Af Finn Elkjær Johannsen Kontakt Finn.Elkjaer.Johannsen@ regionh.dk Biografi Forfatter er speciallæge i reumatologi ved Furesø Reumatologerne og overlæge på idrætsmedicinsk afdeling BBH. Derudover er han redaktør for injektionsbehandling i Medicin. dk. Virkning og bivirkning ved lokal binyrebarkhormon-injektion Hvornår er lokal binyrebarkhormoninjektion berettiget, og hvornår skal vi holde os fra injektionerne? Denne artikel stiller skarpt på virkning og bivirkning ved injektion med binyrebarkhormon til bevægeapparatslidelserne. Artiklen efterfølges af en artikel, der giver vejledning i kontrolleret optræning af overbelastningsskader. RESUME: Mange lidelser i bevægeapparatet skyldes i mere eller mindre grad en inflammatorisk komponent. Dette ses mest udtalt ved artritis af forskellige årsager, herunder også den synovitis, der ses ved artrose. Steroidinjektion har effekt ved flere af disse lidelser, men bivirkningerne til steroidinjektion er vigtige at kende. De hyppigste skader i bevægeapparatet, som ses i almen praksis, er overbelastningsskader medførende tendinitis, tendovaginitis og/eller bursitis. På trods af suffikset itis er der ved biopsier ikke fundet tegn på udtalt inflammation, og disse lidelser betegnes derfor nu tendinopati. Alligevel er der en inflammatorisk komponent, som måske er årsagen til korttidseffekten af steroidinjektion. B inyrebarkhormon eller glukokortikosteroider har været kendt siden 1950 erne. Steroidhormonerne blev opdaget i 1930 erne, hvor Adolf Butenandt fik Nobelprisen i 1939 i kemi for at isolere østrogen (1929), androsteron (1931), progesteron (1934) og testosteron (1939). Edward Kendall, Tadeus Reichstein og Philip Hench delte i 1950 Nobelprisen i medicin for at have identificeret, isoleret og syntetiseret de adrenocortikale hormoner, glukokortikosteroiderne og afprøvet hormonerne med stor effekt på patienter med reumatoid arthritis (leddegigt). Det havde så fantastisk antiinflammatorisk effekt på gigtsygdom, at man troede, man havde løst gigtens gåde. Dog kun indtil man opdagede de store bivirkninger, som var forbundet med systemisk brug i store doser: forhøjet BT, sukkersyge, osteoporose, muskeltab, tynd hud med striae og sårdannelser, fedme med evt. buffalo hump og måneansigt. 445
Dette medførte stor skepsis til binyrebarkhormon og stor tilbageholdenhed i årtier frem, og stadigvæk er mange patienter ængstelige for, at disse meget alvorlige bivirkninger kan opstå ved en eller få binyrebarkhormon-injektioner. Inflammation, hvad er det godt for? Inflammation er en reaktion på forskellige vævsskader og er en forudsætning for opheling. Ved en vævsskade som følge af et traume, fremmedlegeme, forbrænding, infektion, overbelastning, degeneration og lignende opstår en inflammatorisk reaktion. Kemiske stoffer frigives, som medfører smerter, åbner blodkar og øger karpermeabiliteten til det beskadigede område. Herved opstår de klassiske inflammatoriske symptomer: calor, rubor, tumor, dolor og functio laesa. Formålet er dels, at smerterne sørger for hensigtsmæssig aflastning af det skadede område, dels at hvide blodlegemer strømmer til for at fjerne bakterier og virus. Der udskilles proteinaser og kollagenaser, som nedbryder det ødelagte væv, så makrofager kan fjerne det. Senere kommer fibroblaster til, som skal varetage ophelingen ved at lægge kollagentråde ud, der kan trække vævet sammen. Den inflammatoriske proces svarer dermed til den oprydning, der skal foregå, når et hus styrter sammen, inden man kan bygge et nyt hus. En voldsom eller langvarig inflammation er dog ikke hensigtsmæssig, da dette vil medføre, at også sundt væv nedbrydes. Dette er mest velkendt fra reumatoid artritis (leddegigt), hvor den inflammatoriske synovitis gnaver ind i sund knogle og danner de velkendte erosioner. Månedsskrift for almen praksis juni/juli 2018 446 Hvordan virker binyrebarkhormon? Binyrebarkhormon er antiinflammatorisk på alle niveauer af den inflammatoriske kaskade, hvilket kan være fordelagtigt ved uhensigtsmæssigt langvarige inflammatoriske processer. Binyrebarkhormon er imidlertid ikke indiceret ved eksempelvis akutte traumer, hvor binyrebarkhormon vil hæmme helingsprocessen. Derfor undlader jeg personligt injektioner de første 6-8 uger efter traumet og ligeledes 6-8 uger før en planlagt operation. Desuden er injektion af binyrebarkhormon absolut kontraindiceret ved infektioner, da det svækker immunresponset. Binyrebarkhormon er i sig selv katabolsk og medfører således en hæmmet kollagendannelse, hvilket kan synes uhensigtsmæssigt ved en skade, der skal hele op, men man må her tænke på, at den inflammatoriske proces, som binyrebarkhormonet skal dæmpe, er væsentligt mere katabolsk. Derudover vil den inaktivitet, der følger af inflammationen
Foto 1 / Den inflammatoriske proces svarer dermed til den oprydning, der skal foregå, når et hus styrter sammen, inden man kan bygge et nyt hus Foto: Colourbox og smerterne, også medfører vævsnedbrydning, som kan modvirkes af den kontrollerede aktivitet, der muliggøres efter injektion af binyrebarkhormon. Indikationer for injektion af binyrebarkhormon Ved leddegigt og andre inflammatoriske, reumatiske sygdomme vil den ubehandlede, inflammatoriske proces medføre bruskødelæggelse, knogleerosioner og dermed led-destruktion. et nyere, dansk multicen- Boks 1 / Hvordan virker binyrebarkhormon? Binyrebarkhormons virkning Antiinflammatorisk Immunsupprimerende Katabolsk 447
Månedsskrift for almen praksis juni/juli 2018 448 terstudie (CIMESTRA) har dokumenteret en formidabel effekt af aggressive led-injektioner med binyrebarkhormon i alle hævede led (op til 4 ml hver anden uge, gennemsnitligt 6 ml de første 3 måneder) hos patienter med aktiv leddegigt og kun med meget beskedne bivirkninger. Jeg vil vende tilbage til studiet (1). Ved degenerative lidelser som slidgigt (artrose) er der i reglen mindre inflammatorisk reaktion, men også her er der god dokumentation for en god korttidseffekt af injektion med binyrebarkhormon. På langt sigt kan progressionen af denne degenerative sygdom dog naturligvis ikke ændres (2). De kontrollerede studier beretter kun om få bivirkninger (2). Et led kan også hæve op og blive inflammeret ved overbelastning eller traumer. Årsagen er ofte en vævsskade på brusk, ledkapsel, ligamenter, menisk/ledlæber, som skal behandles særskilt, men ved protraheret inflammation eller inflammation uden anden vævsskade end traumatisk synovit kan injektion af binyrebarkhormon være indiceret. Overbelastningsskader er dog primært lokaliseret extraartikulært sv.t. sener, seneskeder og slimsække, hvor injektion af binyrebarkhormon kan være indiceret som et led i den aktive aflastning med stimulerende træning af den skadede struktur. Et stort review i Lancet 2010 finder god effekt af injektion af binyrebarkhormon ved disse lidelser på kort sigt, men forværring på langt sigt, hvorfor de fraråder injektioner (3). Imidlertid bruger alle de inkluderede studier binyrebarkhormon som monoterapi. Hvis man blot fjerner symptomerne, vil patienterne dog fejlagtigt tro, at de er raske, og fortsætte en forkert eller for voldsom belastning. Binyrebarkhormon korrigerer ikke belastningsfejl/overbelastning og skal altid følges op med aflastning fra de belastninger, der vurderes som årsag til skaden. Samtidig skal vævet stimuleres til hensigtsmæssig heling ved kontrollerede øvelser. Jeg har lige gennemført et RCT-studie på fasciitis plantaris, som også er en tendinopati-tilstand som følge af overbelastning. Derfor behandlede vi alle med aflastning, dvs. ingen hop og løb i 3 mdr. og gode, stødabsorberende sko. En gruppe fik kontrolleret optræning, en gruppe fik injektion med binyrebarkhormon op til 3 gange og en gruppe fik begge behandlinger (4). Figur 1 viser resultatet heraf. Tidligere studier, hvor man har brugt injektion som monoterapi uden samtidig kontrolleret aflastning, er illustreret. Figuren viser, at injektion med binyrebarkhormon har god effekt, hvis det kombineres med aflastning, og bedst effekt, hvis det kombineres med kontrolleret optræning. Hvordan man vejleder i denne kontrollerede optræning, gennemgår jeg i en anden artikel i Månedsskriftet (Træning som behandling af lidelser i bevægeapparatet).
Binyrebarkhormon + aflastning + kontrolleret træning Kontrolleret træning Binyrebarkhormon + aflastning Entry Short term Intermediate term Long term Binyrebarkhormon som monoterapi (andre studier) Figur 1 / Illustrerer effekten af forskellige behandlinger på plantar fasciitis og formentlig andre tendinopatier. Kontrolleret træning (inkl. styrketræning) har en langsom, men god langtidseffekt (blå kurve). Injektion af binyrebarkhormon som monoterapi (andre studier) har en god korttidseffekt, men dårlig langtidseffekt (orange kurve). Injektion af binyrebarkhormon i vores studie har både en god korttidseffekt og langtidseffekt, hvis man kombinerer det med 3 mdr.s aflastning (grå kurve). Den optimale behandling er den kombinerede behandling med binyrebarkhormon, 3 mdr.s aflastning og kontrolleret træning (rød kurve). Boks 2 / Opsummering af effekten af binyrebarkhormon og kontrolleret træning. Injektion med binyrebarkhormon korrigerer ikke belastningsfejl! Injektion alene har god korttidseffekt, men dårlig langtidseffekt. Injektion sammen med aflastning medfører, at den gode korttidseffekt holder. Kontrolleret træning har dårlig korttidseffekt, men god langtidseffekt. Injektion sammen med kontrolleret træning giver optimal korttids- og langtidseffekt. Bivirkninger ved injektion af binyrebarkhormon Ved anvendelse af medicin må man altid opveje præparatets effekt med de bivirkninger, der kan forekomme. Der er som nævnt mange alvorlige bivirkninger ved systemisk binyrebarkhormon i store doser, og mange 449
Patienten bør hvile 1-2 dage efter injektionen for at undgå, at binyrebarkhormonet bliver skyllet rundt i hele organismen, så den tilsigtede virkning mindskes og bivirkninger øges Månedsskrift for almen praksis juni/juli 2018 450 patienter frygter samme bivirkninger ved injektionsbehandling i led, men disse voldsomme bivirkninger opstår ikke ved lokal anvendelse. De hyppigste bivirkninger ved lokal injektion af binyrebarkhormon er lokal smerteforværring efter injektionen ( flare-up ), rødme af kinderne ( flushing ), kraftigere menses og desuden mental uro oftest som en opstemthed eller rastløshed. Denne mentale effekt kan hos patienter med bipolar sygdom udløse en psykose. Fedtatrofi og depigmentering af huden beskrives som hyppige bivirkninger (3), men jeg mener, denne hyppighed kan reduceres væsentligt ved korrekt anvendt teknik. Det er således vigtigt aldrig at deponere binyrebarkhormon i subcutis. For at være sikker på placeringen af injektionen kan man bruge ultralydsskanning selvom der ikke er overbevisende bedre effekt (5), finder nogle studier færre bivirkninger ved ultralydsvejledt injektion i led (6). Når man penetrerer huden, er der altid risiko for infektion. Denne risiko er dog minimal ved anvendelse af aseptisk teknik. Risikoen angives til 1:25.000 (7). Der skal store doser til (over 10 ml pr. år), før man ser systemiske bivirkninger såsom nedsat Bone Mass Density (BMD), men mest i det axiale skelet og collum femoris, som kan modvirkes af bisfosfonat (8). Inflammatorisk reumatisk sygdom i sig selv medfører periartikulært knogletab, som modvirkes af intraartikulær steroid (9). Ved artrit vil den voldsomme inflammation have en betydelig og ofte irreversibel nedbrydende effekt på det omkringliggende sunde væv (knogle og ledbrusk), som kan modvirkes af binyrebarkhormon. Alle hævede led bør derfor behandles aggressivt med injektion af binyrebarkhormon. Ved slidgigt (artrose) er inflammationen mere begrænset og medfører kun sjældent knoglenedbrydning. For at virkningen skal stå mål med de systemiske bivirkninger, anbefaler man i reglen højst 3-4 injektioner årligt ved slidgigt, men ved voldsom recidiverende synovit bruger jeg gerne flere! Tidligere tiders mistanke om binyrebarkhormons brusknedbrydende effekt havde baggrund i rotte- og kaninforsøg (10), men der er ingen holdepunkter for, at binyrebarkhormon er skadeligt for ledbrusken hos mennesker (11). I et dansk retrospektivt, epidemiologisk studie har man gennemgået næsten 50.000 personer med allergisk rhinitis, hvoraf ca. 60 % blev behandlet med injektion af binyrebarkhormon. Studiet afslørede en sammenhæng mellem steroidinjektion og udvikling af sukkersyge med en odds ratio på 1,5 (12). Dette er ikke beskrevet ved injektionsterapi ved artritis, men man bør nok vise tilbageholdenhed med binyrebarkhormon hos patienter med stor risiko for at udvikle diabetes.
Ved overbelastningsskader/tendinopatier kan den markante korttidseffekt medføre, at patienterne belaster sig for hårdt bagefter i forvisning om, at de er raske. Dette er formentlig årsagen til de dårlige langtidsresultater ved tendinopatierne, hvis man undlader aflastning og kontrolleret genoptræning (3). Det vil også øge risikoen for senerupturer, som dog i kontrollerede studier er uhyre sjældent forekommende (3). I kasuistikker hævdes årsagen oftest at være den katabolske effekt af binyrebarkhormon, men det skyldes nok nærmere den forudgående skade og den nedbrydende effekt af en langvarig inflammation og aflastningen. Ved tendinopati er senen derfor betydeligt svækket, men smerterne forhindrer i reglen patienten i at belaste over sprængningsgrænsen. Binyrebarkhormon vil reducere denne smerteadvarsel, hvorfor senesprængning kan ses, hvis man ikke indskærper grundig aflastning og kontrolleret optræning. En sund sene vil aldrig springe, da den er det stærkeste led i kæden, derimod vil sprængningen ske i den myotendinøse overgang. Injektionsteknikken er væsentlig for at opnå optimal virkning og især for at undgå eller begrænse bivirkningerne. Hvordan injicerer man korrekt? Alle injektioner skal gives med steril teknik. I almindelig daglig praksis kan man godt undlade steril afdækning og sterile handsker og nøjes med no touch -teknik, hvor man spritter injektionsstedet af to gange i spiraler indefra og udefter. Huden skal tørre mellem afspritningerne, og før man injicerer. Man kan evt. markere injektionsstedet med kanylehætten inden afspritning. Med den ene hånd fikseres det område, der skal injiceres, med fingre placeret på udvalgte punkter som guide til indstikssted og injektion. Har man adgang til en UL-skanner, bør injektionen gives ultralydsvejledt for at øge præcisionen. Væske- og steroidmængden afpasses efter lokaliteten, hvilket jeg vil komme tilbage til i følgende artikler med vejledning i de hyppigst anvendte injektioner i arme og ben. Injektion af binyrebarkhormon i subcutis bør undgås, da det vil medføre fedtatrofi, depigmentering og evt. sårdannelse. Vær derfor opmærksom på, at der ikke må komme en subcutan tumor i huden i forbindelse med injektionen. For at undgå at binyrebarkhormonet siver tilbage gennem stikkanalen og ud i subcutis, kan man med fordel parallelforskyde huden inden indstikket, da stikkanalen så vil lukke sig, når nålen fjernes. En anden metode til at lukke stikkanalen er at bruge lange stikkanaler og aspirere, samtidig med at man fjerner nålen. 451
Injektion i kollagent væv (eksempelvis sener, ligamenter) eller brusk bør også undgås, da det kan medføre vævsødelæggelse. Dette kan undgås ved korrekt teknik, herunder opmærksomhed på, at stemplet skal kunne trykkes ind uden modstand og uden smerter. Hvis der er ansamling i et led, bør du aspirere det først, da det øger binyrebarkhormonets virkning. Patienten bør hvile 1-2 dage efter injektionen for at undgå, at binyrebarkhormonet bliver skyllet rundt i hele organismen, så den tilsigtede virkning mindskes og bivirkninger øges. Økonomiske interessekonflikter: ingen angivet Månedsskrift for almen praksis juni/juli 2018 Litteratur 1. Hetland ML, Stengaard-Pedersen K, Junker P et al. Aggressive combination therapy with intra-articalar glucocorticoid injections and conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: second-year clinical and radiographic results from the CIMESTRA study group. Ann Rheum Dis 2008;67:815-822. 2. He WW, Kuang MJ, Zhao J et al. Efficacy and safety of intraarticular hyaleronic acid and corticosteroid for knee osteoarthritis: A meta-analysis. Int J Surg. 3. Coombes BK, Bisset L, Vicenzino B. Efficacy and safety of corticosteroid injections and other injections for management of tendinopathy: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2010;376:1751-1767. 4. Johannsen F, Herzog R, Malmgaard-Clausen N, Høgsberget-Kalisz M, Magnusson SP, Kjær M. Combination of physical strength training and local glucocorticoid injection is superior to each of these separately in treatment of plantar fasciitis: A randomized controlled trial. 2018 submitted 5. Bloom JE, Rischin A, Johnston RV, Buchbinder R. Image guided versus blind glucocorticoid injection for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev 2012;15:CD009147. 6. Image guided versus blind corticosteroid injections in adults with shoulder pain: A systematic review. BMC Musculoskelet Disord 2011;12:137. Doi: 10.1186/1471-2474- 12-137. 7. Jensen MP. Glukokortikoider til injektion i led og bløddele. Promedicin.dk. 8. http://pro.medicin.dk/laegemiddelgrupper/grupper/171050 9. Jensen TW, Hansen MS, Hørslev-Petersen K et al. Periarticular and generalised bone loss in patients with early rheumatoid arthritis: influence of alendronate and intra-articular glucocorticoid treatment. Post hoc analyses from the CIMESTRA trial. Ann Rheum Dis 2014;73:1123-1129. 10. Haugeberg G, Morton S, Emery P, Conaghan PG. Effect of intra-articular corticosteroid injections and inflammation on periarticular and generalised bone loss in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70:184-187. 11. Behrens F, Shepard N, Mitchell N. Alterations of rabbit articular cartilage by intraarticular injections of glucocorticoids. J Bone Joint Surg Am 1975;57:70-76. 12. Weitoft T, Larsson A, Saxne T, Rönnblom L. Changes of cartilage and bone markers after intra-articular glucocorticoid treatment with and without postinjection rest in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1750-1753. 13. Aasbjerg K, Torp-Pedersen C, Vaag A, Backer V. Treating allergic rhinitis with depot steroid injections increase risk of osteoporosis and diabetes. Respiratory Med 2013;107:1852-1858. 452