Dato Pre-Phase Induktion Vedligeholdelse 1-24 uger Screening Ibrutinib / Cyklus à 28 dage Placebo 1 2 3 4 5 6 Uge within 6 months within 14 days -2-1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 M5 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 M5 prior to prior to Dag randomization randomization -14-7 1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134 141 148 155 162 Rituimab 375mg/m 2 IV M2 Rtiuimab 1400 mg. SC (eller 375mg/m 2 IV hvis reaktion på 1. infusion) M2 Ibrutinib / Placebo - 560 mg. dgl. M1,3,5 På dage med Rituimab gives Ibrutinib før men inden for 30 minutter fra rituimab infusion dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg Paracetamol (1g p.os.), T. Cetirizin 10 mg 1 B Allopurinol 300 mg B dgl i de første 6 uger og herefter kun hvis klinisk indiceret Diagnose/tumor histologi (af lokal patolog) Anamnese (inkl. baseline symptomer, tidligere behandlinger, tumorernes placering og Ann Arbor stadieindeling) Obj. US (inkl. WHO PS, vægt palpable sygdom, lymph knuder, lever og milt, lunge og hjerte, BP, puls; højde (kun ved baseline)) Ekko eller MUGA C og EKG Hepatitis B, C, og HIV Graviditets (HCG) test H Ibrutinib/Placebo kompliance (pt. dagbog) - Udlever ny forsyning medicin hver 8 uger Hgb, leukocytter, neutrocytter, lymfocytter, trombocyt Bas. fosfatase, ASAT/ALAT, bilirubin, LDH, Kreatinin og clearance, albumin K IgG, IgA, IgM og beta-2-microglobulin F Radiological assessment contrast-enhanced 18 F- FDG PET/CT* scan CT (med kontrast?) M 4 ()* E Collection of tumor tissue for pathology review (histology, paraffin block, single cell suspension) Knoglemarv A A Tumor re-biopsi for at udelukke transformation hvis der er mistanke herom (anbefales) Survival Sygdoms status Evt. efterfølgende lymfom behandling Adverse Events (AE) (starter den dag pt. underskriver samtykke Registreres under hele behandling til og med 30 dage efter den sidste IMP administration eller før start af evt. efterfølgende anti-cancer behandling (det der kommer først) Biobank Bellinzona: EDTA PB for translational ** Biobank Bellinzona KM for translational ** ** A FU for Non- Responders ved 12, 24 og 52 weeks Biobank Sverite EDTA PB for translational ** ** ** ** ** Biobank Norge: PB (Heparin og EDTA) for translational ** A: Kun hvis involvolveret ved baseline og kun for at konfirmere CR B: Se arbejdsskema - gives en time før infusion/injektion C: MUGA scan hos patienter med kardiak anamnese eller patienter > 70 år D: skal transmitteres for Independent response review E: CT Scan i uge 12 skal laves før den første vedligeholdelses rituimab for at udelukke non-responders * Images have to be acquired by a combined PET/CT in-line system, which integrates a PET scanner with a multi -slice helical CT scanner (1-Stop-Shop imaging). Alternatively low dose 18 F-FDG PET/CT scan is sufficient for patients who had a contrast-enhanced CT scan of neck, thora, abdomen and pelvis within 2 weeks prior to the PET/CT scan. F: hver 6. måned H: Kun hos kvinder der er fødedygtige G: hver 12.. måned I: tumor assessment ved PET/CT, CT eller ultrasound ** Biobank prøver sendes kun hvis Biobank samtykke er underskrevet (frivillige del som er uafhængig af behsndlings del af protokollen) J: tumor assessment for translational research kun hos patienter der har givet deres samtykke for TR K: albumin kun ved baseline L: kun hvis der var KM involvering ved baseline M 1-5: Se 'Bemærkninger' på side 3 M5 (hver 12. måned) G G G SAKK_3514_Schedule_v1a uden datoer 1
Dato FU for patienter der fortsætter behandling efter restaging i uge 52 Vedligeholdelse uge 28-102 FU for patienter der fortsætter behandling efter restaging i uge 52 Cyklus à 28 dage 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 Uge 28 36 44 52 M5 60 68 76 84 92 100 102 106 130 Før PD / relapse Ved PD / relapse Efter PD / relapse 5 år efter første rituimab admin. Dato 1. Rituimab Rituimab 1400 mg.sc(eller 375mg/m2 IV hvis reaktion på 1. infusion) M2 Ibrutinib / Placebo M1,3,5 dgl dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg dlg Paracetamol (1g p.o.), T. Cetirizin 10 mg 1 B Obj. US (inkl. WHO PS, vægt palpable sygdom, lymph knuder, lever og milt, lunge og hjerte, BP, puls; højde (kun ved baseline)) Ibrutinib/Placebo kompliance (pt. dagbog) - Udlever ny forsyning medicin hver 8 uger Hgb, leukocytter, neutrocytter, lymfocytter, trombocyt Bas. fosfatase, ASAT/ALAT, bilirubin, LDH, Kreatinin og clearance, albumin K IgG, IgA, IgM og beta-2-microglobulin F Radiological assessment contrast-enhanced 18 F-FDG PET/CT* scan CT (med kontrast) M 5 ()* D ()* D I Knoglemarv A A J Survival Sygdoms status Evt. efterfølgende lymfom behandling Adverse Events (AE) Biobank Bellinzona: EDTA PB for translational Registreres under hele behandling til og med 30 dage efter den sidste IMP administration eller før start af evt. efterfølgende anti-cancer behandling (det der kommer først) ** ** Biobank Bellinzona KM for translational ** A ** L ** L Biobank Sverige EDTA PB for translational research ** ** ** Biobank Norge: PB (Heparin og EDTA) for translational A: Kun hvis involvolveret ved baseline og kun for at konfirmere CR B: Se arbejdsskema - gives en time før infusion/injektion C: MUGA scan hos patienter med kardiak anamnese eller patienter > 70 år D: skal transmitteres for Independent response review E: CT Scan i uge 12 skal laves før den første vedligeholdelses rituimab for at udelukke non-responders F: hver 6. måned H: Kun hos kvinder der er fødedygtige G: hver 12.. Måned I: tumor assessment ved PET/CT, CT eller ultrasound J: tumor assessment for translational research kun hos patienter der har givet deres samtykke for TR K:albumin kun ved baseline L: kun hvis der var KM involvering ved baseline M: 1-5: Se 'Bemærkninger' på side 3 ** * Images have to be acquired by a combined PET/CT in-line system, which integrates a PET scanner with a multi -slice helical CT scanner (1-Stop-Shop imaging). Alternatively low dose 18 F-FDG PET/CT scan is sufficient for patients who had a contrast-enhanced CT scan of neck, thora, abdomen and pelvis within 2 weeks prior to the PET/CT scan. **Biobank prøver sendes kun hvis Biobank samtykke er underskrevet (frivillige del som er uafhængig af behsndlings del af protokollen) SAKK_3514_Schedule_v1a uden datoer
SAKK 35/15 Bemærkninger M1-Ibrutinib/Placebo - Når først dosis er reduceret pga. AE'er må dosis ikke sættes op igen på noget tidspunkt. - Se evt. også Investigators Brochure for vejledning - Enhver grad 3 eller højere non-hæmatologisk AE - Ibrutinib/Placebo pauseres - Grad 3 Neutropen febrilia eller grad 4 hæmatologisk toksicitet - Patienter, der har behov til at starte behandling LM heparin (f.eks. Innohep) - pauseres indtil restitueret til grad 1 eller baseline. Må gerne give start dosis hvis første gang. Hvis anden gang --> dosis reduktion med ét kapsel (140mg) dgl. - behandling med Ibrutinib/Placebo pauseres indtil der er fundet en stabil dosis LM heparin, hvorefter dosis genopstartes. Der vil ikke være tale om en dosis reduktion, når den genopstartes. Hvis Ibrutinib/Placebo pauseres i mere end 21 dage i træk og kan ikke genoptages, skal behandling med Ibrutinib/Placebo stoppes permanent. Behandling med MabThera fortsættes. M2-Rituimab - Dosis reduktion anbefales ikke. Men Rituimab skal pauseres ved grad 4 toksicitet eller enhver Rituimab relateret klinisk signifikant bivirkning eller ukontrollabel grad 3 AE indtil hændelsen er afsluttet. Ved tvivl skal sponsor i Schweiz kontaktes. Har der været en reaktion til Rituimab ved 1. infusion skal der fremadrettet gives IV Rituimab i stedet for SC. M4-Restaging - Ved grad 3/4 neutropeni og grad 3/4 trombocytopeni - Rituimab udsættes indtil restitueret til grad 2 - Ved uacceptabel toksicitet - Rituimab stoppes permanent. Afhængig af situationen, kan patienten tilbydes anden behandling uden for protokollen og overgår i FU M3-Behandlingsstop Non responding patients If the first restaging by CT scan in weeks 12 shows less than a minimal response (defined as >25% decrease from baseline in SPD of up to 6 dominant, measurable nodes and etranodal sites) or the second & third restaging at 24 and 52 weeks respectively show less than a partial response (defined as 50% decrease from baseline in SPD of up to 6 dominant, measurable nodes and etranodal sites), then trial treatment will be stopped and the patient transferred to the follow-up phase. Non-responding patients will have annual visits for survival status, Serious Adverse Events and further anti-lymphoma treatment (see 12.3). A rescue chemotherapy-containing regimen may be given at the discretion of the treating physician. Patienter, der har behov for antitrombose behandling som f.eks. Wafarin. Kan ikke fortsætte i behandling inden for protokollen. Hvis lægen mener patienten får gavn af behandling skal det ske uden for protokollen. Treatment decisions based on the first restaging 12 weeks after first Rituimab administration (compared to baseline CT scan): On PR or CR: the therapy will be continued On MR*: the therapy will be continued On SD** or PD: non-responders (reduction in SPD equal to or less than 25%) may be treated to the Investigators discretion outside the protocol and will be followed-up on survival status once yearly. * note that MR is defined as reduction of more than 25% in SPD ** note that for this first restaging at 12 weeks SD corresponds to a reduction in SPD 25% Treatment decisions based on the second and third restaging 24 and 52 weeks respectively after first Rituimab administration (compared to baseline CT scan): On PR or CR: the therapy will be continued On SD or PD: non-responders (reduction in SPD less than 50%) may be treated to the Investigators discretion outside the protocol and will be followedup on survival status once yearly. For the restaging time points at 12, 24 and 52 weeks, patients classified as non-responders according to the definitions above (criteria for CT-based response only), but showing a metabolic response in the PET scan (optionally performed) could be considered as responders and kept on trial treatment if the patient agrees and if no rapid tumor size reduction would be needed. M5-Medicin der ikke bør tages sammen med Ibrutinib Concomitant use of strong CYP3A4/5 inhibitors (such as Clarithromycin, Ketoconazole, Itraconazole, Nefazodone, and Ritonavir) and strong CYP2D6 inhibitors (such as Bupropion, Fluoetine, Paroetine, and Quinidine) must be avoided, if possible. Co-administration of Ibrutinib with strong CYP3A4/5 inducers may decrease Ibrutinib plasma concentrations. Thus, concomitant use of strong CYP3A4/5 inducers (such as Carbamazepine and Rifampin) must be avoided, if possible. If no alternative treatment is available, the Coordinating Investigator should be consulted, and strong CYP3A4/5 inhibitors, CYP2D6 inhibitors and CYP3A4/5 inducers should be used with caution: patients should be closely monitored for potential toicities with temporary interruption of Ibrutinib as appropriate. The patients co-medication has to be cross-checked with the list of CYP2D6 and CYP3A4/5 inhibitors and substrates that is provided at http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinical-table. This website is continually revised and should be checked frequently for updates. QT prolonging agents During the course of trial drug treatment, medications with a risk of causing Torsades des Pointe should be avoided. If no alternative treatment is available, the sponsor s medical advisor and/or Coordinating Investigator must be consulted. Any medications known to cause QT prolongation may be used with caution; periodic monitoring with electrocardiograms and electrolytes should be con-sidered. A list of drugs causing Torsades de Pointe may be found at http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/list-01.cfm?sort=generic_name. SAKK_3514_Schedule_v1a uden datoer 3
1. linje behandling Follikulær lymfom S.C. Mabthera Arbejdsskema SUBCUTAN Mabthera observationsskema 1.400 mg hv. 8. uge Subcutan Mabthera injeceres med en 12 ml sprøjte med Luer Lock. Lad Mabthera stå udenfor køleskabet i 5 minutter inden det trækkes op i sprøjten. Subcutan Mabthera gives over 5 minutter i maven. Patienten bliver i afdelingen 15 minutter efter endt injektion, er patienten velbefindende herefter, kan patienten gå hjem. Se VIP for Subcutan Mabthera Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 12 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 20 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 28 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 36 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 44 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 52 SAKK_3514_Mabthera arbejdsskema ver1-aug2016
1. linje behandling Follikulær lymfom S.C. Mabthera Arbejdsskema SUBCUTAN Mabthera observationsskema 1.400 mg hv. 8. uge Subcutan Mabthera injeceres med en 12 ml sprøjte med Luer Lock. Lad Mabthera stå udenfor køleskabet i 5 minutter inden det trækkes op i sprøjten. Subcutan Mabthera gives over 5 minutter i maven. Patienten bliver i afdelingen 15 minutter efter endt injektion, er patienten velbefindende herefter, kan patienten gå hjem. Se VIP for Subcutan Mabthera Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 60 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 68 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 76 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 84 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 92 Tablet 1 g paracetamol og tablet 10 mg cetirizin givet kl. Uge 100 SAKK_3514_Mabthera arbejdsskema ver1-aug2016