT Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Comparison Outcome Spørgsmål Hvad er alternativer til interventionen? UL, CT, MR Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? UL, CT, MR Eneste valgfrie element måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Reduktion af komplikationer/ Et godt primært outcome bivirkninger/symptomer skal være målbart. Forbedring af livskvalitet Vise klinisk betydende Omkostningseffektivitet effekt af undersøgelsen Ændret behandlingsforløb/strategi Den afhængige variabel. Prognose/progressionsfri og samlede overlevelse Recidiv rate Staging (klinisk betydende) Unødig invasive undersøgelser/indgreb Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som UL, CT, MRI blandt kvinder med Endometrie/Uterus Cancer? 149

152 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling/diagnosticering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. Og prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 1 1 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Stadieinddeling (klinisk betydende) Unødige invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedret overlevelse/prognose Ændret behandlingsforløb/strategi Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Det har i litteraturen ikke været muligt, at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens Der forefindes i alt 9 (1,2,3,4,5,6,7,8,9) artikler der behandler området. 2 artikler på evidensniveau 1 behandler endometrie cancer som helhed (1,2), mens en enkelt artikel, også på evidensniveau 1, behandler Uterin Sarkomer (3). Der ud over findes en dansk artikel som grundet manglende kvalitetsvurdering af de inkluderede studier ikke kan tilregnes evidensniveau 1 (8). Den benævnes herefter med Evidensniveau *, idet en forkastelse fra et evidensniveau ikke automatisk fører til et niveau lavere. De resterende artikler er oversigtsartikler med evidensniveau 4 (4,5,6,7,9). 2. Metodologiske kvalitet Det metodologiske kvalitet er god for 3 artiklers vedkommende. Den 4 har ikke beskrevet kvaliteten af inkluderede artikler og de øvrige 5 har intet metodeafsnit. 3. Evidens niveauer Niveau 1: 3 artikler (1,2,3) Et Systematisk Review, men som ikke har kvalitets vurderet inkluderede studier hvorfor det må forkastes på evidensniveau 1 (8). Niveau 4: 5 oversigtsartikler (4,5,6,7,9). 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population Studierne er ikke helt sammenlignelige idet et enkelt studie på evidensniveau 1 behandler den sjældne form for endometriecancer: Uterin Sarkom. Teknologi sammenligning: Et enkelt studie har i sensitivitet samt specificitets analysen ikke differentieret mellem PET og PET/CT. For at vurdere på patient relateret outcome har der været nødvendigt til at inkludere reviews som ikke har et defineret metodeafsnit og dermed ikke er at betragte som et systematisk review på evidensniveau 1 (4,5,6,7,8,9). 150

153 168. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark har man vurderet at den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og derfor med fordel kan suppleres af MR eller PET/CT scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen af thorax (hvis ikke der foretages PET/CT). Ved sarkomer foretages MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af thorax. Evidensen af den gennemgåede litteratur afslører, trods stort spænd i evidensniveau, enighed om at PET/CT rutinemæssigt ikke bør have en plads i primærdiagnostik i Endometrie Cancer udredning. Evidensen findes direkte anvendelig i Danmark Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen afslører et stort spænd fra niveau 1 til 4. De 3 artikler på evidensniveau 1 inkluderer hhv. 1 studie (12 ptt), 7 studier (243 ptt.) og 8 studier (110 ptt). Således små populationer som ikke findes tilrådeligt at generalisere ud fra Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er generelt enighed om at PET/CT for nuværende ikke har en primær plads i stadieinddeling og diagnostik af endometrie cancer (2,3 Evidensniveau 1 & 8 Evidensniveau * & 4,5,6,7,9 Evidensniveau 4 ). Et enkelt studie finder efter litteratur selektion for få studier til at kunne drage konklusioner (1 Evidensniveau 1). Der er er enighed om behovet for en non invasiv preoperativ diagnostisk metode til stadieinddeling. Spredningsmønstret hos endometrie cancere er komplekst og peroperativ palpation af lymfeknuder er ikke vurderet som sikker metode til at afgøre metastaser og dermed indicere glandelrømning (8 Evidensniveau *). PET/CT har vist sig superior i forhold til vurdering af lymphadenopathy ved læsioner over 5 mm (2 Evidensnniveau 1 & 7,9 Evidensniveau 4). Der er ved brug af PET CT derfor mulighed for præoperativt at vurdere om patienten skal tilbydes neo adjuvende kemoterapi eller vurdere terapiniveauet ved inoperable patienter (2 Evidensniveau 1). PET/CT kan i form af SUV evt. have en plads i vurdering af myoterieindvækst eftersom et japansk studie med 22 patienter fandt en signifikant højere SUV ved dyb indvækst (8 Evidensniveau *). I forhold til billeddiagnostik af Uterine Sarkomer, hvis CI (UL, MRI) er inkonklusiv, kan der være en forbedret diagnostik ved PET/CT (3 Evidensniveau 1). Et enkelt studie (2 Evidensniveau 1) har vurderet at i fald der benyttes PET/CT skal det være med contrast enhanced idet det forbedrer billedmaterialet Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen Corpus cancer er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den næst hyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2%, men endometrie cancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum er omkring 70 års alderen. Risikoen for endometriecancer ved postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til % hos årige og til ca. 25 % hos over 80 årige (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Der er i litteraturen ikke lavet et estimat, men der er i den gennemgåede litteratur konsensus om, at der ikke er evidens til at man som rutine bør anbefale PET/CT i diagnostik og stadieinddeling hos kvinder med Endometrie Cancer (2,3 Evidensniveau 1 & 4,5,6,7,9 Evidensniveau 4). Et enkelt studie finder ikke tilstrækkelig kvalitet i studier til at kunne foretage konklusion (1 Evidensniveau 1). PET/CT kan være et vigtigt non invasivt diagnostisk redskab til at vurdere spredning af endometrie cancer til de retroperitonale lymfeknuder og deraf behov for adjuverende kemoterapi samt evt. neo adjuverende behandling (8 Evidensniveau *). Sensitiviteten er svingende i vurdering af LN 151

154 afhængig af størrelsen: <4mm 16,7%, 5 9 mm 66,7% og >10 mm 93,3% (8 Evidensniveau *). Ved sarkomer har CI modaliteter vist sig utilstrækkelige, hvorfor PET/CT muligvis kunne være et alternativ. Sens 58,3% (para aortikale + pelvine LN) og 100% (fjern metastaser) (3 Evidensniveau 1). Med høj diagnostisk nøjagtighed kan PET/CT vise sig gavnlig for kirurgen ved at medvirke til hensigtsmæssig selektion af patienter til lymphadenektomi, Sens 63%, 95%CI(48,7 75,7), Spec 94,7, 95%CI(90,4 97,4) (2 Evidensniveau 1), men vurderes ikke at kunne erstatte lymphadenektomi (2 Evidensniveau 1 & 7,9 Evidensniveau 4). 3. Gavnlige effekt ifht andre modaliteter En stor begrænsning for mange radiologiske teknikker/modaliteter er den minimale størrelse en lymfeknude kan/må have for at den kan være mistænkt for metastase. Der refereres ofte til omk. 1 cm men det tyder på at 2 mm er tilstrækkelig (1 Evidensniveau 1). Hvis patienter selekteres til PET/CT er det anbefalingen, at der benyttes contrast enhanced CT (2 Evidensniveau 1). PET/CT er superior i påvisning af lymphadenopati (læsioner> 5mm) og har evt. en plads ved mistanke om avanceret sygdom med ekstra nodale metastaser i thorax/abdomen, sens 53 69,2%, Spec %, Acc 97,8% ved LN>5mm (5 Evidensniveau 4), hvilket betyder at der præoperativt gives mulighed for at foretage en behandlingsplanlægning idet stadie l+ll med lymfeknude spredning samt stadie lll og lv skal tilbydes adjuverende kemoterapi (6 Evidensniveau 4). Graden af myometrieindvækst kan vurderes ligeværdigt med MRI hvorfor der ikke er vurderet gavnlige effekt af PET/CT i dette diagnostiske forløb. Dog er der et japansk studie som har fundet at SUV var signifikant højere ved dyb myometrie invasion (8 Evidensniveau *). Kirurgisk LN vurdering er standard metode til vurdering af metastaser, men metoden er invasiv og kan i sig selv øge morbiditet (2 Evidensniveau1). 4. Ressourcer Der refereres ikke til cost benefit analyser i den gennemgåede litteratur. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Emnet er ikke vurderet i den gennemgåede litteratur, men det vides at der er en skadelig bivirkning grundet CT komponentens øgede bestråling i fht PET alene, MRI og UL. Patienten kan i specielle tilfælde muligvis blive forskånet for unødig lymphadenektomi (6 Evidensniveau 4). Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling er hyppige. Udredningen af disse fører til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Det er vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse resultater under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Erfaringsbaseret viden). 6. Overlevelse De vigtigste prognostiske faktorer for Endometrie Cancer er: stadie (FIGO), cervix involvering, lymfeknudemetastaser, alder, myometrieinvasion, differentieringsgrad, histologiske typer og ekstrauterin spredning, inklusiv peritoneal cytologi (8 Evidensniveau *). Vurdering af lymfeknuderne er en vigtig prognostisk faktor og overlevelsen hos patienter med LN metastaser har signifikant dårligere overlevelse (6 Evidensniveau 4). 5 års overlevelsen for patienter med endometrie cancer er generelt god: 96%. Med pelvine LN metastaser reduceres 5 års overlevelsen til 57% og med involvering af de para aortale LN reduceres yderligere til 49,4% (2 Evidensniveau 1). Ingen billeddiagnostisk metode er ifølge den gennemgående litteratur fundet brugbar til identificering af micro metastaser (8 Evidensniveau *). Et studie inkluderet i 4 reviews (4,5,6,9 (Chung)) kommenterer på at den 2 års progressionsfri overlevelses rate hos patienter med negativ PET/CT var signifikant bedre (100 vs 33,7% > p=0,015 (Chung, 4 Evidensniveau 4). 7. Samlede vurdering PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af den spatiale resolution på 4 6 mm i betragtning (5 Evidensniveau 4). Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier (6 Evidensniveau 4). PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (2 Evidensniveau 1 & 7,9 Evidensniveau 4). I forhold til vurdering af myometrieindvækst/vurdering af primær tumor har PET/CT ikke vist sig mere gavnlig end MRI fraset et enkelt studie der har vist korrelation mellem SUV og dyb myometrieinvsion (8 Evidensniveau *). I den gennemgåede litteratur findes ikke tilstrækkelig styrke og evidens til at PET/CT bør fortages rutinemæssigt i den initielle udredning af endometrie cancer. Men det er muligt at det sjældne aggressive uterine sarkom, hvor CI har vist sig at være utilstrækkelig, kan have gavn af PET/CT ifht hurtigere og mere præcis vurdering af sygdomsudbredelse (3 Evidensniveau 1). 152

155 172. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Vurdering af ændret behandling som følge af PET/CT: Ifølge 3 undersøgelser på evidensniveau 4 (4,5,6) og den danske undersøgelse (8 Evidensniveau *) er PET/CT i forhold til CI i stand til at give mere nøjagtig estimat over sygdomsudbredelse ved mistanke om avanceret sygdom og kan dermed være med til at kirurgen præoperativt er i stand til at foretage optimal operationsplanlægning. Endvidere er PET/CT et godt non invasivt diagnostisk redskab til non operable patienter som tilbydes systemisk behandling Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidens 1 og 4. PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af den spatiale resolution på 4 6 mm i betragtning (5 Evidensniveau 4). Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier (6 Evidensniveau 4). PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (2 Evidensniveau 1 & 7,9 Evidensniveau 4). I forhold til vurdering af myometrieindvækst/vurdering af primær tumor har PET/CT ikke vist sig mere gavnlig end MRI fraset et enkelt studie der har vist korrelation mellem SUV og dyb myometrieinvsion (8 Evidensniveau *). I den gennemgåede litteratur findes ikke tilstrækkelig styrke og evidens til at PET/CT bør fortages rutinemæssigt i den initielle udredning af endometrie cancer. Men det er muligt at det sjældne aggressive uterine sarkom, hvor CI har vist sig at være utilstrækkelig, kan have gavn af PET/CT ifht hurtigere og mere præcis vurdering af sygdomsudbredelse (3 Evidensniveau 1) Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation A Anbefalingerne er overvejende med baggrund i de 3 artikler med Evidensniveau 1 samt den ene oversigtsartikel der måtte forkastes på niveau 1 da der i artiklen ikke er nævnt kvalitetsvurdering af inkluderede studier. Det anbefales at PET/CT ikke rutinemæssigt skal have plads i udredning af Endometrie Cancer ved diagnostik og stadieinddeling, fraset initiel mistanke om avanceret sygdom med ekstra pelvin spredning. PET/CT er ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymphadenektomi Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? De fleste patienter med endometrie cancer i Danmark får foretaget kirurgisk stadieinddeling. Så længe der ikke findes en mere pålidelig metode til at foretage stadieinddelingen non invasivt så er der ikke basis for at ændre dette. Eftersom PET/CT har en spatial resolution på 4 6 mm er den modalitet ikke tilstrækkelig sensitiv. Med tanke på patienternes helse er det ønskværdigt at der udvikles teknologi der kan påvise læsioner ned til 2 mm Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Klinisk betydende stadieinddeling: PET/CT har for nuværende ingen plads i diagnostik og stadieinddeling af danske kvinder med Endometrie Cancer (2,3 Evidensniveau 1 & 4,5,6,7,9 Evidensniveau 4). Alle operable patienter får foretaget en kirurgisk stadieinddeling eftersom det fortsat vurderes som Gold Standard metode med histologisk verificering. PET/CT er grundet reduktion i sensitivitet og specificitet ved læsioner <5mm ikke et bud på non invasiv stadieinddeling (5 Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: PET/CT er superior i fht vurdering af lymphadenopathy taget begrænsningen af 153

156 den spatiale resolution på 4 6 mm i betragtning (5 Evidensniveau 4). Vurdering af lymfeknuderne er en vigtig prognostisk faktor og overlevelsen hos patienter med LN metastaser har signifikant dårligere overlevelse (6 Evidensniveau 4). PET/CT har derfor i højere grad mulighed for at give et estimat på prognose, men der er i litteraturen ikke beskrevet hvor meget en udgangs PET/CT kan fortælle om progressionsfri overlevelse, men et studie inkluderet i 4 reviews (4,5,6,9 (Chung)) viste at en 2 års progressionsfri overlevelses rate hos patienter med negativ PET/CT i et kontrolforløb var signifikant bedre end positiv PET/CT sv.t. 100 vs 33,7% > p=0,015. Ændret behandlingsforløb/strategi: Der er ved primær PET/CT mulighed for at optimere kirurgisk planlægning, idet der fås indtryk af omfanget af metastaser. Der er mulighed for at foretage en ændring af behandling og evt. tilbyde systemisk behandling til avancerede stadier. PET/CT er dog ikke tilstrækkelig sensitiv til at kunne erstatte lymfeadenektomi (5 Evidensniveau 4). Referencer: Se Evidenstabel 1 nedenfor 154

157 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Endometrie Cancer Stadieinddeling/diagnostik 9 artikler 1/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Pelikan 2012 Holland Ref. Nr. 1 Chang 2012 Taiwan Ref.Nr. 2 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Hvilken preoperativ metode er bedst til stadieinddeling af kvinder med endometriecancer (UL, CA 125, CT, MRI, PET/(CT)) PET eller PET/CT i påvisning af lymfeknude metastaser hos patienter med endometrie cancer Systematisk Review Systematic Review + Meta Analyse Frem til 23 juli 2012 Jan 1998 marts 2011 Kvinder med endometrie cancer Kvinder med endometrie cancer 1 studie med 12 patienter (PET/CT) 1 stude med 18 patienter (PET) 7 studier der i alt inkluderer 243 patienter Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Horowitz 18 PET Sens 66,7%, Spec 93,8% 95%CI(0,03 0,97) og (0,68 1,00) Nayot 12 Sens 100%, Spec 100% 95%CI(0,31 1,00) og (0,63 1,00) Der er lavet en samlet vurdering af PET og PET/CTs sensitivitet og specificitet men i artiklen kan ses de enkelte studiers konklusion og her findes 4 ud af 7 studier med PET/CT. Sens 63%, 95%CI(48,7 75,7) Spec 94,7, 95%CI(90,4 97,4) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Det konkluderes at der på basis af det mangelfulde materiale ikke kan fortages sufficient konklusion Præcise inklusions kriterier. Quality assessment af de inkluderede studier Præcise inklusionskriterier Quality assessment af inkluderede studier. Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 1 1 Resultater med PET og PET/CT er pooled. Men størrelsen af studierne forholder sig som følger: PET: PET/CT:

158 Sadeghi 2013 Schweitz Ref. Nr. 3 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 4 Rockall 2011 UK Ref. Nr. 5 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 6 Undersøgelse af diagnostisk performance af PET og PET/CT ifht Uterin Sarkom Nuværende, emerging og fremtidige applications of PET/CT i uterin cancer PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Klinisk betydning af PET/CT i gynækologisk cancer Systematic Review + Metaanalyse Oversigts artikel Oversigts artikel Oversigts artikel Frem til april 2013 No data No data No data Kvinder med uterin sarkom sjælden Kvinder med endometrie cancer Kvinder med endometrie cancer Kvinder med endometrie cancer 2 studier der inkluderer 110 patienter Kitajima 40 Nayot 12 Signorelli 37 Park 53 Kitajima 40 Nayot 12 Park 53 Picchio 32 Signorelli 37 Kitajima 40 Lee 45 Kun 2 af de 8 studier behandler PETs rolle i primær diagnostik. Ho 17 PET/CT Sens 58,3% (para aortikale + pelvine LN) og 100% (fjernmetastaser) Aguirre 3 PET Sens 100%, Spec 100% Summarized: Sens %, Spec %, Acc % Sens 53%. Spec 99,6%, Acc 97,8% Sens 53%, Spec 99% Sens 66,7%, Spec 99,4% Sens 69,2%, Spec 90% Sens 57%, Spec 100% Set ved LN>5mm Sens 53%. Spec 99,6%, Acc 97,8% Sens 68%, Spec 85% Præcise inklusion kriterier Quality assessment af inkluderede studier men kvaliteten er i alle 8 tilfælde vurderet til evidenslevel 3 pga ikkeconsecutive requitment eller ikke blindet PET evaluering. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 7 Antonsen 2011 Danmark Ref. Nr. 8 PET/CT kan forbedre terapi valg/beslutning hvis det bruges i appropriate kliniske settings Undersøge preoperative test til stadieinddeling af endimetriecancer Oversigts artikel Systematisk Review No data No data Kvinder med endometrie cancer Kvinder med endometrie Cancer 33 studier som inkluderer patienter Sens 57 63% Dette findes insufficient til at erstatte lymphadenektomi Der er ikke opført resultater med konfidens intervaller Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Præcise inklusionskriterier Der er ikke oplyst kvalitetsvurdering af artiklerne 4 Må forkastes på evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede 156

159 PET/CT, MRI, UL artikler. Musto 2011 Italien Ref. Nr. 9 Afdække aktuelle og fremtidige rolle af PET/CT i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data Kvinder med endometrie cancer Chao 49 Kitajima 40 Nayot 12 Totale sens. 50%, Spec 86,7%, Acc 77,5% ved læsioner fra 4 mm og derfor kan PET/CT ikke erstatte lymphadenektomi Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 157

160 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostiske forløb: Respons evaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 2 2 Rapport nr Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Unødig invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose 178. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er i litteratur gennemgangen ikke fundet noget litteratur der behandler området omkring diagnostiske metoder til vurdering af behandlingsrespons Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 158

161 182. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 185. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 186. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 187. Kommentarer vedrørende konklusioner Referencer: Ingen jf. ovenstående skema 159

162 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Endometrie Cancer Diagnostiske forløb: Kontrol/recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 3 3 Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Recidiv/progressionsfri overlevelse Unødig invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/overlevelse Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift kontra fordele ved PET/CT. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af evidens: Der er 7 artikler i den gennemgåede litteratur som behandler dette diagnostiske forløb. 2 artikler med evidensniveau 1 (3,10) hvoraf den ene behandler Uterin Sarkomer (3) og således en lille del af de samlede Endometrie Cancere. De øvrige 5 er oversigtsartikler (4,5,6,7,9) og dermed evidensniveau Metodologiske kvalitet: De 2 artikler med evidensniveau 1 har god metodologisk kvalitet med inklusionskriterier og kvalitetsvurdering af inkluderede studier. De øvrige 5 artikler har ikke noget metodeafsnit. 3. Evidensniveau: Niveau 1: 2 artikler (3,10) Niveau 4: 5 artikler (4,5,6,7,9) 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population Studierne er ikke helt sammenlignelige idet et enkelt studie på evidensniveau 1 behandler den sjældne form for Endometrie Cancer: Uterin Sarkom. Teknologi sammenligning: Der evalueres kun på undersøgelser der behandler PET/CT teknologien. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Nuværende kontrolforløb for den samlede gruppe kvinder med Endometrie Cancer i Danmark synes ikke at forbedre overlevelsen. Flertallet (80 90 %) af tilbagefald opstår inden for tre år efter afsluttet behandling. Omkring 70 % af tilbagefaldene er symptomatiske. Gruppen af kvinder med asymptomatiske tilbagefald udgør et særligt problem, ikke mindst den del af gruppen, hvor tilbagefaldet er i toppen af skeden og dermed er potentielt kurabelt. I Danmark benyttes PET/CT kun i forhold til vurdering af myometrieindvækst. PET/CT er derfor ikke vurderet som muligt diagnostisk redskab i kontrolforløb mhp påvisning af recidiv (DGCG). 160

163 Der forefindes ikke evidens med stor styrke på området. Men i gruppen af asymptomatiske kvinder som udgør et særligt problem, har et studie på 64 patienter, medtaget i 3 reviews (4,5,6 Evidensniveau 4), undersøgt PET/CTs nøjagtighed i påvisning af recidiv hos asymptomatiske patienter og fandt en accuracy på 100% og deraf følgende behandlingsændring hos 21,9%. Det vurderes at der i nuværende studier ikke foreligger nok styrke til anvendelse i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen afslører et stort spænd fra niveau 1 til 4. 2 artikler på evidensniveau 1 inkluderer hhv. 11 studier (541 patienter) og 8 studier (110 patienter) men hvor sidst nævnte studie kun inkluderer endometrie cancer af typen uterin sarkom. De øvrige 5 oversigts artikler har inkluderet mellem 3 og 6 studier med få populationer, men hvorledes disse undersøgelser er selekterede er ikke opgivet. Der findes således ikke styrke nok til at foretage en generalisering. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i den gennemgåede litteratur konsensus omkring værdien af at tilføje PET/CT mhp verificering af recidiv og estimere omfanget af recidivet. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen 60 70% af alle recidiver diagnosticeres inden for de første 2 år efter behandling, 80% diagnosticeres inden for de første 3 år efter primær behandling, og kun meget få patienter får recidiv mere end 5 år efter operationen. Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). 2. Størrelsen af effekten Et studie viste at PET/CT præsterede en høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern metastaser: 80% ved påvisning af para aortical LN metastaser og 98,2% ved pelvine LN metastaser, lokal recidiv 91,3% og fjernmetastaser 96,3% (10 Evidensniveau 1). På baggrund af denne diagnostik blev der foretaget behandlingsændringer, som er opgjort til mellem 22 35%. Disse er primært fundet ved rutine follow up hos patienter som ikke havde symptomer. Et andet studie rapporterer om 3 undersøgelser hvor man har foretaget behandlingsændring i 22 42% som følge af PET/CT undersøgelse (4 Evidensniveau 4). Et review dokumenterer at specielt hos asymptomatiske patienter er der stor klinisk fordel ved at foretage PET/CT undersøgelse, idet er er vist behandlingsændring mellem 21,9 22,6%. Det vurderes derfor at PET/CT har en betydelig indvirkning på patientpleje (6 Evidensniveau 4). Ligeledes rapporteres om høj sensitivitet og specificitet ved påvisning af recidiv hos patienter med uterine sarkomer ved PET/CT (3 Evidensniveau 1). Dog rapporteres om opmærksomhed på falske positive (inflammatoriske læsioner) og falske negative (mikroskopiske læsioner og low grade tumor) ved den radiologiske analyse (10 Evidensniveau 1 & 4,5 Evidensniveau 4). Ved at foretage en kombinations undersøgelse minimeres falske positive og specificiteten øges fra 86,1% 93,6% (10 Evidensniveau 1). Der er i litteraturen ikke taget stilling til den omkostningsmæssige merudgift PET/CT måtte medføre kontra eventuel optimering af patientforløb i fht kontrol og recidiv opsporing. Ej heller er der taget stilling til den eventuelle ændring i livskvalitet patienten måtte opleve. 3. Gavnlige effekt i fht andre modaliteter I endometrie cancers omdiskuterede kontrolforløb benyttes billeddiagnostik ikke rutinemæssigt. Sammenlignet med PET findes højere påvisningsrate ved PET/CT med sensitivitet stigende fra hhv 89,5 92,1% og specificitet fra 161

164 80 93% (3 Evidensniveau 1 & 6 Evidensniveau 4). PET/CT er en hel krops undersøgelse som er i stand til at udføre komplet evaluering ved en enkelt undersøgelse. 4. Ressourcer Det behandles ikke i den gennemgåede litteratur. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Der er betydelig risiko for at fejldiagnosticere ud fra PET/CT hvis ikke der er gjort omhyggeligt forarbejde. Der rapporteres om vigtigheden af at være opmærksom på falske positive (inflammatoriske læsioner) og falskenegative (mikroskopiske læsioner og low grade tumor) ved den radiologiske analyse (10 Evidensniveau 1 & 4,5 Evidensniveau 4). 6. Overlevelse 5 års overlevelsen for recidiverende patienter er % (DGCG). Patienter med negativ PET/CT viste signifikant bedre progressionsfri overlevelse i fht patienter med positiv PET/CT undersøgelse hvor der rapporteres om den kliniske værdi af PET/CT i kontrolforløb. Den viste at 2 års progressionfri overlevelsesrate hos patienter med negativ PET/CT var markant bedre end patienter med positiv PET/CT (100 vs 33,7% p=0,015) (4,5 Evidensniveau 4). 7. Samlede vurdering PET/CT benyttes ikke rutinemæssigt i opfølgning af Endometrie Cancer patienter (DGCG). Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). Gennemgang af litteraturen indikerer, at der ved brug af PET/CT i kontrol forløb findes stor sandsynlighed, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% for at påvise asymptomatiske recidiver og hos >20% foretage en behandlingsændring (10 Evidensniveau 1 & 4,5,6 Evidensniveau 4). Den kliniske værdi for patienterne er der i studierne ikke konkluderet på, men erfaringsbaseret viden vil vide, at det har stor betydning for patienterne at deres behandling så tidligt som muligt bliver tilpasset de sygdomsspecifikke forhold. Dog skal PET/CT undersøgelsen udføres af erfarne radiologer for at minimere antallet af falske positive og falske negative og der anbefales brug af contrast enhanced CT (10 Evidensniveau 1 & 4,5 Evidensniveau 4). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Ingen kommentarer 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 4 PET/CT benyttes ikke rutinemæssigt i opfølgningen af Endometrie Cancer patienter (DGCG). Det har ikke kunnet dokumenteres, at rutinekontrol forbedrer prognosen eller medfører tidligere diagnostik af recidiv (DGCG). Gennemgang af litteraturen indikerer, at der ved brug af PET/CT i eventuelle kontrol forløb findes stor sandsynlighed, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% for at påvise asymptomatiske recidiver og hos >20% foretage en behandlingsændring (10 Evidensniveau 1 & 4,5,6 Evidensniveau 4). Den kliniske værdi for patienterne er der i studierne ikke konkluderet på, men erfaringsbaseret viden vil vide, at det har stor betydning for patienterne at deres behandling så tidligt som muligt bliver tilpasset de sygdomsspecifikke forhold. Dog skal PET/CT undersøgelsen udføres af erfarne radiologer for at minimere antallet af falske positive og falske negative og der anbefales brug af contrast enhanced CT (10 Evidensniveau 1 & 4,5 Evidensniveau 4). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandation C Den gennemgåede litteratur er overensstemmende i deres konklusion af PET/CTs brug ved kontrol af patienter behandlet for endometrie cancer. PET/CT viser stor nøjagtighed i påvisning af recidiv hos både symptomatiske og i særdeleshed hos asymptomatiske patienter. Men det vurderes, at der ikke kan gives evidensbaseret rekommandation til at implementere PET/CT i kontrolforløb for patienter behandlet for Endometrie Cancer. 162

165 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Litteraturgennemgangen har vist, at specielt asymptomatiske patienter kan drage nytte af PET/CT i estimering af sygdomsudbredelse. Kunne de asymptomatiske kvinder findes på anden vis og dermed foretage selektion til undersøgelsen ville brug af PET/CT måske retfærdiggøres. Men det må fremtidige undersøgelser vise. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, recidiv rate sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Ændret behandlingsforløb/strategi: PET/CT præsterer høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern metastaser og på baggrund af denne diagnostik bliver der foretaget behandlingsændringer, som er opgjort til mellem 22 35%. Disse er primært fundet ved rutine follow up hos asymptomatiske patienter (4 Evidensniveau 4). Prognose/progressionsfri overlevelse: Patienter med negativ PET/CT viste signifikant bedre progressionsfri overlevelse i fht patienter med positiv PET/CT undersøgelse. 2 års progression fri overlevelsesrate hos patienter med negativ PET/CT var markant bedre end patienter med positiv PET/CT (100 vs 33,7% p=0,015) (4,5 Evidensniveau 4). Recidiv rate: Ved brug af PET/CT i kontrol forløb findes stor sandsynlighed for at påvise asymptomatiske recidiver, grundet høj sensitivitet og specificitet hhv 100 og 92,7% (10 Evidensniveau 1 & 4,5,6 Evidensniveau 4). PET/CT præsterede høj sensitivitet i diagnosticering af lokalt recidiv samt fjern metastaser: 80% ved påvisning af para aortical LN metastaser og 98,2% ved pelvine LN metastaser, lokal recidiv 91,3% og fjernmetastaser 96,3% (10 Evidensniveau 1). Referencer: Se Evidenstabel 3 nedenfor 163

166 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Endometrie Cancer Kontrol/Recidiv 7 artikler 3/ Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Kadkhodayan 2013 Iran Ref. Nr. 10 Musto 2011 Italien Ref. Nr. 9 Kitajima 2011 Japan Ref. Nr. 4 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Undersøge præcision af PET og PET/CT i kontrol af endometrie cancer patienter Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer inkl uterine sarkomer Undersøge PET/CTs aktuelle og fremtidige plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Systematic Review + Metaanalyse Oversigts artikel Systematisk søgning men ikke opført inklusionskriterier Oversigts artikel Frem til aug 2012 Frem til nov 2009 No data Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv + uterine sarkomer Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv 11 studier der inkluderer 541 patienter Chung 31 Nugent 92 sarkomer Park 36 sarkomer Sung Kitajima 30 Kitajima 40 Sironi 45 Kitajima 13 Chung 31 Park 88 Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Sens: 95,8%(92,2 98,1) Spec: 92,5%(89,3 94,9) LR+: 9,53(6,52 13,91) LR : 0,075(0,044 0,128) DOR: 204(91,97 453,5) (Diagnostic odds ratio) Asymptomatiske patienter: Sens 100%, Spec 92,7% Sens 100%, Spec 94,7%, Acc 92,3% + behandlingsændring hos 22,6% af patienterne Dog kun få fik foretaget PET Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 94,4%, ppv 100%, npv 80% med positiv CT Sens 87,5%, Spec 95,5%, Acc 93,3%, ppv 87,5%, npv 95,5% hos asymptomatiske patienter PET og PET/CT influerede på behandlingen hos 33,3% af patienterne Sens %, Spec %, Acc 92 97% Chung: 2 års progressionsfri overlevelses rate hos ptt med neg PET/CT var significant bedre (100 vs 33,7% > p=0,015 Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) I litt. søgning er der brugt PET som søgeord. Men i resultat afsnittet er undersøgelserne opgjort hver for sig. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 3 studier: Kitajima, Chung, Park beretter om at der på baggrund af PET/CT er foretaget behandlingsændring i mellem 22 42% dog uden videre beskrivelser. Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau)

167 Læsioner < 5mm > 5 10% falske neg. Rockall 2012 UK Ref. Nr. 5 Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Oversigts artikel No data Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Chung 31 Park 24 mistanke om recidiv Park 64 asynptomati ske ptt. Sens 100%, Spec 94,7, npv 96,8% Sens 100%, Spec 83,3%, Acc 96%, ppv 95%, npv 100% Sens 100%, Spec 100%, npv 100% > PET/CT er værdifuld i opdagelsen af recidiv hos asymptomatiske patienter Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 Dalla Palma 2012 Italien Ref. Nr. 6 Brunetti 2013 USA Ref. Nr. 7 Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv af endometrie cancer Oversigts artikel Oversigts artikel No data No data Kontrol efter Endometrie cancer/ mistanke om recidiv Påvisning af endometrie revidiv Kitajima 45 lav dosis CT Kitajima 45 contrast enhanced CT Park 24 Park 64 Chung 31 Kitajima 30 Saga 21 Sironi 25 Kitajima 30 Sharma 12 Ryu 127 PET Belhocine 34 PET Sens 83%, Spec 94% Sens 90%, Spec 97% Se ref nr 5 Se ref nr. 5 Der sås behandlingsændring hos 21,9% Spec 100%, Spec 94,7%, Acc 92,3%, ppv 100%, npv 96,8% PET/CT: Sens 93%, Spec 93%, Acc 93% PET: Sens 80%, Spec 80%, Acc 80% Sens 100%, Spec 88,2%, Acc 93,3% Sens 92,9%, Spec 100%, Acc 96%, ppv 100%, npv 91,7% Sens 93%, Spec 93%, Acc 93% Sens 85,7%, Spec 100%, Acc 93,3% Sens 100%, Spec 88%, ppv 59%, npv 100% Sens 96%, Spec 78%, Acc 90%, ppv 89%, npv 91% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 4 Sadeghi 2013 Schweitz Ref. Nr. 3 Undersøge PET/CTs plads i påvisning af recidiv hos patienter med Systematic Review + Meta Analyse Søgning frem til april 2013 Påvisning af Uterus sarkom recidiv 8 studier med 110 patienter inkluderet Sens: 92,1%(82,4 97,4) Spec: 96,2%(87 99,5) LR+: 7,3(3,2 16,5) LH : 0,16(0,08 0,3) DOR: 72,5(20,2 259,8) Præcise inklusion kriterier Quality assessment af inkluderede studier 1 165

168 uterus sarkom PET: sens 89,5%, spec 100% men kvaliteten er i alle 8 tilfælde vurderet til evidenslevel 3 pga ikkeconsecutive requitment eller ikke blindet PET evaluering. 166

169 Referenceliste for Endometrie/Uterus Afrapportering 1. Pelikan HM, Trum JW, Bakers FC, Beets Tan RG, Smits LJ, Kruitwagen RF. Diagnostic accuracy of preoperative tests for lymph node status in endometrial cancer: a systematic review. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2013;13(3): Chang MC, Chen JH, Liang JA, Yang KT, Cheng KY, Kao CH. 18F FDG PET or PET/CT for detection of metastatic lymph nodes in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta analysis. European journal of radiology. 2012;81(11): Sadeghi R, Zakavi SR, Hasanzadeh M, Treglia G, Giovanella L, Kadkhodayan S. Diagnostic Performance of Fluorine 18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Imaging in Uterine Sarcomas: Systematic Review and Meta Analysis of the Literature. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sakamoto S, Sugimura K. Established, emerging and future applications of FDG PET/CT in the uterine cancer. Clinical radiology. 2011;66(4): Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1): Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1): Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5): Antonsen SL, Ulrich L, Hogdall CK. [Need of better preoperative staging of endometrial cancer]. Ugeskrift for laeger. 2011;173(4): Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1): Kadkhodayan S, Shahriari S, Treglia G, Yousefi Z, Sadeghi R. Accuracy of 18 F FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic review and meta analysis of the literature. Gynecologic oncology. 2013;128(2):

170 Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Gynækologi Cancer Ovarii At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT Emneafgrænsning Se PICO skema Udarbejdet i samarbejde med Videncentret Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) - Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. Tidsafgrænsning (Årstal) og frem (Okt 2013) Inklusionskriterier - Afgrænsning for comparator: Konventionel vurdering med tumor markører, UL, MR, CT - Afgrænsning af outcome: Ændret beh. forløb/strategi, klinisk betydende stadieinddeling, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, prognose. - Afgrænsning for diagnostisk forløb: C. Ovarii og PET CT Eksklusionskriterier - Ikke PET alene eller PET/MR - Effektmål der ikke er klinisk betydende: Fx vurdering af PET CT præcision der alene berører sensitivitet og specificitet. - Enkelt undersøgelser 168

171 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Kommentar Population Cancer Ovarii Kvinder Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Specifikation af en specifik population, dens vigtigste karakteristika og demografi. Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Intervention Comparison Outcome Spørgsmål PET CT Hvad er alternativer til interventionen? Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær diagnostik Stadieinddeling Responsevaluering Kontrol Recidivopsporing Tumor markører Anden billede modalitet: UL, CT, MR Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/ progressionsfri og samlede overlevelse Recidiv rate Staging (klinisk betydende) Unødig invasiv undersøgelser/indgreb Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Skal vise klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, recidiv rate, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? 169

172 Ovarie Cancer Flowchart ved artikelsortering. Søgning via Videncentret: specifikke søge og MeSH ord 1525 artikler Reviews og Metaanalyser 423 artikler 1102 artikler frasorteret: Ikke reviews og metaanalyser fx: Enkeltstudier Kasuistikker : 212 artikler tikl 189 artikler: Anden cancer Gyn. Cancer Titel, Abstract, keywords Ovarie: 22 artikler Full tekst 9 artikler 13 artikler: PET, PET/MR, enkelt undersøgelse, billede serie, inklusion af samme undersøgelser 10 artikler + 20 artikler fra Endometrie + Cervix søgning Full tekst 4 artikler Frasorteret 26 artikler: PET/MR, PET, ikke inkludereret undersøgelses resultater, behandler ikke ovarie 13 artikler inkluderes 170

173 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl. og Prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 1 1 Rapport nr. 12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Der er fokuseret på følgende effektmål ved gennemgang af litteraturen med henblik på at fået estimat over hvad PET/CT kan tilføre af værdi for patienterne: Stadieinddeling (klinisk betydende) Unødige invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/overlevelse Det har i litteraturen ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfang af evidens: Der foreligger 7 oversigts artikler (1,2,3,4,5,6,7) som henviser til mellem 12 og 23 undersøgelser på området samt radiologiske guidelines (8), men ingen Systematic Reviews eller Meta analyser inden for de seneste 5 år. Ifølge den gennemgåede litteratur har det ikke givet mening at gå længere end 5 år tilbage, eftersom det er den nyere kombinations teknik med PET/CT der ønskes belyst. 2 Metodologiske kvalitet: Der er ikke refereret noget metodeafsnit i artiklerne hvorfor det vurderes at artiklernes evidensniveau alle er svt 4. 3 Sammenlignelighed Studierne findes sammenlignelige på population og teknologi eftersom søgningen har koncentreret sig om patienter med Ovarie Cancer hvor teknologien PET/CT er anvendt i diagnosticerings og stadieinddelings fasen. 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De artikler der er gennemgået er fra Europa (Italien, UK), USA, Indien og Japan. Nyeste danske anbefalinger fra 2012 (DGCG) er at man i tillæg til RMI (Risk of Malignancy Index her indgår anamnestiske oplysninger, UL og CA 125) kan benytte billeddiagnostiske undersøgelser præoperativt som CT, PET/CT eller MRI. Disse nævnt ligeværdigt. Det anses derfor for muligt, i fald dette er indiceret, at foretage PET/CT. 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 171

174 Eftersom evidensgennemgangen har afsløret et evidensniveau på området svarende til 4 anbefales det ikke at generalisere ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen. 16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. I den gennemgåede litteratur anses PET/CT for at bidrage til diagnostikken ved mistanke om avanceret sygdom i fht CI (Conventionel Imaging CT, TVUL, MRI. Dog udtrykker et enkelt studie bekymring over antallet af falske negative grundet den spatiale resolution på 4 6 mm (4). 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelse af pt population: 600 nye tilfælde pr år i DK. Dk ligger på 2. pladsen i EU kun overgået af Irland. Livstidsrisiko for at få OC er 1,5% 2. Størrelsen af effekten/overlevelse: Grundet stage migration ses bedre overlevelse for avanceret sygdom. Der er i den gennemgåede litteratur ikke fundet specifikke estimater, men et statistisk faktum at ved flytning af en patient fra en gruppe med middel dårlig overlevelse til en gruppe med dårlig overlevelse, så vil begge grupper statistisk have benefit af denne migration. 3. Gavnlige effekt ifht CI: PET/CT viser større sensitivitet, specificitet og nøjagtighed i forhold til Conventionel Imaging (CI): Accuracy ifht CT 87% (53%) PET/CT: Sens: %, Spec %, Acc 92 98% (1,2,3,4,5,6,7 Evidensniveau 4). UL: Sens 90 92%, Spec 53 61% MRI: Sens 83%, Spec 84% (1 Evidensniveau 4). PET/CT tilbyder en helkrops undersøgelse hvilket hos OC, som oftest diagnosticeres i sene stadier med stor spredning, har betydning for det videre forløb der tilbydes i form af om der skal foretages primær kirurgi eller om der skal tilbydes neo adjuverende kemoterapi. 4. Betydning for ressourcer: Der er ikke lagt vægt på dette i den gennemgåede litteratur. Dog beskrives PET/CT som en dyr undersøgelse. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt: Pt udsættes for stor strålebyrde, men eftersom pt med større sandsynlighed indplaceres i det rette stadie fra start med PET/CT vil hun ikke blive udsat for flere undersøgelser end højst nødvendigt og der er måske baggrund for at minimeres forsinkelser. Utilsigtede fund (Incidential findings) hos kvinder hvor PET/CT scanning er udført med hensyn til diagnostik og stadieinddeling af ovarie, æggeleder og bughindekræft er almindelig. Undersøgelse fører til forsinkelse i fht behandling af den primære cancer, selvom den kliniske effekt kan diskuteres. Undersøgelsen viste høj grad af malignitet som primært skyldes metastaser fra ovarie cancer. Derfor er det vigtigt at bestemme nødvendigheden af at undersøge disse resultater under hensyntagen til karakterisering af tilfældige fund, patientens alder, FIGO stadie og co morbiditet. Der er en åbenbar usikkerhed om, hvordan man skal håndtere disse tilfældige fund (Erfarings baseret viden). 6. Samlede kliniske effekt ved brug af PET/CT sammenlignet med CI: Eftersom OC oftest opdages i de sene stadier (lll og IV) er der konsensus om at foretage PET/CT præoperativt hos pt der mistænkes for OC, for at foretage korrekt stadieinddeling og vurdere den efterfølgende intervention. PET/CT skal tilbydes ved mistanke om stadie IV sygdom. I forhold til at sikre optimal patient behandling skaber en initiel PET/CT en uvurderlig baseline før intervention og dermed gives mulighed for et hurtigere billede af om pt responderer på behandling. PET/CT leverer yderligere information ifht CI som TVUL, MRI og CT eftersom undersøgelsen registrer metabolisk aktivitet og der foretages en helkrops vurdering som er essentiel grundet stor risiko for ekstra pelvin spredning til de para aortikale og supraclaviculære lymfeknuder. Undersøgelser har i stort antal fastslået at PET/CT i diagnostisk nøjagtighed overgår PET, idet den præcise anatomiske lokalisation af læsionen kan identificeres. Dette set i lyset af at PET/CT er en dyr undersøgelse. Der bør udfærdiges retningslinjer for hvordan Incidential findings skal håndteres. 172

175 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Eftersom at patienter med post operativ recidual tumor <1 cm har bedre overlevelsesrate ifht patienter med større residual tumor er det væsentligt med en korrekt præ operativ stadieinddeling for at sikre optimal behandling. For inoperable patienter er det vigtigt at have et non invasivt redskab til stadieinddeling. 19. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau IV Eftersom OC oftest opdages i de sene stadier (lll og IV) er der konsensus om at foretage PET/CT præoperativt hos pt der mistænkes for OC, for at foretage korrekt stadieinddeling og vurdere den efterfølgende intervention (1,2,3,5,7 Evidensniveau 4). PET/CT skal tilbydes ved mistanke om stadie IV sygdom (1,3,6,8 Evidensniveau 4 + radiologisk guideline). I forhold til at sikre optimal patient behandling skaber en initiel PET/CT en uvurderlig baseline før intervention (1,2,3,5,6 Evidensniveau 4). PET/CT leverer yderligere information ifht CI som TVUL, MRI og CT eftersom undersøgelsen registrer metabolisk aktivitet (1,3,5,6 Evidensniveau 4) og der foretages en helkrops vurdering som er essentiel grundet stor risiko for ekstra pelvin spredning til de para aorticale og supraclaviculære lymfeknuder (3,5,7 Evidensniveau 4). Undersøgelser har i stort antal fastslået at PET/CT i diagnostisk nøjagtighed overgår PET idet den præcise anatomiske lokalisation af læsionen kan identificeres (4,5). 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C Primær diagnostik: PET/CT anses for at bidrage til diagnostikken ved mistanke om avanceret sygdom i fht CI (Conventionel Imaging CT, TVUL, MRI). En enkelt artikel (3) evaluerer at PET/CT med contrast enhanced CT (cect) med fordel kan benyttes. Der er konsensus i litteraturen omkring følgende punkter: a. Bør kun anvendes til post menupausale kvinder, idet fysiologisk optag af FDG hos præ menopausale er stort (5). b. PET/CT har low value ved Borderline tumorer ikke muligt at differentiere mellem malign og benign (3,6). c. Øget falske positive grundet øget FDG optag af anden årsag end malignitet ofte inflammation (1). d. SUV kan ikke bruges som cut off value i forhold til at differentiere mellem benign og malign lidelse (fx SUV <2 = benign og SUV> 3= malign) (5). e. PET/CT har større påvisnings rate (sensitivitet på 69,4% og specificitet på 97,5%) af ovarie tumor ifht CT (hhv 37,6 og 99,1%) og MRI (hhv 71 78% og 44 87%) og finder i højere grad uventet tumor (5,7) f. Der anbefales PET/CT som førstevalg ved mistænkelig adnex masse på UL og samtidig øget CA 125 (3,5,8) g. Med mindre man mistænker stadie lv bør CT eller MRI foretages som førstevalg. Er denne billeddiagnostik inkonklusiv bør der foretages PET/CT (8). h. Ved udelukkende benyttelse af CT er der risiko for at down stage ikke se lever, pleura, mediastinum, supracl. LN (3,6) i. Der bør udfærdiges retningslinjer for hvordan Incidential findings skal håndteres. Stadieinddeling: Ved mistanke om avanceret sygdom (specielt stadie IV) anbefales PET CT idet PET CT baseres på metabolisk aktivitet og derfor i højere grad end CI (UL, CT, MRI) i stand til at påvise fjern metastaser. a. Ved at foretage præoperativ PET/CT påvises i højere grad avanceret sygdom stadie IV hvilket betyder stage migration og dermed øges overlevelsen for både stadium lll og IV da det er et statistisk faktum at ved flytning af en patient fra én gruppe med middel dårlig overlevelse til en gruppe med dårlig overlevelse, så vil begge grupper statistisk have benefit af denne migration (2,6). b. Øget falske negative da PET CT ikke er i stand til at detektere lymfeknude metastaser/læsioner <5 7 mm. Endvidere vanskeligt at påvise peritoneale deposits <1 cm. Der er rapporteret om større præcision ved PET/ceCT (4,6,7). c. Ved mistanke om stadium IV kan PET CT hjælpe med at afgøre om patienten skal tilbydes primær operation eller neo adjuverende kemoterapi (1,6). 173

176 d. Kirurgisk stadieinddeling er trods gode muligheder for billeddiagnostik fortsat Gold Standard (3,5). e. PET/CT giver kirurgen et bedre overblik og estimat over graden af lymphadeopati før primær debulking (6). 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fremtid: 1. 2 studier (1,4) foreslår at benytte PET/CT som eneste diagnostiske billede modalitet og dermed spare patienten for alle de andre undersøgelser og i sidste ende nedsætte tidsforbrug, omkostninger, patient tid og stress. 2. Et studie (2) foreslår at PET/CT benyttes i kombination med diagnostisk laparoskopi. Og dermed forbedre påvisning af metastaser og forbedre debulking outcome. PET/CTs helt store udfordringer: 1. Stor strålebyrde > kombination af PET og forskellige MRI metoder 2. Spatiale resolution er 4 6 mm derfor er der en påvisnings grænse som gør at PET/CT ikke kan se læsioner <5 7 mm > MRI DW kan identificere læsioner helt ned til 2 mm. 22. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose, progressionsfri overlevelse, klinisk betydende stadieinddeling sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Der foreligger meget lidt evidens på området. De undersøgelser der behandles omhandler primært PET/CTs performance i forbindelse med stadieinddeling, hvilket kan have betydning for den behandling der tilbydes efterfølgende, men ikke siger noget om den enkelte kvindes livskvalitet. I nogle tilfælde kan PET/CT ændre prognosen for den enkelte kvinde og for patientgruppen som helhed grundet stage migration (2,6). PET/CT er overlegen i påvisning af metastaser og dermed er PET/CT et godt redskab til at foretage en primær stadieinddeling (1,6). Der er dog eksempler på at positiv PET para aortikalt ikke har vist at være histologisk positiv. Lymfadenectomy er ikke risikofrit og bør derfor histologisk verificeres. Patienterne er derfor for nuværende nødt til at blive udsat for mere end én operation (Erfaringsbaseret viden). Referencer: Se Evidenstabel 1, Ovariecancer, nedenfor. 174

177 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Stadieinddeling 8 artikler 1/1 Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et al UK Ref. nr. 1 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data Patienter med OC Castellucci 50 Fenchel Grab Nam Rieber Kawahara Risum 97 Kim Nishizawa Lerman Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Der fokuseres på PET/CTs accuracy, senitivitet og specificitet: 87% og 100% 58% og 76 80% 58% og 78% 78% og 87% 100% og 92,5% 57% og 95% Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier The overall benefit for individual patients remains to be proven Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 4 Yoshida Accuracy ifht CT 87% (53%) Brunetti et al USA Ref. Nr. 2 PET/CTs rolle i gynækologiske cancere Oversigts artikel No data Patienter med OC Kitajima Nam Yuan Bats No data Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 175

178 Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigts artikel + et retrospektiv t studie som der i denne sammenhæ ng ses bort fra No data Patienter med OC Castellucci 50 Nam 133 Risum Yamamoto 30 Kitajima 40 Der fokuseres på PET/CTs senitivitet, specificitet, neg. Prædiktiv og pos. prædiktiv værdier samt accuracy: 87, 100, 81, 100, 92% Sens: 100% spec 92% Sens: 100% og spec. 85% Sens 69,4% spec 97,5% acc 94% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 Musto et al Italy Ref. Nr. 4 Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 O Connor et al 2013 USA Ref. Nr. 6 Aktuel og fremtidig brug af PET og PET/CT i gynækologiske cancere Effekten af PET/CT og PET i den kliniske behandling af ovarie cancer PET/CT i billeddiagnostik af ovarie cancer Oversigts artikel Oversigts artikel Oversigts artikel No data No data No data Patienter med OC Patienter med OC Patienter med OC Castellucci 50 Nam 133 Risum Kiajima Funicelli Turlakov 24 Nam 133 Kitajima 40 Yamamoto 30 Castellucci 50 Risum 101 Castellucci Kitajima Kawahara Ingen yderligere resultater opgivet i fht Ref. Nr. 3 prospektivt prospektivt Sens. 69,4%, Spec 97,5%, acc. 94% prospektivt prospektivt prospektivt Sens 91%, spec 100%, acc 98% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Forstner Society believes that the benefits of PET/CT over CT for the staging of ovarian cancer have not been clearly established. 176

179 Kitajima et al Japan Ref. Nr. 7 Forstner et al 2012 Europa Ref. Nr. 8 Aktuel og fremtidig brug af PET/CT ved ovarie cancer ESUR guidelines: Stadieinddeling af ovarie cancer og efterfølgende kontrol Oversigts artikel No data Patienter med OC Guideline Ikke relevant Patienter med OC Castellucci 50 Nam 133 (+MRI) Kitajima Namimoto (MRI) Fujii (MRI) Ricke (MRI) Gu: MA + SR Sens 81,3%, Spec 96,6% acc 93,2% Der er i artiklen ikke listet resultater. There are emerging data that PET/CT may help in the assessment of patients with elevated CA 125 but negative imaging findings. Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier +Metode afsnit? 4 177

180 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Respons på behandling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl og Prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 2 2 Rapport nr. 23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Unødige invasive undersøgelser/indgreb Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose I Danmark foretages der ikke længere second look operation for at se om behandlingen har virket. Det har i litteraturen imidlertid ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og kvantitativ opgørelse af reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Tilgængelig evidens: Der er fundet 6 artikler der behandler emnet (1,3,4,5,7,9). 2. Metodologiske kvalitet: Ingen af de 6 artikler gør rede for hvorledes de har foretaget litteratursøgning på trods af at artiklerne behandler mellem 8 og 16 studier. Ej heller er der beskrevet in eller eksklusionskriterier. Der tages i artiklerne ikke stilling til studiernes kvalitet. 3. Antal studier på de forskellige evidens niveauer: Alle 6 artikler har evidensniveau 4 eftersom de er oversigtsartikler. 4. Er studierne sammenlignelige mht teknologi og population. Det er kun medtaget artikler der behandler PET/CT teknologien i forhold til kvinder med ovarie cancer som enten har fået primær operation og efterfølgende kemoterapi (KT) eller fået neo adjuverende KT. 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark har Ultralydsskanning (UL) har været brugt til monitorering af respons på kemoterapi. På grund af dårlig reproducerbarhed, anvendes MR eller CT skanning i kliniske undersøgelser. Men der foreligger aktuelt ingen rekommandationer. Evidensniveauet på området er ifølge den gennemgåede litteratur 4, og de studier der er inkluderet i oversigtsartiklerne er med få inkluderede patienter. I den gennemgåede litteratur er der forskellig tilgang til hvad der menes med monitorering af respons: 1. Respons på neo adjuverende KT 2. Respons på KT inden cytoreductiv operation og korrekt timing af denne 3. Respons på KT (+/ stråleterapi) for tidligt at påvise non responders (hvor KT ikke reducerer primær tumor) 178

181 4. Respons på primær cytoreduktiv operation efterfulgt at KT Med bagrund i det lave evidensniveau bør det diskuteres om det bør danne grundlag for anvendelsen i Danmark. Samt det faktum at stråle behandling til OC som udgangspunkt ikke benyttes. 26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Eftersom evidensgennemgangen har afsløret et evidensniveau på området svarende til 4 anbefales det ikke at generalisere ud fra resultater fundet ved litteraturgennemgangen. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De 6 oversigtsartikler (1,3,4,5,7,9) der har gennemgået mellem 8 og 16 studier, har alle en positiv indstilling til at patienter med Ovarie Cancer (OC) under og efter behandling skal monitoreres med PET/CT scanning. Dette for at imødegå behandlingsvigt af kemoterapibehandling. Således at behandlingen kan ændres og dermed spare patienterne for unødig intervention. Musto (4) og Dalla Palma (3) anbefaler: 1. PET/CT kontrol efter primær behandling idet der er øget sensitivitet og specificitet ved kombinations undersøgelsen sammenlignet med CI (TVUL, CT, MRI) ifht identifikation af recidual tumor. 2. PET/CT undervejs i kemoterapi behandling er en tidlig indikator for om tumor responderer på behandlingen og reduktion i SUV i fht Baseline SUV kan være et mål for overlevelse. 3. CT og MRI har begrænsninger i at vurdere om tumor er følsom for kemoterapi idet denne billeddiagnostik er baseret på størrelse og der går tid før tumorskrumpning kan identificeres her har PET/CT en fordel da den vurderer metabolisk aktivitet og er derfor en tidligere indikator. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelsen af patient populationen: Over 70% af Stadie lll og lv og mellem 20 25% stadie l ll recidiverer trods behandling med kurativt sigte. Derfor er det væsentligt for optimal patientbehandling at få en idé om graden af respons på behandling. 2. Størrelsen af effekten: Det behandles ikke i den gennemgåede litteratur. 3. Gavnlige effekt ifht Conventionel Imaging (CI): PET/CT er hurtigere i stand til at identificere non responders i forbindelse med kemoterapi i fht CI, hvilket har indflydelse på at reducere/stoppe ineffektiv behandling, minimere bivirkninger fra terapi der viser sig ikke at have effekt, reducere forsinkelser i forhold til at afprøve anden behandling (3,4,7). Endvidere vurderes at PET/CT er gavnlig i vurderingen af respons på primær kirurgisk behandling efterfulgt af kemoterapi. Man fandt at PET/CT havde høj prædiktiv værdi i påvisning af residuale neoplastiske lesioner (9). PET/CT betragtes som det bedste bud på non invasiv undersøgelse af behandlingsrespons sammenlignet med TVUL, CT og MRI (1,3,9) 4. Betydning for ressourcer Hvis kemoterapi seponeres pga behandlings resistens vil man spare patienten for unødig toxicitet og spare omkostningerne ved fortsat behandling. 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt Det er der i gennemgåede litteratur ikke taget stilling til. Men det er et faktum at patienten udsættes for stor strålebyrde. 6. Overlevelse Undersøgelser peger på at non responders har dårligere prognose og reduceret overlevelse i forhold til patienter der responderer på neoadjuverende kemoterapi. I litteraturen er der kun fundet én undersøgelse som har kvantificeret dette (9: Avril): 179

182 Median survival after 1. cyc: Metabolic resp. 38,3 mdr, Non responder 23,1 mdr > P=0,008 Median survival after 3. Cyc: Metabolic resp. 38,9 mdr, Non responder 19,7 mdr > P=0,005 20% reduktion i SUV var et mere nøjagtigt estimat for overlevelse end histopatologisk vurdering (inkl CA 125). Med hensyn til prognose har undersøgelser vist at non responders, metabolisk aktivitet efter primær behandling, er ensbetydende med dårligere prognose (1,3,4). Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose men undersøgelser tydede på at CA 125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor (5). 2 års overlevelse hos patienter med positiv PET/CT fund var dårligere end negativ PET/CT, men ikke signifikant (7). Hvor meget dårligere er i artiklen ikke angivet. Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lv får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere pt der diagnosticeres med stadie lv og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lv, complete debulking og performance status var statistiske prognostiske variabler. Multivariat Coc regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostiske variable (7). 7. Samlede vurdering Der foretages i Danmark som udgangspunkt ikke second look operation ved OC for at vurdere effekt af behandling. Ved at foretage PET/CT for at vurdere behandlingseffekten minimerer man således ikke unødig indgreb. Reduktion af komplikationer hos inoperable patienter eller hos patienter men avanceret sygdom hvor det vurderes at der er gavn af neo adjuverende kemoterapi kan PET/CT vise sig at have en stor betydning idet undersøgelser har vist at PET/CT kan identificere non responders. Patienterne får på den måde optimeret behandlingen med færrest mulige bivirknnger/komplikationer. PET/CT kan inducere ændret behandlingsforløb/strategi idet PET/CT er i stand til at identificere dissemineret sygdom grundet helkropsundersøgelse og metabolisk aktivitet. PET/CT fordele: 1. Helkropsanalyse/undersøgelse 2. Øget sensitivitet i påvisning af okkult recidiv behandlingssvigt 3. Semikvantitativ vurdering af behandlingsrespons PET/CT ulemper: 1. Ioniseret stråling 2. Dyr undersøgelse 3. Reduceret sensitivitet ved diffuse læsioner <5 7 mm 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 1. Behandlings planlægning: Det beskrives i litteraturen at PET/CT har betydning i planlægning af den videre behandling idet stadie l+ll skal behandles operativt mens stadie lll+lv skal behandles med kemoterapi (6,7). Dette er ikke i overensstemmelse med danske guidelines her får alle operable patienter foretaget primær kirurgi. 2. Optimere Kemoradioterapi. Stråleterapi (radioterapi) benyttes stort set ikke i Danmark til OC patienter. Der beskrives i den internationale litteratur hvor stor effekt der er af PET/CT guidet stråleterapi ifht at være i stand til optimere stråleterapien. Det har stor betydning for de omkringliggende organer. 3. Prognostic value of SUVmax Der er ikke evidens på om rådet men 3 mindre undersøgelser (7: Avril, Nishiyama, Martoni) har beskæftiget sig med SUV værdier som respons på KT. Det viste sig at være en bedre monitorering end CA 125. En enkelt undersøgelse (7: Kim) viste at PET/CT havde en lige så god prognostisk værdi som second look laparotomy (SLL) som ikke benyttes i Danmark. 2 andre mindre undersøgelser (7: Risum, Kurosaki) anbefaler ikke at SUV benyttes som prognostisk faktor. Den ene finder højere sensitivitet ved CA Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgrad 4 Der forefindes ikke meget lidt evidens på området. Undersøgelser peger på at non responders har dårligere prognose og reduceret overlevelse i forhold til patienter der responderer på kirurgisk behandling og efterfølgende kemoterapi 180

183 eller neo adjuverende kemoterapi (1,3,4,5 Evidensniveau 4). I litteraturen er der kun fundet én undersøgelse som har kvantificeret dette (9 Evidensniveau 4). Endvidere antydes det at PET/CT med basis i præcis lokalisation af metabolisk aktivitet hurtigere er i stand til at identificere non responders ifht kemoterapi i fht CI (7,9 Evidensniveau 4). 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgrad C PET/CT er hurtigere i stand til at identificere non responders i forbindelse med kirurgisk behandling og kemoterapi i fht CI, hvilket har indflydelse på at reducere/stoppe ineffektiv behandling, minimere bivirkninger fra terapi der viser sig ikke at have effekt, spare patienten for unødig toxicitet samt reducere forsinkelser i forhold til at afprøve anden behandling (1,3,4,5,7,9). Der findes i litteraturen ikke tal for ovenstående, hvorfor det er formodninger. PET/CT betragtes som et godt bud på non invasiv undersøgelse af behandlingsrespons sammenlignet med TVUL, CT og MRI med baggrund i kombinationen af anatomisk lokalisation og metabolisk respons (7,9). Det er fortsat rekommandationen, indtil der er foretaget flere og bedre undersøgelser på området, at behandlingsrespons vurderes med CA 125 og CT (5). Hvis patient med avanceret ovarie cancer får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere patienter der diagnosticeres med stadie lv og dermed foregår der en stage migration, hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper (7). 32. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fremtid: 2 studier foreslår at benytte PET/CT som eneste diagnostiske billede modalitet og dermed spare patienten for alle de andre undersøgelser og i sidste ende nedsætte tidsforbrug, omkostninger, patient tid og stress (1,4). PET/CTs helt store udfordringer: 3. Stor strålebyrde > kombination af PET og forskellige MRI metoder 4. Spatiale resolution er 4 6 mm derfor er der en påvisnings grænse som gør at PET/CT ikke kan se læsioner <5 7 mm > MRI DW kan identificere læsioner helt ned til 2 mm. 33. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose og progressionsfri overlevelse sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Der foreligger meget lidt evidens på området. Måske har PET/CT en betydning i ændring af behandlingsforløb og strategi hos patienter som primær behandling modtager kemoterapi. PET/CT er med baggrund i præcis lokalisation og metabolisk aktivitet i stand til tidligere end CI at vurdere om der er behandlings respons (1,3,4,5,7,9). Med hensyn til prognose har undersøgelser vist at non responders, metabolisk aktivitet efter primær behandling, er ensbetydende med dårligere prognose (7). Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose men undersøgelser tydede på at CA 125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor (5). 2 års overlevelse hos patienter med positiv PET/CT fund var dårligere end negativ PET/CT, men ikke signifikant (7). Hvor meget dårligere er i artiklen ikke angivet. Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lv får foretaget en præoperativ evaluering med PET/CT, vil der vil være flere patienter der diagnosticeres med stadie lv og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lv, complete debulking og performance status var statistiske prognostiske variabler. Multivariat Cox regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostiske variable (7). Referencer: Se Evidenstabel 2, Ovarie Cancer, nedenfor 181

184 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Respons evaluering respons på kempterapi og på operation 6 artikler 2/1 Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et Cross 2012 UK Ref. nr. 1 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) PET/CTs rolle i gynækologisk cancer Oversigts artikel No data Patienter med OC Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Avril x 2 Se Ref. Nr 9 Kemoterapi (KT) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Kommenterer på PET/CT ifht prognose i forbindelse med behandlingsrespons Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 4 2 kohorte studier Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigts artikel No data Patienter med OC Picchio 25 Avril 33 Dalla Palma 21 Nishiyama 8 Sens 82%, Spec 91%, Acc 85% Se Ref. Nr. 9 The overall benefit for individual patients remains to be proven Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 4 kohorte studier Musto et al Italy Ref. Nr. 4 Aktuel og fremtidig brug af PET og PET/CT i gynækologiske cancere Oversigts artikel No data Patienter med OC Picchio 25 Avril 33 Nishiyama 8 Sens 82,6% Spec 91,67%, Acc 85,71% Se ref. Nr 9 Vigtigt at finde nonresponders Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 3 kohorte studier 182

185 Rockall et Munari OC 2012 UK Ref. Nr. 9 Nye måder at vurdere ovarie cancer respons: Metabolisk billedediagnosticering og hinsides Vurdering af respons samt prognose Oversigts artikel No data Patienter med OC Avril 33 Nishiyama 9 Kurokawa Canturia prospectivt (neo adj KT) Median survival after 1. cyc: Metabolic resp. 38,3 mdr Non responder 23,1 mdr P=0,008 Median survival after 3. Cyc: Metabolic resp. 38,9 mdr Non responder 19,7 mdr P=0,005 20% reduction I SUV var mere nøjagtig end histopatologisk vurdering (inkl CA 125) KT Timing af operation under KT Respons på operation og efterflg KT 4 8 kohorte studier Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 Prognostication and prediction of disease after primary treatment. Ideen er at PET/CT skal erstatte SLL men det gør man ikke længere I DK Oversigts artikel No data Patienter med OC Martoni 46 Picchio 25 Sironi 31 Kim 55 Risum 179 Kurosaki 18 Kim 55 PET prospectivt Sens 82,6%, Spec 91,7% acc 85,7% Sens 78%, spec 75%, acc 77% retrospectivt Det anbefales at PET/CT bør foretages I stedet for secondlook surgery No data Patienter med +PET/CT havde dårligere prognose, undersøgelserne tydede på at CA 125 var en mere brugbar prognostisk prædiktor PET var lige så sensitiv som SLL i vurdering af prognose PET/CT i stedet for second look laparotomy Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 Kitajima et al 2011 Japan Ref. Nr. 7 Pronostic prediction Oversigts artikel No data Patienter med OC Avril Kurosaki Risum Se Ref. Nr. 9 Prognose /2 års overlevelse hos pt med +PET/CT fund var dårligere end PET/CT, men ikke signifikant Hvis pt med avanceret ovarie cancer svt stadium lll og lv får foretaget en præoperativ Respons på KT Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 183

186 evaluering med PET/CT, vil der vil være flere pt der diagnosticeres med stadie lv og dermed foregår der en stage migration hvilket betyder bedre overlevelses statistik i begge grupper. Univariat analyse: PET/CT stadie lv, complete debulking og performance status var statistiske prognostic variabler Multivariat Coc regression analyse: Complete debulking var den eneste signifikante uafhængige prognostic variable. 184

187 Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Dorte Teilmann Jørgensen, reservelæge, afd. D, OUH Ole Mogensen, Ovl og Prof., Afd. D, OUH Evidenstabel reference 3 3 Rapport nr. 34. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Recidiv rate Reduktion af komplikationer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Ændret behandlingsforløb/strategi Prognose/ progressionsfri overlevelse Det har i litteraturen imidlertid ikke været muligt at finde undersøgelser der behandler patient relaterede outcomes i forhold til bedret livskvalitet og kvantitativ opgørelse af reduktion af komplikationer. Ej heller er der i litteraturen fundet undersøgelser der behandler den omkostningsrelaterede merudgift i fht fordele ved PET/CT. 35. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 1. Omfanget af tilgængeligt evidens Der er kun fundet 2 studier (11,13) med evidensgrad 1 i søgningen fra hhv og 2013, samt én guideline artikel (8). Restende studier er oversigts artikler som for størstedelen behandler den samme litteratur som inkluderet i de 2 MA/SR. Der er således ikke meget evidens på området, men den gennemgåede litteratur er enig omkring anbefalingerne. 2. Metodologiske kvalitet og evidensniveau: 2 studier med evidensgrad l har den metodologiske kvalitet er høj og der er foretaget kvalitetstest af den inkluderede litteratur. De medtagne oversigtsartikler har intet metodeafsnit hvorfor der ikke redegøres for litteraturudvælgesen. 3. Sammenlignelige mht teknologi og population: Der er i litteratursøgningen udelukkende medtaget patienter med recidiv af ovariecancer hvor PET/CT er den billeddiagnostiske modalitet der er benyttet. 36. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I Danmark anbefales aktuelt brug af PET/CT ved mistanke om recidiv i form af eleverede CA 125 værdier og inkonklusiv CI (DGCG). Måling af CA 125 er effektiv til at påvise tilbagefald tidligt hos en stor gruppe af kvinder, men der er ingen dokumentation for, at tidligere diagnostik forbedrer overlevelseschancerne eller øger kvindernes livskvalitet. Samtidig anbefales laparoskopisk undersøgelse, idet undersøgelser ikke har fundet PET/CT tilstrækkelig sensitiv i fht vurdering af peritoneal carcinose, specielt ved læsioner <5 7 mm. Det vurderes at evidensen fra den gennemgåede litteratur er anvendelig i Danmark. I den gennemgåede litteratur er der enighed omkring de retningslinjer der aktuelt arbejdes efter. 37. Generalisering 185

188 Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. På trods af at der kun er fundet 2 studier med evidensniveau 1 samt en guideline artikel er der styrke bag anbefalingerne og derfor findes, at det er rimeligt for nuværende at foretage generalisering idet målgruppen er sammenlignelig: Recidiv hos kvinder med OC. Og der vurderes på anvendeligheden af PET/CT i alle undersøgelserne. 38. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er i den gennemgåede litteratur enighed om, at PET/CT bør benyttes som billeddiagnostisk modalitet ved mistanke om recidiv. Imidlertid har et studie fra 2009 ikke fundet signifikant bedre diagnostik ved benyttelse at PET/CT frem for PET (13 Evidensniveau 1) mens et andet studie fra 2013 fastslår at PET/CT er den foretrukne modalitet for at få præcis lokalisation og omfang af recidivet (11 Evidensniveau 1). Der anbefales brug af contrast enhanced CT for at give præcis diagnostik og højere tillid til undersøgelsen (7 Evidensniveau 4). Der er enighed om PET/CTs begrænsninger mht påvisning af læsioner <5mm (11,13 Evidensniveau 1) 39. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Størrelse af patientpopulation: Over 70% i avanceret stadie (lll og lv) får recidiv efter behandling med kurativt sigte. Tiden fra behandlings slut til recidiv varierer fra få måneder til 5 år. Selv i Stadie l og ll får mellem 20 25% recidiv. Behandling af recidiv er ofte palliativ behandling og sigter mod at stabilisere sygdommen og den relaterede symptomer og dermed forsøge at give bedre livskvalitet og øge overlevelsen. 2. Størrelsen af effekten: Tidlig diagnosticering af recidiv og akkurat lokalisation af recidiv samt metastaser er essentiel for den rette kliniske beslutning (7 Evidensniveau & 4, 11 Evidensniveau 1). En præcis lokalisering af recidiv er essentiel for at fastlægge behandlings strategi og definere de prognostiske faktorer samt undgå unødig operation (11 evidensniveau 1). PET/CTs højeste værdi ligger hos patienter med ovarie cancer hvor der er mistanke om recidiv, idet det er en at de gynækologiske cancer sygdomme der recidiverer hyppigst trods adækvat behandling (5 Evidensniveau 4). På mistanke om recidiv ved stigning i CA 125 er PET/CT superior til CI (CT og MRI) ifht påvisning af specielt nodale, peritoneale og sub kapsulær lever sygdom. Hvis det vurderes at patienten er operabel er PET/CT i stand til at give information til kirurgen ifht selektion af patienter til sekundær debulking (13 Evidensniveau 1). Litteraturen antyder at behandlingsændringer på basis af PET/CT berammer sig til mellem 24,7% 60% (1,3,4,5,6,7, 10 Evidensniveau 4). Der er ikke fundet evidens der understøtter en overlevelsesgevinst ved tidlig behandling af recidiv alene på baggrund af eleveret CA 125 (11 Evidensniveau 1). 3. Gavnlige effekt i fht andre intervensioner Det anbefales at benytte PET/CT ved stigning i CA 125 og ved negativ eller inkonklusiv CI (11,13 Evidensniveau 1 & 10 evidensgrad 4). Således synes PET/CT at være en superior post terapeutisk billeddiagnostisk teknik til at påvise ovarie cancer recidiv ifht CT og MRI. Sensitivitet og specificitet: PET/CT: Sensitivitet: 88,6%(CI 86,6% 90,3%) og Specificitet: 90,3%(CI 87,6% 92,7%) (11 Evidensniveau 1) CA 125 had the highest pooled specificity, 0.93 (95% CI: ); PET CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: ); The AUC of CA 125, PET alone, PET CT, CT and MRI were , , , and , respectively (13 Evidensniveau 1) PET/CT betragtes som effektiv til at guide behandlings beslutninger som fx ved udbredt sygdom hvor der skal gives palliativ kemoterapi og patienten skånes for operativt indgreb (11 Evidensniveau 1 & 1,2,3,4,6,10,12 Evidensniveau 4). Litteraturen antyder at MRI har en begrænset rolle i undersøgelsen af ovarie cancer recidiv idet sensitiviteten for 186

189 påvisning af implants i peritoneum og mesenteriet er lav for læsioner <2 cm (11 Evidensniveau 1). Litteraturen antyder at der med PET/CT som non invasiv metode til at vurdere tumor status efter initiel debulking operation og 1. line kemoterapi kan erstatte invasivt second look laparotomi (SLL) (5 Evidensniveau 4). Ved SLL findes ej heller mulighed for at opdage distant metastaser. SLL benyttes ikke længere i Danmark. 4. Betydning for ressourcer En omkostnings analyse fra Smith (7 Evidensniveau 4) viste at ved at foretage PET scanning reducerede man laparotomier fra 70 til 5% og dermed sås en betydelig besparelse. Mansuerto et al (2009) (5 Evidensniveau 4) har lavet en cost effektiv analyse som viser at brugen af PET/CT hos patienter med mistanke om recidiv af OC er cost effektiv og i høj grad er med til at ændre håndtering af patienter (44 57%). 5. Balance mellem risiko og gavnlig effekt I den gennemgåede litteratur er risiko ved stor strålebyrde ikke behandlet. Der er bemærkninger om at CT har stor strålebyrde hvorfor man i en periode i stigende grad benyttede PET og MRI. Men efter introduktion af kombinations teknologi svt PET/CT som viser sig at være superior i påvisning af recidiv samt en værdifuld guide til terapiplanlægning, må man igen forholde sig til risiko ved stor strålebyrde. 6. Betydning for overlevelse Identifikation af lokaliseret eller dissemineret recidiv dikterer terapi valg selvom der til dato ikke er dokumenteret overlevelses fordele ved tidlig identifikation af metastatisk sygdom, så er der muligvis en forbedret livskvalitet at spore, idet der sker tidlig intervention således at symptomer fra tumor burde udsættes (Erfaringsbaseret). Det er dog rapporteret at sekundær kirurgisk cytoreduktion kan forbedre overlevelse hos patienter med stor residual tumor masse (13 Evidensniveau 1). Det kvantitative estimat forefindes ikke i denne litteratur. 7. Samlede vurdering ifht klinisk effekt ved brug af PET/CT sammenlignet med CI. CA 125 er en sensitiv markør i forhold til tidlig påvisning af recidiv, den har dog ikke mulighed for at kvantificere tumorburde eller sige noget om lokalisation af recidivet. Desuden har CA 125 en dårlig negativ prædiktiv værdi (11 Evidensniveau 1 & 2,3 Evidensniveau 4). PET/CT anses for at være en støtte i planlægning af kirurgisk intervention, men PET/CT kan ikke erstatte laparoskopisk stadieinddeling, da der er begrænset påvisning af læsioner <5 7 mm (11, 13 Evidensniveau 1 & 12 Forkastes på Evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede artikler & 2, 3, 6, 7, 10 Evidensniveau 4). ESUR anbefaler at PT/CT benyttes ved mistanke om recidiv ved stigning i CA 125 og i fald de konventionelle billeddiagnostiske metoder (CT, MRI) er inkonklusive (8). Der antydes en mulig gavnlig effekt af PET/CT til påvisning af recidiv selvom CA 125 ikke er forhøjet. ACR (American College of Radiology) anbefaler PET/CT hos patienter med mistanke om recidiv og negativ CT samt til vurdering af patienter med oligometastaserende sygdom på CT som del af behandlings planlægningen (6 Evidensniveau 4). PET/CT kan påvise ovarie cancer med recidiv efter cytoreduktiv kirurgi og first line kemoterapi. PET/CT betragtes som den mest anvendelige diagnostiske test til at forudsige recidiv af OC (11 Evidensniveau 1). PET/CT kan give et overblik over udbredelsen af recidiv som dermed kan guide den videre behandling og dermed skåne pt for unødige tiltag samt selektere patienter for mulig kurativ kirurgisk cytoreduktion eller stråleterapi (11 Evidensniveau 1). Resultater viser at der ikke er signifikant forskel mellem brugen af PET og PET/CT (13 Evidensniveau 1). Den samlede anbefaling går på, at der skal udføres PET CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA 125 værdier samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA 125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv. PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv. 40. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Begrænsninger: 1. Litteraturen antyder at PET/CT er mere sensitiv for påvisning af ekstra pelvine læsioner end for de pelvine. Dette har måske sin bagrund i det fysiologiske optag af FDG. 2. Postoperative pelvine inflammatoriske ændringer kan på PET/CT tolkes som tumor recidiv. 41. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV 187

190 (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 1 Det anbefales at PT/CT benyttes ved mistanke om recidiv ved stigning i CA 125 og i fald de konventionelle billeddiagnostiske metoder (CT, MRI) er inkonklusive (8 Radiologisk guideline) samt til vurdering af patienter med oligometastaserende sygdom på CT som del af behandlings planlægningen (6 Evidensniveau 4). Der antydes mulig gavnlig effekt af PET/CT til påvisning af recidiv selvom CA 125 ikke er forhøjet. PET/CT anses for en støtte i planlægning af kirurgisk intervention, men PET/CT kan ikke erstatte laparoskopisk stadieinddeling, da der er begrænset påvisning af læsioner <5 7 mm (11, 13 Evidensniveau 1 & 12 Forkastes på Evidensniveau 1 pga manglende kvalitetsvurdering af inkluderede artikler & 2, 3, 6, 7, 10 Evidensniveau 4). Den samlede anbefaling er at der skal udføres PET CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA 125 værdier, samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA 125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv (11,13 Evidensniveau 1). PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv (11,13 Evidensniveau 1). PET/CT kan give et overblik over udbredelsen af recidiv, guide den videre behandling og dermed skåne patienten for unødige tiltag samt selektere patienter til mulig kurativ kirurgisk cytoreduktion eller stråleterapi (11 Evidensniveau 1). 42. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der lægges mest vægt på de 2 studier med evidens niveau l og derfor foreslås Rekommandations grad A Det anbefales, at der skal udføres PET CT ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA 125 værdier samt negative fund ved CT eller/og MRI, idet CA 125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv. PET/CT vurderes til at være den til dato mest nøjagtige billeddiagnostiske metode til at foretage restaging ved vurdering af peritoneal spredning, LN metastaser samt lokalt recidiv. 43. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Litteraturen antyder at brug af contrast enhanced CT ved PET/CT giver større præcision. 44. Kommentarer vedrørende konklusioner Svar på PICO spørgsmål: Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, prognose og progressionsfri overlevelse, recidiv rate sammenlignet med konventionel vurdering som tumormarkører, UL, CT, MRI blandt kvinder med cancer ovarii? Effekten af PET/CT på: Behandlingsforløb: Ifølge den gennemgåede litteratur har PET/CT stor betydning for planlægning af behandlingsforløb, idet der er registreret sv.t. mellem 24,7 og 60% ændring af behandling som følge af PET/CT scanning (1,3,4,5,6,7, 10 Evidensniveau 4). Prognose: Det er rapporteret at sekundær kirurgisk cytoreduktion kan forbedre overlevelse hos patienter med stor residual tumor masse. Det kvantitative estimat forefindes ikke i denne litteratur (13 evidensniveau 1). Overlevelses fordele: Der til dato ikke er dokumenteret overlevelses fordele ved tidlig identifikation af metastatisk sygdom. Der muligvis en forbedret livskvalitet at spore ved tidlig intervention således at symptomer fra tumor burde udsættes (Erfaringsbaseret). Recidiv rate: Ved mistanke om recidiv på baggrund af eleverede CA 125 værdier, samt negative fund ved CT eller/og MRI anbefales PET/CT, idet CA 125 sammen med PET/CT har den største samlede sensitivitet og specificitet for verificering af recidiv (11,13 Evidensniveau 1 & 10 evidensgrad 4). Referencer: Se Evidenstabel 3, ovariecancer, nedenfor 188

191 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side Ovarie Cancer Diagnostisk forløb: Kontrol/recidiv 12 artikler 3/1 Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Rockall et al UK Ref. nr. 1 Brunetti et al USA Ref. Nr. 2 Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) PET/CTs rolle i gynækologisk cancer PET/CTs rolle i gynækologiske cancere Oversigt artikel Oversigt artikel No data No data Patienter med OC Patienter med OC Sebastian 51 Thrall Cho 31 Sironi 31 Iagaru 43 Simcock 56 Gu MA+SR Pan Peng Bhosale Palomar Sari Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Acc 92% Se Ref. Nr 3 Sens 58,2% Sens 53% Spec 86% Sens 88,4% Spec 88,2% Change of management in 57% Sens 91% No data Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) 4 4 Dalla Palma 2012 Italy Ref. Nr. 3 PET/CTs effect på gynækologiske cancere Oversigt artikel No data Patienter med OC Bristow 22 Sironi 31 Nanni 41 Thrall 39 Mangili 32 Chung 77 Fagotti 70 Bilici 60 Dalla Palma52 Sens 83,3%, ppv 93,8%, Acc 81,8% Sens 78%, Spec 75%, Acc 77%, ppv 89%, npv 57% Sen 88,2%, Spec 71,4% Acc 85,4% Sens 94,5%, Spec 100% Detection of tumor relaps in 90,6% Sen 93,3%, Spec 96,9%, Acc 94,8%, ppv 97,7%, npv 91,1% Modification of treatment plan 24,7% Sens. 93%, spec 55,6%, Acc 78,6%, ppv 79,8%, npv 83,3% Sens 95,5%. Spec 93,3%, Acc 95%, ppv 97,7%, npv 87,7% Sens 98%, Acc 81% ppv 98% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 11 kohorte studier 189

192 Bristow 14 Sens 40,7%, spec 94%, acc 72%, ppv 82,8%, npv 69,3% Musto et al Italy Ref. Nr. 4 Kumar et al 2012 India Ref. Nr. 5 Aktuel og fremtidig brug af PET og PET/CT i gynækologiske cancere Effekten af PET/CT og PET i den kliniske behandling af ovarie cancer Oversigt artikel Oversigt artikel No data No data Patienter med OC Patienter med OC Nanni 41 P Thrall 39 R Bristow 22 P Bristow 14 R Fulham P +multicenter 90 Gu SR+MA Risum 60 P Markman 90 P Cuena 40 P Fagotti 70 P Lenhard 70 P Kim 36 P Sheng 26 P Sebastian 51 P Chung 77 P Simcock 56 P Hauth 19 P Nanni 41 P Bristow 22 P Garcia Velloso 86 R Thrall 39 R Mangili 32 R Bristow 22 R Se Ref. Nr 3 Change of treatmentplan in 60% Fandt MRI (86%) mere sensitive end PETCT (66%) Sens 88,2%, Spec 71,4%, Acc 85,4% Ændrede behandling hos 44% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier SR= Systematic Review MA= Meta Analysis P=prospektiv us R= retrospectiv us Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Hvis PET/CT skulle have en berettigelse så skulle det være i påvisning af recidiv idet OC er den sygdom der har den største incidens af recidiv på trods af adekvat behandling. 4 4 kohorte studier 4 1 SR + MA 12 prospective us 4 retrospective us O Connor et al 2013 USA Ref. Nr. 6 PET/CT i billeddiagnostik af ovarie cancer Oversigt artikel No data Patienter med OC Zimny Sironi Chung Sebastian Iggaru Fagotti Giorgia Simcock Sens 96% Sens 93%, Spec 56%, ppv 77%, npv 83% Behandlingsændring for 44% Behandlingsændring for 57% Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 4 8 kohorte studier 190

193 Son et al 2011 USA Ref. Nr. 10 Limei et al Kina Ref. Nr. 11 PET/CTs rolle i stadieinddeling af ovarie cancer recidiv Vurdering af den diagnostiske nøjagtighed af PET/CT ved mistanke om ovarie cancer recidiv Oversigts artikel Meta Analysis No data Jan 1990 Dec 2012 Patienter med OC 29 studier invol patienter med OC Pannu Kim Zimny Thrall Cheng Soussan Avril Fulham Simcock Antonovic 121 R Kitajima 120 P Sari 34 R Sanli 47 P Nasu 19 R Palomar 175 R Pan 45 P Peng 44 R Bhosale 66 R Bilici 60 R Risum 60 P Fagotti 70 P Kitajima 145 R Lenhard 33 R Lenhard 70 R Iagaru 43 R Sebastian 51 R Chung 77 P Kim 36 R Mangili 32 R Thrall 42 R Grabiec 27 Simcock 56 P Bristow 14 R Hauth 19 P Nanni 41 Pannu 45 R Sironi 31 P Bristow 28 P Sens 79%, Spec 91% v PET/ceCT Sens 96% m. øget CA 125 Behandlingsændringer er set i disse 3 fra 40 60% Sensitivitet: 88,6%(CI 86,6% 90,3%) Specificitet: 90,3%(CI 87,6% 92,7%) Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier 7 studier med Oxford Evidens level 2B øvrige 3B 4 9 kohorte studier 1 191

194 Forstner et al 2012 Europa Ref. Nr. 8 Kitajima et al Japan Ref. Nr. 7 Kyriazi et al 2010 UK Ref. Nr. 12 Gu et al 2009 Shanhai Ref. Nr. 13 ESUR guidelines: Stadieinddeling af ovarie cancer og kontrol Aktuel og fremtidig brug af PET/CT ved ovarie cancer Billeddiagnostisk vurdering af ovarie cancer og peritoneale metastaser aktuelle og nye teknikker Diagnostisering af ovarie cancer recidiv ved CA 125, PET alone, PET CT, CT and MRI Guideline Ikke relevant Patienter med OC Oversigts artikel Oversigts artikel Systematic review + MA No data Artikler Publiceret før sept Jan 1995 til november 2007 Patienter med OC Patienter med OC 34 studier af patienter med OC Gu: MA+SR Makhija 8 Bristow 22 Sironi 31 Pannu 16 Bristow 14 Gu Smith Kim Gu Soussan Simcock Mangili Fulham Uzan Risum Pannu Sironi Thrall Fagotti Risum Avril Nishiyama Forstner Low Folk Rustin Sugiyama Ferrozzi Low Kubik Huck Duan and No data There are emerging data that PET/CT may help in the assessment of patients with elevated CA 125 but negative imaging findings. Sens 62%, spec Acc 83%, 75%, 82% 53%, 86%, 68% 73%, 40%, 63% 41%, 94%, 72% Sens 91%, Spec 88% Cost benefit analyse kun for PET. Prognostisk værdi af PET/CT ifht second look surgery: ingen signifikant forskel i hverken progressions fri overlevelse eller i sygdomsfri overlevelse. PET CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: ) CA 125 had the highest pooled specificity, 0.93 (95% CI: ); PET CT had highest pooled sensitivity, 0.91 (95% CI: ). The AUC of CA 125, PET alone, PET CT, CT and MRI were , , , and , + Metodeafsnit? Intet metodeafsnit. Ingen selektionskriterier Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Metodeafsnit inkl. selektionskriterier. Ingen kvalitetsundersøgelse af de inkluderede studier Stærkt studie men af ældre dato 4 5 kohorte studier hvor scannings resultater er histologisk validerede Forkastes på evidensniveau 1 4 prospective studier 1 MA+SR 1 192

195 Wang Nakamoto Zimny Wang Coakley Torizuka Cho Ricke Picchio Ding Chen Kim Sironi Low Takekuma Hauth Zhang Murakami Simcock Chung Mangili Thrall Garcia Velloso Zhao Gu Sebastian respectively. 193

196 Referenceliste for Ovarie Afrapportering 1. Rockall AG, Cross S, Flanagan S, Moore E, Avril N. The role of FDG PET/CT in gynaecological cancers. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12(1): Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic clinics of North America. 2013;51(5): Palma MD, Gregianin M, Fiduccia P, Evangelista L, Cervino AR, Saladini G, et al. PET/CT imaging in gynecologic malignancies: A critical overview of its clinical impact and our retrospective single center analysis. Critical reviews in oncology/hematology. 2012;83(1): Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and future of PET and PET/CT in gynaecologic malignancies. European journal of radiology. 2011;78(1): Kumar Dhingra V, Kand P, Basu S. Impact of FDG PET and PET/CT imaging in the clinical decision making of ovarian carcinoma: an evidence based approach. Women's health (London, England). 2012;8(2): O'Connor OJ, Prakash P, Cronin CG, McDermott S, Blake MA. PET/CT in the imaging of ovarian Cancer. Frontiers in bioscience (Elite edition). 2013;5: Kitajima K, Murakami K, Sakamoto S, Kaji Y, Sugimura K. Present and future of FDG PET/CT in ovarian cancer. Annals of nuclear medicine. 2011;25(3): Forstner R, Sala E, Kinkel K, Spencer JA. ESUR guidelines: ovarian cancer staging and follow up. European radiology. 2010;20(12): Rockall A, Munari A, Avril N. New ways of assessing ovarian cancer response: metabolic imaging and beyond. Cancer imaging : the official publication of the International Cancer Imaging Society. 2012;12: Son H, Khan SM, Rahaman J, Cameron KL, Prasad Hayes M, Chuang L, et al. Role of FDG PET/CT in staging of recurrent ovarian cancer. Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc. 2011;31(2): Limei Z, Yong C, Yan X, Shuai T, Jiangyan X, Zhiqing L. Accuracy of positron emission tomography/computed tomography in the diagnosis and restaging for recurrent ovarian cancer: a meta analysis. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2013;23(4): Kyriazi S, Kaye SB, desouza NM. Imaging ovarian cancer and peritoneal metastases current and emerging techniques. Nature reviews Clinical oncology. 2010;7(7): Gu P, Pan LL, Wu SQ, Sun L, Huang G. CA 125, PET alone, PET CT, CT and MRI in diagnosing recurrent ovarian carcinoma, A systematic review and meta analysis. European Journal of Radiology. 2008;71:

197 Bilag 1.6. Colorectal kræft Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Colorectal cancer (CRC) 1. Primær stadieinddeling 2. Metastatisk sygdom 3. Opfølgning efter radikal behandling 4. Mistanke om recidiv 5. Opfølgning på behandlinger (kemo / stråleterapi) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Karsten Bech, centerchef, dr. med. Bodil Engelmann, læge, Ph.d. Organcentret, SHS 45. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Evidenstabel reference Rapport nr. Litteraturgennemgangen udvalgte artikler omhandlende brug af 18 F FDG PET/CT med henblik på kliniske effektmål: ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi, ændret stadie og følgende ændret patientforløb i forhold til hidtil anerkendte undersøgelses modaliteter, ændret prognose, ændret overlevelse eller fund af recidiv. Artikler med beskrivelse af den diagnostiske værdi af metoden og sammenligning med andre diagnostiske metoder blev frasorteret; sammen med artikler, hvor hovedvægten var på andre sygdomme end CRC eller hvor andre tracere end FDG blev brugt. 46. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Litteratursøgningen gav to databaser: 1. Reviews og metaanalyser: i alt 901 artikler 2. Alle: i alt 3476 artikler I litteraturgennemgangen blev der først taget udgangspunkt i reviews og metaanalyser. Der blev udvalgt 2 ud af 11, 24 ud af 640 og 30 ud af 250 artikler fra henholdsvis Cochrane, Embase og Pubmed databaserne under reviews og metaanalyser. Den endelige udvælgelse tog efter nærlæsning uændret udgangspunkt i de anførte effektmål. Som grundlag for litteraturgennemgangen blev der desuden set på dokumentationen i Læge Bodil Engelmanns Ph.d.: FDG PET/CT in colon cancer, diagnostic value and cost effectiveness in staging, follow up and treatment monitoring, som er gennemført ved Rigshospitalet og Næstved Sygehus, og forsvaret d. 27. januar Efterfølgende blev årgangene 2013, 2012 og 2011 gennemgået i den samlede database med enkeltartikler, hvilket ikke gav yderligere. Det var en gennemgang af 12, 659 og 635 artikler fra henholdsvis Cochrane, Embase og Pubmed 195

198 databaserne. Tidsmæssigt dækker litteraturgennemgangen samlet perioden 2003 til Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET teknologien blev indført klinisk omkring år 2000, først med stand alone PET scannere. I dag er hybride PET/CT scannere med multislice CT del standard. Ved vurdering af litteratur der rapporterer effekt af standalone PET skal der tages hensyn til at den diagnostiske sikkerhed antages at være bedre med PET/CT fremfor PET alene eller CT alene [1, 2]. Samtidigt er der også sket en udvikling i kvaliteten af CT scannere med indførelse af multislice teknologi. Den diagnostiske nøjagtighed for CT må ligeledes antages at være højere i dag sammenlignet med data fra starten af 00erne. Udviklingen skal ses i sammenhæng med publikationerne i søgningen, som generelt har tiltaget i kvantitet og kvalitet med tiden. Evidensen er i øvrigt anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark, idet hovedparten af evidensen er indsamlet i lande med sammenlignelig forekomst, diagnostik og behandling. 48. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensgennemgangen bør suppleres med flere kohorte/randomiserede forsøg, hvilket er uddybet i teksten. 49. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der henvises til gennemgangen, men generelt er der ikke modstridende resultater. 50. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 1. Primær stadieinddeling Colorectal cancer (CRC) diagnosticeres i udgangspunktet med endoskopi og biopsi. Iflg. gældende danske retningslinjer fra Dansk Colorectal Cancer Gruppe (DCCG) foretages der derefter CT scanning af thorax, abdomen og bækken til udredning for fjernmetastaser (M stadieinddeling)[3]. Til tumor (T ) og lymfeknude (N ) stadieinddeling er MR scanning af bækkenet standard for rektum cancer (RC), evt. suppleret med transrektal ultralyd. På baggrund af disse undersøgelser samt undersøgelse med stift rektoskop tages beslutning om præoperativ (neoadjuvant) kemo / strålebehandling og operationstype. Hos colon cancer (CC) patienter foretages p.t. ingen præoperativ T eller N stadieinddeling. Pågående internationale studier undersøger værdien af neoadjuverende kemoterapi for lokal avanceret CC, og udnytter den præoperative CT til T og N stadieinddeling og dermed udvalg af patienter [4]. Det er veldokumenteret at PET/CT har høj diagnostisk nøjagtighed ved diagnose af fjernmetastaser i CRC [5; 196

199 evidensniveau: 2a]. PET/CT anvendes i dag som supplerende undersøgelse ved mistanke om metastaser/ indeterminate lesions efter præoperativ CT, uden at der foreligger egentlige anbefalinger på området. Tal fra DCCG viser, at 5,2 % af alle nydiagnosticerede CC patienter, og 6,1 % af alle nydiagnosticerede RC patienter i 2012 har fået foretaget PET/CT som del af den præoperative diagnostiske udredning [6]. PET eller PET/CT som primær præoperativ billeddiagnostisk undersøgelse af uselekterede patienter med nydiagnosticeret CRC er dog kun undersøgt i få studier. I et mindre studie ændrede PET behandlings forløbet hos 16 % ud af 36 konsekutive patienter [7; 2b], i et andet PETstudie kun hos én ud af 44 [8; 2b]. I et lidt større studie med 104 patienter diagnosticeredes ukendt sygdom hos 19 % medførende ændring af stadievurdering for 13 % [9; 2b]. Ved brug af PET/CT fandt et studie med 64 patienter [10; 2b] ændret behandlingsforløb hos to patienter, hvor den ene fik supplerende kemoterapi og den anden fik fjernet en supraclaviculær lymfeknudemetastase. Til gengæld var konsekvensen yderligere undersøgelser med påvisning af kroniske inflammatoriske forandringer hos 4 patienter. I et enkelt studie omkring lavt beliggende RC [11; 2b] påviste PET/CT flere metastatiske processer ved iliacale eller inguinofemorale lymfeknuder samt ændrede stadierne, hvilket medførte ændret behandlingsforløb hos 27 % af patienterne. I et review fandt Lu et al [12; 2a] at der over 10 studier med i alt 409 patienter var opfattelsen af, at PET/CT styrkede diagnostikken omkring suspekte metastatiske lymfeknuder fundet med anden modalitet, men der var ikke evidens for at PET/CT blev anvendt som rutinemetode i evalueringen af lymfeknudestatus. Nyere, prospektivt indsamlede data viser en tendens mod højere diagnostisk nøjagtighed ved både M T stadieinddeling med PET/CT sammenlignet med CT alene ved præoperativ stadieinddeling af uselekterede CC patienter [13 15; alle 2b]. Der mangler dog større studier og studier med kliniske effektmål. Fordelen ved brug af PET/CT ved primær stadieinddeling skulle være at spare nogle behandlinger (f.eks. operationer) på baggrund af sikker identifikation af både synkrone levermetastaser og synkron ekstrahepatisk disseminering. Tidlig identifikation af metastaser kan desuden målrette behandlingen mod den mere fremskredne sygdom og forhåbentligt forbedre overlevelsen. I Danmark skal vi dog tage hensyn til den netop etablerede screening for CRC, idet der forventes flere diagnosticerede med cancer, men primært med tumorer i lettere stadier. Der er således ingen sikre data som viser værdi ved indføring af PET/CT som rutineundersøgelse ved primær vurdering af CRC. De gennemførte studier har alle et begrænset antal patienter. Anbefalingsniveau B. 2. Metastatisk sygdom I 2012 havde 28 % af danske CC patienter, og 23 % af RC patienter synkron metastatisk sygdom på diagnosetidspunktet [6]. Derudover vil omkring 40 % af de patienter, der har undergået kurativt intenderet operation for CRC, alligevel udvikle recidiv af sygdommen, lokalt eller i form af fjernmetastaser[16]. Leveren er oftest det første sæde for metastatisk sygdom og er det eneste metastatiske fokus hos % af patienter med metastatisk sygdom[17]. Lungerne er den næsthyppigste lokalisation af metastaser, og forekommer hyppigere i RC end i CC. Peritoneal karcinose er derimod hyppigere forekommende ved højresidige colontumorer. 197

200 I et systematisk review [5; 2a] har PET/CT en højere nøjagtighed i forhold til CT til diagnostik af ekstrahepatiske og hepatiske CRC metastaser i selekterede patienter, men antallet af patientforløb og artikler er sparsomme. Brush et al. [18; 2a] fandt i et systematisk review kun mindre evidens støttende for brug af PET/CT ved mistanke om recidiverende eller metastaserende CRC, men data viste dog ændrede patientforløb, hvorfor forfatterne foreslår flere projekter til underbygning af konklusionen. Omkring 25 % af patienterne med metastaser har kun resektable levermetastaser, hvor spredningen til leveren anses for en lokal spredning via porta systemet. På grund af morbiditet og potentiel mortalitet ved resektioner for metastaser (lever og lunger) er der rationale ved en akkurat præoperativ vurdering. Et prospektivt studie [19; 2b] fandt ændret behandlingsforløb for 30 % af patienterne med potentielt resektable metastaser ved supplering med PET/CT, som således er en potentiel game changer for denne patientgruppe. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere fund i et randomiseret studie med stand alone PET til samme formål [20; 1b]. Behandlingsforløbene ændres ved at PET/CT detekterer uopdaget ekstrahepatisk sygdom i områder hvor CT har suboptimal sensitivitet, eller yderligere levermetastaser. Dansk Lever og GaldevejsCancer Gruppe (DLGCG) anbefaler således: Der udføres FDG PET/ceCT [contrast enhanced CT] hos patienter, hvor CT giver mistanke om ekstrahepatisk sygdom hos patienter, hvor det i øvrigt vurderes at levermetastaser kan behandles med resektion eller RFA samt Der kan udføres supplerende FDG PET/ceCT hos patienter, hvor det på grundlag af CT og klinisk undersøgelse samt evt. andre undersøgelser vurderes, at levermetastaser kan behandles med resektion eller RFA [3]. Det må antages, at PET/CT på lignende måde ville kunne identificere de patienter, der ikke ville have gavn af planlagt lungemetastaseresektion, men der foreligger ingen studier på området. Litteraturen tyder på en gevinst ved at udføre PET/CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser hos CRC patienter. Anbefalingsniveau B. 3. Opfølgning på radikalt behandlede CRC CRC patienter, der ikke har fjernmetastaser (stadie I III) og har undergået radikal operation, tilbydes adjuverende kemoterapi (stadie III og II med risikofaktorer), samt postoperativ opfølgning i kirurgisk regi. Der er ingen international konsensus omkring denne postoperative opfølgning. I Danmark tilbyder mange afdelinger foruden endoskopier og kliniske undersøgelser også CT scanning af thorax, abdomen og bækken 12 og 36 måneder efter operation, svarende til den lavintensive arm af COLOFOL studiet (dansk ledet prospektivt randomiseret internationalt studie) [21]. Der foreligger et enkelt randomiseret studie hvor PET og CT sammenlignes til postoperative kontrol af i alt 130 kurativt opererede CRC patienter. Patienterne blev undersøgt med PET hhv. CT efter 9 og 15 måneder. De tilbagefald, der blev diagnosticeret i PET gruppen, var oftere operable end de, der blev diagnosticeret ved konventionel opfølgning [22; 1b]. Et nyere, mindre, prospektivt og ikke randomiseret dansk studie på 42 patienter viser at PET/CT (med kontrastforstærket multislice CT del) hver 6. måned igennem to år diagnosticerer alle recidiver i kohorten, de fleste indenfor det første år efter operation [15; 2b]. Der mangler randomiserede studier med state of the art PET/CT og kliniske effektmål på området. I et review fandt Chan et al. [23; 2a], at PET/CT ikke anbefales til rutinekontrol, men til udvalgte tilfælde. Der foreligger ikke evidens for brug af PET/CT i den rutinemæssig postoperative opfølgning af radikalt opererede CRC 198

201 patienter. Det anbefales til udvalgte patienter (se punkt 4) Anbefalingsniveau B. 4. Mistanke om recidiv I den gruppe af patienter, hvor der er CEA stigning (CarcinoEmbryonalt Antigen), men ingen sikre forandringer ved f.eks. CT scanning er PET/CT metoden, med en sensitivitet på_85% og specificitet op til 90% [23; 2a]. Brush et al. finder i en meta analyse en sensitivitet på 91 % og specificitet på ligeledes 91 % for recidiv [18; 2a]. Dette gælder også, hvis der foreligger klinisk mistanke, men ingen CEA stigninger [24; 2b]. Maas et al. [25; 2a] fandt at PET/CT har bedre diagnostisk performance målt som area under the curve (AUC = 0,95) end CT (AUC = 0,83) ved mistanke om recidiverende CRC, hvilket ligeledes bekræftes i ændret patientbehandling ved PET og i kombination PET/CT [26; 2a]. Dette er i overensstemmelse med konklusionen i en lignende, lidt ældre metaanalyse [27; 2a]. Denne metaanalyse danner grundlag for DCCGs anbefaling: Positrons emisions tomografi (PET) har en høj sensitivitet til påvisning af spredning ved recidiv af c. recti og anbefales udført ved påvist lokalt recidiv. [3]. Det ser ud til, at PET/CT skal bruges ved mistanke om recidiv ved symptomer eller forhøjede serum markører (f.eks. CEA), hvor CT ikke kan påvise recidiv. I nogle tilfælde med særlig bestyrket mistanke, så som ved diagnosticeret lokalrecidiv, anbefales PET/CT som den første undersøgelse for fjernrecidiv, uden forudgående CT. Anbefalingsniveau B. 5. Opfølgning på behandling (kemo og/eller stråleterapi) Et review [28] rapporterede effekt af brug af PET/CT omkring prognose og response efter præoperativ kemostråleterapi for RC, ablativ behandling for uresecerbare levermetastaser (f.eks. RF behandling) og kemoterapi for avanceret CRC. En meta analyse af 28 studier med over 1200 patienter der modtog neoadjuvant behandling ved lokalt avanceret RC viste at tidlig PET/CT evaluering med en sensitivitet på 86 % og en specificitet på 80 % kan forudsige effekten af behandling [27; 2a]. Et review af Krause et al. [29] bekræfter at PET/CT kan medvirke til at vurdere behandlingsresponse. Ingen af de undersøgte modaliteter i et andet studie [30] kan svare præcist på spørgsmålet om der er komplet patologisk response. I en meta analyse [31; 2a] på 11 artikler med i alt 223 patienter findes den diagnostiske sikkerhed af PET/CT efter neoadjuvant kemoterapi for CRC levermetastaser at være påvirket negativt af kemoterapien, hvorfor MRI eller CT i mangel af MRI er bedre alternativer. PET/CT afprøves til tidlig responsevaluering efter f.eks. én enkelt serie kombinationskemoterapi for dissemineret CRC. Rationalet skulle være at identificere uvirksom behandling tidligere end ved konventionel radiologisk responsevaluering, hvor der ofte skal gå flere måneder eller tre fire behandlingsserier før effekt på tumorstørrelse kan vurderes. Der er flere studier der viser lovende resultater; materialet er dog ikke ensartet hvad evalueringsmetoder og behandlingsregimer angår, og randomiserede studier med kliniske effektmål på området mangler [28]. PET/CT anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig response evaluering efter kemo eller stråleterapi. Flere randomiserede studier er påkrævet. 199

202 Anbefalingsniveau B. Udvalgt litteratur 1. Cohade, C., et al., Direct comparison of (18)F FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, (11): p (historisk) 2. Kamel, I.R., et al., Incremental value of CT in PET/CT of patients with colorectal carcinoma. Abdominal imaging, (6): p (historisk) 3. DanishColorectalCancerGroup. National guidelines for diagnostic and treatment of colorectal cancer ]; Available from: 4. Foxtrot Collaborative, G., Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. The lancet oncology, (11): p (1b) 5. Patel, S., et al., Positron emission tomography/computed tomographic scans compared to computed tomographic scans for detecting colorectal liver metastases: a systematic review. Annals of surgery, (4): p (2a) 6. DanishColorectalCancerGroup. Danish Colorectal Cancer Group Annual Report 2011 [cited ]; Available from: 7. Kantorova, I., et al., Routine (18)F FDG PET preoperative staging of colorectal cancer: comparison with conventional staging and its impact on treatment decision making. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, (11): p (2b) 8. Furukawa, H., et al., Positron emission tomography scanning is not superior to whole body multidetector helical computed tomography in the preoperative staging of colorectal cancer. Gut, (7): p (2b) 9. Llamas Elvira, J.M., et al., Fluorine 18 fluorodeoxyglucose PET in the preoperative staging of colorectal cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, (6): p (2b) 10. Cipe, G., et al., Routine use of positron emission tomography/computed tomography for staging of primary colorectal cancer: does it affect clinical management? World journal of surgical oncology, : p. 49. (2b) 11. Gearhart, S.L., et al., Improved staging with pretreatment positron emission tomography/computed tomography in low rectal cancer. Annals of surgical oncology, (3): p (2b) 12. Lu, Y.Y., et al., A systematic review and meta analysis of pretherapeutic lymph node staging of colorectal cancer by 18F FDG PET or PET/CT. Nuclear medicine communications, (11): p (2a) 13. Mainenti, P.P., et al., Colorectal cancer and 18FDG PET/CT: what about adding the T to the N parameter in loco regional staging? World journal of gastroenterology : WJG, (11): p (2b) 14. Veit Haibach, P., et al., Diagnostic accuracy of colorectal cancer staging with whole body PET/CT colonography. JAMA : the journal of the American Medical Association, (21): p (2b) 15. Engelmann, B.E., et al., Positron emission tomography/computed tomography for optimized colon cancer staging and follow up. Scandinavian journal of gastroenterology, (2): p (2b) 16. Galandiuk, S., et al., Patterns of recurrence after curative resection of carcinoma of the colon and rectum. Surgery, gynecology & obstetrics, (1): p (historisk) 17. Weiss, L., et al., Haematogenous metastatic patterns in colonic carcinoma: an analysis of 1541 necropsies. The Journal of pathology, (3): p (historisk) 18. Brush, J., et al., The value of FDG positron emission tomography/computerised tomography (PET/CT) in preoperative staging of colorectal cancer: a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment, (35): p , iii iv. (2a) 19. Briggs, R.H., et al., Clinical impact of FDG PET CT in patients with potentially operable metastatic colorectal cancer. Clinical radiology, (12): p (2b) 20. Ruers, T.J., et al., Improved selection of patients for hepatic surgery of colorectal liver metastases with (18)F FDG PET: a randomized study. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine, (7): p (1b) 21. Wille Jorgensen, P., et al., An interim analysis of recruitment to the COLOFOL trial. Colorectal disease : the official journal of the Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland, (7): p (1b) 22. Sobhani, I., et al., Early detection of recurrence by 18FDG PET in the follow up of patients with colorectal 200

203 cancer. British journal of cancer, (5): p (1b) 23. Chan, K., et al., Evidence based guideline recommendations on the use of positron emission tomography imaging in colorectal cancer. Clinical oncology, (4): p (2a) 24. Sarikaya, I., et al., FDG PET scan in patients with clinically and/or radiologically suspicious colorectal cancer recurrence but normal CEA. World journal of surgical oncology, : p. 64. (2b) 25. Maas, M., et al., What is the most accurate whole body imaging modality for assessment of local and distant recurrent disease in colorectal cancer? A meta analysis : imaging for recurrent colorectal cancer. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, (8): p (2a) 26. Facey, K., et al., Overview of the clinical effectiveness of positron emission tomography imaging in selected cancers. Health technology assessment, (44): p. iii iv, xi 267. (2a) 27. Zhang, C., et al., Diagnostic value of FDG PET in recurrent colorectal carcinoma: a meta analysis. International journal of cancer. Journal international du cancer, (1): p (2a) 28. Vriens, D., et al., Tailoring therapy in colorectal cancer by PET CT. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine, (2): p (2a) 29. Krause, B.J., S. Schwarzenbock, and M. Souvatzoglou, FDG PET and PET/CT. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer, : p (2a) 30. De Nardi, P. and M. Carvello, How reliable is current imaging in restaging rectal cancer after neoadjuvant therapy? World journal of gastroenterology : WJG, (36): p (2a) 31. van Kessel, C.S., et al., Preoperative imaging of colorectal liver metastases after neoadjuvant chemotherapy: a meta analysis. Annals of surgical oncology, (9): p (2a) 51. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Brugen af 18 F FDG PET/CT hos patienter med CRC har ikke helt fundet sit niveau endnu. Der mangler fortsat randomiserede forsøg eller større kohorte forsøg. 52. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Den udvalgte litteratur, som der er refereret il i gennemgangen, giver anledning til anbefalinger på niveau B. Evidensniveau er på 1b 2b. De enkelte artikler er: systematiske reviews, randomiserede kontrollerede forsøg eller kohortestudier. 53. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1. Primær stadieinddeling Der er ingen sikre data som viser værdi ved indføring af PET/CT som rutineundersøgelse ved primær vurdering af CRC. De gennemførte studier har alle et begrænset antal patienter. Evidensniveau: 2a 2b 2. Metastatisk sygdom Litteraturen tyder på at er en gevinst ved at udføre PET/CT til afklaring af operabilitet af fjernmetastaser hos CRC patienter. Evidensniveau: 1b 2b 201

204 3. Opfølgning på radikalt behandlede CRC Der foreligger ikke tilstrækkelig evidens for brug af PET/CT i den rutinemæssig postoperative opfølgning af radikalt resecerede CRC patienter. Evidensniveau: 1b 2a 4. Mistanke om recidiv Det ser ud til, at PET/CT skal bruges ved mistanke om recidiv ved symptomer eller forhøjede serum markører (f.eks. CEA), hvor CT ikke kan påvise recidiv. I nogle tilfælde med særlig bestyrket mistanke, så som ved diagnosticeret lokalrecidiv, anbefales PET/CT som den første undersøgelse for fjernrecidiv, uden forudgående CT Evidensniveau: 2a. 5. Opfølgning på behandlinger (kemo og/eller stråleterapi) PET/CT anbefales ikke på nuværende tidspunkt til rutinemæssig response evaluering efter kemo eller stråleterapi. Evidensniveau: 2a 54. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT kunne fremadrettet få indflydelse på undersøgelse og behandling af CRC i følgende områder: 1. Primær stadieinddeling Det er uafklaret om undergrupper af patienter med CRC vil have større behov for supplerende PET/CT f.eks. RC, højresidig CC, patienter med visse komplicerende sygdomme eller forhøjede biomarkører. Det ville være af stor værdi at identificere disse undergrupper, således at de supplerende PET/CT scanninger der nu udføres efter at patienten allerede har fået en CT scanning, kunne erstattes af PET/CT fra starten, med en samlet set lavere strålebelastning for patienten til følge. Såfremt CC patienter i fremtiden skal vurderes mhp. neoadjuverende kemoterapi, kunne PET/CT bidrage til mere nøjagtig T stadieinddeling. Flere studier på dette område er dog påkrævet. 2. Opfølgning efter metastaseresektioner Flere lever og lungemetastase resektioner gennemføres; recidivrisiko er høj. Vurdering af operationsområdet kan være vanskelig på CT, således at PET/CT kunne have en vigtig rolle til opfølgning efter metastaseresektion. Der findes i dag ingen anbefalinger, og ingen randomiserede studier på området. 3. Tidlig responsevaluering ved potentielt operabel dissemineret sygdom Den tidlige responsevaluering er specielt interessant i de tilfælde hvor en downstaging mhp. evt. metastaseresektion eller operation af lokalt avanceret primærtumor er målet. Her kan det være meget værdifuldt at kunne skifte fra uvirksom til måske mere virksom behandling allerede efter så kort tid som muligt. Randomiserede studier med kliniske effektmål er påkrævet. 55. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 202

205 Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Kommentar Population Colorektal Cancer Systematisk gennemgang af litteraturen fra 2003 og frem. Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Intervention PET CT Foretages af nuklearmedicinsk afd. Region Syddanmark Foretages i forbindelse med: Primær stadieinddeling Metastatisk sygdom Opfølgning efter radikal behandling Mistanke om recidiv Responsevaluering (kemo /stråleterapi) Elementet kan også kaldes Eksponering Den uafhængige variabel. Comparison Hvad er alternativer til interventionen? Sædvanlig udredning med andre billeddiagnostiske modaliteter (ultralyd, CT, MR, rektal ultralyd) Eneste valgfrie element måske ses kun på interventionen, altså hvad det ændrer i forløbet for patienten. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Outcome Spørgsmål Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? Ændret behandlingsforløb/strategi Ændret stadieinddeling og dermed ændret behandling Ændret prognose Ændret overlevelse Fund af recidiv Fund af ikke ventet patologi Reduktion i unødige undersøgelser/indgreb Et godt primært outcome skal være målbart. Klinisk betydende effekt af undersøgelsen Den afhængige variabel. Hvad er effekten af PET CT på ændret behandlings forløb/strategi, stadieinddeling, prognose, overlevelse; eller yderligere fund af recidiv; eller reduktion i unødige undersøgelser/indgreb sammenlignet med konventionel udredning blandt patienter med colorectal cancer? 203

206 Colorectal Cancer, Flowchart, litteraturgennemgang Videncentret Søgning 4377 artikler Reviews og metaanalyser 901 artikler Enkeltstudier og kasuistikker 3476 artikler Cochrane 11 artikler Ud fra abstract ekskluderes 9 artikler Embase 640 artikler Ud fra abstract ekskluderes 616 artikler Pubmed 250 artikler Ud fra abstract ekskluderes 220 artikler Artikler før artikler ekskluderes (5 anvendes som historiske) Artikler for , Abstract gennemlæses 1311 artikler ekskluderes på abstract 1 artikel Ekskluderes 19 artikler Ekskluderes 15 artikler ekskluderes 1 artikel anvendes 5 artikler anvendes 15 artikler anvendes Ph.d. 2 historiske artikler om colorectal cancers udvikling inddrages 5 historiske anvendes til baggrund om PET/CT 1 artikel fra 2014 er inddraget. inddrages 204

207 Bilag 2: Overordnet søgestrategi, PET/CT PET/CT Der er desuden foreslået følgende søgeord for (de er ikke er på listen): fluorodeoxy glucose 18F fluorodeoxyglucose FDG PET F 18 FDG Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG F 18 FDG FDG 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 205

208 Bilag 3: Søgestrategier, kliniske områder Bilag 3.1. Lungekræft Lungekræft small cell lung cancer Version, d. 23. oktober 2013 (endelig) Database: EndNote Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions PET/CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG Small cell lung cancer Bronchogenic Carcinoma Bronchogenic Carcinomas Bronchial Carcinoma Bronchial Carcinomas Small Cell Lung Cancer Small Cell Lung Cancers Small Cell Lung Neoplasm Small Cell Lung Neoplasms Small Cell Lung Carcinoma Small Cell Lung Carcinomas Small Cell Lung Tumor Small Cell Lung Tumors Small Cell Lung Tumour Small Cell Lung Tumours Small Cell Lung Cancer Small Cell Lung Cancers Small Cell Lung Neoplasm Small Cell Lung Neoplasms Small Cell Lung Carcinoma Small Cell Lung Carcinomas Small Cell Lung Tumor Small Cell Lung Tumors Small Cell Lung Tumour Small Cell Lung Tumours Oat Cell Lung Cancer Oat Cell Lung Cancers Oat Cell Lung Neoplasm Oat Cell Lung Neoplasms Oat Cell Lung Carcinoma Oat Cell Lung Carcinomas Oat Cell Lung Tumor Oat Cell Lung Tumors Oat Cell Lung Tumors Oat Cell Lung Tumour Oat Cell Lung Tumours Oat Cell Lung Cancer Oat Cell Lung Cancers Oat Cell Lung Neoplasm Oat Cell Lung Neoplasms Oat Cell Lung Carcinoma 206

209 F 18 FDG F 18 FDG F 18 FDG FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucoses Oat Cell Lung Carcinomas Oat Cell Lung Tumor Oat Cell Lung Tumors Oat Cell Lung Tumors Oat Cell Lung Tumour Oat Cell Lung Tumours SCLC Non Small Cell Lung Carcinoma Non Small Cell Lung Carcinomas Non Small Cell Lung Cancer Non Small Cell Lung Cancers Non Small Cell Lung Neoplasm Non Small Cell Lung Neoplasms Non Small Cell Lung Tumor Non Small Cell Lung Tumors Non Small Cell Lung Tumour Non Small Cell Lung Tumours Non Small Cell Lung Carcinoma Non Small Cell Lung Carcinomas Non Small Cell Lung Cancer Non Small Cell Lung Cancers Non Small Cell Lung Neoplasm Non Small Cell Lung Neoplasms Non Small Cell Lung Tumor Non Small Cell Lung Tumors Non Small Cell Lung Tumour Non Small Cell Lung Tumours Nonsmall Cell Lung Cancer Nonsmall Cell Lung Cancers Nonsmall Cell Lung Carcinoma Nonsmall Cell Lung Carcinomas NonSmall Cell Lung Neoplasm NonSmall Cell Lung Neoplasms NonSmall Cell Lung Tumor NonSmall Cell Lung Tumors NonSmall Cell Lung Tumour NonSmall Cell Lung Tumours Non Small Cell Lung Carcinoma Non Small Cell Lung Carcinomas Non Small Cell Lung Cancer Non Small Cell Lung Cancers Non Small Cell Lung Neoplasm Non Small Cell Lung Neoplasms Non Small Cell Lung Tumor Non Small Cell Lung Tumors Non Small Cell Lung Tumour Non Small Cell Lung Tumours NSCLC 207

210 Bilag 3.2. Hæmatologisk kræft (lymfomer) Der gøres opmærksom på, at kliniker med ansvar for evidensgennemgangen for det hæmatologiske område selv har bestemt søgestrategien og ikke har anvendt Videncentrets søgestrategi. LITTERATURSØGNING MB. HODGKIN Patientpopulation: Mb. Hodgkin Intervention: PET-scan Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan Outcome: Staging, progression free survival, overall survival Søgeord: PET or positron emission tomography or FDG and Hodgkin 1219 DLBCL Periode Clinical trials 84 Relevante artikler 48 Patientpopulation: Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Intervention: PET-scan Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan Outcome: Staging, progression free survival, overall survival Søgeord: PET or positron emission tomography or FDG and DLBCL or diffuse large B cell lymphoma 696 Periode Clinical trials 35 Relevante artikler (inclusive artikler fra Hodgkin søgning, hvor også DLBCL patienter indgår) 44 FOLLICULAR LYMPHOMA Patientpopulation: Follicular lymphoma Intervention: PET-scan Comparator: Bone marrow biopsy, CT-scan Outcome: Staging, progression free survival, overall survival Søgeord: PET or positron emission tomography or FDG and follicular lymphoma 141 Periode Clinical trials 14 Relevante artikler

211 Bilag 3.3. Hudkræft (Malignt melanom) Malignt Melanom Version, d. 23. oktober 2013 (endelig) Database: EndNote Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions PET/CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG Malignt Melanom Melanoma Melanomas Malignant Melanoma Malignant Melanomas Malignant Lentigo Malignant Lentigos Lentigo Maligna Lentigo Maligna Melanoma Lentigo Maligna Melanomas 209

212 F 18 FDG F 18 FDG FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 210

213 Bilag 3.4. Hoved hals kræft Planocellulære karcinomer Version, d. 6. november 2013 (ENDELIG) Database: EndNote Afgrænsninger: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: PET/CT Planocellular Carcinoma Head and neck Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG Planocellular Carcinomas Planocellular Carcinoma Planocellular Cancer Planocellular Cancers Squamous Cell Carcinoma Squamous Cell Carcinomas Squamous Cell Cancer Squamous Cell Cancers Squamous Carcinoma Squamous Carcinomas Squamous Cancer Squamous Cancers Squamous Carcinoma Cell Squamous Carcinoma Cells Squamous Cancer Cell Squamous Cancer Cells SCC HNSCC Throat Mouth Oral Pharynx Hypopharynx Nasopharynx Rhinopharynx Oropharynx Head Neck Larynx Glottis Epiglottis Vocal cords Gingival Tongue Palate Palatal Tonsil Tonsillar Head and Neck Cancer Head and Neck Cancers Head and Neck Carcinoma Head and Neck Carcinomas Head Cancer Head Cancers Head Carcinoma Head Carcinomas Neck Cancer Neck Cancers Neck Carcinoma Neck Carcinomas Cancer of Head and Neck Cancers of Head and Neck Carcinoma of Head and Neck Carcinomas of Head and Neck Cancer of the Head and Neck Cancers of the Head and Neck Carcinoma of the Head and Neck Carcinomas of the Head and Neck Cancer of Head 211

214 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG F 18 FDG F 18 FDG FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose Cancers of Head Carcinoma of Head Carcinomas of Head Cancer of the Head Cancers of the Head Carcinoma of the Head Carcinomas of the Head Cancer of Neck Cancers of Neck Carcinoma of Neck Carcinomas of Neck Cancer of the Neck Cancers of the Neck Carcinoma of the Neck Carcinomas of the Neck Upper Aerodigestive Tract Cancer Upper Aerodigestive Tract Cancers Upper Aerodigestive Tract Carcinoma Upper Aerodigestive Tract Carcinomas UADT Cancer UADT Cancers UADT Carcinoma UADT Carcinomas Mouth Cancers Mouth Cancer Mouth Carcinoma Mouth Carcinomas Cancer of Mouth Cancers of Mouth Carcinoma of Mouth Carcinomas of Mouth Cancer of the Mouth Cancers of the Mouth Carcinoma of the Mouth Carcinomas of the Mouth Oral Cancer Oral Cancers Oral Carcinoma Oral Carcinomas Gingival Cancer Gingival Cancers Gingival Carcinoma Gingival Carcinomas Palatal Cancer Palatal Cancers Palatal Carcinoma Palatal Carcinomas Tongue Cancer Tongue Cancers Tongue Carcinoma Tongue Carcinomas Cancer of Tongue 212

215 Cancers of Tongue Neoplasm of Tongue Neoplasms of Tongue Carcinoma of Tongue Carcinomas of Tongue Cancer of the Tongue Cancers of the Tongue Carcinoma of the Tongue Carcinomas of the Tongue Otorhinolaryngological Cancer Otorhinolaryngological Cancers Laryngeal Cancer Laryngeal Cancers Laryngeal Carcinoma Laryngeal Carcinomas Larynx Cancer Larynx Cancers Larynx Carcinoma Larynx Carcinomas Cancer of Larynx Cancers of Larynx Carcinoma of Larynx Carcinomas of Larynx Cancer of the Larynx Cancers of the Larynx Carcinoma of the Larynx Carcinomas of the Larynx Pharyngeal Cancer Pharyngeal Cancers Pharyngeal Carcinoma Pharyngeal Carcinomas Pharnyx Cancer Pharnyx Cancers Pharynx Carcinoma Pharynx Carcinomas Cancer of Pharynx Cancers of Pharynx Carcinoma of Pharynx Carcinomas of Pharynx Cancer of the Pharynx Cancers of the Pharynx Carcinoma of the Pharynx Carcinomas of the Pharynx Hypopharyngeal Cancer Hypopharyngeal Cancers Hypopharyngeal Carcinoma Hypopharyngeal Carcinomas Hypopharynx Cancer Hypopharynx Cancers Hypopharynx Carcinoma Hypopharynx Carcinomas Cancer of Hypopharynx Cancers of Hypopharynx Carcinoma of Hypopharynx Carcinomas of Hypopharynx Cancer of the Hypopharynx Cancers of the Hypopharynx 213

216 Carcinoma of the Hypopharynx Carcinomas of the Hypopharynx Nasopharyngeal Cancer Nasopharyngeal Cancers Nasopharyngeal Carcinoma Nasopharyngeal Carcinomas Nasopharynx Cancer Nasopharynx Cancers Nasopharynx Carcinoma Nasopharynx Carcinomas Cancer of Nasopharynx Cancers of Nasopharynx Carcinoma of Nasopharynx Carcinomas of Nasopharynx Cancer of the Nasopharynx Cancers of the Nasopharynx Carcinoma of the Nasopharynx Carcinomas of the Nasopharynx Oropharyngeal Cancer Oropharyngeal Cancers Oropharyngeal Carcinoma Oropharyngeal Carcinomas Oropharnynx Cancer Oropharnynx Cancers Oropharynx Carcinoma Oropharynx Carcinomas Cancer of Oropharnynx Cancers of Oropharnynx Carcinoma of Oropharnynx Carcinomas of Oropharnynx Cancer of the Oropharynx Cancers of the Oropharnynx Carcinoma of the Oropharnynx Carcinomas of the Oropharnynx Tonsil Cancer Tonsil Cancers Tonsil Carcinoma Tonsil Carcinomas Cancer of Tonsil Cancers of Tonsil Carcinoma of Tonsil Carcinomas of Tonsil Cancer of the Tonsil Cancers of the Tonsil Carcinoma of the Tonsil Carcinomas of the Tonsil Tonsillar Cancer Tonsillar Cancers Tonsillar Carcinoma Tonsillar Carcinomas Carcinoma of unknown primary Carcinomas of unknown primary CUP Unknown Primary Tumor Unknown Primary Tumors 214

217 Unknown Primary Neoplasm Metastasis Unknown Primary Neoplasm Metastases 215

218 Bilag 3.5. Gynækologisk kræft Ovarie cancer Version, d. 23. oktober 2013 (Endeligt) Database: EndNote Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions PET/CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG F 18 FDG Ovarian cancer Ovarian Neoplasm Ovarian Neoplasms Ovarian Cancer Ovarian Cancers Ovarian Tumor Ovarian Tumors Ovarian Tumour Ovarian Tumours Ovarian Sarcoma Ovarian Sarcomas Ovarian Carcinoma Ovarian Carcinoma Ovarian Adenoma Ovarian Adenomas Ovarian Lymphoma Ovarian Lymphomas Ovary Neoplasm Ovary Neoplasms Ovary Cancer Ovary Cancers Ovary Tumor Ovary Tumors Ovary Tumour Ovary Tumours Ovary Carcinoma Ovary Carcinomas Ovary Sarcoma Ovary Sarcomas Ovary Adenoma Ovary Adenomas Ovary Lymphoma Ovary Lymphomas Cancer of the Ovary Brenner Tumor Brenner Tumors Ovarian Brenner Tumor Ovarian Brenner Tumors Ovary Brenner Tumor Ovary Brenner Tumors Malignant Brenner Tumor Malignant Brenner Tumors Proliferative Brenner Tumor Proliferative Brenner Tumors Benign Brenner Tumor Benign Brenner Tumors Brenner Tumour 216

219 F 18 FDG FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose Brenner Tumours Ovarian Brenner Tumour Ovarian Brenner Tumours Ovary Brenner Tumour Ovary Brenner Tumours Malignant Brenner Tumour Malignant Brenner Tumours Proliferative Brenner Tumour Proliferative Brenner Tumours Benign Brenner Tumour Benign Brenner Tumours Endometrioid Carcinoma Endometrioid Carcinomas Endometrioid Sarcoma Endometrioid Sarcomas Endometrioid Adenoma Endometrioid Adenomas Endometrioid Lymphoma Endometrioid Lymphomas Endometrioid Adenocarcinoma Endometrioid Adenocarcinomas Endometrioid Cancer Endometrioid Cancers Endometrioid Neoplasm Endometrioid Neoplasms Endometrioid Tumor Endometrioid Tumors Endometrioid Tumour Endometrioid Tumours Granulosa Cell Tumor Granulosa Cell Tumors Granulosa Cell Tumour Granulosa Cell Tumours Granulosa Cell Cancer Granulosa Cell Cancers Granulosa Cell Neoplasm Granulosa Cell Neoplasms Granulosa Cell Carcinoma Granulosa Cell Carcinomas Granulosa Cell Sarcoma Granulosa Cell Sarcomas Granulosa Cell Adenoma Granulosa Cell Adenomas Granulosa Cell Lymphoma Granulosa Cell Lymphomas Granulosa Cells Cancer Granulosa Cells Cancers Granulosa Cells Neoplasms Granulosa Cells Neoplasms Granulosa Cells Tumor Granulosa CellsTumors Granulosa Cells Tumour Granulosa Cells Tumours Granulosa Cells Carcinoma Granulosa Cells Carcinomas Granulosa Cells Sarcoma Granulosa Cells Sarcomas 217

220 Granulosa Cells Adenoma Granulosa Cells Adenomas Granulosa Cells Lymphoma Granulosa Cells Lymphomas Cancer of Granulosa Cells Cancer of Granulosa Cell Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndromes HBOC Syndrome HBOC Syndromes Meigs Syndrome Meigs' Syndrome Meig Syndrome Meig's Syndrome Sertoli Leydig Cell Tumor Sertoli Leydig Cell Tumor Sertoli Leydig Cell Tumour Sertoli Leydig Cell Tumour Arrhenoblastoma Arrhenoblastomas Sertoli Leydig Cell Tumors Sertoli Leydig Cell Tumors Sertoli Leydig Cell Tumours Sertoli Leydig Cell Tumours Androblastoma Androblastomas Leydig Cell Tumor Leydig Cell Tumors Interstitial Cell Tumor Interstitial Cell Tumors Sertoli Cell Tumor Sertoli Cell Tumors Thecoma Thecomas Theca Cell Tumor Theca Cell Tumors Leydig Cell Tumour Leydig Cell Tumours Interstitial Cell Tumour Interstitial Cell Tumours Sertoli Cell Tumour Sertoli Cell Tumours Theca Cell Tumour Theca Cell Tumours Serous Neoplasm Serous Neoplasms Serous Cancer Serous Cancers Serous Carcinoma Serous Carcinomas Serous Tumor Serous Tumors Serous Tumour Serous Tumours Serous Adenoma Serous Adenomas 218

221 Serous Sarcoma Serous Sarcomas Serous Lymphoma Serous Lymphomas Serous Adenocarcinoma Serous Adenocarcinomas Mucinous Neoplasm Mucinous Neoplasms Mucinous Cancer Mucinous Cancers Mucinous Carcinoma Mucinous Carcinomas Mucinous Tumor Mucinous Tumors Mucinous Tumour Mucinous Tumours Mucinous Adenoma Mucinous Adenomas Mucinous Sarcoma Mucinous Sarcomas Mucinous Lymphoma Mucinous Lymphomas Mucinous Adenocarcinoma Mucinous Adenocarcinomas Clear Cell Neoplasm Clear Cell Neoplasms Clear Cell Cancer Clear Cell Cancers Clear Cell Carcinoma Clear Cell Carcinomas Clear Cell Tumor Clear Cell Tumors Clear Cell Tumour Clear Cell Tumours Clear Cell Adenoma Clear Cell Adenomas Clear Cell Sarcoma Clear Cell Sarcomas Clear Cell Lymphoma Clear Cell Lymphomas Clear Cell Adenocarcinoma Clear Cell Adenocarcinomas Cystadenofibroma Cystadenofibromas Clear Cell Adenofibroma Clear Cell Adenofibromas Borderline Clear Cell Adenofibroma Borderline Cystadenofibroma Borderline Cystadenofibromas Benign Clear Cell Adenofibroma Benign Cystadenofibroma Benign Cystadenofibromas Embryonic Carcinoma Embryonic Carcinimas Embryonal Carcinoma Embryonal Carcinomas Ovarian Germ Cell Tumor 219

222 Ovarian Germ Cell Tumors Ovarian Germ Cell Tumour Ovarian Germ Cell Tumours Ovarian Stromal Tumor Ovarian Stromal Tumors Ovarian Stromal Tumour Ovarian Stromal Tumours Epithelial Ovarian Carcinoma Epithelial Ovarian Carcinomas Epithelial Ovarian Cancer Epithelial Ovarian Cancers Epithelial Ovarian Neoplasm Epithelial Ovarian Neoplasms Epithelial Ovarian Tumor Epithelial Ovarian Tumors Epithelial Ovarian Tumour Epithelial Ovarian Tumours Ovarian Adenosquamous Carcinoma Ovarian Adenosquamous Carcinomas Ovary Adenosquamous Carcinoma Ovary Adenosquamous Carcinomas Endometrioid Adenosquamous Carcinoma Endometrioid Adenosquamous Carcinomas Embryonic Adenosquamous Carcinoma Embryonic Adenosquamous Carcinomas Embryonal Adenosquamous Carcinoma Embryonal Adenosquamous Carcinomas Ovarian Squamous Cell Carcinoma Ovarian Squamous Cell Carcinomas Ovary Squamous Cell Carcinoma Ovary Squamous Cell Carcinomas Endometrioid Squamous Cell Carcinoma Endometrioid Squamous Cell Carcinomas Embryonic Squamous Cell Carcinoma Embryonic Squamous Cell Carcinomas Embryonal Squamous Cell Carcinoma Embryonal Squamous Cell Carcinomas 220

223 Version, d. 23. oktober 2013 (endelig) Database: EndNote Uteruscancer og cancer cervicis uteri Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions PET/CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG F 18 FDG F 18 FDG Uteruscancer og cancer cervicis uteri Uterus Neoplasm Uterus Neoplasms Uterus Cancer Uterus Cancers Uterus Adenoma Uterus Adenomas Uterus Adenocarcinoma Uterus Adenocarcinomas Uterus Lymphoma Uterus Lymphomas Uterine Neoplasm Uterine Neoplasms Uterine Cancer Uterine Cancers Uterus Tumor Uterus Tumors Uterine Tumor Uterine Tumors Uterine Lymphoma Uterine Lymphomas Uterus Tumour Uterus Tumours Uterine Tumour Uterine Tumours Uterus Carcinoma Uterus Carcinomas Uterine Carcinoma Uterine Carcinomas Uterus Carcoma Uterus Sarcomas Uterine Sarcoma Uterine Sarcomas Uterine Adenocarcinoma Uterine Adenocarcinomas Cancer of Uterus Cancer of the Uterus Endometrial Neoplasm Endometrial Neoplasms Endometrial Carcinoma Endometrial Carcinomas Endometrial Cancer Endometrial Cancers Endometrial Tumor Endometrial Tumors Endometrial Tumour Endometrial Tumours Endometrial Adenoma 221

224 FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose Endometrial Adenomas Endometrial Lymphoma Endometrial Lymphomas Endometrial Adenocarcinoma Endometrial Adenocarcinomas Endometrium Cancer Endometrium Cancers Endometrium Carcinoma Endometrium Carcinomas Endometrium neoplasm Endometrium neoplasms Endometrium Tumor Endometrium Tumors Endometrium Tumour Endometrium Tumours Endometrium Adenoma Endometrium Adenomas Endometrium Lymphoma Endometrium Lymphomas Endometrium Adenocarcinoma Endometrium Adenocarcinomas Endometrial Stromal Tumor Endometrial Stromal Tumors Endometrial Stromal Low Grade Sarcoma Endometrial Stromal Low Grade Sarcomas Endolymphatic Stromal Myosis Endolymphatic Stromal Myoses Endometrial Stromal Sarcoma Endometrial Stromal Sarcomas Endometrial Stromal Cancer Endometrial Stromal Cancers Endometrial Stromal Carcinoma Endometrial Stromal Carcinomas Endometrial Stromal Adenoma Endometrial Stromal Adenomas Endometrial Stromal Lymphoma Endometrial Stromal Lymphomas Endometrial Stromal Adenocarcinoma Endometrial Stromal Adenocarcinomas Uterine Cervical Neoplasm Uterine Cervical Neoplasms Uterine Cervical Cancer Uterine Cervical Cancers Uterine Cervical Adenoma Uterine Cervical Adenomas Uterine Cervical Lymphoma Uterine Cervical Lymphomas Uterine Cervical Adenocarcinoma Uterine Cervical Adenocarcinoma Cervical Neoplasm Cervical Neoplasms Cervical Cancer Cervical Cancers Cervical Tumor Cervical Tumors Cervical Tumour Cervical Tumours 222

225 Cervical Sarcoma Cervical Sarcomas Cervical Carcinoma Cervical Carcinomas Cervical Adenoma Cervical Adenomas Cervical Lymphoma Cervical Lymphomas Cervical Adenocarcinoma Cervical Adenocarcinomas Cervix Neoplasm Cervix Neoplasms Cervix Cancer Cervix Cancers Cervix Tumor Cervix Tumors Cervix Tumour Cervix Tumours Cervix Sarcoma Cervix Sarcomas Cervix Carcinoma Cervix Carcinomas Cancer of Uterine Cervix Cancer of the Uterine Cervix Cancer of Cervix Cancer of the Cervix Cervix Adenoma Cervix Adenomas Cervix Lymphoma Cervix Lymphomas Cervix Adenocarcinoma Cervix Adenocarcinomas Endometrioid Cancer Endometrioid Cancer Endometrioid Neoplasm Endometrioid Neoplasms Endometrioid Carcinoma Endometrioid Carcinomas Endometrioid Lymphoma Endometrioid Lymphomas Endometrioid Tumor Endometrioid Tumors Endometrioid Tumour Endometrioid Tumours Endometrioid Adenoma Endometrioid Adenomas Endometrioid Adenocarcinoma Endometrioid Adenocarcinomas Endometrioid Sarcoma Endometrioid Sarcomas Clear Cell Adenocarcinoma Clear Cell Adenocarcinomas Mucinous Adenocarcinoma Mucinous Adenocarcinomas Serous Adenocarcinoma Serous Adenocarcinomas Leiomyosarcoma 223

226 Leiomyosarcomas Cystadenofibroma Cystadenofibromas Clear Cell Adenofibroma Clear Cell Adenofibromas Borderline Clear Cell Adenofibroma Borderline Clear Cell Adenofibromas Borderline Cystadenofibroma Borderline Cystadenofibromas Benign Clear Cell Adenofibroma Benign Clear Cell Adenofibromas Benign Cystadenofibroma Benign Cystadenofibromas Uterus Adenosquamous Carcinoma Uterus Adenosquamous Carcinomas Uterine Adenosquamous Carcinoma Uterine Adenosquamous Carcinomas Endometrial Adenosquamous Carcinoma Endometrial Adenosquamous Carcinomas Endometrium Adenosquamous Carcinoma Endometrium Adenosquamous Carcinomas Endometrioid Adenosquamous Carcinoma Endometrioid Adenosquamous Carcinomas Cervical Adenosquamous Carcinoma Cervical Adenosquamous Carcinomas Cervix Adenosquamous Carcinoma Cervix Adenosquamous Carcinomas Uterus Squamous Cell Carcinoma Uterus Squamous Cell Carcinomas Uterine Squamous Cell Carcinoma Uterine Squamous Cell Carcinomas Endometrial Squamous Cell Carcinoma Endometrial Squamous Cell Carcinomas Endometrium Squamous Cell Carcinoma Endometrium Squamous Cell Carcinomas Endometrioid Squamous Cell Carcinoma Endometrioid Squamous Cell Carcinomas Cervical Squamous Cell Carcinoma Cervical Squamous Cell Carcinomas Cervix Squamous Cell Carcinoma Cervix Squamous Cell Carcinomas Cylinder Epithelial and Mesenchymal 224

227 Bilag 3.6. Colorectal kræft Colorectal Cancer Version, d. 23.oktober 2013 (endelig) Database: EndNote Sprog: dansk, svensk, norsk, engelsk Tid: Medtages ikke (søgning i Embase): Books, conference contributions PET/CT Positron Emission Tomography and Computed Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography X Ray Computed Tomography and Positron Emission Tomography PET and CT Hybrid Pet and CT Integrated PET CT Positron Emission Tomography PET Scan PET Scans Positron Emission Tomography Positron Emission Tomographies Positron Emission Tomographic PET AND CT PET/CT PET petscan petscans petscanning pet scanning Fluorodeoxyglucose F18 Fluorodeoxy Glucose Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F 18 Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 fluorodeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose Fluorine 18 Fludeoxyglucose 18F Fludeoxyglucose 18 F Fludeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose 18 F Fluorodeoxyglucose 18F Fluorodeoxyglucose F 18 Fluorodeoxyglucose F 18 Fludeoxyglucose F18 Fludeoxyglucose F18 Fluorodeoxyglucose 18FDG 18 FDG 18 FDG 18 F FDG 18 F FDG 18F FDG F18 FDG F 18 FDG F 18 FDG Colorectal Cancer Colorectal Neoplasm Colorectal Neoplasms Colorectal Tumors Colorectal Tumor Colorectal Carcinoma Colorectal Carcinomas Colorectal Cancer Colorectal Cancers Polyposis Coli, Adenomatous Polyposis Colus, Adenomatous Adenomatous Polyposis of the Colon Familial Adenomatous Polyposis Familial Adenomatous Polyposes Familial Adenomatous Polyposis Coli Familial Polyposis Syndrome Familial Polyposis Syndromes Familial Multiple Polyposi Familial Multiple Polyposus Familial Polyposis Coli Familial Polyposis Colus Familial Polyposis of the Colon Hereditary Polyposis Coli Hereditary Polyposis Colus Familial Adenomatous Polyposis of the Colon Adenomatous Intestinal Polyposes Adenomatous Intestinal Polyposis Familial Intestinal Polyposis Familial Intestinal Polyposes Gardner Syndrome Gardner Syndromes Gardner's Syndrome Gardner's Syndromes Gardners Syndrome Gardners Syndromes Colonic Neoplasm Colonic Neoplasms Colon Neoplasms Colon Neoplasm Cancer of Colon Colon Cancer Colon Cancers Cancer of the Colon Colonic Cancer Colonic Cancers Sigmoid Neoplasm Sigmoid Neoplasms 225

228 F 18 FDG FDG FDG PET FDG PET CT FDG PET/CT 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxy D glucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose 2 Fluoro 2 deoxyglucose Sigmoid Colon Neoplasms Sigmoid Colon Neoplasm Sigmoid Cancer Sigmoid Cancers Sigmoidal Cancer Sigmoidal Cancers Sigmoid Colon Cancer Sigmoid Colon Cancers Cancer of Sigmoid Cancer of the Sigmoid Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasm Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancers Lynch Syndrome I Lynch Cancer Family Syndrome I Lynch Syndrome Lynch Syndromes Familial Nonpolyposis Colon Cancer Familial Nonpolyposis Colon Cancers Hereditary Nonpolyposis Colon Cancer Hereditary Nonpolyposis Colon Cancers Rectal Neoplasm Rectal Neoplasms Rectum Neoplasms Rectum Neoplasm Rectal Tumors Rectal Tumor Rectal Cancer Rectal Cancers Cancer of the Rectum Cancer of Rectum Rectum Cancer Rectum Cancers Rectum Tumor Rectum Tumors Anal Neoplasms Anal Neoplasm Anus Neoplasm Anus Neoplasms Anal Cancer Anal Cancers Cancer of the Anus Cancer of Anus Anus Cancer Anus Cancers Circumanal Gland Neoplasm Circumanal Gland Neoplasms Perianal Gland Neoplasm Perianal Gland Neoplasms Anal Gland Neoplasm Anal Gland Neoplasms 226

229 Bilag 4: PICO skema PICO emneafgrænsning og søgestrategi for systematisk litteratursøgning Oversigt over faser i planlægning af søgestrategi om afgrænsning: 6. Afgrænsning af emnet ved brug af PICO (KLINIKER) 7. Udvælgelse af søgeord (KLINIKER) 8. Afgrænsning af øvrige søgekriterier til søgeprotokollen (PET/CT UNDERGRUPPEN) 9. Afgrænsning af in og eksklusionskriterier (KLINIKER) 10. Opbygning af søgestrategi, litteratursøgning til endelig database (VIDENCENTRET) PICO PICO beskriver fire elementer af et velformuleret og fokuseret klinisk spørgsmål: Patient/problem eller population Intervention Comparison Outcome PICO og det fokuserede spørgsmål danner baggrund for udvælgelse af søgeord til litteratursøgningen, og benyttes ved vurdering af relevans ved den senere gennemlæsning og sortering af litteraturen. Emneafgrænsning og søgekriterier Projektets titel Emneområde Patientgruppe Hvad er formålet med litteratursøgningen PICO Søgeord Fokuseret søgespørgsmål formuleret som PICO (et eller evt. flere) Evaluering af foreliggende evidens for brug af PET/CT Diagnostik/staging, behandlingsrespons, recidiv, follow up [Udfyld] (der udfyldes et skema for hvert område) At afdække evidensen for klinisk betydende patientrelaterede effektparametre ved anvendelsen af PET/CT indenfor de 6 største anvendelsesområder for PET/CT. Emneafgrænsning Udfyld PICO skema Udkast udarbejdet af Videncentret Hvad er effekten af [Intervention=PET/CT] på [Outcome] sammenlignet med [Comparison] blandt/i/hos [Population] Benyttes til afgrænsning af litteratursøgningen samt ved gennemgang af litteraturen og 227

230 vurdering af relevansen heraf. Spørgsmålet (ene) skal være entydige, præcise og mulige at besvare. Søgekriterier DATABASER - Pubmed - Embase - Cochrane library Sprogafgrænsning - Engelsk - Dansk/svensk/norsk Studiedesign - Én søgning afgrænses på oversigtsartikler (reviews og metaanalyser) - Én søgning hvor der alene er ekskluderet konferencebidrag og books (Embase) - Kan afgrænses ved litteraturgennemgangen afhængig af den foreliggende evidens på det enkelte udvalgte område. Tidsafgrænsning (Årstal) og frem - [Evt. yderligere afgrænsning for det enkelte område hvor dette er relevant] Inklusionskriterier - [Angiv afgrænsninger for comparator og outcome] - [Angiv evt. afgrænsninger for diagnostisk forløb] - [Angiv evt. andre afgrænsninger/inklusionskriterier] Eksklusionskriterier Ikke PET alene, eller PET/MR Effektmål der ikke er klinisk betydende (Artikler vedr. sensitivitet og specificitet alene) [Angiv afgrænsninger for comparator og outcome] [Angiv evt. afgrænsninger for diagnostisk forløb] [Angiv evt. øvrige eksklusionskriterier? ] Andet Evt. kommentarer [Angiv] 228

231 PICO SKEMA [Udfyld] P (Patients/Probl em/population) Patientgruppe der får foretaget PET/CT (sygdomsgruppe, forløbsgruppe/indikation)* [Angiv] Søgeord og synonymer: Udkast udarbejdet af Videncentret I (Intervention) PET/CT Søgeord og synonymer: Defineres af Undergruppen C (Comparator) Comparator (Alternativ til PET/CT undersøgelsen) ** [Angiv] Der søges ikke på comparator. I stedet defineres comparator ud fra valg af in og eksklusionskriterier O (Outcome) Outcome/Effektparametre (Klinisk betydende effekt af undersøgelsen) *** Der skal fokuseres på følgende outcomes hvis muligt/relevant: Overlevelse Ændret behandlingsforløb/behandlingsstrategi Prognose Recidiv/progressionsfri overlevelse Staging (kliniske betydende) [Angiv] Der søges ikke på outcome. I stedet defineres outcome ud fra valg af in og eksklusionskriterier * Forløb/indikation Udvælgelse af relevante diagnostiske forløb vil være op til den enkelte kliniker, men som udgangspunkt skal litteraturgennemgangen dække størstedelen af forløbende indenfor området. Forløbene opdeles overordnet, så klinikeren ved gennemgangen har fokus på afrapportering af evidensen opdelt i: Primær diagnostik/stadieinddeling Responsevaluering Kontrol/recidiv Klinikeren kan selv opdele grupperne yderligere. ** Den undersøgelse der benyttes konventionelt, eller vil være den diagnostiske undersøgelse der udføres/kan udføres alternativ til PET/CT. Effektmålet (Outcome) skal være sammenligneligt med Interventionen (samme outcomemål). *** Effektmål skal give øget klinisk værdi, dvs. være betydende for patienten. Effekten af PET/CT undersøgelsen som fx mere præcis diagnostik, stadieinddeling eller responsevaluering skal evalueres i forhold til om undersøgelse bidrager til forbedring i patientrelateret outcome. Effektparametrenes relevans samt evt. udvælgelse af andre specifikke effektmål vil være afhængig af det enkelte speciale/population, udvælges af ansvarlige for litteraturgennemgangen fra det udvalgte kliniske speciale. De foreslåede outcomes skal ses som eksempler på mulige effektmål. Det er vigtigt ved litteraturgennemgangen at der er fokus på at præcision af scanningen er én ting, effekten en anden. 229

232 PICO strukturen Element Beskrivelse Afgrænsning f.eks. Kommentar Population Intervention Comparison Outcome Spørgsmål Hvilken patientgruppe drejer det sig om? Hvem skal modtage behandlingen? Hvad er tilstanden eller problemet? Hvilken intervention/ behandling drejer det sig om? Hvilken situation placeres patienterne i? Hvad er alternativer til interventionen? Hvad sammenlignes der med? Hvilke effektmål er der tale om? Hvad forventes at kunne opnås? Alder Køn Indlagt/ambulant Uddannelse Etnisk herkomst Tilstandens sværhedsgrad Typen af intervention Interventionens dosering, hyppighed og/eller varighed Interventionens timing og/eller setting Personalegruppe(r), der leverer intervention Tidligere Eksisterende Sædvanlig Ingen/placebo Anden population Anden dosis Reduktion af komplikationer/ bivirkninger/symptomer Forbedring af livskvalitet Omkostningseffektivitet Specifikation af en specifik population, dens vigtigste karakteristika og demografi. Elementet kan også kaldes Patient eller Problem. Elementet kan også kaldes Eksponering (særligt ved observationsstudier). Den uafhængige variabel. Eneste valgfrie element måske ses kun på interventionen, måske findes der ingen alternativer. Elementet kan også kaldes Komparator, Kontrol eller Alternativ. Et godt primært outcome skal være målbart. Den afhængige variabel. Typisk spørgsmålskonstruktion: Hvad er effekten af [Intervention] på [Outcome] sammenlignet med [Comparison] blandt/i/hos [Population]. 230

233 Bilag 5: Evidensniveauer og styrkegraderinger af anbefalinger Kilde: ( ) 231

234 Bilag 6: Evidenstabel Evidenstabel og vejledning På baggrund af litteraturgennemgangen udfyldes en evidenstabel med opsummering af resultaterne for kvalitets og evidensvurderingen, for hver enkelt af de endeligt inkluderede artikler (dvs. kun de artikler som konklusionerne i afrapporteringen bygger på). Der udfyldes én tabel for hver sygdom og diagnostisk forløb, inkl. referenceliste. Evidenstabellerne udfyldes og opbevares af den enkelte kliniker som dokumentation, men vedlægges ikke afrapporteringen. Område Studie/Kilde Formål Studiedesign Studieperiode Population N Resultater Kommentarer Evidensvurdering (evidensniveau) Angiv området evidenstabellen dækker: Angiv sygdom, Angiv diagnostisk forløb (fx primær diagnostik/stadieinddeling, responsevaluering, eller kontrol/recidiv) samt evt. yderligere opdeling. Angiv reference: Førsteforfatter, årstal for publicering, land, ref. nr. (Øvrige detaljer angives i referencelisten: Forfattere, titel, tidsskrift, år, volume, sidetal) Beskriv formålet med studiet, med angivelse af indikation, intervention og effektmål. Fx at vurdere effekten af undersøgelse 1 sammenlignet med undersøgelse 2 ved behandling af personer med indikation X målt på effektmål Y (fx overlevelse, recidiv etc.) Angiv studiets design. Fx systematisk review, randomiseret kontrolleret forsøg (RCT), kohortestudie, diagnostisk undersøgelse etc. Angiv periode hvor data er indsamlet med måned og årstal Beskriv patientgruppe, herunder antal patienter i interventionsgruppe og evt. kontrolgruppe etc. Ved reviews, angives afgrænsninger Antal patienter i undersøgelsen Angiv undersøgelsens resultater inkl. effektens størrelse og konfidensintervaller (95 % konfidensinterval) Beskriv forhold som kan have betydning for vurdering af studiets resultater, herunder centrale bias, styrker og svagheder ved studiet. Fx omfanget af frafald, studiepopulationens størrelse, follow up periodens længde, overførbarhed til dansk behandlingsregime etc. Angiv evidensniveau ifølge appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Vurder studiets interne validitet (vurderet på baggrund af gennemgang med checklister) Ved nedgradering af evidensniveau, angives begrundelse. 232

235 Evidenstabel Område (Sygdom, diagnostisk forløb) Evidenstabel nr. / side / Studie/Kilde (forfatter, år, land, ref. nr.) Formål Studiedesign Studieperiode Population N (antal patienter) Resultater (effektstørrelse og 95 % konfidensinterval) Kommentarer (centrale bias, styrker og svagheder ved studiet) Evidens vurdering (SST/Oxford evidensniveau) Tabellen er udarbejdet med udgangspunkt i evidenstabeller benyttet ved Sundhedsstyrelsens afrapportering af MTVer 233

236 Bilag 7: Afrapporteringsskabelon Afrapportering af evidensgennemgang På baggrund af litteraturgennemgangen, udarbejdes for hver patientgruppe/diagnosiske forløb en sammenfatning med konklusioner om den samlede evidensstyrke af litteraturen, resultater for de udvalgte effektmål samt på baggrund heraf anbefalinger til brugen af PET/CT. Til sammenfatningen benyttes afrapporteringsskabelonen Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling. Der udfyldes én rapport for hver sygdom og hvert diagnostisk forløb. Sammenfatningerne vil indgå udgøre afrapporteringen til PET/CT Arbejdsgruppen. Der skal ud over ovenstående afrapporteres kriterier anvendt ved litteraturgennemgangen (in og eksklusionskriterier), samt en oversigt/flowchart over litteratursorteringsprocessen. Kriterierne vil blive inkluderet i bilag (over søgestrategien anvendt ved søgningen) til PET/CT Undergruppens samlede rapport til PET/CT Arbejdsgruppen. Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 234

237 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 235

238 Bilag 8: Evidensgennemgang Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH Evidensgennemgang af anvendelsen af PET/CT Følgende evidensgennemgang er foretaget af speciallæger i Nuklearmedicin i perioden november 2013 til januar Gennemgangen baserer sig delvist på en fokuseret (ikke systematisk) gennemgang af litteraturen og delvist på erfaringer og kendskab til udvikling på området om anvendelse af FDG PET/CT. Den fokuserede litteraturgennemgang inddrager så vidt muligt nyere metaanalyser og systematiske reviews. Generelt om diagnostisk litteratur, så er det sparsomt, hvad der findes af randomiserede undersøgelser(1), som har prognostisk outcome, hvilket skønnes til dels at være betinget af metodologiske udfordringer i forbindelse med gennemførelse af sådanne studier inden for diagnostik(2). Herudover er der tradition for at rapportere diagnostiske outcomes som sensitivitet, specificitet, likelihood ratios, diagnostiske odds ratioer og ROC analyser. De fleste af følgende gennemgange har anvendt sensitivitet og specificitet som effektmål, hvilket derfor anvendes i den samlede oversigt over resultaterne i tabellerne, der hvor det giver mening, herudover er der suppleret med bemærkninger. I de diagnostiske forløb ses PET/CT med få undtagelser at spille den største rolle i forhold til staging og recidivopsporing, mens PET/CT generelt har mindre evidens for at bidrage i forhold til primær diagnostik og rutinemæssig follow up. Imidlertid vil der være behov for flere randomiserede prognostiske studier til vurdering af evidensen for PET/CT i follow up forløb, samt af den eventuelle prædiktive værdi af FDG optag i primær tumor. I øjeblikket er der flere igangværende projekter om PET/CT på mange onkologiske områder på vores afdeling(er) i Region Syddanmark. Projekterne er ikke systematisk nævnt i følgende gennemgang. Pva. de nuklearmedicinske læger, Allan Johansen og Malene Grubbe Hildebrandt 1.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2012;53(7): Vach W, Hoilund Carlsen PF, Gerke O, Weber WA. Generating evidence for clinical benefit of PET/CT in diagnosing cancer patients. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine. 2011;52 Suppl 2:77S 85S. 236

239 8.1. Lungecancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Lungecancer (NSCLC): Diagnose Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 12. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene overall survival costeffektiveness 13. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der forligger flere metaanalyser, der viser PET(CT) s høje sensitivitet og relative høje specificitet hhv. 95%, 82% og PPV samt NPV på 91% og 90%(1, 2). Der er generelt stor heterogenisitet i teknologien (gammakamera, PET, PET/CT), manglende standardiseret udførelse af undersøgelse og cut off studierne imellem. 14. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Et enkelt dansk studie (3) har vist sensitivitet på 97%, men en noget lavere specificitet på 47% (med lignende resultater for HRCT). 15. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Trods forskellighed i ovenstående vurderes resultaterne overførbar til danske forhold. 16. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. De modstridende resultater skyldes både forskellighed i in /eksklusion, standardisering af PET, prævalens af infektiøs/inflammatorisk/granulomatøs sygdom i den undersøgte befolkning og cut off værdier. 237

240 17. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Optimering af patientforløb ved påvisning af metastase kan biopsi fra disse planlægges og unødvendig EBUS eller lungebiopsi spares. Se i øvrigt staging. 18. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Det er essentielt, at PET også i samme undersøgelse bidrager med prognostisk information, stadieinddeling og er vigtig komponent i tilrettelæggelse af det optimale videre udredningsforløb. 19. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau (SPN): IIa( ), men indgår i nationale og internationale guidelines. Evidensniveau (sundhedsøkonomisk analyse SPN): Ia( ) (4) 20. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Som det fremgår af DLCG s rekommendationer bør der udføres PET ved uafklaret solitær nodulus i lunge. PET har en opløselighed på 5 7 mm, men til gengæld er positive små nodulus yderste suspekte og omvendt har lav FDG optagelse prognostisk betydning (oftest lav celleomsætning). I nogle guidelines anbefales PET kun til pt. med intermediær eller høj risiko (5) i andre guidelines til pt. med lav intermediær risiko (6). 21. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er evidens for at screening med ldct hos højrisiko patienter er effektiv. Dette og den stigende andel af ældre vil medføre et stigende antal SPN, der kræver udredning. 22. Kommentarer vedrørende konklusioner Der er behov for standardisering af PET protokoller og yderligere forskning i PET s optimering. Der er nye teknologiske muligheder bl.a. 4D PET (respirationsgated PET), der kan øge PET s accuracy i specielt caudale noduli (som kan bevæge sig op til 4 cm). Også dual time imaging kan potentielt øget accuracy i en selekteret patientgruppe. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, Rydzak CE, Owens DK. Accuracy of positron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a meta analysis. JAMA. 2001;285(7): Chang CF, Rashtian A, Gould MK. The use and misuse of positron emission tomography in lung cancer evaluation. Clin Chest Med. 2011;32(4): Harders SW. LUCIS: lung cancer imaging studies. Dan Med J. 2012;59(11):B

241 4. Cao JQ, Rodrigues GB, Louie AV, Zaric GS. Systematic review of the cost effectiveness of positronemission tomography in staging of non small cell lung cancer and management of solitary pulmonary nodules. Clin Lung Cancer. 2012;13(3): (NICE) NIfCE. Lung Cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer (update) Gould MK, Donington J, Lynch WR, Mazzone PJ, Midthun DE, Naidich DP, et al. Evaluation of individuals with pulmonary nodules: when is it lung cancer? Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e93S 120S. 239

242 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Stadieinddeling af lungecancer (NSCLC) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene overall survival QALY Costeffectiveness 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population På trods af den store mængde litteratur vedr. lungecancer og PET er der stor heterogenicitet i både den metodologiske kvalitet, teknologi og resultater. Men der er tiltagende evidens for, at PET optimere forløbet for mange lungecancer patienter og sparer unødige behandlinger og bivirkninger. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Der forligger flere danske studier, der støtter de internationale fund. Senest en sundhedsøkonomisk analyse (1) der fandt, at det er cost effective at udføre PET hos alle ifbm. staging af NSCLC med efterfølgende verifikation af positive fund med EBUS. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Der er generel enighed i både oversøiske, europæiske studier samt danske studier. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generel overensstemmelse. 240

243 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Udfra NICE(2): Generelt medfører PET ændring i behandling i 25 % af pt., heraf 15 % med fjernmetastaser ikke set på konventionel billeddiagnostik. Kandidat til operation: undgår 22 % nytteløse operationer, bedre udvælgelse af pt. til radikal radioterapi. Bedring i overlevelse på 0.04 år pr. patient og bedring på 0.04 i quality adjusted life expectancy pr. pt. (omkostning pund pr QALY opnået). Kandidat til radikal radioterapi: undgår nytteløse behandlinger, udvælger nogle til kurativ operation, men på bekostning af nogle overflødige operationer og nogle der kunne have gavn af radikal radioterapi. Bedring i overlevelse på 0.01 år pr. patient og bedring på 0.04 i quality adjusted life expectancy pr. pt. (omkostning pund pr QALY opnået). Søgaard(1): PET/CT med efterfølgende EBUS cost effektiv (omkostning euro pr år (ingen QALY opgørelse). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Der er overrepræsentation af lavere stadier i studierne (pga. ønsket om patologi på alle lymfeknuder ) høj operationsrate og lav andel af stadie IV) i metaanalyserne. I lavere stadier må forventes højere forekomst af mikrometastaser medførende stigning i PET s falsk negative og negativ påvirkning af accuracy. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau Ib ( ) (+ i guidelines før kurativ beh.) Evidensniveau (sundhedsøkomonisk): Ia ( ) (3) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Før kurativ intenderet behandling (operation eller radiokemoterapi i danske og internationale guidelines) Udfra den danske sundhedsøkonomiske analyse er PET som second line billeddiagnostik efter røntgen af thorax + CT af thorax/øvre abd. med efterfølgende verifikation af positive fund med EBUS cost effektiv. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Early response: PET s rolle i early response assessment med mulighed for tidlig skift til anden er lovende. PET er god til at skelne non responder så tidligt som 2 dage efter opstart af targeteret behandling og 2 3 uger efter 1. serie kemoterapi. Prognose: PET er udover at være et vigtigt element i stadieinddelingen prognostiske og der er flere studier der viser, at høj SUV max øger risiko for recidiv og mulig tillæg af adjuverende kemoterapi eller dosiseskalering (se targetdefinition) bør undersøges. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner 241

244 Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Sogaard R, Fischer BM, Mortensen J, Rasmussen TR, Lassen U. The optimality of different strategies for supplemental staging of non small cell lung cancer: a health economic decision analysis. Value Health. 2013;16(1): (NICE) NIfCE. Lung Cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer (update) Cao JQ, Rodrigues GB, Louie AV, Zaric GS. Systematic review of the cost effectiveness of positronemission tomography in staging of non small cell lung cancer and management of solitary pulmonary nodules. Clin Lung Cancer. 2012;13(3):

245 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Targetdefinition (kurativ intenderet strålebehandling) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Intra /interobserver varians Lokal tumor kontrol (=lokal recidiv) (overlevelse) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er spredte studier, oftest med få patienter. Enkelte prospektive studier. Mangel på randomiserede studier. Stor heterogenisitet i PET s udførelse og indtegningskriterier. Kun få studier vurdere outcome i form af recidiv og overlevelse. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Behov for standardisering. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Bør kunne overføres på danske patienter. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt peger studierne i samme retning med mulighed for reduceret CTV, der er dog stor heterogenisitet i PET og indtegning. Anvendelse af PET/CT i targetdefinition af mediastinal lymfeknude involvering, overflødiggøre præventiv strålebehandling af mediastinale lymfeknuder til elektiv, med kun 2 % recidiv i PET negative lymfeknuder(1) 243

246 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Bedre lokal tumorkontrol med minimalt felt og dermed bedring af morbiditet og overall survival Mindre felt mindsket morbiditet QALY 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb (anbefales til selekterede patienter af National Comprehensive Cancer Network betydelig atalektase og iv kontrast kontraindiceret(2). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET ved targetdefinering ved NSCLC kan anvendes til selekterede patienter med atalektase reducerer variabilitet af GTV. Minsker intra og interobserver varians af GTV(1). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Strålebehandling: For at opnå bedre lokal tumor kontrol ved strålebehandling forskes der i højdosis strålebehandling(3), dette kræver mere eksakt GTV (herunder anvendelse af 4D simuleringspet/ct). PET har vist lovende resultater. PET s har desuden muligheder i strålebehandling ifa. dosepainting eller response adapted therapy. Enten ud fra alm. FDG PET eller hypoxiskanninger. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Bradley J, Bae K, Choi N, Forster K, Siegel BA, Brunetti J, et al. A phase II comparative study of gross tumor volume definition with or without PET/CT fusion in dosimetric planning for non small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis of Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) International journal of radiation oncology, biology, physics. 2012;82(1): e1. 2. Ettinger DS, Akerley W, Borghaei H, Chang AC, Cheney RT, Chirieac LR, et al. Non small cell lung cancer, version J Natl Compr Canc Netw. 2013;11(6):645 53; quiz

247 3. De Ruysscher D, Faivre Finn C, Nestle U, Hurkmans CW, Le Pechoux C, Price A, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high dose, highprecision radiotherapy for lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28(36):

248 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Behandlingsevaluering (NSCLC) Follow up Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene overlevelse costeffektiveness 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Behandlingsevaluering: Spredte studier i PET i vurdering af behandlingsevaluering, early response og prognostise værdi Generelt kun ringe evidens for follow up med nogen billeddiagnostik har effekt på overlevelse (1) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Ikke sikker direkte overførbar til danske forhold. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 246

249 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I øjeblikke ikke evidens for brug af PET i behandlingsrespons eller follow up. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. PET efter behandling (stråle og/eller kemoterapi) kan potentielt prediktere komplet patologisk respons efter neoadjuverende kemoradioterapi (2). Lignende har fald i PET potentielt vist bedre prognostisk stratification end brug af RECIST kriterierne (3). 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Responsevaluering: IIIb Follow up: (IIb)(4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales ikke til responsevaluering. PET anbefales ikke til standard follow up. Kan benyttes i udvalgte tilfælde til f.eks. patienter med strukturelle forandringer efter operation eller strålebehandling (se recidivopsporing). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Enkelt prospektivt studie fra Holland (5) vist at PET/CT udført 3 mdr efter kurativ strålebehandling ( /+ kemoterapi) er potentielt cost effektiv, man fandt 3/8 asymptomatiske patienter var kandidat til ny kurativ behandling (dog med aggressiv tilgang med operation af solitær binyremetastase). tidlig responsevaluering (2 dage efter targeteret behandling eller 2 3 uger efter 1. serie kemoterapi) har vist lovende resultater med mulighed for tidligt skift af behandling hos non responders. Respons adapted terapi mulig? PET har vist at være uafhængig prognostisk markør for over recidiv, overall survival og kan potentielt selektere patienter der vil have gavn af adjuverende behandling eller tættere opfølgning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Colt HG, Murgu SD, Korst RJ, Slatore CG, Unger M, Quadrelli S. Follow up and surveillance of the patient with lung cancer after curative intent therapy: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence based clinical practice guidelines. Chest. 2013;143(5 Suppl):e437S 54S. 247

250 2. Cerfolio RJ, Bryant AS, Winokur TS, Ohja B, Bartolucci AA. Repeat FDG PET after neoadjuvant therapy is a predictor of pathologic response in patients with non small cell lung cancer. The Annals of thoracic surgery. 2004;78(6):1903 9; discussion Hicks RJ. Role of 18F FDG PET in assessment of response in non small cell lung cancer. J Nucl Med. 2009;50 Suppl 1:31s 42s. 4. van Loon J, Grutters J, Wanders R, Boersma L, Oellers M, Dingemans AM, et al. Follow up with 18FDG PET CT after radical radiotherapy with or without chemotherapy allows the detection of potentially curable progressive disease in non small cell lung cancer patients: a prospective study. Eur J Cancer. 2009;45(4): van Loon J, Grutters JP, Wanders R, Boersma L, Dingemans AM, Bootsma G, et al. 18FDG PET CT in the follow up of non small cell lung cancer patients after radical radiotherapy with or without chemotherapy: an economic evaluation. Eur J Cancer. 2010;46(1):

251 Afrapportering af evidensgennemgang Lungecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene overlevelse (ingen bevist effekt) accuracy 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Meta analyse (1) viser bedre accuracy af PET/CT med pooled sensitivitet, specificitet på hhv. 90 % og 90 % vs. 78 % og 80 % for konventionel billeddiagnostik. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Overførbar til danske forhold. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Igen heterogene resultater, men generel mod bedre accuracy af PET end konventionel udredning. 249

252 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. mistanke om recidiv indgår i fast track udredning med restaging. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Fortsat behov for flere PET/CT studier med standardiserede protokoller og cut off værdier. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIa( ) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ved mistanke om recidiv på CT eller kliniske symptomer udføres PET mhp. recidivopsporing og restaging. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Pga. strukturelle forandringer efter behandling har PET en mulighed for tidligere opsporing (metaboliske forandringer forud for strukturelle) og med tiltagende valid 2. linie behandling kan det øge overlevelsen med tidligere opsporing. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. He YQ, Gong HL, Deng YF, Li WM. Diagnostic efficacy of PET and PET/CT for recurrent lung cancer: a meta analysis. Acta Radiol

253 8.2. Lymfom Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins/non Hodgkins lymfom Primær diagnostik Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Litteraturen omtaler ikke primær diagnostik ved lymfomer, formentlig fordi man finder lymfomerne på anden vis; klinisk og ved efterfølgende histologi. Derudover diagnosticeres lymfomer ved udredning af hovedhalscancer og ved mistanke om ikke specificeret cancer. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 251

254 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Da primær diagnostik af lymfom dækkes af andre områder se pkt 2, og da ptt kommer til staging med PET/CT efterfølgende, hvis det ikke er foretaget initielt på indikationerne nævnt i pkt 2, mener jeg at yderligere udvikling inden for primær diagnostik er uden større nødvendighed. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 252

255 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom (HL) Se i øvrigt staging med fokus på knoglemarvsbiopsi. (PET/CT i dette materiale er kun med FDG som tracer.) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Ved staging generelt er studierne af ældre dato og mange omfatter kun FDG Pet uden CT. Der er dog bred enighed i internationale og den nationale guideline at baseline foretages med PET/CT, da den er mere sensitiv og specifik, og da den der grundlaget for sammenligningen med den vigtige responsevaluering. Ifølge et review fra 2013 af Kostakoglu og Cheson(1) State of the Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment angives at staging ændres i op til 30 % ved PET/CT sammenlignet med diagnostisk CT med iv contrast, og at behandlingen ændres i op til 15% af ptt. Derimod er der ikke data som viser, at outcome forbedres ved PET/CT ved staging(2). Der foreligger ingen RCT med overlevelsesdata på staging i øjeblikket, men der er flere RCT på vej, dog mere vedr. restaging/responsevaluering (3). I et større dansk studie (N=99) fra 2006 fandtes en sensitivitet og specificitet ved PET/CT på ekstranodal sygdom på 72% mod 37% ved CT. Et nyligt publiceret dansk studie sammenligner staging resultater i to store kohorter af HL ptt stadieinddelt før (N=324) og efter (N=406) indførelsen af PET/CT (4). Her findes en større andel af extranodal sygdom når staging udføres med PET/CT, hvilket understøttes af litteraturen. Desuden finder man at fokal skeletal inveovering var uafhængigt associeret med lavere progressionsfri overlevelse. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen er direkte anvendelige da populationerne og det øvrige workup omkring ptt. stemmer overens med litteraturen. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 253

256 En af de større serier af sammenligning mellem CT og PET/(CT) er dansk og fra 2006(5). 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Se punkt Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2b/3b 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B/C. Mange studier er med PET alene, men med fornuftige studedesign som giver tydeligt forbedret sensitivitet og specificitet sammenlignet med konventionel radiologi, herunder CT. Både danske og udenlandske guidelines anbefaler PET/CT ved staging af HL(6, 7). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er flere RCT på bedding(3), dog alle inden for restaging (interim responsevaluering) med sufficiente outcome parametre (OS, PFS og EFS). Basis for restaging er præterapeutisk staging med PET/CT 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Staging med PET/CT; den præterapeutiske PET/CT har betydning for indtegning af strålefelt hos den gruppe af ptt med HL som kan have gavn af strålebehandling efter kemo med kurativt sigte, da kun involverede lymfeknuder medtages. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 254

257 1.Kostakoglu L, Cheson BD. State of the Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: PMC Epub 2013/09/13. Eng. 2.Cheson BD. Role of functional imaging in the management of lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology May 10;29(14): PubMed PMID: Epub 2011/04/13. eng. 3.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine Jul;53(7): PubMed PMID: Epub 2012/06/09. eng. 4.El Galaly TC, Hutchings M, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bukh A, Johnsen HE, et al. Impact of 18F FDG PET/CT Staging in Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma: Less Cases with Stage I Disease and More with Skeletal Involvement. Leukemia & lymphoma Dec 19. PubMed PMID: Epub 2013/12/21. Eng. 5.Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Berthelsen AK, Keiding S, et al. Position emission tomography with or without computed tomography in the primary staging of Hodgkin's lymphoma. Haematologica Apr;91(4): PubMed PMID: Epub 2006/04/06. eng. 6.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. Hodgkin lymphoma, version featured updates to the NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN May;10(5): PubMed PMID: Epub 2012/05/10. eng. 7.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Bello CM, Bierman PJ, et al. Hodgkin lymphoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN Sep 1;9(9): PubMed PMID: Epub 2011/09/16. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe

258 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom Target definition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Guidelines : Ved behandling af lave stadier af HL gives strålebehandling mod involvede lymfeknuder (INRT) i modsætning til involved field (IFRT), da det er mere skånsomt mod det raske væv. Dette gives på baggrund af en prækemo PET/CT og er omfattet/anbefalet i flere guidelines, herunder den danske, og forfatterne til denne er desuden toneangivende i den internationale litteratur og medforfattere til de internationale guidelines(1, 2). Der er ikke findes ikke RCT i øjeblikket som sammenligner INRT med IFRT, men ifølge et review fra 2012 i retrospektive opgørelse tegn på at resultaterne er ens, hvilket giver en fordel til INRT pga skånsomheden(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen er direkte anvendelig i danske forhold 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det er rimeligt at generalisere til patientmålgruppen 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 256

259 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er igangsat en RCT med sammenligning af INRT og IFRT, som indirekte vil vise om PET/CT er en sikker metode til target definition ved INRT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Specht L, Yahalom J, Illidge T, Berthelsen AK, Constine LS, Eich HT, et al. Modern Radiation Therapy for Hodgkin Lymphoma: Field and Dose Guidelines From the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). International journal of radiation oncology, biology, physics Jun 18. PubMed PMID: Epub 2013/06/25. Eng. 2.Maraldo MV, Aznar MC, Vogelius IR, Petersen PM, Specht L. Involved node radiation therapy: an effective alternative in early stage hodgkin lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics Mar 15;85(4): PubMed PMID: Epub 2012/12/04. eng. 3.Yeoh KW, Mikhaeel NG. Are we ready for positron emission tomography/computed tomography based target volume definition in lymphoma radiation therapy? International journal of radiation oncology, biology, physics Jan 1;85(1): PubMed PMID: Epub 2012/05/15. eng. 257

260 Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe

261 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom Responsevaluering FDGPET = PET Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Prognostisk værdi i form af PFS ved PET+ vs PET i resttumor, sensitivitet, specificitet, NPV og PPV Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Post terapi: I et review fra 2011(1) finder at PET kan prædiktere prodressionsfindes en markant højere positiv prædiktiv værdi af PFS og OS ved HL med/uden residual tumor sammenlignet med CT på 10 studier fra hvor af 4 var rene HL studier og 3 blandet HL og non HL. Den negative værdi var 80 (som for spiral CT). De fleste studier var PET uden CT. I en metaanalyse fra 2006 findes poolet sensitivitet og specificitet for restlymfom efter behandling på hhv % og %. På baggrund heraf blev responskriterierne for lymfom revideret i 2007 pga indførelsen af PET(2). Kriterierne benyttes aktuelt, og FDG aktiviteten er afgørende for bedømmelse af behandlingsrespons. Interim PET/CT, dvs PET/CT under igangværende behandling til at kunne forbedre behandlingsforløbet og som prognostikum.i metaanalyse fra 2012 med 19 studier findes en pooled sensitivitet på 67% og specificitet på 89%. LR+ på 6,2 og LR på NPV på 93% og PPV. Man konkluderer, at selvom der fortsat er en høj specificitet og NPV, er det på baggrund af heterogent materiale med inkonsistens i evalueringsmetoderne, ukendt virkning af intention to treat design og manglen på biopsiverificering. Interim PET/CT ved HL foreslås forbeholdt til kliniske studier til stratificering af responsarme og ikke i rutinen. I review fra 2013 angives at fremskreden stadie af HL kan have gavn af interim PET/CT pga vurdering af kemosensitivitet, men derimod er der manglende/sparsom evidens for at behandlingsændring ud fra interim PET/CT kan forbedre patient outcome(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 259

262 Post terapi: Der synes rimeligt at kunne benytte resultaterne på den danske patientmålgruppe 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Post terapi: 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Postterapi PET/CT er anbefalet i danske og udenlandske guidelines herunder NCCN(4, 5) Interim PET/CT kan evalueres ud fra forskellige responskriterier. Det afhænger basalt set, om hvor tærsklen metabolisme som patologisk sættes; mediastinal bloodpool, omgivende væv, lever mv. Der synes der umiddelbart ikke at være enighed om. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger)? 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger)? 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Restaging (under behandling/postterapi) er under en grundig gennemgang med flere RCT studier(6). 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 260

263 1.Zanoni L, Cerci JJ, Fanti S. Use of PET/CT to evaluate response to therapy in lymphoma. The quarterly journal of nuclear medicine and molecular imaging : official publication of the Italian Association of Nuclear Medicine (AIMN) [and] the International Association of Radiopharmacology (IAR), [and] Section of the So Dec;55(6): PubMed PMID: Epub 2012/01/11. eng. 2.Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Feb 10;25(5): PubMed PMID: Epub 2007/01/24. eng. 3.Kostakoglu L, Cheson BD. State of the Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: PMC Epub 2013/09/13. Eng. 4.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Aoun P, Bello CM, et al. Hodgkin lymphoma, version featured updates to the NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN May;10(5): PubMed PMID: Epub 2012/05/10. eng. 5.Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, Ambinder RF, Bello CM, Bierman PJ, et al. Hodgkin lymphoma. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN Sep 1;9(9): PubMed PMID: Epub 2011/09/16. eng. 6.Scheibler F, Zumbe P, Janssen I, Viebahn M, Schroer Gunther M, Grosselfinger R, et al. Randomized controlled trials on PET: a systematic review of topics, design, and quality. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine Jul;53(7): PubMed PMID: Epub 2012/06/09. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe

264 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins lymfom (HL) Staging Knoglemarvsinvolvering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Adams, Kwee (1): Systematic review and meta analysis on the diagnostic performance of FDG PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary. Et systematisk review og metaanalyse om FDG PET/CT ved påvisning af knoglemarvsinvolvering ved HL. Den diagnostiske værdi af PET/CT undersøges for om det kan erstatte knoglemarvsbiopsi. Der præsenteres sensitivitet og specificitet. Det poolede estimat for knoglemarvsinvolvering bestemt ved PET/CT viser sensitivitet på 96,9 (95% CI: [93,0 99,0]) og specificitet på 99,7 (95% CI: [98,9 100]) Der er ikke overlevelsesdata i dette review. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Det systematiske review af Adams et al fra 2013 finder 9 egnede studier(1). Udvælgelsen af studierne er velbeskrevet og udvalgt ud fra 49 artikler ved gennemgang af titel og abstract. I metaanalysen indgår i alt 955 ptt, 454 af dem er fra et dansk studie(2). Studierne scores efter QUADAS 2, og den metodologisk kvalitet findes moderat. Der er kun et prospektivt studie (n=21). Referencestandarden var ikke konsistent mellem studierne: knoglemarvsbiopsi med/uden follow up PET/CT/andre supplerende radiologiske us. Da der er vanskeligt at få histologi fra alle læsioner i knoglemarven vurderer forfatterne, at det er en etisk acceptabel ref. stand. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen finder jeg er anvendeligt for sundhedsvæsenet i DK, da alle HL ptt tilbydes FDG PET/CT præterapeutisk, og denne staging omfatter vurdering af knoglemarv. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Da metaanalysens population består af næsten 50% fra Danmark vurderes det rimeligt at generalisere til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 262

265 Delvist forklaret i pkt 2. Forfatterene til metaanalysen konkluderer at på trods af den moderate metodologiske kvalitet af studierne forslår den foreliggende evidens at FDG PET/CT er en passende metode til at erstatte knoglemarvsbiopsi. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Da knoglemarvsbiopsi er en invasiv metode som foretages på alle nydiagnosticerede HL ptt. med risici for blødning, infektion og ubehag for patienten, vil det være optimalt om den kan udelades på baggrund af den foreliggende evidens og erstattes af vurdering af knoglemarven på PET/CT. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Det kan være et potentielt problem at knoglemarvsbiopsien er referencestandard, da den tages i hoftekammen på enten den ene eller anden side. I flere af de inkluderede studier var den bilateral, men dette afdækker naturligvis ikke hele det PET/CT scannede skelet. Dette er muligvis årsagen til en lav positiv prædiktiv værdi i El Galalys studie af PET/CT på 28%(2). Der er ikke lavet en sundhedsøkonomisk beregning på gevinsten ved udeladelse knoglemarvsbiopsi. Da PET/CT foretages på alle nydiagnosticerede HL ptt er knoglemarvsinvolvering ved denne metode gratis. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Vurdring af evidensniveau: 2a/b 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaling B ud fra evidensniveauet 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der foretages fortsat rutine knoglemarvbiopsi på nydiagnositcerede HL ptt. Dette kan udelades i fremtiden. I dansk lymfomgruppes retningslinjer angives, at knoglemarvsbiopsi kan udelades ved stadium I II. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Da vurdering af knoglemarven er et vigtigt element i staging af HL ptt vil nødvendigheden af PET/CT smitte af på staging med PET/CT generelt ved HL. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Adams HJ, Kwee TC, de Keizer B, Fijnheer R, de Klerk JM, Littooij AS, et al. Systematic review and meta analysis on the diagnostic performance of FDG PET/CT in detecting bone marrow involvement in newly diagnosed Hodgkin lymphoma: is bone marrow biopsy still necessary? Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO Dec 18. PubMed PMID: Epub 2013/12/20. Eng. 263

266 2.El Galaly TC, d'amore F, Mylam KJ, de Nully Brown P, Bogsted M, Bukh A, et al. Routine bone marrow biopsy has little or no therapeutic consequence for positron emission tomography/computed tomography staged treatmentnaive patients with Hodgkin lymphoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology Dec 20;30(36): PubMed PMID: Epub 2012/11/15. eng. Loft A et al. Rekommandationer for billeddiagnostiske undersøgelser for patienter med malignt lymfom. Anbefalinger for Billeddiagnostisk udvalg under Dansk lymfomgruppe. Sept Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe

267 Afrapportering af evidensgennemgang Lymfom Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Hodgkins/non hodgkin lymfom Kontrol/follow up/surveillance Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anne Lerberg Nielsen, ovl. Nuklearmed. afd. Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Ved rutine follow up af HL ses høj prædiktiv værdi af negativ undersøgelse, men lav positiv prædiktiv værdi og sammenholdt med de økonomiske omkostninger finder en retrospektiv, dansk(1) undesøgelse fra 2012 ingen plads for PET/CT i rutine overvågning af HL patienter. Dette understøttes tillige af reviews(2) og en metaanalyse fra 2013(3). Det samme ses ved NHL (4) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 265

268 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Follow up PET/CT frarådes i danske og international guidelines. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.El Galaly TC, Mylam KJ, Brown P, Specht L, Christiansen I, Munksgaard L, et al. Positron emission tomography/computed tomography surveillance in patients with Hodgkin lymphoma in first remission has a low positive predictive value and high costs. Haematologica Jun;97(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: PMC Epub 2011/12/31. eng. 2.Kostakoglu L, Cheson BD. State of the Art Research on "Lymphomas: Role of Molecular Imaging for Staging, Prognostic Evaluation, and Treatment Response". Frontiers in oncology. 2013;3:212. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: PMC Epub 2013/09/13. Eng. 3.Patel K, Hadar N, Lee J, Siegel BA, Hillner BE, Lau J. The lack of evidence for PET or PET/CT surveillance of patients with treated lymphoma, colorectal cancer, and head and neck cancer: a systematic review. Journal of nuclear 266

269 medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine Sep;54(9): PubMed PMID: Epub 2013/06/19. eng. 4.Goldschmidt N, Or O, Klein M, Savitsky B, Paltiel O. The role of routine imaging procedures in the detection of relapse of patients with Hodgkin lymphoma and aggressive non Hodgkin lymphoma. Annals of hematology Feb;90(2): PubMed PMID: Epub 2010/08/14. eng. Spect L. et al. Rekommandationer for diagnostik og behandling af Hodgkin Lymfom. Dansk Hodgkin Lymfom grupppe, En undergruppe under Dansk Lymfomgruppe

270 8.3. Malignt melanom Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Malignt melanom (MM) PET/CT til targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Kan intet finde vedr. dette! Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 268

271 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 269

272 Malignt melanom Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Malignt melanom (MM) PET/CT til kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Meget begrænset evidens. Ganske få retrospektive studier med færre end 100 patienter[1 3]. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Patienter med stadie 3 og 4 sygdom altså i den tunge ende. Resultater kan ikke overføres til stadie 1 og 2 sygdom. I reference 3 (nedenfor) var der også lavrisikopatienter med. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 270

273 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Hos ¼ af patienter med tegn på recidiv (feks. lokalrecidiv eller lymfeknuderecidiv) blev den ellers planlagte behandling ændret efter PET/CT. Upstaging fra stadium 3 til 4 var hyppigste årsag til behandlingsændring. PET /CT havde en sensitivitet og spec. på 95% til at finde fjernmetastaser. I ref 3, var sens og spec 87% og 93% til at finde recidiv 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT har betydning ved recidivopsporing og muligvis follow up af patienter med høj risiko for tilbagefald. Evidensen er dog yderst begrænset. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Camargo Etchebehere ECS, Romanato JS, Santos AO, Buzaid AC, Camargo EE (2010) Impact of [F 18] FDG PET/CT in the restaging and management of patients with malignant melanoma. Nuclear Medicine Communications 31 (11): Abbott RA, Acland KM, Harries M, O'Doherty M (2011) The role of positron emission tomography with computed tomography in the follow up of asymptomatic cutaneous malignant melanoma patients with a high risk of disease recurrence. Melanoma Res 21 (5): doi: /cmr.0b013e Wieder HA, Tekin G, Rosenbaum Krumme S, Klode J, Altenbernd J, Bockisch A, Nagarajah J (2013) 18FDG PET to assess recurrence and long term survival in patients with malignant melanoma. Nuklearmedizin 52 (5): doi: /nukmed

274 8.4. Hoved /halscancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling HNSCC Hoved/hals planocellulære carcinomer PET/CT til primær staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Enkelt metaanalyse over brugen af PET (uden CT) til N staging af HNSCC[1] og til M staging[2]. Der ligger en del opgørelser vedr. hybrid PET/CT til både N og M staging. De vigtigste er refereret [3,4]. PET til T staging er ikke særligt godt undersøgt og har kun betydning i de tilfælde af særligt mundhulecancer, hvor CT og MR signalet ødelægges af eksempelvis tandfyldninger. Estimeret evidensniveau: PET til N staging: 1A PET/CT til N staging: 1B PET til M staging: 1A PET/CT til M staging: 1B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Kan anvendes direkte på danske patienter til specielt N og M staging. Ved klinisk N0 sygdom er undersøgelsen mindre sensitiv, idet mikrometastaser ikke kan identificeres med PET/CT. Helkrops PET/CT anvendes i stort omfang hos patienter med HNSCC, fordi de har en ret høj sandsynlighed for synkrone cancere (pga. sammenfaldende risikofaktorer for HNSCC og andre tumorer f.eks. tobak)[2]. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 272

275 God overensstemmelse. PET og PET/CT er rigtig god til M staging. Ved N staging er PET og PET/CT bedre til at stadieinddele hos patienter med klinisk påviselig sygdom. Det skal dog bemærkes at de nye generationer af scannere har væsentlig forbedrede krystaller og opløsning og dermed bliver sensitiviteten også højere end angivet i disse studier. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I den selekterede patientpopulation med ukendt primærtumor bidrager PET eller PET/CT i 30 50% med at identificere denne. Dette får betydning for at tilrettelægge behandling Kirurgi versus kemo eller radioterapi. Men også hvor stort et evt strålefelt skal være hvilket har indflydelse på efterfølgende morbiditet. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. N staging: Poolet estimat for sensitivitet og specificitet (PET/CT) var hhv. 79% (95% CI: 72% 85%) og 86% (95% CI: 83% 89%). Metaanalysen inkluderer kun PET men ikke PET/CT. Der mangler sufficiente data for PET/CT. Ved sml. med konventionelle diagnostiske metoder fandtes PET bedre: Sensitivitet PET 80% versus 75% og specificitet PET 86% versus 79%. M staging: Poolet estimat for sensitivitet og specificitet (PET/CT) var hhv (95% CI: ) og (95% CI: ). 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1A, jvf pkt Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) A 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Fortsat anvendelse af helkrops PET/CT til N og M staging af denne patient kategori. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 273

276 1. Kyzas PA, Evangelou E, Denaxa Kyza D, Ioannidis JP (2008) 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate cervical node metastases in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a meta analysis. Journal of the National Cancer Institute 100 (10): doi: /jnci/djn Xu GZ, Guan DJ, He ZY (2011) (18)FDG PET/CT for detecting distant metastases and second primary cancers in patients with head and neck cancer. A meta analysis. Oral oncology 47 (7): doi: /j.oraloncology Liao CT, Wang HM, Huang SF, Chen IH, Kang CJ, Lin CY, Fan KH, Ng SH, Hsueh C, Lee LY, Lin CH, Yen TC (2011) PET and PET/CT of the neck lymph nodes improves risk prediction in patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity. Journal of nuclear medicine : official publication, Society of Nuclear Medicine 52 (2): doi: /jnumed Haerle SK, Schmid DT, Ahmad N, Hany TF, Stoeckli SJ (2011) The value of (18)F FDG PET/CT for the detection of distant metastases in high risk patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oral oncology 47 (7): doi: /j.oraloncology

277 Afrapportering af evidensgennemgang Hoved /halscancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling HNSCC Hoved/hals planocellulære carcinomer PET/CT til primær diagnostik (herunder ukendt primærtumor (CUP) ) Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen metaanalyser over brugen af PET/CT til diagnostik af HNSCC og ukendt primær. Generelt er billedet sløret af at mange undersøgelser baseres på PET alene og ikke PET/CT Der er kun ganske få, retrospektive opgørelse med PET/CT[1 3]. Langt størstedelen af undersøgelserne peger i retning af at PET identificerer en del flere ukendte primærtumorer en ved konventionel udredning (inkluderende klinisk undersøgelse, fiberskopi og MR/CT). Estimeret evidensniveau: PET til CUP: 2A PET/CT til CUP: 3B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Klinisk anvendes PET/CT altid ved ukendt primærtumor og er inkorporeret som en obligatorisk del af udredningen jf. danske guidelines (Dahanca). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja, baseret på undersøgelserne finder PET eller PET/CT primærtumor i 30 50% af tilfældene hvor kombinationen af klinisk undersøgelse, fiberskopi og CT/MR ikke identificerer primærtumor. Dette betyder at behandlingen kan målrettes. Der er ikke grund til at formode at danske patienter adskiller sig væsentligt fra patienterne i undersøgelserne. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 275

278 I et lille, retrospektivt studie (18 personer) kunne gevinsten af PET/CT ikke eftervises[4]. Hér kunne ikke identificeres en eneste primærtumor. Vurderes at være outlier. Øvrige studier tyder på et ret stor gevinst. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I den selekterede patientpopulation med ukendt primærtumor bidrager PET eller PET/CT i 30 50% med at identificere denne. Dette får betydning for at tilrettelægge behandling Kirurgi versus kemo eller radioterapi. Men også hvor stort et evt strålefelt skal være hvilket har indflydelse på efterfølgende morbiditet. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B, jvf pkt Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT er implementeret pga. den åbenlyse fordel. Projekt UP FRONT vil hjælpe med at belyse fordelen ved denne modalitet sammenlignet med konventionelle modaliteter. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Zhao K, Luo XM, Zhou SH, Liu JH, Yan SX, Lu ZJ, Yang SY, Lin LL, Dong MJ (2012) (1)(8)F fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography as an effective diagnostic workup in cervical metastasis of carcinoma from an unknown primary tumor. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals 27 (10): doi: /cbr

279 2. Chen YH, Yang XM, Li SS, Wang YH, He JJ, Yang YD, Wang S, Liu JJ, Zhang XL (2012) Value of fused positron emission tomography CT in detecting primaries in patients with primary unknown cervical lymph node metastasis. Journal of medical imaging and radiation oncology 56 (1): doi: /j x 3. Dandekar MR, Kannan S, Rangarajan V, Purandare NC, Chaukar DA, Deshmukh A, D'Cruz A K (2011) Utility of PET in unknown primary with cervical metastasis: a retrospective study. Indian journal of cancer 48 (2): doi: / x Deron PB, Bonte KM, Vermeersch HF, Van de Wiele C (2011) Lymph node metastasis of squamous cell carcinoma from an unknown primary in the upper and middle neck: Impact of (18)F fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography. Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals 26 (3): doi: /cbr

280 Hoved /halscancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling HNSCC Hoved/hals planocellulære carcinomer PET/CT til Targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sammenligning af bestrålede volumen ved anvendelse af PET sammenlignet med CT. Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Broget gruppe af undersøgelser med ringe evidensniveau og dårlige effektparametre. Ingen randomiserede studier. Estimeret evidensniveau: PET eller PET/CT til targetdefinition: 2B 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Næppe særligt anvendelig vurderet ved den foreliggende evidens. Ikke desto mindre simuleres hoved/hals cancer patienter på nuværende tidspunkt flittigt i PET/CT scanneren. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Evidensen mangler ligesom den mangler ved feks CT eller MR. Det bliver etisk vanskeligt at udføre en randomiseret undersøgelse på disse patienter når proceduren er indført! 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 278

281 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 2B, jvf pkt Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) B 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)?? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 279

282 Hoved /halscancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling HNSCC Hoved/hals planocellulære carcinomer PET/CT til responsevaluering OG kontrol OG recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Anders Thomassen/Overlæge/Nuklearmedicinsk Afdeling/OUH 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet. Overlevelsesdata foreligger ikke Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Enkelt metaanalyse over brugen af PET (både med uden CT) til responsevaluering af HNSCC [1]. Estimeret evidensniveau: PET eller PET/CT til responsevaluering: 1A 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Er direkte anvendelig på danske patienter. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ja 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. PET eller PET/CT har en rigtig høj NPV hvor overensstemmelsen er god, mens PPV er noget lavere og noget mere inhomogen. Er altså god til at ekskludere restsygdom. 280

283 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. I DK er der årligt ca 1300 nye cancere i hovedhalsområdet (uden recidiver). Det er naturligvis kun en del af disse der modtager kemo eller radioterapi. Poolet estimat for sensitivitet og specificitet for PET eller PET/CT til vurdering af T site var hhv. 79.9% ( %), 87.5% ( %). Til N site hhv. 72.7% ( %), 87.6% ( %). Scanninger foretaget mere end 3 mdr. efter afsluttet behandling havde moderat højere diagnostisk accuracy. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Resttumor ved kemo/radioterapi kan sjældent vurderes ved konventionelle anatomiske modaliteter, da der næsten altid vil være arvæv/fibrose. Derfor er metabolsk billeddannelse nødvendig. Rettidig indgriben ved restsygdom/recidiv er afgørende for overlevelsen! 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 1A, jvf pkt Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) A 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)?? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Gupta T, Master Z, Kannan S, Agarwal JP, Ghsoh Laskar S, Rangarajan V, Murthy V, Budrukkar A (2011) Diagnostic performance of post treatment FDG PET or FDG PET/CT imaging in head and neck cancer: a systematic review and meta analysis. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 38 (11): doi: /s y 281

284 8.5. Ovariecancer Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Diagnostik Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Sparsomme studier vedr. primær diagnostik af ovariecancer. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Enkelt dansk studie med udtalt høj sensitivitet og specificitet hhv. 100% og 92,5%(1). Nyere fundet ligeledes hhv. sensitivitet og specificitet på 93% og 100% (2). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Varierende sensitivitet og specificitet på mellem 50 90%. Tyder på at PET er dårlig til at skelne maligne (specielt borderline) fra benigne (3) 282

285 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Risk of malignancy anvendes i statificeringen af patienter. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Foruden primær diagnostik opnås vigtig information til stadieinddeling og videre behandlingsplan. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales ikke til primær diagnostik pga. høj risiko for falsk negative, men kan indgår i præoperativ vurdering ( Pakkeforløb for kræft i æggestokkende,2012) sammen med MR af bækken (i stedet for røntgen af thorax). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Se staging 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Risum S, Hogdall C, Loft A, Berthelsen AK, Hogdall E, Nedergaard L, et al. The diagnostic value of PET/CT for primary ovarian cancer a prospective study. Gynecol Oncol Apr;105(1): PubMed PMID: Epub 2007/01/19. eng. 2.Zytoon AA, Murakami K, Eid H, El Gammal M. High impact of FDG PET/CT in diagnostic strategies for ovarian cancer. Acta Radiol Apr 1;54(3): PubMed PMID: Epub 2013/01/16. eng. 3.Kitajima K, Suzuki K, Senda M, Kita M, Nakamoto Y, Onishi Y, et al. FDG PET/CT for diagnosis of primary ovarian cancer. Nucl Med Commun Jul;32(7): PubMed PMID: Epub 2011/03/17. eng. 283

286 Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene optimal debulking (surrogatmål for overall survival) udvælgelse af patienter til neoadjuverende kemoterapi costeffektive 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Flere mindre studier. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Også flere mindre danske studier med resultater som internationale studier. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Svingende accuracy bl.a. pga. varierende grader af borderline og mucinøse tumores der har lav FDG optagelse. 284

287 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET er bedre til diagnosticering af ekstra abdominal lymfeknudemetastaser (yuan), men har ikke vist sig sikkert bedre til at udvælge pt. til debulking(1) Udvælgelse af patienter til neoadjuverende kemoterapi (2). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIB 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Iht. danske guidelines til staging extraabdominalt (eller røngten af thorax). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er behov for yderligere evidens på området, mhp. optimal anvendelse af PET til udvælgelse af pt. til neoadjuverende behandling vs. primær debulking og restaging efter neoadjuverende behandling. PET effekt på overall survival ikke påvist. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Potentialet i PET/MR er endnu ikke afklaret, men kan potentielt bedre udvælgelse af pt. til debulking. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Hynninen J, Kemppainen J, Lavonius M, Virtanen J, Matomaki J, Oksa S, et al. A prospective comparison of integrated FDG PET/contrast enhanced CT and contrast enhanced CT for pretreatment imaging of advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol Nov;131(2): PubMed PMID: Epub 2013/09/03. eng. 2.Risum S, Loft A, Engelholm SA, Hogdall E, Berthelsen AK, Nedergaard L, et al. Positron emission tomography/computed tomography predictors of overall survival in stage IIIC/IV ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer Sep;22(7): PubMed PMID: Epub 2012/07/20. eng. 285

288 Afrapportering af evidensgennemgang Ovariecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Behandlingsevaluering: Ovarie cancer Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene behandlingsrespons efter neoadjuverende kemoterapi sekundær debulking 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Få studier. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Mangler evidens. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 286

289 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. potentielt kan PET udvælge non responder på neoadjuverende kemoterapi mhp. videre kemoterpi eller sekundær debulking 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Yderst ringe evidens. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIb 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Ingen effekt påvist af brug af PET til behandlingsevaluering. Ingen effekt af brug af PET/CT i follow up (1) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Yderlig forskning påkrævet til at be eller afkræfte PET s anvendelse. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Nasu K, Abe W, Takai N, Tomonari K, Narahara H. Impact of positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with epithelial ovarian carcinoma after treatment. Arch Gynecol Obstet May;283(5): PubMed PMID: Epub 2010/06/25. eng. 287

290 Ovariecancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Recidiv Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene overall survival (ej påvist bedret overlevelse generelt ved tidlig opsporing) (restaging: udvælgelse af pt. til recidivkirurgi) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Metaanalyse med 29 studier (1651 patienter) fandt sensitivitet på 88,6% og specificitet på 90,3%. Heterogene resultater, men croc kurve (1). I en metaanalyse fra GU et al. (2) havde PET(+/ CT) højeste pooled sensitivitet og CA 125 den højeste specificitet. Specielt fandtes PET bedre end CT alene ved stigende CA 125(3). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. I øjeblikket udføres ikke recidiv kirurgi på ovariecancer, men pågående Europæisk studie (DESK top III) igang 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 288

291 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Tidlig opsporing med mulighed for recidivkirurgi, såfremt det viser bedre overlevelse end kemoterapi (europæisk studie DESK topiii). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Der foreligger ikke (endnu, se udvikling) evidens for at tidlig opsporing af recidiv gavner overlevelsen. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIIa( ) (costeffektive med PET som primær billedmodalitet ved mistanke om recidv: IIIb) (4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET anbefales til recidivopsporing, specielt forud for recidivkirurgi (5)(specielt hvor CA 125 er forhøjet eller klinisk mistanke (Bhosale) og konventionel billeddiagnostik er negativ(2)). (Forstner) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Såfremt recidiv kirurgi viser bedre overlevelse, vil PET være oplagt til at diagnosticere og stage de potentielt operable recidiver. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner PET/MR bedre staging i abdomen med bedre bløddelsadskillelse i specielt lille bækken. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiol Clin North Am September;51(5): PubMed PMID: Gu P, Pan LL, Wu SQ, Sun L, Huang G. CA 125, PET alone, PET CT, CT and MRI in diagnosing recurrent ovarian carcinoma: a systematic review and meta analysis. Eur J Radiol Jul;71(1): PubMed PMID: Epub 2008/04/02. eng. 3.Panagiotidis E, Datseris IE, Exarhos D, Skilakaki M, Skoura E, Bamias A. High incidence of peritoneal implants in recurrence of intra abdominal cancer revealed by 18F FDG PET/CT in patients with increased tumor markers and negative findings on conventional imaging. Nucl Med Commun Apr;33(4): PubMed PMID: Epub 2012/02/02. eng. 289

292 4.Mansueto M, Grimaldi A, Mangili G, Picchio M, Giovacchini G, Vigano R, et al. Positron emission tomography/computed tomography introduction in the clinical management of patients with suspected recurrence of ovarian cancer: a cost effectiveness analysis. Eur J Cancer Care (Engl) Nov;18(6): PubMed PMID: Epub 2009/06/25. eng. 5.Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, Gonzalez Martin A, Colombo N, Sessa C. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol Oct;24 Suppl 6:vi PubMed PMID: Epub 2013/10/23. eng. 290

293 8.6. Cervixcancer Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, primær diagnostik og staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference 1 11 Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Primær diagnostik foretages ud fra klinisk evaluering af patienten(1, 2). Ikke evidens for PET/CT her. Dog siger FDG aktviteten noget om tumoraggressivitet. MR og klinisk (GU) staging anvendes til lokaludbredelse af tumor, mens PET/CT primært bidrager til staging af lymfeknuder og fjernmetastaser har højere sensitivitet i mere fremskredne FIGO stadier(3). Der rapporteres høje LR ved især SN metoden (men også for PET) især sensitiviteten er dog højere for SN metoden ved lave FIGO stadier(4, 5). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske guidelines til primær diagnostik, men nævnes mulig i forhold staging. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Ved FIGO > 1b findes sensitivitet > 80% (ellers >60%) Specificitet > 90% 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 291

294 Der er indtryk af god overensstemmelse mellem studierne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Ved FIGO > 1b findes sensitivitet > 80% (ellers >60%) Specificitet > 90% PET har højere accuracy end MR og CT ved lymfeknudestaging.(4) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Muligheden for at supplere med sentinel node teknik ved lave FIGO stadier (<1b pga. mikrometastaser) Muligheden for den kombinerede accuracy af MR og PET/CT ved præoperativ staging evt. PET/MR 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes nyere studier, som vurderes til at være på evidensniveau 1A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til staging med vægt på FIGO stadier 1B og højere. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Prognostiske studier i forhold til FDG aktivitet. PET/CT studier suppleret med sentinel node i lave FIGO stadier Fremtidige PET/MR studier både til tumorafgrænsning og til staging. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteratugennemdgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 292

295 1.Colombo N, Carinelli S, Colombo A, Marini C, Rollo D, Sessa C, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer Zhao Q, Feng Y, Mao X, Qie M. Prognostic value of fluorine 18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography or PET computed tomography in cervical cancer: a meta analysis. Int J Gynecol Cancer. 2013;23(7): Choi HJ, Ju W, Myung SK, Kim Y. Diagnostic performance of computer tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography or positron emission tomography/computer tomography for detection of metastatic lymph nodes in patients with cervical cancer: meta analysis (Structured abstract). Cancer Science [Internet]. 2010; 101(6):[ pp.]. Available from: /frame.html. 5.Selman TJ, Mann C, Zamora J, Appleyard TL, Khan K. Diagnostic accuracy of tests for lymph node status in primary cervical cancer: a systematic review and meta analysis. CMAJ. 2008;178(7):

296 Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, responsevaluering og targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der findes evidens for pretreatment PET/CT mhp. indtegning af target, således mhp. PET/CT guided intensitymodulated radiation therapy (IMRT)(1, 2). Der synes at være værdi af PET/CT til responsevaluering(1, 2). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT med i danske guidelines til targetdefinition ikke med til responsevaluering(3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er indtryk af god overensstemmelse mellem studierne. 294

297 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET bidrager sammen med MR og CeCT til targetdefinition(1). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefaling727er) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes studier, som skønnes at være på evidensniveau 1A/2A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til targetdefinition mhp. IMRT og muligvis til responsevaluering. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere prognostiske studier om targetdefinition og responsevaluering ud fra PET/CT gerne RCT 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Herrera FG, Prior JO. The role of PET/CT in cervical cancer. Front Oncol. 2013;3:34. 2.Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR Am J Roentgenol. 2013;201(2):W Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer

298 Afrapportering af evidensgennemgang Cervixcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cervixcancer, kontrol og recidicopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart få prognostiske studier Der er større cost effectiveness analyse om kontrolforløb(1) 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT som led i rutinemæssig kontrol(1). På klinisk mistanke om recidiv, har PET/CT høj accuracy(2, 3) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT med i danske og udenlandske guidelines til recidivopsporing ikke som led i rutinemæssig kontrol, hvor det angives, at de er behov for yderligere undersøgelser(4, 5). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Rimeligt at generalisere ud fra undersøgelserne. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Indtryk af enighed i konklusionerne om PET/CT s rolle i forhold til kontrol og recidivopsporing 296

299 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT bidrager ved recidivopsporing med sensritivetet på % og specificitet på % (2). 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der er ikke foretaget en systematisk litteraturgennemgang, men der findes studier, som skønnes at være på evidensniveau 2A. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Anbefaler PET/CT til recidivopsporing ikke i almindeligt kontrolforløb, hvor der ikke er klinisk mistanke om recidiv. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere prognostiske randomiserede studier om, hvorvidt PET/CT bidrager som led i rutinemæssig kontrol 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Meads C, Auguste P, Davenport C, Malysiak S, Sundar S, Kowalska M, et al. Positron emission tomography/computerised tomography imaging in detecting and managing recurrent cervical cancer: systematic review of evidence, elicitation of subjective probabilities and economic modelling. Health Technol Assess. 2013;17(12): Magne N, Chargari C, Vicenzi L, Gillion N, Messai T, Magne J, et al. New trends in the evaluation and treatment of cervix cancer: The role of FDG PET. Cancer Treatment Reviews. 2008;34(8): Mirpour S, Mhlanga JC, Logeswaran P, Russo G, Mercier G, Subramaniam RM. The role of PET/CT in the management of cervical cancer. AJR Am J Roentgenol. 2013;201(2):W

300 4.Colombo N, Carinelli S, Colombo A, Marini C, Rollo D, Sessa C, et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cervixcancer

301 8.7. Endometriecancer Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cancer corporis uteri primær diagnostik og staging Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og LR Ikke umiddelbart prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen evidens for PET/CT til primær diagnostik. PET/CT kan anvendes ved staging/detektion af metastasering til lymfeknuder (høj LR+) eller fjernmetastasering(1). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De danske guidelines har ikke noget med om PET/CT(2). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Varierende resultater usikker samlet vurdering, men høj specificitet (LR+) ved lymfeknudestaging og lavere sensitivitet (LR ) (1). 299

302 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT kan bruges til at bekræfte /påvise lymfeknudemetastasering ikke til at udelukke det. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Metaanalyse (lymfeknudestaging) med heterogenitet lavet over niveau II studier således skønnes IIA 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Danske guidelines anbefaler ikke PET/CT til primær diagnostik eller staging, De europæiske nævner at PET/CT er nyttig ved korrekt stadieinddeling mhp. detektion af fjernmetastaser(3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere og bedre diagnostiske studier af især staging og herudover prognostiske studier både omhandlende primær diagnostik (FDG avidity) og staging gerne som RCT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Chang MC, Chen JH, Liang JA, Yang KT, Cheng KY, Kao CH. 18F FDG PET or PET/CT for detection of metastatic lymph nodes in patients with endometrial cancer: a systematic review and meta analysis. Eur J Radiol. 2012;81(11): Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 3.Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi

303 Afrapportering af evidensgennemgang Endometriecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Endometriecancer responsevaluering og targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sparsom litteratur på dette område men indikation om, at PET/CT kan bruges ved behandlingsmonitorering(1). Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT nævnes ikke i danske eller udenlandske retningslinjer til responsevaluering eller targetdefinition(2, 3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 301

304 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er brug for flere studier på disse områder. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Brunetti J. PET/CT in gynecologic malignancies. Radiologic Clinics of North America. 2013;51(5): Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 302

305 Endometriecancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Cancer corporis uteri kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og LR Ikke umiddelbart prognostiske studier dog opgørelse om ændring af behandlingsstrategi. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Ingen evidens for PET/CT til asymptomatisk kontrol. PET/CT har høj accuracy i recidivopsporing. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. De danske guidelines har ikke noget med om PET/CT(1). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Resultaterne vurderes generaliserbare. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Ensartede resultater som peger på høj accuracy for PET/CT til recidivopsporing. Både høje sensitiviteter og specificiteter og LR (diagnostisk odds ratio : 204)(2) 303

306 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. PET/CT synes at have plads ved recidivopsporing af endometriecancer. Sensitivitet og specificitet på 95.8% og 92.5%, samt LR+ på 9.5 og LR på PET/CT ændrede behandlingen i 22 35% af tilfældene (2) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Metaanalyse (recidivopsporing) uden heterogenitet ensartede resultater således skønnes IA 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Danske guidelines anbefaler ikke PET/CT til kontrol eller recidivopsporing. De europæiske nævner heller ikke PET/CT til kontrol eller recidivopsporing(3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Flere især prognostiske studier både omhandlende kontrol og recidivopsporing gerne som RCT. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe. Retningslinjer for visitation, behandling og kontrol af cancer corporis uteri. 2009(Version 2). 2.Kadkhodayan S, Shahriari S, Treglia G, Yousefi Z, Sadeghi R. Accuracy of 18 F FDG PET imaging in the follow up of endometrial cancer patients: systematic review and meta analysis of the literature. Gynecol Oncol. 2013;128(2): Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22 Suppl 6:vi

307 Endometriecancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) C. ventriculi/cardiae Overlæge Søren Hess Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til staging og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Evidenstabel reference Rapport nr. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes på nuværende tidspunkt at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende kemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at ikke alle histologiske undertyper er FDG optagende og der er således observeret relativt beskeden sensitivitet for disse subgrupper. Derudover er PET/CT ikke velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., og der er en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 4 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling, levermetastaser ved gastrointestinale cancere og 2 om recidivopsporing), 3 systematisk review (omhandlende lymfeknude staging, lever/peritoneal metastasering, og et generelt review). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er af teknisk/billeddannende karakter, og de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 305

308 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er overordnet overensstemmelse mellem både udførelse og resultater af metaanalyserne. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har højest specificitet (98 %) for præoperativ lymfeknudevurdering sammenlignet med konventionel udredning (CT 77 %, MR 85 %; forskellene er statistisk signifikante) (1A). PET har højest overall accuracy for fjernmetastaser (88 %) sammenlignet med ultralyd (65 %) og CT (81 %), men forskellene er ikke statistisk signifikante (1A). PET har højest sensitivitet (90 %) for levermetastaser sammenlignet med ultralyd (55 %), CT (72 %) og MR (76 %) ved sammenlignelig specificitet (> 85 %) (1A). PET har samme sensitivitet og specificitet som CT i forhold til recidivopsporing (1A). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har i sin nuværende form ingen væsentlig rolle i primærdiagnostikken af c. ventriculi/cardiae (A). PET/CT har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter og til afklaring af levermetastaser, men kan ikke stå alene uden diagnostisk CT med kontrast (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 306

309 PET/CT spås en større rolle inden for præoperativ stadieinddeling, specielt hvis nyere optageprotokoller såsom multiple time point imaging vises at øge sensitiviteten for lokoregionale lymfeknudemetastaser. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Responsevaluering vurderes at være det område med størst udviklingspotentiale: der foreligger lovende, delvist randomiserede studier, der klart viser potentiale for tidlig (14 dage efter 1. serie kemoterapi) responsevaluering med betydning for prognose og behandlingsstrategi. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men kan få en større rolle hvis nyere optageprotokoller kan vises at øge sensitiviteten for de lidet FDG optagende subgrupper. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner De fleste artikler er baseret på stand alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand alone PET og PET/lavdosis CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 307

310 8.9. Ventrikelcancer Afrapportering af evidensgennemgang Ventrikelcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) C. ventriculi/cardiae Overlæge Søren Hess Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital 23. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til staging og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Evidenstabel reference Rapport nr. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes på nuværende tidspunkt at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende kemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at ikke alle histologiske undertyper er FDG optagende og der er således observeret relativt beskeden sensitivitet for disse subgrupper. Derudover er PET/CT ikke velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., og der er en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 24. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 4 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling, levermetastaser ved gastrointestinale cancere og 2 om recidivopsporing), 3 systematisk review (omhandlende lymfeknude staging, lever/peritoneal metastasering, og et generelt review). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er af teknisk/billeddannende karakter, og de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 25. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 308

311 Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 26. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 27. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er overordnet overensstemmelse mellem både udførelse og resultater af metaanalyserne. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 28. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 29. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 30. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har højest specificitet (98 %) for præoperativ lymfeknudevurdering sammenlignet med konventionel udredning (CT 77 %, MR 85 %; forskellene er statistisk signifikante) (1A). PET har højest overall accuracy for fjernmetastaser (88 %) sammenlignet med ultralyd (65 %) og CT (81 %), men forskellene er ikke statistisk signifikante (1A). PET har højest sensitivitet (90 %) for levermetastaser sammenlignet med ultralyd (55 %), CT (72 %) og MR (76 %) ved sammenlignelig specificitet (> 85 %) (1A). PET har samme sensitivitet og specificitet som CT i forhold til recidivopsporing (1A). 31. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har i sin nuværende form ingen væsentlig rolle i primærdiagnostikken af c. ventriculi/cardiae (A). PET/CT har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter og til afklaring af levermetastaser, men kan ikke stå alene uden diagnostisk CT med kontrast (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 32. Udvikling indenfor området 309

312 Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT spås en større rolle inden for præoperativ stadieinddeling, specielt hvis nyere optageprotokoller såsom multiple time point imaging vises at øge sensitiviteten for lokoregionale lymfeknudemetastaser. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Responsevaluering vurderes at være det område med størst udviklingspotentiale: der foreligger lovende, delvist randomiserede studier, der klart viser potentiale for tidlig (14 dage efter 1. serie kemoterapi) responsevaluering med betydning for prognose og behandlingsstrategi. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men kan få en større rolle hvis nyere optageprotokoller kan vises at øge sensitiviteten for de lidet FDG optagende subgrupper. 33. Kommentarer vedrørende konklusioner De fleste artikler er baseret på stand alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand alone PET og PET/lavdosis CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 310

313 8.10. Pancreascancer Afrapportering af evidensgennemgang Pancreascancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) C. pancreatis Overlæge Søren Hess Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til stadieinddeling og recidivopsporing. Der kommenteres desuden på eventuelle ændringer i behandlingsstrategien. Anvendelse ved responsevaluering berøres kort. Evidenstabel reference Rapport nr. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser vurderes at være den vigtigste parameter, fordi sygdommens karakter og ringe prognose ved disseminering fordrer at unødig, ekstensiv kirurgi undgås. Recidiver forekommer hyppigt, således hos op mod halvdelen af patienter inden for de første år efter kurativt intenderet operation. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er primært relevant ved neoadjuverende radiokemoterapi, idet det vil være af værdi tidligt at identificere de patienter, der ikke responderer og dermed er i risiko for progression under behandlingen, hvilket kan hindre senere operation, hvis tumor progredierer fra resektabel til ikke resektabel. Primær diagnostik af lokoregional sygdom, herunder vurdering af resektabilitet, er mindre relevant, idet PET/CT ikke er egnet hertil. Det skyldes dels at PET/CT ikke er velegnet til vurdering af lokal indvækst/relation til vitale strukturer som kar o.l., dels maskering af området som følge af sporstofaktivitet i primærtumor, samt en relativt beskeden sensitivitet for lokoregionale lymfeknudemetastaser (~ 50 %). 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skriv er baseret på 2 metaanalyser (omhandlende primær diagnose/præoperativ stadieinddeling) og 1 systematisk review (omhandlende præoperativ stadieinddeling). Der foreligger ingen randomiserede kontrollerede forsøg. Der er ikke udført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 311

314 Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er høj grad af overensstemmelse i både udførelse og resultater fra de to metaanalyser. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Flere studier har vurderet effekten af PET/CT på den kliniske beslutningsproces og fundet ændringer i den planlagte behandlingsstrategi hos %, når PET/CT anvendes i den initiale stadieinddeling. Et enkelt studie har fundet beskeden merværdi af PET/CT ved stadieinddeling, og endda negativ indvirkning på planlægning af biopsi, men samme studie fandt til gengæld positiv effekt hos halvdelen af patienterne, når PET/CT blev anvendt til at vurdere respons på kemoterapeutisk behandling. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT har højere sensitivitet (90 91 %), men lavere specificitet (80 88 %) end henholdsvis endoskopisk ultralyd (81 % hhv. 93 %) og diffusionsvægtet MR (85 % hhv. 91 %) ved primær diagnostik/stadieinddeling af patienter mistænkt for c. pancreatis (1A) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT bør have en plads i den præterapeutiske stadieinddeling af c. pancreatis, især med henblik på diagnostik/udelukkelse af fjernmetastaser som supplement til EUS (A) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 312

315 Der foreligger kun få, mindre studier vedrørende recidivopsporing. I de ældre studier, fandt stand alone PET flere tilfælde af recidiv sammenlignet med CT/MR, fx Ruf et al. fra 2005; 96 % versus 39 %. MR var bedst til levermetastaser, men PET fandt flere (alle) tilfælde af ekstrahepatiske metastaser. Tre studier, der undersøgte PET ved stigende tumormarkører og tvivlsom CT fandt PET overlegen, hvilket førte til ændring i behandlingsvalget hos mere end halvdelen af patienterne. De få præliminære erfaringer med kombineret PET/CT er gode med sensitivitet, specificitet og accuracy >90 95 %, specielt ved PET/kontrastforstærket diagnostisk CT. PET/diagnostisk CT forventes derfor at få en større rolle i kontrolforløbet efter kurativt intenderet primær behandling og ved mistanke om recidiv. Der foreligger for få studier til at vurdere gevinsten af PET til responsevaluering, men de sparsomme resultater har vist en vis sammenhæng mellem FDG optagelse/respons og prognose (både progressionsfri overlevelse og overall overlevelse). Fx er en høj baseline SUV korreleret til både sandsynligheden for metastatisk sygdom og kortere overlevelse. Tilsvarende er fundet en sammenhæng mellem høj baseline SUVmax og efterfølgende stor ændring i SUVmax under behandling og både respons ved neoadjuverende kemoterapi og overlevelse. Det tyder således på, at PET/CT kan få en større rolle til vurdering af behandlingsrespons og som prognostisk markør. PET/CT får næppe en rutinemæssig plads i den primære diagnostik af tidligere nævnte årsager, men enkelte studier har vist, at PET/CT kan hjælpe med at afklare malignitetsmistanke hos patienter med samtidig kronisk pancreatitis, hvor morfologisk baseret billeddannelse kan være vanskeligt tolkbar. Generelt foreslås PET/CT i kraft af sin generelt høje sensitivitet og negative prædiktive værdi af nogle forfattere som supplement ved uafklaret diagnose eller tvetydige fund med andre modaliteter. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner De fleste artikler er baseret på stand alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand alone PET og PET/lavdosis CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 313

316 8.11. Colon /rectumcancer Afrapportering af evidensgennemgang Colon /rectumcancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) C. coli/recti Overlæge Søren Hess Nuklearmedicinsk Afdeling Odense Universitetshospital Evidenstabel reference 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Primært sensitivitet og specificitet i forhold til stadieinddeling og recidivopsporing. Der kommenteres desuden kort på prognose og responsevaluering. Rapport nr. Stadieinddeling ift. fjernmetastaser er en vigtig parameter, dels for at undgå futile kirurgiske indgreb, og dels fordi der ved c. coli/recti er det særlige forhold, at intenderet kurativ kirurgi/radiofrekvensablation er mulig ved begrænset metastatisk sygdom, særligt i lever og lunger. Recidiver forekommer hyppigt. Pallierende kemoterapi er symptomlindrende og forbedrer overlevelsen, hvorfor tidlig opsporing er vigtig. Responsevaluering er et udviklingsområde og der foreligger kun få resultater. Primær diagnostik er mindre relevant, idet PET/CT ikke er oplagt egnet hertil. Det skyldes dels fysiologisk optagelse i tarmen og FDG optagelse i benigne polypper. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Dette skrift er baseret på 8 metaanalyser (1 om præoperativ vurdering af lymfeknudestatus, 5 om diagnostik af levermetastaser og 2 om recidivopsporing). Der er fundet enkelte randomiserede kontrollerede forsøg, hvis fokus er opsporing/stadieinddeling af recidiv, men de er ikke medtaget her. Der er ikke gennemført en systematisk litteratursøgning. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Evidensen vurderes overordnet anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 314

317 Det vurderes rimeligt at generalisere fra evidensgennemgangens resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der er generelt overensstemmelse mellem både udførelse og resultater i de nævnte metaanalyser. Der er dog en vis heterogenitet blandt artiklerne inkluderet i metaanalyserne. 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Flere studier har vurderet effekten af PET/CT på den kliniske beslutningsproces og fundet ændringer i den planlagte behandlingsstrategi hos op til en tredjedel af patienterne, når PET/CT anvendes i den initiale stadieinddeling og når der vurderes på alle behandlingsmodaliteter. Dette er netop bekræftet lokalt i afdelingen ved en retrospektiv gennemgang af alle patienter undersøgt med PET/CT skanning i den initiale stadieinddeling, hvor der var ændring i forhold til den planlagte behandling hos 30 %. Studier, der kun har vurderet ændringer i den rent kirurgiske behandling har fundet ændringer i behandlingsstrategien efter PET/CT hos 3 17 %. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har begrænset sensitivitet (43 %), men høj specificitet (88 %) for præoperativ lymfeknudevurdering (1A). PET har højest sensitivitet for levermetastaser på patientniveau, men ikke altid på læsionsniveau, specielt ved læsioner under 10 mm (76 90 % på læsionsniveau, % på patientniveau) sammenlignet med ultralyd (55 63 % hhv. 86 %), CT (60 83 % hhv %) og MR (64 81 % hhv %). Specificiteten er sammenlignelig for modaliteterne (> 85 %) (1A). Sensitiviteten for PET og PET/CT er stærkt påvirkelig af neoadjuverende kemoterapi ved præoperativ vurdering af levermetastaser efter neoadjuverende kemoterapi (Efter kemoterapi: %, sammenlignet med ubehandlede patienter: %), sammenlignet med CT (70 % hhv. 81 %) og MR (Efter kemoterapi: 86 %) (1A). PET har moderat sensitivitet (73 %) og specificitet (85 %) for recidivopsporing (1A). PET/CT højere AUC (0,95) end PET (0,92) og CT (83 %) til opsporing af både lokal og fjernrecidiver (1A). 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET har en plads til afklaring af usikre lymfeknudefund på andre modaliteter, men kan ikke stå alene (A). PET og PET/CT har en plads i vurderingen af levermetastaser, men påvirkes af kemoterapi (A). PET/CT kan anvendes til recidivopsporing (A). 10. Udvikling indenfor området 315

318 Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT spås en større rolle i den præoperative stadieinddeling både ift. primær stadieinddeling, og til vurdering af muligheden for primær og sekundær lokal behandling af begrænset metastatisk sygdom. PET/CT er mindst sammenlignelig med konventionel udredning til recidivopsporing og formentlig bedre med kombineret PET og diagnostisk CT med kontrast, så anvendelsen vil formentligt stige, enten som supplement til konventionel udredning eller som førstelinje modalitet. Med stigende anvendelse af lokal behandling af begrænset metastatisk sygdom, specielt radiofrekvensablation af levermetastaser, vil der formentligt blive et stigende behov for diagnostik af mistænkt recidiv svarende til ablationskaviteter. Morfologisk vurdering er vanskelig idet forandringerne kan være svære at skelne fra hinanden, og enkelte studier har vist at PET/CT er bedre end morfologisk vurdering til differentiering mellem benigne, postoperative forandringer/arvæv (metabolisk inaktiv) og recidiv (metabolisk aktiv). 11. Kommentarer vedrørende konklusioner De fleste artikler er baseret på stand alone PET, og i sammenligninger er PET/CT med diagnostisk kontrastforstærket CT overlegen sammenlignet med stand alone PET og PET/lavdosis CT. For alle indikationer gælder således at kombineret PET/diagnostisk CT må forventes at forbedre de diagnostiske værdier. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 316

319 8.12. Mammacancer Afrapportering af evidensgennemgang Mammacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Mammacancer, primærdiagnostik og staging, Samt responsevaluering Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart ingen eller få prognostiske studier Evidenstabel reference Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT ved primær diagnostik eller staging af brystkræft(1). Til primær diagnostik anvendes triple diagnostik (palpation, UL og biopsi), samt MR og mammografi. Til staging anvendes sentinel node, som er PET/CT overlegen her(1). 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske eller udenlandske guidelines til primær diagnostik og staging(1 3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 317

320 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I Ives (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Der findes metanalyse, der sammenligner SN og PET/CT PET har generelt her for lav sensitivitet især til mikrometastaser(4) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT anbefales ikke til primær diagnostik eller staging. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? PET/CT har muligves en rolle ved lokalavanceret brystkræft i den initiale fase også i forhold til responsevaluering af neoadjuverende kemoterapi her har PET/CT god specificitet PET/MR og PET mammografi kan muligvis have en plads i forhold til primær diagnostik mere forskning ndvendig, I situationer hvor sentinel er kontraindiceret kan PET/CT have en plads i forhold til staging. Den prognostiske værdi af FDG avidity i primære læsioner evt. med late imging (dual time point PET/CT) er oplagt at undersøge 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Danish Breast Cancer Cooporative Group. Retningslinjer Senkus E, Kyriakides S, Penault Llorca F, Poortmans P, Thompson A, Zackrisson S, et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi

321 3.Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, Benson AB, 3rd, Bodurka DC, Burstein HJ, et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early stage breast cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(30): Cooper KL, Harnan S, Meng Y, Ward SE, Fitzgerald P, Papaioannou D, et al. Positron emission tomography (PET) for assessment of axillary lymph node status in early breast cancer: A systematic review and meta analysis. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology. 2011;37(3):

322 Mammacancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Mammacancer, targetdefinition Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Ikke relevant der anvendes operation. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. 320

323 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 321

324 Mammacancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Mammacancer, kontrol og recidivopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Malene Grubbe Hildebrandt, Ovelæge, Ph.d., Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH, Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet og specificitet og LR Der findes umiddelbart ingen eller få prognostiske studier 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er ikke evidens for at lave PET/CT som rutinemæssig kontrol ved brystkræft. Men det nævnes specifikt både i danske og europæiske guidelines, at der er brug for RCT studier, der evaluerer værdien at PET/CT som kontrol hos asymptomatiske brystkræftpatienter som follow up screening (1, 2) 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. PET/CT ikke med i danske guidelines til rutinemæssig opfølgning eller egentlig recidivopsporing af brystkræftpatienter(2). PET/CT nævnes til recidivopsporing i udenlandske guidelines ESMO og ASCO (1, 3). 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Oversigtsartikler viser høj accuracy til recidivopsporing og fjernmetataseri ng af brystkræft. På nogle områder er MR bedre. PET/CT god til osteolytisk knoglemetastasering og muligvis til metastasering til knoglemarv, mens knogleskintigrafien er dårligere her og til gengæld er god til de oseosklerotiske læsioner.(4 7) 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der synes at være nogenlunde overensstemmelse mellem resultaterne. 322

325 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Der er foretaget systematiske reviews og meataanlyser, som angiver størrelsen af den kliniske effekt til sensitivitet på >80% of specificitet på >90%.(4 7) 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Problematikken om gold standard ved recidivstudier 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau IA/ IIA 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) PET/CT anbefales ikke men nævnes mulig i både danske og udenlandske guidelines(1 3). 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er brug for flere direkte sammenlignende studier af recidivopsporing med fokus på gold standard. Særligt behov for studier der undersøger den prognostiske værdi af PET/CT som screening for recidiv meget gerne RCT og evt. i gruppen med højrisiko for recidiv. Dual time point imaging til prognostisk værdi af FDG avidity i metastatiske læsioner. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Ovenstående er ikke baseret på en systematisk litteraturgennemgang. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1.Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S, Senkus E, Group EGW. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2012;23 Suppl 7:vii Danish Breast Cancer Cooporative Group. Retningslinjer Khatcheressian JL, Hurley P, Bantug E, Esserman LJ, Grunfeld E, Halberg F, et al. Breast cancer follow up and management after primary treatment: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(7): Liu T, Cheng T, Xu W, Yan WL, Liu J, Yang HL. A meta analysis of 18FDG PET, MRI and bone scintigraphy for diagnosis of bone metastases in patients with breast cancer. Skeletal radiology. 2011;40(5):

326 5.Pan L, Han Y, Sun X, Liu J, Gang H. FDG PET and other imaging modalities for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases: a meta analysis. Journal of cancer research and clinical oncology. 2010;136(7): Shie P, Cardarelli R, Brandon D, Erdman W, Abdulrahim N. Meta analysis: comparison of F 18 Fluorodeoxyglucosepositron emission tomography and bone scintigraphy in the detection of bone metastases in patients with breast cancer. Clinical nuclear medicine. 2008;33(2): Warning K, Hildebrandt MG, Kristensen B, Ewertz M. Utility of 18FDG PET/CT in breast cancer diagnostics a systematic review. Danish medical bulletin. 2011;58(7):A

327 8.13. Blærecancer Afrapportering af evidensgennemgang Blærecancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Blærecancer Stadieinddeling og metastaseopsporing Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Henrik Petersen Specialeansvarlig overlæge PET & Cyklotronenheden, OUH Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Overlevelse(1), behandlingsændring(2), sensitivitet/specificitet baseret på læsionsbaseret og patientbaseret opgørelse(3 6) Der er i de fleste studier valgt at sammenligne med konventionel billedmodalitet, CT/MRI, suppleret med histologisk verifikation hvor muligt. Et enkelt studie har valgt at fokusere på overlevelse, med kun en median follow up på ca. 15 mdr. men finder alligevel valid korrelation mellem FDG PET og overlevelse. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Metoderne virker sammenlignelige, det virker til at alle er foretaget med hybrid scanning (PET/CT) Omstændighederne er også sammenlignelige, og scanningerne er foretaget præoperativt. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Mht. metoder, teknologi og population kan evidensen direkte overføres til danske forhold. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Jeg finder det rimeligt at generalisere ud fra undersøgelserne, da de i det store hele er sammenlignelige, trods der ikke findes de store systematiske reviews på området. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Specielt mht. sensitiviteten er der varierende grad af uoverensstemmelse i undersøgelserne,der spænder fra ingen forskel mellem CT og PET, til klar bedre staging med FDG PET. Det generelle overblik giver indtryk at forholdsvis god evidens for at foretage stadieinddeling med FDG PET/CT. 325

328 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Generelt, som for andre cancere, fører forbedret stadieinddeling med PET/CT til upstaging af sygdom i en ikke ubetydelig del af populationen og dermed ofte til en mere adækvet behandling for patienten. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensniveau 2B 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Min anbefaling ud fra gennemgået litteratur er at patienter med nydiagnosticeret blærecancer bør have foretaget stadieinddeling med PET/CT i stedet for konventionel CT. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Da FDG udskilles i urinen er det en udfordring ved detektering af den primære læsion, nye sporstoffer som bl.a. ikke har denne udskillelse og måske også større affinitet for uroteliale carcinomer bør udvikles. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 1. Kibel AS, Dehdashti F, Katz MD, Klim AP, Grubb RL, Humphrey PA, et al. Prospective study of [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for staging of muscle invasive bladder carcinoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(26): Mertens LS, Fioole Bruining A, Vegt E, Vogel WV, van Rhijn BW, Horenblas S. Impact of (18) F fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) on management of patients with carcinoma invading bladder muscle. BJU international. 2013;112(6): Goodfellow H, Viney Z, Hughes P, Rankin S, Rottenberg G, Hughes S, et al. Role of Fdg Pet Ct in the Staging of Bladder Cancer. BJU international

329 4. Apolo AB, Riches J, Schoder H, Akin O, Trout A, Milowsky MI, et al. Clinical value of fluorine 18 2 fluoro 2 deoxy D glucose positron emission tomography/computed tomography in bladder cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2010;28(25): Swinnen G, Maes A, Pottel H, Vanneste A, Billiet I, Lesage K, et al. FDG PET/CT for the preoperative lymph node staging of invasive bladder cancer. European urology. 2010;57(4): Lu YY, Chen JH, Liang JA, Wang HY, Lin CC, Lin WY, et al. Clinical value of FDG PET or PET/CT in urinary bladder cancer: a systemic review and meta analysis. European journal of radiology. 2012;81(9):

330 8.14. Prostatacancer Afrapportering af evidensgennemgang Prostatacancer Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Prostatacancer Staging med 18F Cholin Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Henrik Petersen Specialeansvarlig overlæge PET & Cyklotronenheden, OUH Evidenstabel reference Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene I gennemgangen er fokuseret på sensitivitet og specificitet ved præ /peroperativ staging. Det har ikke givet mening af måle på overlevelse, og heller ikke ændring af primær behandling da 18F Cholin stadig er en forholdsvis ny medspiller på den billeddiagnostiske bane. Majoriteten af patientstudier der henvises til er prospektive, sammenlignende studier enten med histologi, anden billedmodalitet eller kliniske outcomes. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er stor varians i studierne i form af antal patienter, scanningsprotokoller og tidspunkt, nogle er stand alone PET andre PET/CT, endvidere stor varians i gleason score og PSA. Som tidligere anført er der varierende gold standards som histologi, anden billedmodalitet eller klinisk outcome. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Nej, der må tages visse forbehold som uddybes nærmere nedenunder. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Den forholdsvis lave specificitet og pæne sensitivitet stemmer godt overens med egne erfaringer på området, og jeg mener derfor det er rimeligt at generalisere resultaterne fra undersøgelserne med det forbehold som heterogeniciteten jfr. ovenstående indebærer. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der var en vis grad af uoverensstemmelse mellem studierne dels pga. den store varians i patientantal, den overordnede evidens synes dog at pege i retning af at 18F Cholin PET/CT ikke er specielt velegnet til primær stadieinddeling af prostatacancer. Den synes dog at være bedre end nogen anden billeddannende modalitet. Endelig skal tages i betragtning, den ikke uvæsentlige morbiditet den kirurgiske staging medfører, ikke mindst hos svagere individer, hvorfor PET/CT bør overvejes som alternativ her. 328

331 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Jeg tillader mig at referere til redegørelsen under punkt 5. Undersøgelsen bør kun anvendes på udvalgt indikation eller som et tillæg til anden staging. Endvidere bør PET/CT udføres hos patienter hvor udbredt metastasering mistænkes, da i bekræftende fald patienten næppe har gavn af prostatektomi med lymfeknudeexiarese. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIb pga. inhomogeniteten af data, stor variation af Gleason score og PSA, forskellig metodik i billeddannelsen og optagetidspunkt. Varierende Gold Standard. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) 18F Cholin PET/CT er ikke specielt velegnet til primær stadieinddeling af prostatacancer. Den synes dog at være bedre end nogen anden billeddannende modalitet. Yderligere test må udføres på området. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er allerede igangværende udvikling og testning af nye sporstoffer til påvisning af prostatacancer, det er generelt et stort focusområde indenfor Nuklearmedicinsk forskning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Som allerede anført finder vi en ikke imponerende sensitivitet, men dog en anstændig specificitet. 18F Cholin PET/CT må trods alt betegnes som den mest lovende billeddannende og non invasive modalitet til staging af prostatacancer. Det vil være velegnet til patienter der ikke kan tåle et invasivt indgreb, og patienter hvor man har mistanke om fjernmetastaser. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1) Bauman, G. Belhocine, T. Kovacs, M. Ward, A. Beheshti, M. Rachinsky, I.: 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a systematic review of the literature; Prostate Cancer Prostatic Dis Mar;15(1): doi: /pcan Epub 2011 Aug

332 2) Jadvar, H. et al: Prostate cancer: PET with 18F-FDG, 18F- or 11C-acetate, and 18F- or 11C-choline; J Nucl Med Jan;52(1):81-9. doi: /jnumed Epub 2010 Dec 13 3) Olbert, P. J. Heinis, J. Hofmann, R. Hegele, A.: Choline PET/CT in the diagnosis of primary and recurrent prostate cancer. Are there evidence-based indications?; Urologe A Jun;51(6): doi: /s ) Takahashi, N. Inoue, T. Lee, J. Yamaguchi, T. Shizukuishi, K.: The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer; The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer 5) Fuccio, C. Rubello, D. Castellucci, P. Marzola, M. C. Fanti, S.: Choline PET/CT for prostate cancer: main clinical applications; Eur J Radiol Nov;80(2):e50-6. doi: /j.ejrad Epub 2010 Aug

333 Prostatacancer Afrapportering af evidensgennemgang Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Prostatacancer Recidivopsporing med 18F Cholin Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Henrik Petersen Specialeansvarlig overlæge PET & Cyklotronenheden, OUH Evidenstabel reference 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene I gennemgangen er fokuseret på sensitivitet og specificitet ved opsporing af recidiv. Majoriteten af patientstudier der henvises til er prospektive, sammenlignende studier enten med histologi, anden billedmodalitet eller kliniske outcomes. Rapport nr. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Der er stor varians i studierne i form af antal patienter, scanningsprotokoller og tidspunkt, nogle er stand alone PET andre PET/CT, endvidere stor varians i gleason score og PSA. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Flere kontrollerede tests skal til for at styrke evidensen før undersøgelsen får sin berettigelse i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Høj sensitivitet og høj specificitet er i tråd med egne erfaringer på området, selv ved lave PSA værdier. 18F Cholin PET/CT synes at være et godt redskab til opsporing af recidiv, både ossøse og non ossøse. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Generelt koncensus om at 18F Cholin PET/CT er velegnet til recidivopsporing med forholdsvist høje værdier for sensitivitet og specificitet. 331

334 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Den potentielle kliniske effekt er stor, idet påvisning af recidiv ved selv lave PSA stigninger ikke har været mulig med konventionel teknik. Dette muliggør hurtigere iværksættelse af adækvat behandling. Prostatacancer er den hyppigste cancerform hos mænd og op imod 40 50% får recidiv indenfor 10 år. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) IIb pga. inhomogeniteten af data, stor variation af PSA, forskellig metodik i billeddannelsen og optagetidspunkt. Varierende Gold Standard. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensen af den gennemgåede litteratur yder desværre ikke undersøgelsen retfærdighed. Der er næppe tvivl om at 18F Cholin PET/CT fremover klinisk får en væsentlig rolle i recidivopsporing af prostatacancer, såvel ossøse som extraossøse. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Der er allerede igangværende udvikling og testning af nye sporstoffer til påvisning af prostatacancer, det er generelt et stort focusområde indenfor Nuklearmedicinsk forskning. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Med en høj sensitivitet og specificitet, sammenholdt med at der reelt ikke er andre billeddannende modaliteter der kan levere lignende resultater, må recidivopsporing med 18F Cholin PET/CT klart anbefales. Flere studier må dog til for at styrke evidensen. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet Referencer: 1) Bauman, G. Belhocine, T. Kovacs, M. Ward, A. Beheshti, M. Rachinsky, I.: 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a systematic review of the literature; Prostate Cancer Prostatic Dis Mar;15(1): doi: /pcan Epub 2011 Aug 16. 2) Jadvar, H. et al: Prostate cancer: PET with 18F-FDG, 18F- or 11C-acetate, and 18F- or 11C-choline; J Nucl Med Jan;52(1):81-9. doi: /jnumed Epub 2010 Dec

335 3) Olbert, P. J. Heinis, J. Hofmann, R. Hegele, A.: Choline PET/CT in the diagnosis of primary and recurrent prostate cancer. Are there evidence-based indications?; Urologe A Jun;51(6): doi: /s ) Takahashi, N. Inoue, T. Lee, J. Yamaguchi, T. Shizukuishi, K.: The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer; The roles of PET and PET/CT in the diagnosis and management of prostate cancer 5) Fuccio, C. Rubello, D. Castellucci, P. Marzola, M. C. Fanti, S.: Choline PET/CT for prostate cancer: main clinical applications; Eur J Radiol Nov;80(2):e50-6. doi: /j.ejrad Epub 2010 Aug

336 8.15. Metastase af ukendt primær tumor Afrapportering af evidensgennemgang Metastase af ukendt primær tumor Afrapporteringsskabelon for samlet bedømmelse af resultater, evidensens kvalitet og anbefaling: Område Sygdom Diagnostisk forløb Evt. yderligere opdeling Metastaser Uden kendt Primærtumor (MUP) + Mistanke om Alvorlig Sygdom (MAS). Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Afd. læge Sys Vestergaard, Nuklearmedicinsk afd. Læge Jeppe Kiilerich Lauridsen, Nuklearmedicinsk afd. Evidenstabel reference 1 1 Rapport nr. 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene De primære effektmål, der er fokuseret på i evidensgennemgangen for såvel MUP + MAS er sensitivitet og specificitet. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht teknologi og population Lille til moderat mængde tilgængelig evidens med høj metodologiske kvalitet. Der foreligger underliggende evidens i nationale og internationale guidelines, med studier sammenlignelige mht. teknologi og population. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Jf. evidensbasering med udgangspunkt bl.a. i nationale guidelines gør evidensen direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til patientmålgruppen. Udfra vurderede effektparametre (sens/spec) kan resultater generaliseres til patientmålgrupper med rimelighed. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der forefindes lidt varierende sens/spec indenfor udvalgte litteratur, dog med overvejende evidens pegende i retning af PET/CT værende andre enkeltstående/kombinerede billeddiagnostiske modaliteter overlegen. 334

337 6. Klinisk effekt Kommentér den potentielle kliniske effekt, den undersøgte intervention kan have fx størrelsen af patientpopulationen, størrelsen af effekten, den gavnlige effekt i forhold til andre behandlingsmuligheder, betydning for ressourcer, balance mellem risiko og gavnlig effekt. Angiv den samlede vurdering den kliniske effekt ved brug af PET/CT, herunder sammenlignet med comparator. Den potentielle kliniske effekt for MAS + MUP er lovende da en enkelt, hurtig, ikke invasiv diagnostisk undersøgelse med økonomisk fordelagtighed kan diagnosticere og stage selv svært komplicerede patientgrupper. Kva undersøgelsens tilgængelighed, hurtige udførelse og lave bivirkningsprofil er den gavnlige effekt af PET/CT utvivlsom. Den kliniske effekt af PET/CT sammenholdt med CT og MR vurderes værende superior. 7. Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. 8. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Evidensgrundlaget for de undersøgte sygdomsgrupper vurderes sammenfattet at være i PET/CT s favør for såvel MUP som MAS patienter. Evidensniveauet i begge grupper er IIb. 9. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Rekommandationsgraden for de de 2 grupper er B. Overvejende overensstemmelse for ovenstående grupper. 10. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? MUP: Lovende takter med øget fokus på udredningspotentialet i PET/CT. MAS: Ligeledes lovende takter som ovenstående. Samlet set vil en implementering af PET/CT tidligere i diagnostiske forløb for flere kliniske specialer være fordelagtigt mht. kortere udredningsforløb, kortere indlæggelsesforløb og generelt lavere samfundsøkonomiske omkostninger. 11. Kommentarer vedrørende konklusioner Der vurderes fortsat at være uudnyttet potentiale indenfor PET/CT s diagnostiske muligheder i de to patientgrupper. Diagnostiske retningslinjer indenfor flere medicinske specialer kan med fordel justeres for at udnytte ovenstående. Skabelonen er udarbejdet med udgangspunkt i skema fra Sundhedsstyrelsens til samlet bedømmelse af evidensens kvalitet 335

338 Kriterier ved litteratursorteringsprocessen for MUP/MAS: Gennemgangen tager udgangspunkt i DAHANCA s nationale retningslinier for karcinommetastase på halsen fra ukendt primær tumor og i henholdsvis de engelske og i EUROPEAN SOCIETY FOR MEDICAL ONCOLOGY (ESMO) guidelines for MUP / MAS. De herudover nævnte artikler er alle inkluderet i underliggende litteraturlister til de førnævnte nationale guidelines / retningslinier, idet de særligt er fundet egnede til belysning af området. Dette altså uden en fornyet metodisk gennemgang af litteraturen på området bag disse. Gennemgangen af evidensen på området skal også ses i lyset af, at det billeddiagnostiske område udvikler sig markant og hurtigt og følgelig begrænser relevansen af at vurdere litteratur af ældre dato i.e. mere 2 3 år tilbage i tiden jf. kommentar i DAHANCA s retningslinier som opført. 336

339 8.16. Neuro onkologi Afrapportering af evidensgennemgang (ikke systematisk) for Functionel imaging (PET/CT) ved neuro onkologisk sygdom. Suppleret med aktuelle status i Region Syddanmark, samt forventet udvikling/behov, for PET/CT indenfor andre neurologiske sygdomsgrupper. Område Sygdom Diagnostisk forløb Ansvarlig Litteraturgennemgang (Navn/Titel/Afdeling/Sygehus) Evidenstabel reference Rapport nr. Primær CNS tumor: 1) Diagnose/staging 2) Responsevaluering/kontrol 3) Tagetdefinition 4) Recidivopsporing Peter Grupe, Specialeansvarlig overlæge Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH 1 1. Klinisk betydende effektparametre/outcome(s) Angiv de effektmål der er fokuseret på i evidensgennemgangen Kommenter valget af effektmålene Sensitivitet, specificitet og accuracy i det omfang disse er angivet/mulig at angive. 2. Omfang af evidens Kommentér omfanget af den tilgængelige evidens om dette emne og den metodologiske kvalitet. Angiv antal af studier på de forskellige evidensniveauer Angiv om studierne er sammenlignelige mht. teknologi og population Der er fortaget en søgning i Pubmed på MESH terms: brain AND tumor AND FDG PET, Filter: Meta analysis or Review. Der fremkommer 73 publikationer, hvor af 22 er publiceret indenfor de seneste 5 år. Baseret på abstracts på sidstnævnte er nedenstående 5 publikationer vurderet repræsentative og lagt til grund for vurderingen af anvendelse af PET/CT i neuroonkologi. Foruden den aktuelle danske (DNOG), europæiske (ESMO)og amerikanske Neuroonkologisk (NCCN) Guidelines, som ligeledes er anført nedenfor. Endelig refereres til fem Reviews (ligeledes anført), omfattende de øvrige omtalte neurologiske sygdomsgrupper. 3. Anvendelighed Kommentér i hvilken grad, evidensen er direkte anvendelig til sundhedsvæsenet i Danmark. Vurderes direkte anvendelig. 4. Generalisering Kommentér, om det er rimeligt at generalisere fra undersøgelsens (evidensgennemgangens) resultater til 337

340 patientmålgruppen. Overordnet vurderes resultaterne at kunne generaliseres, således forstået disse kan anvendes på de(n) tilsvarende patientkategorier i RSD. 5. Overensstemmelse Kommentér graden af overensstemmelse mellem artiklerne i evidenstabellen. Hvis der er modstridende resultater, angiv så, hvorledes du/gruppen vurderede, i hvilken retning evidensen peger. Der vurderes at være relativ stor konsistens/overensstemmelse mellem de udvalgte publikationer hvad angår såvel den tilvejebragte/tilgængelig data/ bagved liggende publikationer på området samt kondensatet/fortolkningen af heraf. Der henvises i øvrigt til hver enkelte diagnostiske forløb jf. pkt Andre faktorer Angiv hvilke andre faktorer, du/i overvejede ved vurdering af evidensgrundlaget. Et vigtigt overordnet fællestræk i gennemgangen er, at der ikke pt. foreligger definitiv afklaring af optimalt valg af undersøgelsesstrategi. Således er der fortsat behov for flere og mere systematiske prospektivt sammenlignende studier. 7. Evidensangivelse Sammenfat din/gruppens syntese af den evidens, der relaterer sig til denne problemstilling, når alle ovenstående faktorer tages i betragtning. Angiv evidensniveauet ( erne) I IV (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Diagnose/staging: FDG PET/CT er overordnet ikke tilstrækkelig sensitiv til at være egnet til primær specifik diagnostik ved mistænkt lavgrads eller højgrads gliomer. FDG PET er imidlertid vist, at være den bedste prognostiske markør sammenlignet med MR og andre funktionelle/pet markører. FDG PET/CT kan således komplementerer MRC, som led i staging, og bør særligt udføres ved 1) ukarakteristisk/ metastasesuspekt hjerneproces (incl helkrops) samt 2) mistænkt primær CNS lymfom. (incl. helkrop) FDG PET (og MET/FET PET) kan bidrage væsentligt til at opnå mest repræsentativ biopsi (spec/sens >95%) og derved til en mere præcis gradering (spec/sens > 80%) mest optimalt ved brug af MR fusion og neuro navigationsudstyr. Responsevaluering/kontrol: FDG PET/CT kan tidligt påvise respons på kemoterapi (Temozolomid) men synes ikke egnet dertil ved kombineret radio kemoterapi. FDG PET/CT (og FET/MET PET/CT) er velegnet til at skelne mellem stråle/kemo følger (nekrose) og resttumorvæv/recidiv, hvilket ofte ikke er muligt med MRC. FDG PET/CT er egnet til (tidligt) at detektere tiltagende metabolisme i lavgradsgliomer, som udtryk for transformation til højgradsgliom. Hvilket vil bevirke ændring af behandlingsstrategi og prognose. FDG PET/CT er egnet til at understøtte beslutningen om eventuel kemobehandlingspause/ophør ( drug holiday ) ved stationære abnorme MR fund mhp. at undgå terapiresistens. Targetdeifnition: FDG PET er i praksis ikke egnet til grundet dårlig T/B ratio. Mens aminosyre PET/CT (MET PET, FET PET)) synes at være mere lovende grundet væsentligt bedre T/B ration. Men dette forhold er fortsat begrænset undersøgt/belyst i litteraturen. Recidivopsporing: FDG PET(og MET/FET PET) vurderes at have moderat til høj accuracy, men der savnes prospektive head to head studier mellem de alternative billedmodaliter. Hvorvidt FDG PET bør indgå sammen med MR i recidivopsporing er således ikke sufficient afklaret. Men i givet fald bør en Baseline FDG PET 338

341 postoperativt udføres. Yderligere undersøgelser ønskværdigt. 8. Anbefaling Hvilke anbefalinger kan udledes fra denne evidens? Angiv rekommandationsgrad (A D) og anfør eventuelle uoverensstemmelser i gruppen på dette punkt. (appendix (SST/Oxford: Evidensniveauer og Styrkegraderinger af anbefalinger) Konkret rekommandationer vanskelig at angive, idet der i øvrigt henvises til pkt 7.og 9. Samlet vurderes det, at PET/CT er en komplementær funktionel billeddiagnostisk undersøgelse til MR C. Modaliteten kan bidrage til et optimeret og mere patientspecifik udrednings og behandlings, og kontrolforløb, hvilket må antages at kunne forbedre overlevelsen ved onkologisk CNS sygdom. Hvilke(n) af de aktuelt tilgængelige, PET ligander, der er mest optimal i det enkelte diagnostiske forløb er ikke ud definitivt afklaret og der er behov for yderligere studier ideelt i form af prospektive head to head studier mellem de alternative billedmodaliter/pet ligander. Aktuelt er FDG (metabolisme) og/eller en aminosyre ligander (proteinsyntese/transporter) de bedst undersøgte PET tracer. 9. Udvikling indenfor området Hvordan vurderes den fremtidige udvikling i anvendelsen af PET/CT indenfor området (patientgruppen/diagnostiske forløb)? Indenfor neuroonkologien samt øvrige neurologiske sygdomme er den aktuelle status i Region Syddanmark (RSD) at der alene udføres functionel/melecular imaging i form af 18F FDG PET/CT. Indtil videre anvendes denne tracer rutinemæssigt alene ved demensudredning. Derudover udføres FDG PET/CT i protokolleret regi hos inkluderede patienter med primær CNS tumor, som led i implementeringen at modaliteten ved denne sygdom. Med dette udgangspunkt, og at der allerede findes flere andre velundersøgte og klinisk anvendte PET tracere såvel i som uden for DK vurderes fremtidens udvikling/behov for PET/CT indenfor neuroonkologien samt andre neurologiske sygdomsgruppe at være følgende: 1) FDG PET/CT vil indgå mere eksplicit i kommende DK guideline for Neuroonkologi, som en komplementær undersøgelse til MRC ved primær diagnostik og især til opfølgende kontroller (behandlingsrespons og recidiv) ved udvalgte patientkategorier. 2) Dette vil også gælde for aminosyre tracere (fx 11C MET og 18F FET), som i udvalgte diagnostiske forløb anbefales, idet studier har vist, at disse PET ligander afhængig af problematikken er mere sensitiv end 18F FDG. Aminosyre tracere er allerede implementeret i andre neuroonkologiske enheder i DK. På Nuklearmedicinsk Afdeling, OUH er 11C MET er godkendt til klinisk brug og der pågår desuden godkendelsesproces af en ny og mere sensitiv aminosyre tracer (11C MeAIB). PET tracere med andre specifikke bindingsmekanisme (fx 18F FMISO, 18F FLT) forventes at blive aktuelle indenfor de nærmeste år. 3) Indenfor de neurologiske sygdomme gælder i RSD, at demensudredning aktuelt er eneste rutinemæssige klinisk anvendelse af PET ( = FDG PET). Scanningen udføres, hvis der på basis af primære kliniske, psykologiske og biokemisk tests fortsat er tvivl om diagnosen. Der udføres aktuelt ca. 100 scanninger årligt. Men der må forventes et betydeligt stigende antal undersøgelser. 4) Til undersøgelse for Demens findes, foruden 18F FDG PET/CT, en anden, og mere specifik, PET ligand (11C PiB), der binder sig til amyloid aflejringer (plaques) i cerebrum. Disse plaques er associeret til Alzheimers Demens, men den præcise årsags sammenhæng er dog ikke dokumenteret/præcist beskrevet. Traceren er i klinisk brug andre steder i og udenfor Danmark og forventes godkendt til klinisk brug på OUH indenfor 1 2 år. Hvorvidt FDG PET eller PiB PET skal være første valg ved udredning af demens er ikke afklaret, men der vil uden tvivl være at stærkt stigende efterspørgsel efter disse undersøgelser ikke mindst i takt med at der udvikles nye og mere specifikke behandlingsmuligheder, der afhænger af typen af demens. 5) Inden for bevægeforstyrrelser tilbydes aktuelt ved udredning af Parkinson Sygdom DaTSCAN (123I FP CIT SPECT/CT). Denne visualiserer det præsynaptisk neuromtab i basalganglierne pt. udføres knap

342 scanninger årligt. Denne tracer er relativ dyr og billedeteknisk (gamma SPECT) mindre optimal end PET. Det vil derfor kunne være cost effectiv i stedet at udføre PET scanning med fx 18F DOPA (velkendt), da denne PET ligand kan anvendes på samme indikation. Der arbejdes på at traceren kan fremstilles til klinisk brug i egen cyklotron enhed. Endvidere er det vist at FDG PET samt PET med andre neuroreptorligander kan anvendes til at adskille idiopatisk og atypisk parkinson sygdom. 6) Det er indenfor for alle de neurologiske områder helt obligatorisk at de funktionelle billeddata (PET) skal sammenholdes med samtidig udført MRC. Dette kan gøres hjælp af dedikeret software til co registrering, men det vil fremadrettet uden tvivl være mest optimalt at udføre begge scanninger simultant i en dedikeret PET/MR scanner. I Danmark findes pt. kun en sådan på Rigshospitalet. 7) Der er aktuelt ikke andre neurologisk sygdomsområder, hvor der i RSD udføres PET/CT i klinisk rutine eller i øvrigt. Der må dog forventes en tiltagende efterspørgsel overvejende som led i udvikling/forskning., men også inden for områder, hvor der andre steder allerede er klinisk erfaring med anvendelse af specifikke PET tracere i udvalgte problemstillinger. Eksempelvis Epilepsi: påvisning af epileptogent fokus hos patienter med intraktabel/refraktær epilepsi inter/intraiktal (FDG og neuroreceptor bindende ligander (fx GABA, Serotonin, opoider, dopamin)) Dissemineret scleroses: markører for neuroinflammation, microglia aktivering (fx TSPO/PBR bindende ligander). Cerebrovaskulære sygdomme: perfusions/flow tracer (fx 15 O vand) Neurospykiatriske tilstande: specifikke neuroreceptor ligander. 10. Kommentarer vedrørende konklusioner 1) Brain tumors. Herholz K, Langen KJ, Schiepers C, Mountz JM. Semin Nucl Med Nov;42(6): Review 2) 18F FDG PET/CT. Chierichetti F, Pizzolato G. Q J Nucl Med Mol Imaging Apr;56(2): Review. 3) Molecular imaging (PET) of brain tumors. Basu S, Alavi A. Neuroimaging Clin N Am Nov;19(4): ) PET in the clinical management of glioma: evidence map. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. AJR Am J Roentgenol Jun;200(6):W Review 5) Diagnostic accuracy of PET for recurrent glioma diagnosis: a meta analysis. Nihashi T, Dahabreh IJ, Terasawa T. AJNR Am J Neuroradiol May;34(5):944 50, S ) Dansk: Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer hos voksne (2012, DNOG) 7) Europæisk: High grade Malignant Glioma: Clinical Practice Guideline (ESMO, rev 2010). 8) Amerikansk: Central Nervous System Cancers (version , NCCN) Udvalgte referencer (< 2 år gamle) vedrørende PET/CT ved andre neurologisk sygdom: 9) Positron emission tomography applications in clinical neurology. Singhal T. Semin Neurol Sep;32(4): doi: /s Epub 2013 Jan 29. Review. 10) Positron emission tomography imaging in multiple sclerosis current status and future applications. Kiferle L, Politis M, Muraro PA, Piccini P. Eur J Neurol Feb;18(2): Review. 340

343 11) Recent advances in PET imaging for evaluation of Parkinson's disease. Sioka C, Fotopoulos A, Kyritsis AP. Eur J Nucl Med Mol Imaging Aug;37(8): Review 12) Neuroimaging in dementia: a practical guide. Mortimer AM, Likeman M, Lewis TT. Pract Neurol Apr;13(2): Review 13) Imaging markers for Alzheimer disease: which vs how. Frisoni GB, Bocchetta M, Chételat G, Rabinovici GD, de Leon MJ, Kaye J, Reiman EM, Scheltens P, Barkhof F, Black SE, Brooks DJ, Carrillo MC, Fox NC, Herholz K, Nordberg A, Jack CR Jr, Jagust WJ, Johnson KA, Rowe CC, Sperling RA, Thies W, Wahlund LO, Weiner MW, Pasqualetti P, Decarli C; ISTAART's NeuroImaging Professional Interest Area. Neurology Jul 30;81(5): Review. 341

344 8.17. Infektion/inflammation Sygdomsområde: Infektion/inflammation Udarbejdet af: Søren Hess Dato: Anvendelsen af PET/CT ved infektions og inflammationssygdomme er i betydelig vækst både nationalt og internationalt. Der er tale om en række heterogene sygdomme, der varetages af forskellige specialer, og på nuværende tidspunkt foreligger der for en række af dem kun sporadisk evidens og PET/CT indgår kun i få tilfælde i nationale og internationale kliniske retninslinjer. Ikke desto mindre har PET/CT fået en vigtig plads i den kliniske håndtering af disse sygdomme, hvoraf mange er karakteriseret ved uspecifikke symptomer og fund, der medfører række andre undersøgelser i udredningsforløbet. FDG er en uspecifik tracer for inflammation, og det er derfor undersøgelsens høje sensitivitet for lokalisering af infektiøse eller inflammatoriske foci, der udnyttes som indledende undersøgelser til at guide efterfølgende, mere specifik eller målrettet udredning. Omvendt har den høje negative prædiktive værdi også klinisk betydning for afkræftelse af sygdom ved uafklaret mistanke om infektiøse og inflammatoriske sygdomme. Generelt er litteraturen heterogen og domineret af mindre, studier, så overordnet må man sige, at evidensen stadig er under etablering for de fleste indikationer. I det efterfølgende gennemgås de hyppigste indikationer og den evidens, der foreligger. Generaliseret infektion/inflammation Sygdomsenheden feber af ukendt årsag udgøres af en lang række forskellige og meget heterogene sygdomme, som overordnet kan inddeles i maligne lidelser, infektionssygdomme og inflammatoriske sygdomme, der alle er karakteriseret ved mere eller mindre øget FDG optagelse. Aktuelt er udredningen af denne patientgruppe i høj grad afhængig af den enkelte patients indgang i sundhedsvæsenet og den er følgelig ofte karakteriseret ved et heterogent og excessivt udredningsprogram. Litteraturen er endnu begrænset til en række mindre, heterogene opgørelser, der ikke er metodologisk uangribelige, men overordnet finder de at PET/CT bidrager med klinisk relevante oplysninger i % af tilfældene. På baggrund af litteraturen, er det formentligt rimeligt at antage, at en endelig diagnose kan nås tidligere og med et mere begrænset undersøgelsesprogram for den enkelte patient, såfremt PET/CT udføres tidligere i forløbet, men endnu foreligger ingen randomiserede, prospektive undersøgelser eller metaanalyser. Ved bakteriæmi af ukendt årsag/mistanke om bakteriel metastasering har enkelte, mindre studier vist, at sammenlignet med et konventionelt udredningsprogram har PET/CT højere detektionsrate for bakteriæmiens udgangspunkt. De samme arbejder har også vist at PET/CT på et tidligt tidspunkt i udredningen er cost effektivt i kraft af lavere recidivrate og nedsat mortalitet, fordi målrettet terapi kan iværksættes tidligt. Osteomyelitis/spondylodiscitis PET/CT har formentligt ingen væsentlig plads i udredningen af akut osteomyelitis på trods af at FDG generelt har en sensitivitet på over 95 % og specificitet på %, har metoden ikke udvist nogen væsentligt ekstra gevinst over konventionel udredning. Til kronisk osteomyelitis har PET/CT derimod udvist robust sensitivitet og specificitet, og en metaanalyse har vist poolet sensitivitet og specificitet på 96 % og 91 %, bedre end MR (84 % / 60 %), og med den højeste accuracy. 342

345 Ved spondylodiskitis bør PET/CT formentligt også være den foretrukne undersøgelse med højere sensitivitet end MR (> 90 % vs. 50 %) med sammenlignelig specificitet (~ 96 %). PET/CT er også vist at være bedre til at skelne degenerative forandringer fra diskusinfektion hos patienter med rygsmerter, og ydermere er resultatet af PETskanningen ikke så påvirkeligt af metalimplanater, specielt efter den første postoperative periode. Endelig har et enkelt, mindre studie vist at PET/CT er mere velegnet end MR til at evaluere behandlingsrespons på et langt tidligere tidspunkt. Ledproteseinfektioner Valg af nuklearmedicinsk billeddiagnostik ved ledproteseinfektioner er kontroversielt, men i de senere år har studier peget på PET/CT som muligt førstevalg. Generelt er sensitiviteten god, mens specificiteten er mere moderat. Højest sensitivitet ses ved knæproteser, mens specificiteten er bedst ved hofteproteser. Den diagnostiske accuracy spænder således fra % ved mistænkt hofteproteseinfektion og % ved mistænkt knæproteseinfektion, og en metaanalyse har opgjort de poolede sensitiviteter og specificiteter til %. Karproteseinfektion PET har højere sensitivitet end CT ved karproteseinfektion, men lavere specificitet et studie fandt således sensitivitet og specificitet på hhv. 91 % og 64 % for PET mod 64 % og 86 % for CT. Kombineret PET/CT har vist bedre resultater, men kun i mindre serier. Således fandt det til dato største med 39 patienter sensitivitet og specificitet på 93 % og 91 %, mens et senere, mindre studie med 25 patienter fandt tilsvarende sensitivitet, men kun en specificitet på 70 %. Ikke desto mindre var resultatet bedre end CT med sensitivitet og specificitet på hhv. 56 % og 57 %. Bedre diagnostiske kriterier for positive fund ved PET/CT kan formentligt forbedre værdien; et studie kunne således opnå en positiv prædiktiv værdi på 97 % og en overordnet accuracy på > 95 % i ¾ af tilfældene. Udover ovennævnte indikationer undersøges og efterprøves PET/CT ved en række infektiøse sygdomme, herunder infektiøs artrit, diabetisk fod, infektiøs endokardit samt ved immunkompromitterede patienter (fx HIV, febril neutropeni, og kritisk syge intensivpatienter). De præliminære resultater er lovende, men flere, større serier er ønskelige for en nærmere afklaring af disse indikationer. Vasculitis Storkarsvaskulitterne er den bedst undersøgte indikation af de inflammatoriske sygdomme og overordnet er sensitiviteten og specificiteten opgjort til hhv % og % i tidligere ubehandlede patienter med forhøjede inflammationsmarkører. PET/CT er generelt mere sensitiv end MR til tidlig diagnose, vurdering af sygdomsudbredning samt monitorering af behandlingsrespons. Herudover foreligger der få, men lovende resultater ved en række inflammatoriske sygdomme. Det gælder for sarkoidose, hvor PET/CT finder flere sygdomsfoci end CT, kan udpege alternative biopsisteder, vurdere sygdomsudbredning og monitorere terapirespons, samt finder anvendelse ved atypiske tilfælde, herunder avanceret sygdom med knogle, hjerte og neurologisk involvering. Tilsvarende for inflammatorisk tarmsygdom, hvor PET/CT kan vise sygdomsudbredning, monitorere terapirespons, samt i visse tilfælde afklare om en stenose er inflammatorisk eller fibrostenotisk, hvilket har betydning for valg af terapeutisk strategi. Udover ovennævnte indikationer undersøges og efterprøves PET/CT ved en række inflammatoriske sygdomme, herunder reumatoid artrit, psoriasis, kronisk inflammatorisk lungesygdom og venøs tromboemboli. De præliminære resultater er lovende, men flere, større serier er ønskelige for en nærmere afklaring af disse indikationer. 343

346 LITTERATUR Israel O, Keidar Z. PET/CT imaging in infectious conditions. Ann N Y Acad Sci 2011;1228: Glaudemanns AWJM, Signore A. FDG PET/CT in infections: the imaging method of choice? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37: Haroon A, Zumla A, Bomanji J. Role of Flourine 18 Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Computed Tomography in Focal and Generalized Infectious and Inflammatory Disorders. Clin Infect Dis 2012;54(9):

347 8.18. Tabeller Tabel 1. Lungecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Lungecancer Primær diagnostik IA Staging IA /IB Ændring af beh. i 25% Targetdefinition Bedre lokal tumorkontrol Responsevaluering IIIB Mulig prædiktiv værdi Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA Tabel 2. Lymfom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Lymfom/Hodgkins lymfom (HL) Primær diagnostik Ikke relevant Staging IIB /IIIB Ændring af beh. i 30% Targetdefinition Til lave stadier af HL Responsevaluering IIIB Mulig prædiktiv værdi af PET Knoglemarvsinvolvering IIA/IIB PET/CT evidens for at erstatte knoglemarvsbiopsi Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing Tabel 3. Malignt melanom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Malignt melanom Primær diagnostik Ikke relevant Staging Ikke relevant Targetdefinition Ikke relevant Responsevaluering Ikke relevanti Follow up IIB Muligvis ved højrecidiv risiko Recidivopsporing IIB

348 Tabel 4. Hovedhalscancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Head and neck (HNSCC) Staging IA IB N: 79 M:88 N: 86 M: 95 God til N og M staging (MR til T staging) Primær diagnostik (CUP) IIA/IIIB Identificerer primær tumor i 30 50% (UP FRONT) Targetdefinition IIB Lav evidens for PET her Responsevaluering IA T:80 N:73 T:88 88 Follow up Tabel 5. Ovariecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Ovariecancer Primær diagnostik IIIB Risk of malignancy index til risikostratificering Staging IIIB God til extraabdominal lymfeknude diagnostik Targetdefinition Responsevaluering IIIB Ingen evidens yderligere forskning påkrævet Follow up IIIB Ingen evidens yderligere forskning påkrævet Recidivopsporing IIIA PET anbefales særligt forud for recidivkirurgi Tabel 6. Cervixcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Cervixcancer Primær diagnostik Ikke relevant biopsi Staging IA 80 >FIGO 1b Ellers PET til lymfeknude og fjernrecidiv Targetdefinition Ia/IIA Evidens for PET guided IMRT Responsevaluering IIA Mulig værdi af PET her Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA PET anbefales 346

349 Tabel 7. Endometriecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Endometriecancer Primær diagnostik Ingen evidens for PET Staging IIA Lav Høj PET til lymfeknude og fjernrecidiv Targetdefinition Mangler evidens Responsevaluering Sparsom evidens men muligt bidrag af Pet her Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IA Høj accuracy for PET Tabel 8. Ventrikelcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Ventrikelcancer Primær diagnostik Staging IA God til lymfeknude og lever staging fjernmetast. Targetdefinition Responsevaluering Mulig værdi ved neoadjuverende kemobeh. Follow up Recidivopsporing IA PET har samme sens. Og spec. Som CT her Tabel 9. Pancreascancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Pancreascancer Primær diagnostik PET/CT ikke egnet Staging IA Ændring af beh. i 16 41% har en plads suppl. til EUS Targetdefinition Responsevaluering Mulig relevant ved neoadjuverende kemobeh. Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing Især god til extrahepatiske metastaser 347

350 Tabel 10. Colon /rectumcancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Colon /rectumcancer Primær diagnostik PET/CT ikke egnet Staging IA Lymfeknude:4 3 Lever: 95 Lymfeknude: 88 Lever: >85 Ændrer behandlingsplan hos ca. 1/3 patienter (rent kirurgisk dog: 3 17%) Targetdefinition Bedre lokal tumorkontrol Responsevaluering Udviklingsområde Follow up Recidivopsporing IA Tabel 11. Mammacancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Mammacancer Primær diagnostik Ikke evidens for PET (tripple diagnostik) Staging IA lav Ikke evidens for PET (sentinel node) Targetdefinition Ikke relevant operation Responsevaluering God (LABC) Høj spec ved LABC Follow up Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IA/IIA >80 >90 MR bedre til knoglemet. PET god til osteolytiske met. og til knoglemarv Tabel 12. Blærecancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Blærecancer Primær diagnostik Staging IIB God evidens for PET/CT her anbefales Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing >80 >80 348

351 Tabel 13. Prostatacancer Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning niveau Prostatacancer Primær diagnostik Staging IIB Cholin PET synes at være det bedste bud til staging på udvalgt indikation om mistænkt metastasering Targetdefinition Responsevaluering Follow up Recidivopsporing IIB Høj Høj Cholin PET/CT en væsentlig rolle her Tabel 14. Metastase fra Ukendt Primær tumor Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning Niveau MUP Primær diagnostik Ikke relevant pga. kendt metastasering allerede Staging IIB Klinisk effekt af PET/CT superior ift. CT og MR Targetdefinition Ikke relevant Responsevaluering Ikke relevant Follow up Recidivopsporing Ikke relevant Tabel 15. Neuroonkologisk sygdom Sygdom /Diagnostisk forløb Evidens Sensitivitet Specificitet Bemærkning Niveau CNS Primær diagnostik PET/CT bør udføres ved 1)ukarakteristisk/metastasesuspekt hjerneproces og 2) mistænkt primær hjernelymfom Staging >80 >80 Kan komplementere MR som led i staging Targetdefinition PET/CT ikke egnet Responsevaluering PET/CT velegnet her Follow up IIB Ikke evidens for PET her Recidivopsporing IIA Moderat til høj accuracy af PET/CT yderligere undersøgelser ønskværdigt *Stor udvikling inden for PET/CT til både neurologiske og neuroonkologiske sydomme se særskilt afsnit. 349

352 Tabel 16. Infektion / inflammation Sygdom /Diagnostisk forløb Infektion/inflammation Diagnostik generelt Bakteriæmi Evidens niveau Sensitivitet Specificitet Bemærkning PET/CT bidrager med klinisk relevante oplysninger i 42 92% af tilfældene. Tidligere diagnose med PET/CT tidligere i forløbet. PET/CT højere detektionsrate end konventionelle metoder til fund af bakteriæmiens udgangspunkt Akut osteomyelit > Dog ingen væsentlig ekstragevinst af PET/CT Kronisk osteomyelit Robust og bedre end MR Spondylodiskit >90 96 PET/CT bør formentlig være foretrukne undersøgelse her Ledproteseinfektioner Kontroversielt men mulig førstevalgsundersøgelse accuracy % Karproteseinfektioner >

353 Bilag 9: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, Vejle Protokolnavn Start/periode Sygdom Undersøgelse MUNIN Lymfekræft PET, MUGA, KNOGLE NLG PET Lymfekræft PET HOVON Lymfekræft PET, LFU, CD B021003/Gauss medio 09 primo 11 Lymfekræft PET/CT FAZA C. recti PET/CT (Highdose CT), F 18 Faza sporstof ACVDL Myelomatose PET/CT/KN/SPECT DBCG 07 REAL PET Mammacancer PET/CT Watchfull Waiting Coloncancer PET/CT Fase I 2010 Fase II 2012 NARLAL Fase II 2010 Non småcellet PET og Udvidet LFU lungecancer FULIMA Myelomatose NAF og FDG PET 1+3 timer cfdna Lungecancer FDG PET TARLAL Non småcellet lungecancer Phoenix Diffuse Large B Cell Lymphoma NARLAL Stråleterapi planlægning lungekræft PET og Udvidet LFU PET screening + afslutning + CD PET 351

354 Bilag 10: Oversigt over aktuelle forskningsprojekter på PET/CT området, OUH Se tabeller på de følgende sider: 352

355 Appendix B PET-projekter på Nuklearmedicinsk Afdeling, Odense: Black letters ongoing, blue letters planned, red letters under consideration. */*/* indicate ongoing PhD projects; / / indicate accepted PhD projects; / / indicate proposed PhD projects WP1 ARTERIOSCLEROSIS Area/Project Purpose Content Project leader CAMONA CAMONA Follow-up SOFIA SIMBA PET method for imaging molecular CV calcification and inflammation early in life. Multipurpose control material. Same with check for progression rate Carotid FDG and FDG enzymes Carotid NaF and ossification process. Comparison with histology and autoradiography. Simvastatin attenuates vascular calcification metabolism and stimulates bone metabolism NaF- & FDG-PET/CT in 72 controls and 72 angina pectoris pts. NaF and FDG up-take in heart, aorta, carotids. Exceptional control material also for other studies. B Blomberg* Supervisors & Partners HC, Alavi, Mali, Mickley, Olsen, Lindholt, Melholt, Diederichsen, et al. Collaborators Patient benefit Cardiology, Utrecht, PENN, NM Early individual detection and quantification of atherosclerosis, when prevention or therapy may be more effective. Highly specialized OUH therapy May change conception and management of arteriosclerosis. Page 1 of 15 Status Time Ongoing, ends year follow-up of the above Same* Same Same Same Planned Single center prospective observational study comprising two cohorts of patients with an indication for carotid endarterectomy, 20 will undergo 18FDG-PET/CT and another 20 will undergo Na18F-PET /CT before endarterectomy surgery. All other variables will be kept similar between cohorts. NaF-PET/CT; absolute changes in vascular calcification and bone metabolism after 90 days Simvastatin in 25 statin-naïve 50+ aged pts with age-related osteopenia and high CV risk score. Pilot series in Utrecht. Same* Same* Lindholt, Olsen, Kristensen, Alavi, HC, et al. Mali, de Jong, Tax, Alavi, HC, et al. SIMBA-2 Same Larger, randomized OUH study +/- simvastatin Same* Same + Mickley, Olsen, Melholt, Diederichsen, Thomassen, Simonsen, et al ATOMICS-1yr Description of NaF and FDG avidities in the heart, carotids and aorta in the patient groups described to the right and comparison with findings in healthy controls from CAMONA NaF- & FDG-PET/CT in 60 pts with hypertension with or without type 2 diabetes (T2DM), with or without statin treatment, of both genders, aged 20 to 80 years and already recruited for extensive evaluation of subclinical cardiovascular damage yearly for three years. Manan Pareek Olsen, HC, Diederichsen, Melholt, Lindholt, et al. Vascular Surgery, Pathology, Radiology, Utrecht, PENN, NM Utrecht, PENN, NM Cardiology, Utrecht, PENN, NM Endocrinology, NM, Cardiology, Clinical Biochemistry and Pharmacology, Vascular Surgery, OUH Pilot, patient benefit if hypotheses holds true and this can be made clinically practical Potentially very high, if hypotheses hold true. Se next row. Potentially very high, if hypotheses hold true. Potential If increased molecular calcification is an individual process even in hypertension, T2DM, etc. Pilot series. May change conception and management of arteriosclerosis and osteoporosis. Has the potential to influence management also of the most difficult cases. Planned Planned Planned Planned

356 Area/Project Purpose Content Project leader ATOMICS-statin Size of statin induced changes in molecular vascular calcification in men and women without a clear indication for statin therapy. ATOMICS-2yr Changes in CV molecular metabolism during one year in these patients. NaF-PET/CT in 28 pts (m<55yr and f<65yr) without a clear indication for statins are randomized to simvastatin 40 mg vs. atorvastatin 80 mg. Comparison of 1yr and 2yr results to determine changes as compared with multiple risk factors etc. Supervisors & Partners Collaborators Patient benefit Same Same Same Depends on results, no direct benefit for the pts being investigated. Same Same Same Depends on results, may have significant benefit. Highly specialized OUH therapy No, but may have significant influence on prophylactic statin treatment. May have signifycant influence on statin treatment in hypertensive pts with/without T2DM. Status Time RISC-10yr Molecular CV calcification s dependence on (a) normal glucose tolerance, (b) glucose intolerance, (c) T2DM. 40 patients, healthy 10 years ago, will by studied by NaF-PET/CT and results related to their having normal glucose tolerance, glucose intolerance or T2DM. Same Same Same Depends on results. May have significant influence on statin treatment in diabetic and non-diabetic pts DD2-intervent Can PET/CT detect arterial inflammation or molecular calcification earlier than traditional methods? 30 m and 30 f in three age groups with or without coronary calcium and atherosclerotic carotid plaques are examined. Same Same Same Depends on results. If early identification is possible this will influence highly specialized therapy AAD Can FDG-PET/CT predict AADs will remain stable, and which ones won t? FDG-PET in the thoracic aorta in medically controlled AAD pts at 1 day, 1 wk, 1 mo, 3 mo, 6 mo, and 1 yr after the onset of AAD. Composite endpoint: cardiovascular death, rupture /progression of dissection, conversion to surgical repair, and CV events during/after initial hospitalization. All ADDs in our region are eligible. NN Lindholt, Akgül, Juncker, Baudier, Blomberg, HC et al. Vascular Surgery, Cardiology, NM. Depends on results, important gain if hypothesis holds true. Has the potential to clear improve highly specialized treatment AAA FDG-PET/CT might be the technique to assess AAA wall stability and thereby contribute to improved management triage. Case-control study. 16 pts emergently admitted with suspected symptomatic AAA are included after a CT scan has excluded rupture. PET/CT emergently or the following day. A consecutive group of asymptomatic AAA admitted for elective repair are controls. Interim analysis will guide whether further enrolment is needed. During surgery, a biopsy will be harvested at the anterior wall where the dilatation is largest, supplemented with a biopsy where the uptake is highest. NN Lindholt, Akgül, Juncker, Baudier, Blomberg, HC et al. Vascular Surgery, Cardiology, NM. Depends on results, important gain if hypothesis holds true. Potential to improve highly specialized treatment of these patients received at OUH from RSD and Region of Zealand. Page 2 of

357 Area/Project Purpose Content Project leader REVISE REPETE 1 REPETE 2-3 Does renal sympathetic denervation (RSD) change sodium induced and sympathetic stimulated renal perfusion? Test the hypothesis that renal medullary blood flow increases in hypertensive patients in response to saline loading possibly contributing to the abnormal natriuresis in response to saline loading by weakening the osmolar gradient in the renal medulla. Attempts to demonstrate that arterial hypertension is more or less a renal disease. WP2 INFLAMMATORY AND INFECTIOUS DISEASES 36 consecutive patients with treatment resistant essential hypertension are randomized to RSD followed by 6 mo of observation or 6 mo of intensified medical treatment in a modified, open cross-over design. 15O-water renal perfusion before and after. Pre-graduate project using 15O-water PET method to measure renal regional blood flow before and during sodium loading. The main result so far was that in 10 out of 11 pts the standardized saline loading caused a decrease in renal medullary blood flow, a significant increase in mean arterial blood pressure and a >4- fold increase in renal sodium excretion. Studies to refine the flow measurements and to demonstrate new hypotheses in sodium and water excretion and their role for development of hypertension are on the drawing board. Marie Kofoed Blicher* Kasper Assersen Kasper Assersen Supervisors & Partners Olsen, Højlund, Juncker, Bie, HC Bie, Damkjær, Olsen, Mickley, Petersen, Braad, HC et al. Collaborators Patient benefit Endocrinology, Cardiology, Physiology, NM Physiology, Cardiology, Endocrinology, NM The PET studies reveal if RSD was complete or not. Otherwise this can only be judged indirectly from BP response. Same Same Time will show, studies may open entirely new angles for therapy of arterial hypertension. Highly specialized OUH therapy Has the potential to improve highly specialized treatment of this category of patients. Time will show. This study has completely overthrown current theories of renal salt and water excretion and their importance for the development of hypertension. May potentially play a role also in highly specialized treatment regimens for therapy resistant hypertension. Status Time Will continue in 2014 to complete a series of controls subject Area/Project Purpose Content Project leader PETVET FDG-PET/CT for the detection and characterization of venous thromboembolism (VTE) in the entire human body. PET may differentiate between acute and chronic VTE, screen the entire body for VTE and diagnose underlying disease. 4 x 10 pts with: (1) a high clinical suspicion of DVT and a positive compression ultrasonography of the proximal leg, (2) a low suspicion and a negative ultrasonography, (3) high clinical suspicion of PE and a positive lung scintigraphy, (4) low suspicion and a negative lung scintigraphy. Søren Hess Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Alavi, HC, Pedersen, Petersen, Gerke et al. Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Emergency Med, NM Pilot study in collaboration with PENN. Clear patient benefit in proper acute/chronic classification and with regard to precision anticoagulation therapy. Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Difficult to say yet. Highly Specialized Page 3 of 15 Status Time Status Time

358 PSOPET FDG-PET/CT to detect disease of inner organs and provide grading and measurement of affected skin volume. FDG-PET/CT in 40 consecutive patients with psoriasis of a certain severity, i.e. PASI>10 (PASI= Psoriasis area and severity index), males > 25 yrs and females > 35 yrs of age. Kristina Lings Andersen, Alavi, HC, Hess, Koppelhus, Gerke, Vestergaard, et al. Dermatology NM, PENN. Potentially significant. OUH therapy Potential to clearly improve highly specialized treatment of severe cases Ped-IBD-scan (a) Sensitivity and specificity of FDG- PET/CT by comparing pts with active disease and normal controls. (2) Involvement of other organs (lungs, liver, pancreas, etc.) traditionally not investigated by other modalities. Three part projects: #1: 50 paediatric pts suspected of IBD. PET/CT compared to endoscopy, histology and MRI. #2: 22 pts previously diagnosed with Chron s disease: PET before biological treatment with an anti-tnf antibody for disease relapse or steroid dependent disease. PET again after 3 mo: flare in CD and monitoring of inflammation. #3: 30 mice undergo PET/CT before experimentally induced colitis and during treatment with an agonistic anti-cd3 antibody, chitin or placebo. Mikkel Malham Husby, Holmskov, Qvist, Alavi, HC; Hess, Gerke, Nielsen, Johansen, Kiib, Larsen et al.) Childrens Hospital, Abdominal Surgery, Radiology, NM, PENN, later also RMC India May have very positive effects in the shape of more correct diagnosis and activity level, may spare inefficient therapy. Has the potential to clearly improve highly specialized treatment of these patients at OUH Adu-IBD-scan Similar study as in children Similar study as in children NN Qvist, Holmskov, Alavi, HC, Hess, Gerke et al. Same except Childrens H. Same. Same COPD & Lung The role of FDG-PET in COPD. Protocols a-e in preparation. a) FDG-PET to distinguish between chronic asthma, α-1-antitrypsin deficiency, COPD; b) Correlation to emphysema: distribution and severity; c) Systemic inflammation in COPD; d) Respiratory muscle use in COPD; e) Diagnosis of cor pulmonale possible? NN Madsen, Hess, Alavi, Pedersen, Mickley, HC, et al. Cardiology Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Many potential benefits depending on results Same Diabetic foot Patterns of FDG uptake in patients with proven diabetic foot who are free of surgical complications. Optimal FDG-PET/CT criteria for diagnosis of osteomyelitis in diabetic foot. Accuracy vs. conventional imaging, including MRI. NN To be decided Endocrinology Inf. Diseases Orthopaedics Radiology, NM, P Depends on results Same Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized Status Time Page 4 of 15

359 Painfull prosthesis Determine the role of FDG- PET/CT in a variety of these conditions: i) Normal pattern of FDG uptake up to 2 years following joint arthroplasty; (ii) Optimal diagnostic criteria for septic vs aseptic painful joint prostheses; (iii) Accuracy of FDG-PET vs conventional techniques for differentiating septic from aseptic painful joint prostheses. (iv) Patterns of FDG uptake in the brains of pts with uncomplicated, painful prostheses. NN To be decided Orthopedics Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results OUH therapy Same Arthritis Determine the role of FDG- PET/CT in a variety of arthritic disorders: a) Determine metabolic activities of the cartilage, bone, and synovial tissue in subjects with and without osteoarthritis b) Examine changes in glucose metabolism in the cartilage and in the new bone formation in areas where these structures have common boundaries c) Monitoring the efficacy of disease modifying anti-rheumatoid drugs. NN To be decided Infectious Diseases, Rheumatology. Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Immunocompromised pts OUH and Indo-Danish collaboration on PET/CT for diagnosis and treatment response in immune deficient patients. Their response to infection may influence clinical presentation and course of disease. A series of studies are being planned in patients with HIV, TB or immune deficiency caused by chemotherapy, in whom it is often difficult to identify the infectious focus due to lack of focal symptoms. NN To be decided Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Fever of unknown origin We want to find the optimal and most simple way to use PET/CT in this patient group, and to increase sensitivity without losing specificity. The goals are earlier diagnosis, targeted treatment, better survival and reduced use of broad-spectrum antibiotics. We have conducted a pilot study on this and are using PET/CT routinely in this category of patients for some time. Now we wants to make systematic prospective studies in Odense and in collaboration with RMC in Mumbai. NN Hess, Pedersen, Kolmos, Alavi, Basu, HC et al. Infectious Diseases, Radiology, PENN, RMC India, NM Depends upon results Same Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Page 5 of 15 Status Time

360 INCA PET/CT imaging to examine systematically the association between cancer and inflammation in a variety of cancers. Protocols for selected separate cancers will be developed in collaboration with RMC, Mumbai. Early and late FDG-PET/CT imaging at certain stages of disease in a number of cancers (see WP5): comparison with traditional inflammatory markers. Additional PET imaging using tracers like FDM, 18F- or 11C-nanoparticles to discriminate between types of cellular infiltration and acute/chronic inflammation. Focus on the very early stages of tumour development, on tissue remodelling and angiogenesis as this appears to be similar to what is seen in chronic inflammation. Cellular and small animal SPECT/PET/CT will be used to demonstrate proofs-of-concepts and efficacy of new therapeutic approaches. NN, NN Multiple Same as above + Oncology May alter our understanding of cancer and the possibilities of early and more curative therapy to the benefit of patients. May have extensive influence of our highly specialized treatment of these patients at OUH WP3 MUCULOSKELETAL SYSTEM Area/Project Purpose Content Project leader PARA-DESIS Does parathyroid hormone in the shape of the drug Forsteo affect bone healing and thus operation profit after uninstrumented arthrodesis surgery in the lumbar spine of patients aged 60+ yrs? Randomized study in 100 consecutive pts. who receive parathyroid hormone or placebo. Endpoints: (1) Change in walk distance, leg pain and medication use. (2) Healing judged by x-ray, PET / CT, MR, "thin slice CT" (CT with thin sections) and DEXA scans. (3) Clinical healing. Annette Bennedsgaard Jespersen* Supervisor & Partners Østergaard Andersen, Brixen, Charlotte Leboeuf-Yde, Petersen, Alavi, HC Collaborators Patient benefit Middelfart Back Center, Endocrinology NM, PENN If there is a difference the benefit goes directly to present and coming patients. Highly Specialized OUH therapy This is highly specialized therapy, which may or may not improve based on the results of this study. Status Time ALUET To examine the value of NaF- PET/CT for predicting fusion success or failure following spinal fusion operation for spinal stenosis on the basis of degenerative spondylolisthesis. NaF-PET/CT in a cohort of 20 spinal stenosis patients scheduled for spinal fusion at baseline and after 4w, 3mo, 1yr. Data are compared with thin-slice CT-scan of the same fused area and later also long term follow-up to determine the fusion rates. This PET imaging study is part of MKJ s PhD project named IVANOV. Mikael K. Jacobsen* Østergaard Andersen, Ernst, Petersen, HC, Alavi, Gerke et al. Middelfart Back Center, NM, PENN Huge benefit? Fusion now in only 50% of cases; nonfusion cannot be diagnosed until late, eg. after a year. This is highly specialized therapy, which may improve significantly from these studies Area/Project Purpose Content Project leader Supervisor & Partners Collaborators Patient benefit Highly Specialized OUH therapy Status Time Page 6 of 15

361 HYPET To use cerebral PET imaging in patients who have undergone surgery for lumbar disc herniation to examine if there is in some pts an objective cerebral change that may reflect a lower pain threshold, ie. hyperalgesia compared with control subjects. FDG-PET/CT in 8 pts with persistent pain following surgery. Comparison with data from healthy controls looking for asymmetric uptake in the thalami at baseline or during sympathetic stimulus (cold pressor test). If so, more pts are included to study changes in 15O-water brain perfusion in the frontal lobes and brain stem and changes during interventions aiming at modifying the hyperalgesic mode of reaction. Christian Støttrup Østergaard Andersen, Ernst, Petersen, HC, Alavi, Gerke et al. Middelfart Back Center, NM, PENN This is an exploratory project, of the potential benefit to patients is still unknown. This concerns highly specialized therapy in that all operations of this type in the RSD is undertaken at Middelfart Back Centre BAIN The potential value of NaF an FDG-PET/CT imaging in pts with acute and chronic back pain. We hypothesise that we can see changes in the vertebral endplates with NaF and signs of ongoing inflammation with FDG and other inflammatory tracers. We have conducted a single FDG-PET study yielding a negative result in patients with acute low back pain. However, we fell that optimized FDG imaging and combination with NaF-imaging will show changes that it has hitherto not been possible to disclose and that these may help to understand Modic changes and contribute to patient management. Protocols will be elaborated. NN Hartvigsen, Christensen, Jensen, Østergaard Andersen, Petersen, Alavi, HC, et al. Middelfart Back Center, NIKKB NM, PENN Exploratory project; the potential benefit to patients is unknown. Not of relevance yet CESPECT OSPET 1) Describe FDG and NaF uptake in the neck part of the spine in various age groups 2) Compare patterns of inflammation (FDG) and bone turn-over (NaF) in pts with neck-related tension type headache and pain-free controls. To demonstrate that NaF- PET/CT is a much more sensitive and dynamic indicator of bone mineral content than conventional DEXA scanning and that with NaF-PET as opposed to other methods it is possible to detect and quantitate changes after a few months. 1) Data for this purpose will be available from the CAMONA study (WP1.1) 2) 20 pts from primary care chiropractic offices with severe headache and ages yrs are examined by both FDG- and NaF- PET/CT and compared with a long list of clinical and paraclinical parameters. Protocol in prep. DEXA and NaF-PET/CT scans compared in healthy controls of different ages and gender and pts before and during selected interventions supposed to oppose osteoporosis. The basis of this concept is being investigated in the CAMONA and SIMBA projects (WP1.1 and 1.3). If our hypothesis holds true, this new approach will be implemented in a variety of patients, e.g. patients in WPs 3.1 and 3.2. Henrik Wullf Christensen NN, NN, Brønfort, HC, Alavi, et al. Alavi, HC, Brixen, Østergaard Andersen, Petersen, Blomberg, et al NIKKB Northwestern Health Sciences Univ. Mo, USA, Glostrup Hosp., Cph. NM, PENN Endocrinology Back Sugery, Chiropractics, Urology, etc., etc. Too early to say. Too early to say, but may have very significant positive effects on patient management. Not of relevance yet. Of potentially major significance Page 7 of 15

362 WP4 NEUROLOGICAL DISEASES Area/Project Purpose Content Project leader GLIOPET A: FDG-PET/CT in gliomas: Diagnosis / extension Biopsy taking (hot spots)? Treatment effect? Prognosis prediction? Clinical decision-making? B: Tumor heterogeneity FDG-enzymes compared with imaging results. C: New tracers: 11C-methionine 11C-MeAIB 18F-FACBC A: Pilot project in 15 pts with newly diagnosed gliomas (grades III-IV): 1h and 3h PET imaging at baseline (day 2) with uptake in tumor, gray and white matter (relative and absolute values), after surgery (week 16), after radiation and chemotherapy (week 32) and at potential relapse (week 52). FDG data vs histology, etc. B: Enzyme staining of pathological specimens and enzyme activity measurement on fresh or frozen tissue. C: Head-to-head comparison of optimized FDG-PET/CT with imaging with new tracers. Jens Ole Jarden Supervisor & Partners Ravnborg, Winther Kristensen, Hansen, Nepper- Rasmussen, Någren, Olsen, Illes, Alavi, Långström, Grupe, HC et al. Collaborators Patient benefit Neurology Pathology Oncology Neurosurgery Radiology NM, PENN Depends on results. Improves in patient courses are likely. Highly Specialized OUH therapy May change conception and management of arteriosclerosis and of osteoporosis. Status Time Ongoing - will continue for a long time ALZHEIMER S AND OTHER DEMENTIAS ACUTE CEREBRAL ISCHEMIA (Apoplexy/ Stroke) PET imaging in Alzheimer s dementia is in a watershed due to uncertainty about the importance of amyloid in the brain and its value as a biomarker. We intend to build a whole new PET imaging setup to come closer to early diagnosis, early intervention and effective response evaluation. To characterize better the rescued cerebral tissue by parameters such as metabolism, hypoxia, DNA turnover and flow. Investigation results will guide clinicians in prognosis prediction, neuropsychological assessments of deficits and evaluation of new therapy. Detailed assessment of patient population applying advanced molecular imaging with known and new tracers to track and quantitate defects in the cerebral metabolism; focus on early diagnosis and prediction of disease progression. Inflammation imaging is also considered. Comparison with multiple biomarkers including those from CSF. This series of studies will start with a potential PhD project for analysis of an existing CT material comparing data from 3 years endovascular therapy with clinical outcome. PET studies with 15O-water (blood flow) and FDG (metabolism) of future thrombolysis patients will be conducted to further characterize the rescued tissue. NN NN Schöll, Alavi, Kyvik, Långström, HC; Jarden, Ravnborg, Wermuth, Lolk, Grupe, Någren et al. Illes, Alavi, Kyvik HC, Långström, Lambertsen, NN, Ravnborg, Wermuth, Grupe, Någren NNradiologist, Schöll Neurology Twin Registry Gerontopsychiatry Pathology Radiology NM, PENN, Göteborg Neurology Pathology, Radiology, Gerontology, Molecular Medicine, SDU, MM, PENN, Göteborg. Too early to say. Too early to say. If successful this line of research will change conception and management of dementia with obvious positive consequences for highly specialized therapy. Thrombolysis and tbrombectomy are highly specialized OUH treatments that may benefit greatly from this research Page 8 of 15

363 Area/Project Purpose Content Project leader INFLAMMATO- RY AND DEGENERATIVE DISEASE We intend to examine the inflammatory component in multiple sclerosis and in Alzheimer s and other dementias as we hypothesize that this component may be an early and potentially treatable event. The underlying process for MS and degenerative processes like Alzheimer, but also changes in normal aging, may have common elements which we want to examine. We will start by examining clinically welldefined patient populations, applying PET with FDG and a careful selection of tracers. Processing will include refined tissue segmentation, partial volume correction and scores for total disease activity. Inflammatory activity will be evaluated by applying microglia, astrocyte and leucocyte/lymphocyte PET-tracers. Comparisons with CSF biomarkers taken by repetitive lumbal punctures. Defects in cognitive function in MS will be assessed using correlates of cognitive testing and assessments of regional glucose metabolic rate applying FDG-PET. NN Supervisor & Partners Illes, Alavi, HC Långström Jarden, Ravnborg, Wermuth, Lolk, Grupe, Någren, Schöll et al. Collaborators Patient benefit Neurology Pathology, Radiology, Gerontology, Molecular Medicine, SDU, MM, PENN, Göteborg. Too early to say. Highly Specialized OUH therapy In the long run with a clear potential for improving highly specialized treatment of these disease entities. Status Time WP5 CANCER Area/Project Purpose Content Project leader PEPITO EUFURO To provide a means for reliable dosimetry for the purpose of optimizing radionuclide therapy of cancers. This type of therapy is worldwide mostly given without individual dosimetry, although required by radiation protection authorities. To examine if more patients as a result of early diagnosed a- symptomatic recurrence of upper gastrointestinal cancer can be offered palliative or curative treatment. Will addition of FDG-PET / CT to the usual follow-up program bring improvements? In four part projects: #1 is PET/CT quantification of oncological disease based on detailed measurements with 124-I and 131-I. #2 is development of methods for calculating 3D patient-individual absorbed voxel doses. #3 deals with radiobiological modelling of patient-individual absorbed doses from radionuclide therapy. #4 is clinical application using 124-I in thyroid cancer patients. Patients, who at OUH have undergone microscopically radical (R0) resection for esophageal, gastric (including cardia) or pancreatic cancer, are randomized to a) a routine follow-up program or b) the routine follow-up program with endoscopic ultrasound and FDG-PET/CT added at 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months postoperatively. N=91 in both arms. Poul-Erik Braad* Ole Steen Bjerring* Supervisor & Partners HC, Bentzen, Johansen, Thisgaard, Baargaard et al. Bau Mortensen, Pfeiffer, Hovendal, Petersen, HC et al. Collaborators Patient benefit Oncology, NM Aarhus, Human Oncology, Wisconsin, NM Abdominal Surgery, This is a basic requirement for improvement s in patient therapy Patients will benefit from potentially earlier and more reliable detection of postoperative recurrence. Highly Specialized OUH therapy Highly relevant for optimizing this kind of cancer therapy which already a highly specialized function. Relevant for optimizing this kind of cancer therapy which is a highly specialized function. Status Time Page 9 of 15

364 Area/Project Purpose Content Project leader PET-DLG A: To evaluate timing, method, and course of the metabolic response of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) in the very early treatment phase assessed by sequential FDG-PET/CT scans performed after each of the first 3 (-4) treatment cycles and evaluated according to internationally accepted qualitative and semi-quantitative methods. Endpoints: posttherapy response, progression, death). A: Prospective study of 100 newly diagnosed DLBCL pts receiving treatment with R-CHOP- 14/21 or R-CHOEP-14/21 with or without subsequent radiotherapy and protocolled maintenance therapy with Rituximab. Interim PET/CT in all after 3 cycles of chemotherapy, if not participation in the second protocol requires the fourth series. Interim PET/CT performed as close to the next chemotherapy as possible and at least 10 days after treatment 3 or 4. Experimental PET/CT twice as close to the next chemo as possible and at least 10 days after the respective first and second line chemo. Karen Juul Mylam* Supervisor & Partners Møller Pedersen, Petersen, Lerberg Nielsen, Thomassen, Blomberg, Winther Kristens, Olsen, Alavi, HC et al. Collaborators Patient benefit Hematology OUH & Roskilde Pathology, NM A: Potential patient benefit in case PET/CT gives improved guidance for chemo. B: Potential easier and more early diagnosis of HL vs NHL. Highly Specialized OUH therapy Highly relevant for optimizing this kind of cancer therapy which is a highly specialized function. Status Time B: FDG-PET/CT to discriminate between Hodgkin s lymphoma (HL) and non-hodgkin s lymphoma. B: Prospective study comparing 30 min, 1h and 3h FDG-PET/CT in pts with DLBL, follicular lymphoma and Hodgkin s lymphoma. N=10 in each group in a pilot series to describe and show differences between the FDG-uptake slopes for each category. Enzyme analyses are included. AMLPET FDG-PET for (1) staging, prognostication, and assessment of treatment response in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML) and (2) detection and quantitation of extramedullary infiltrates (EMI) of AML. In addition, (3) to examine whether morphologic and immunophenotypic investigation of fine needle aspirates (FNA) from the infiltrates can be used to distinguish between myeloid and infectious infiltrates. Newly diagnosed AML patients fit for 18F- FDG-PET (WHO Performance Score < 4). 50 patients in the present pilot study. Hereafter, data will be analysed and it is expected that an extended study including other tracers will be planned. We have the opportunity to do a population based study of the whole population of AML pts from the old county of Funen (½ million inhabitants). Furthermore, we can describe the EMI AML for the population of patients eligible for intensive chemotherapy from the whole RSD. Niels Abildgaard Friis, Preiss, Marcher, Asmussen, Garn-Hansen, Møller, Petersen, Gerke, HC et al. Hematology, Pathology, Radiology, Microbiology, NM Of clear potential benefit to patients. May significantly influence highly specialized treatment of these cancer types Page 10 of 15

365 Area/Project Purpose Content Project leader BREAC-AUT Dual-time-point FDG-PET/CT in the recurrence of breast cancer and to determine whether the method is better than the modalities used in the standard work up. In addition, the rate of FDG uptake from 1h to 3h ( slope ) will be compared with histologic tumor types and grades and with long term outcome. 150 patients with suspected breast cancer recurrence undergo 1h & 3 FDG-PET/CT. Early and the late scans are compared with each other and the diagnostic CT-scan alone. A verification of suspicious findings will be done by biopsy, if the area is accessible. If a biopsy cannot be obtained, the presence of recurrence will be verified with additional imaging follow-up to ensure the highest possible confidence. Sensitivity, specificity, accuracy, negative and positive predictive value (NPV/PPV) will be calculated for each modality (incl. early and late PET/CT). Malene Hildebrandt Supervisor & Partners Ewerts, Larsen, Baun, Falch, Gerke, Alavi, HC, et al. Collaborators Patient benefit Oncology, Pathology, PENN; NM Benefit to patients due to more correct diagnosis and staging. Highly Specialized OUH therapy Will probably improve highly specialized therapy in yielding more precise classification of patients. Status Time Up Front PET Study with two parts, a more clinical one (A) and a more imaging technical one (B). Only part A is described here. Part A: to evaluate FDG-PET/CT used up front in the work up of patients in the Danish head and neck cancer (HNC) fast-track pathway by investigating whether up-front PET/CT may: A1: Improve tumor staging and treatment. A2: Reduce the number of imaging procedures. A3: Detect significant co-incidental findings of clinical relevance not related to HNC. A4: Predict the occurrence of vital tumor cells in residual neck deposits after primary radiotherapy of squamous cell HNC at 1 vs 3 hour imaging. A5: Discriminate between benign and malignant follicular neoplasia in the thyroid gland at 1 and/or 3 hour imaging. A6: Be a cost-effective approach compared to conventional imaging work-up. All patients in the head-and-neck cancer (HNC) fast track pathway at OUH are included. The most important endpoint is detection of distant metastases and/or synchronous cancers. Based on this, a necessary study sample of 653 patients has been estimated. The logistics of the study is complicated. All pts will undergo the usual fast track work-up program and in addition FDG-PET/CT imaging, and all patients are evaluated with and without knowledge of the PET results. In addition, several subgroups of patients will undergo 1h and 3h imaging for various purposes. Max Rohde* (Clinical part) Anne Lerberg (Technical part) Godballe, Johansen, Andersen, Asmussen, Ahm Sørensen, Petersen, Gerke, Alavi, HC Head-and- Neck Surgery, Oncology, Radiology, Plastic Surgery, Pathology, Statistics Freiburg, Health economy, OUH, PENN, NM Hopefully of major benefit to future patients in securing early diagnosis and more correct staging with more reliable judgment of possible distant metastases and/or synchronous cancers. Huge interdisciplinary study which probably for the first time ever compares the potential effects of FDG-PET/CT imaging as a first examining in cancer. May have considerable impact on future highly specialized therapy of HNC Page 11 of 15

366 Area/Project Purpose Content Project leader FULIMA DIAMONDT Major hypotheses: A: By 3-hour FDG-PET/CT we will see (a) more extensive disease and (b) more extramedullary manifestations than with (i) 1-hour FDG-PET/CT, (b) diffusion weighted MR imaging (DWI) or (iii) whole body X-ray, CT or normal MRI. B: By NaF-PET/CT it is possible to detect increased uptake in bone sites where, according to CT and DWI, no remodeling of bone is taking place. Further that after induction treatment (IT) and end of treatment (EOT) increased NaF-uptake is present at bone sites where, according to CT and DWI, no remodeling of bone is taking place. 1. Retrospective analysis of pts diagnosed with well-differentiated thyroid cancer (WDTC) having undergone radioisotope therapy (RIT) at OUH 2. Examination, comparison and optimization of pre-therapeutic diagnostic procedures that improve disease staging of WDTC and thereby patient treatment including imaging with 131I-SPECT/CT, 124I- PET/CT & FDG-PET/CT. 3. Examination of kinetics of Thyrotropin-Stimulating Hormone (TSH) in hypothyroid, thyroidectomised WDTCpatients pausing thyroidhormone-therapy prior to RIT. Prospective study in 60 pts referred with suspected treatment demanding multiple myeloma. Inclusion from two centres of Haematology (Odense and Vejle). Patients are stratified into 3 groups: 1. Pts at OUH eligible for IT followed by high dose chemotherapy and stem cell transplant (HDT) and pts eligible for intensive chemotherapy without performing HDT: PET/CT and DWI are repeated after IT/ Interim (3 mo) and after end of treatment (EOT)(6 mo). 2. Pts not suitable for HDT: PET/CT and DWI are repeated after EOT/ best response to treatment (6-12 months). 3. Pts with asymptomatic myeloma without end organ damage : PET/CT and DWI are repeated if suspicion of progressive disease (PD). Pts are offered CT guided biopsies from PET / DWI positive sites. Re 1: Retrospective analysis of approximately 200 WDTC-patients having undergone RIT at the Department of Nuclear Medicine, OUH,, data collection over a 5-year period. Re 2: 40 consecutive patients with WDTC referred to RIT are imaged as listed to the left. The first 15 patients will be included in a pilot study, where in addition to diagnostic imaging, pre- and peri-therapeutic dosimetry is determined by medical physicist Poul-Erik Braad (See PEPITO). Re 3: 15 consecutive patients with WDTC referred to RIT will be enrolled for examination of kinetics of Thyrotropin-Stimulating Hormone (TSH) in hypothyroid, thyroidectomised WDTC-patients pausing thyroidhormone-therapy awaiting RIT. Brian Østergaard* Jeppe Lauridsen Supervisor & Partners Abildgaard, Plesner, Asmussen, Kristensen, Preiss, Kruse, Thidemann Andersen, Holdgaard, Ormstrup, Skjødt, Pedersen, Frederiksen, Petersen, Blomberg, Gerke; Olsen, Alavi, HC Bastholt, Johansen, Braad, Gerke, HC Collaborators Patient benefit Haematology, OUH & Vejle, Radiology, Clinical Genetics, PENN, NM New approach of potential benefit to pts. Oncology, NM Obvious potential benefit to patients due to potentially much more effective therapy. Highly Specialized OUH therapy It is the hope to establish new standards for detecting and monitoring extra-medullary involvement which is crucial to highly specialized therapy f these types of cancer. Clearly of relevance, may improve OUH s highly specialized treatment of this category of pts. Status Time Page 12 of 15

367 Area/Project Purpose Content Project leader DILUCE 1h and 3h FDG-PET/CT in pts with a high suspicion of lung cancer after initial investigation (chest X-ray and CT of the abdomen or with biopsyverified and potentially operable lung cancer. Diagnostic accuracy of 1h and 3h scans compared with pathology and/or follow- up. FDG-PET uptake vs enzymes GLUT1 and G6P etc. and in relation to relapse 1 yr after presumed curative surgery. Interim analysis when data from 100 patients exists or after 1 year of inclusion, whichever is the sooner. Data will be used to assess whether the study should continue or not (for example if late recordings are worse than previous recordings in terms of both sensitivity and specificity, there is no reason to continue the study). Estimates from data from the present 100 patients are estimated to be precise enough. Mie H Vilstrup Supervisor & Partners Licht, Hansen, Titlestad, Konieczny, Ege, Vach, Alavi, Johansen, Petersen, Gerke, HC Collaborators Patient benefit Lung Surgery Lung Medicine Medicine, Sønderborg, Statistics Freiburg, PENN, NM. Very much in the interest of patients, the study aim at optimizing triage before potential lung surgery. Highly Specialized OUH therapy May improve OUH s highly specialized treatment of this category of pts. Status Time PETOVAC PreSChem A: To compare MRI versus FDG- PET/CT) carried out 1 and 3 hours after injection of FDG in the preoperative evaluation of pelvic masses in ovarian cancer: Accuracy, tumour spread, preop. assessment of the possibility of macro- radical surgery. B: Comparison of corrected SUVmax values with the expression of GLUT1, hexokinase and G6Pase in tumors, etc. To determine the optimal point in time (treatment day 7 or 14) for FDG-PET/CT imaging to evaluate early patient response to pre-surgery chemotherapy as a part off the treatment of resectable gastro - esophageal cancer. Nearly ⅓ will not respond, and it is impossible to predict which patients will not. A. 180 pts referred to OUH with suspicion of ovarian cancer. Clinical suspicion of malignancy based on initial examinations (incl. CA-125, pelvic examination, TVUS). B: Ovarian cancer tissue from Danish CancerBioBank from 8 patients classified as borderline, 8 patients classified as low-grade and high-grade serous carcinoma for enzyme staining and measurement of enzyme activities. 40 patients with resectable gastro esophageal cancer will be offered: 3 series pre- and post-surgery chemotherapy according to The Dept. of Oncology s standards; FDG-PET/CTscan at the time of diagnosis and again on treatment day 7 and 14. Mie H Vilstrup Petter Thomseth- Lerström Mogensen, Neumann, Schledermann, Winther Kristensen, Johansen, Gerke, Olsen, HC et al. Pfeiffer, Bau Mortensen, Pathologist, Hess, HC Gynaecology Pathology Radiology PENN, NM Oncology, Abdominal Surgery, Pathology, NM Template study with implications for other cancer studies with 1h & 3h FDG-PET/CT imaging and determination of enzyme expression. Potential benefit to in many cancer types. Improved prediction will be of major benefit to pts. Potentially very important for optimizing highly specialized treatment of a series of cancers. May improve OUH s highly specialized treatment of this category of pts. Page 13 of

368 Area/Project Purpose Content Project leader PROSTAGE 1) Whole body scintigraphy vs 18F-choline PET/CT for detection of bone metastases from prostate cancer (PCa). 2) PET/CT with 11C-MeAIB for detection of bone and lymph node metastases in newly diagnosed PCa. 3) 1h & 3h FDG-PET/CT for the detection of bone and lymph node metastases as in (2). Included for (1) will be pts with newly diagnosed PCa, PSA 20 ng/ml and/or Gleason score > 6 and/or ct-stage ct2c; for (2) 30 of these patients, but with Gleason score > 7 and ct-stage ct3a in whom extended lymph node staging is planned; for (3) 30 other patients with same criteria as for (2). Mike Mortensen Supervisor & Partners Lund, Poulsen, Marcussen, Gerke, Petersen, HC et al. Collaborators Patient benefit Urology, Pathology, NM The vision is optimized patient therapy with better triage and management outcome. Highly Specialized OUH therapy Clearly relevant for OUH s highly specialized treatment of prostate cancer. Status Time PROSTEM BONMETS There is evidence that a large subgroup of pts with localized prostate cancer is over- treated as they may never develop symptoms or will relapse to incurable metastatic disease despite treatment. We hypothesize that spheroid cultures of prostate cancer stem cells (PCSCs) from primary prostate cancer biopsies represent a superior tool for prediction and prognosis in localized prostate cancer. Major study with multiple substudies. To examine advantages of early and late FDG-PET/CT for the diagnosis of bone metastases compared with conventional imaging. We hypothesize that bone metastases are preceded by bone marrow metastases which can be detected by FDG- PET months/years before otherwise detectable. PROSTEM intends to determine within spheroid cultures (n = 400 in total and n = 100 per group, see below) of the individual patients` tumours the PCSC content, drug/radiation sensitivity and molecular profiles (mutations, mrna and mirna) and to relate this to clinical and histopathological parameters, and, ultimately, to outcome in the individual patient. All pts are examined by PET/CT/MR for staging and guidance for biopsies and 4 pt groups are characterized: G1: Localized cancer, but low PSA and low Gleason score active surveillance; G2 & G3: Localized disease receiving prostatectomy or chemo ± androgen deprivation, respectively; G4: disseminated disease life-prolonging or palliative therapy. A) The first project is scheduled to be conducted in prostate cancer (see above) B) Similar projects will be planned for studying the time dependent presentation of bone marrow vs bone matrix metastases in other cancers, like breast and lung using whole body bone scintigraphy, MRI, FDG-PET and potential other PET tracers. C) Comparisons will be made with multiple laboratory examinations of tissue samples. Lars Lund NN Poulsen, HC, Marcussen, Kruse, Mollenhauer, et al. Lund, Poulsen, Alavi, HC, Multiple other researchers. Urology, Pathology, Clinical Genetics, Institute of Molecular Medicine, SDU, NM et al. Oncology, NM Aarhus, Human Oncology, Wisconsin, NM We expect to create valuable information, which optimizes treatment triage on a personalized basis with consequent improvement in therapy response and long-term prognosis for these patients. This is may spare a good many invasive procedures and save the patients for a lot of trouble and suffering. If successful this project will profoundly influence the highly specialized treatment offered to these patients, which come from both the entire RSD and the Region of Zealand. If the hypothesis holds true, this will significantly influence highly specialized treatments and reduce invasive therapies. Page 14 of

369 Area/Project Purpose Content Project leader RIT-NET Tumour specific upregulation of somatostatin receptor (SSTR) expression may be a rational approach to increase the tumour dosage and tumour to background ratio in neuroendocrine tumours (NETs). This is a phase 3 clinical trial investigating the possible added clinical benefit of focal SSTR expression induction prior to peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) with 177Lu DOTATATE in patients with NETs and metastases to the liver. 1. A first step is to investigate the induction effect on SSTR receptors and the possible related increase in tumour dosage and tumour to background ratio following focused external irradiation of liver metastases. 2. Secondly, if SSTR up-regulation is confirmed, it will be tested if tumour response and therefore probably also survival can be improved by adding induction of SSTR expression to the generally accepted best practice PRRT procedures in these patients. 50 pts in a randomized design will all receive PRRT while one half only will be treated beforehand with external irradiation of their liver metastases. The primary endpoint is SSTR expression, a secondary endpoint is repeated PET/CT with 68Ga-DOTATATE at intervals before and after PRRT. Søren Schifter Anne Nielsen Supervisor & Partners Wilson, Schaffalitzky de Muckadell, Wilson, Varret, Pfeiffer, Detlefsen, Asmussen, Lerberg Nielsen, Hvidsten, Gerke, Thisgaard, Någren, Petersen Braad, Dam, Vach, HC et al. Collaborators Patient benefit Medical Gastroenteroloogy, Oncology, NM The potential is more effective therapy to patients. Highly Specialized OUH therapy Potential improvement of highly specialized therapy. Status Time TRITON-C Advanced concepts suggest that dose-limiting toxicity of external radiation and chemotherapy leads to therapy escape of cancer stem cells (CSCs), resulting in re-growth of incurable metastatic tumours. Our research concept, TRITON- C, comprises a highly interdisciplinary approach aiming at developing specialized radioisotope-carrying drugs that are specifically delivered to cancer stem cells to destroy their DNA by internal nuclear radiation at low adverse side-effects. We are employ particularly suitable Augerelectron-emitting radioisotopes produced on our cyclotron to be delivered to the CSCs by engineered nano-complexes based on nucleic acid- and peptide-targeting technologies. We will further design translocation devices with mechanisms for nuclear entrance and DNA attachment resulting in irreparable double strand breaks. These targeting and molecular techniques represent generic means for a personalization of cancer treatment. We will test approaches in cancer cell lines and in small and large animals as a preparation for implementation and validation in human patients. TRITON-C focuses on metastatic lung and breast cancer, which among the top causes of cancer deaths. HC/Multiple Please look right. Mollenhauer, Vogel, Wengel, Kruse, Thisgaard, Olsen, Needham, Någren, HC, et al. Inistitute of Molecular Medicine (IMM) Nucleaic Acid Center (NAC), Center for Single Particle Science and Engineering, Clinical Genetics, NM Too early to say. Too early to say Page 15 of 15

370 Afdelingen for Kvalitet og Forskning /MTV v/ Janne Buck Christensen Odense Universitetshospital Indgang 101, 3. Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C Mail: [email protected] Tlf regionsyddanmark.dk ID April 2014