10 Ny medicinsk behandling af nærsynethed hos børn Af Øjenlæge Klaus Trier Det menneskelige øjes længde forøges gennem barnealderen fra 17 mm til 24 mm. Normalt vil øjet nå sin blivende størrelse i 14-års alderen, men hos nærsynede børn er øjets længdevækst for stor, og standser først i 18-20 års alderen. På det tidspunkt sker der en generel modning af kroppens bindevæv (krydsbinding af collagen, et protein som udgør størstedelen af bindevævet), hvorved yderligere længdevækst af det nærsynede øje ophører. Nærsynethed er forbundet med forhøjet risiko for komplikationer som nethindeløsning, AMD (nethindeforkalkning), og grøn stær, og rangerer derfor blandt de 2 førende årsager til blindhed i den vestlige verden. I Danmark forekommer årligt ca. 600 tilfælde af nethindeløsning, heraf omkring 150 hos personer med en nærsynethed på -6 dioptrier eller derover. Hvis den overdrevne længdevækst af øjet i barnealderen kunne forebygges, og nærsynethed over -1 dioptri forhindres, ville skønsmæssigt 300 nethindeløsninger om året i Danmark kunne undgås. Også et ukendt antal tilfælde af AMD og grøn stær ville kunne forebygges. Korrektion af nærsynethed med briller, kontaktlinser, laserbehandling eller linseimplantation forhindrer ikke disse komplikationer. Tværtimod medfører brug af kontaktlin- ser eller kirurgiske indgreb en forøget hyppighed af andre synstruende komplikationer (infektioner, øjentørhed, udtynding og tilspidsning af hornhinden, arvævsdannelse i hornhinden). I de senere år har dyreforsøg kastet lys over styringen af øjets længdevækst. For at opnå et fokuseret billede på nethinden, skal øjets længde med under 0,1 mm nøjagtighed passe med lysets brydning i hornhinde og linse. Da øjets længdevækst ikke genetisk kan programmeres så nøjagtigt, er det nærliggende at antage, at der, som i mange andre biologiske vækststyringssystemer eksisterer en form for feed-back mekanisme, der sørger for, at systemet forbliver funktionelt. Der er fremsat den hypotese, at øjets længdevækst enten øges eller bremses som svar på defokusering af billedet på nethinden, og at denne mekanisme virker ved regulering af eftergiveligheden af øjets ydervæg, bindehinden. Bindehinden består hovedsagelig af collagen i trådform (80% af tørvægten), spredte celler, og en grundsubstans af proteiner påhæftet sukkerstoffer (Fig. 1). Bindehindens evne til varigt at ændre form under mekanisk belastning bestemmes af indholdet af collagen og tykkelsen at de enkelte collagentråde. Fig. 1. Elektronmikroskopi af bindehinde fra kanin. Collagentrådene ses skåret på tværs (tv) og på langs (th). I midten ses en collagenproducerende celle (fibroblast). (Foto: Takasi Kobayashi, Hudafdelingen, Københavns Universitet, Bispebjerg Hospital). Ved fødslen er øjet som oftest for kort, og dermed langsynet. Som svar på et signal fra nethinden frisættes et collagennedbrydende enzym i bindehinden. Dermed blødgøres bindehinden, og det overtryk, der findes i øjet, presser øjet ud i en mere aflang form. Når øjet har nået den rigtige længde, sendes et nyt signal fra nethinden, de collagennedbrydende enzymer nedreguleres, og der frisættes signalstoffer, som stimulerer collagenproduktionen i bindehinden. Derved stabiliseres øjets form. Hos nærsynede børn er denne mekanisme af en eller anden årsag ude af balance, og indholdet af collagen samt diameteren af de enkelte collagentråde i bindehinden derfor permanent reduceret. Som følge heraf vil øjets længde hos nærsynede børn tiltage med helt op til 1 mm per år, mod normalt omkring 0,1 mm per år. Den gennemsnitlige længdevækst af øjet hos nærsynede danske børn i alderen 8-12 år er omkring 0,25 mm per år, og den tilsvarende øgning af nærsynetheden omkring 0,5 dioptrier per år. Efter 14-års alderen vil øjets længdevækst og øgningen af nærsynetheden langsomt aftage, for som regel at ophøre i 18-20 års alderen. Fig. 2 viser den gennemsnitlige længdevækst af øjet hos Axialgrowthinmyopescomparedwithemme tropes. Age7-13years 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 6 7 8 9 10 11 12 13 14 age Myopes Fig. 2. Længdevæksten af øjet hos nærsynede og normalsynede børn i forskellige aldersgrupper. Emmetropes(Jones etal,2005)
11 Distributionofaxialgrowthper6monthinmyopes age7-13years 100% 80% 60% 40% 20% 0% 7 8 9 10 11 12 13 0.46-0.55mmper6 0.36-0.45mmper6 0.26-0.35mmper6 0.16-0.25mmper6 0.06-0.15mmper6-0.05-0.05m mper6 Fig. 3. Fordelingen af øjets længdevækst blandt nærsynede børn i forskellige aldersgrupper. nærsynede og normalsynede børn i forskellige aldersgrupper, og fig. 3 fordelingen af øjets længdevækst i forskellige aldersgrupper af nærsynede børn. En behandling, der øger bindehindens indhold af collagen o som øger diameteren af collagentrådene, må således antages at bremse udviklingen af nærsynethed. Det har vist sig, at behandling af unge pattedyr med 7-methylxanthin, et nedbrydningsprodukt af koffein, der findes naturligt i cacaofrugten, ikke blot øger tykkelsen af bindehinden, indholdet af collagen i bindehinden, og diameteren af collagentrådene i bindehinden, men også forhindrer udvikling af eksperimentelt fremkaldt nærsynethed. 7- methylxanthin blokerer som moderstoffet, koffein, adenosinreceptorer i nervevæv, men i modsætning til koffein har det ringe evne til at gennemtrænge blod/hjerne barrieren. Stoffet har derfor ingen opkvikkende virkning. Den præcise virkningsmekanisme er endnu ikke klarlagt, men kan hænge sammen med en ændring af dopamintransmissionen i nethinden. Det er kendt at adenosinreceptorer og dopaminreceptorer er funktionelt sammenkoblede, og at blokering af adenosinreptorer øger dopamintransmissionen. En 36 måneders klinisk fase II undersøgelse fuldført af 61 nærsynede børn i alderen 8-13 år (gennemsnitlig alder 11,3 år) har nu vist at behandling med 7-methylxanthin i tabletform faktisk reducerer øjets længdevækst. I forhold til en sammenlignelig gruppe. Således reducerede daglig behandling med 400 mg 7-methylxanthin længdevæksten af øjet med omkring 50% over 24 måneder (fig. 4). I løbet af 24 måneders behandling med 7-methylxanthin sås et stadigt fald i øjets længdevækst og en opbremsning af den stigende nærsynethed, men efter ophør af behandling bortfaldt denne effekt (fig. 5). Erfaringerne med behandlingen rækker foreløbig ikke ud over 24 måneder, men da effekten ser ud til at være akkumulerende (større i det andet år end i det første år), kan der være håb om at behandlingen er i stand til helt at normalisere øjets længdevækst, og dermed helt standse øgningen af nærsynetheden. Der har ikke vist sig
12 Axialgrowth Jensen1991andEmmetropia(Zadnik1997) 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0-10 -0,1 0 10 20 30-0,2 Monthsfromstartoftrial Jensen1991 Placebo/7-methylxanthine 7-methylxanthine Emmetropia(Zadnik1997) Fig. 4. Øjets længdevækst hos nærsynede børn behandlet med 7-methylxanthin. Til sammenligning ses forløbet hos jævnaldrende nærsynede børn (Jensen H (1991) Myopia progression in young school children. Acta Ophthalmologica Suppl 69:1-79) og normalsynede børn (Zadnik K (1997) Myopia development in childhood. Optom Vis Sci 74:603-608). nogen bivirkninger af behandlingen, som heller ikke påvirker kropsvæksten (ref. 1). Aktuelt kan behandlingen tilbydes på basis af magistrel ordination (Glostrup Apotek). Da ca. 15% af alle nærsynede børn i alderen 7-13 år har en normal vækst af øjet (fig. 4-5) og dermed ingen øgning af nærsynetheden, er det, før behandling iværksættes, vigtigt at bestemme øjets længdevækst og øgningen af nærsynetheden. Hvis øjets længdevækst overstiger det normale for den pågældende alder, er det værd at overveje at påbegynde behandling med 7- methylxanthin. Dosis er 800 mg hver morgen, dog kun 400 mg hvis kropsvægten er under 30 kg. Akselængde og refraktion bør kontrolleres én gang om året for at konstatere om behandlingen har haft den ønskede virkning. Afbrydes behandlingen, genoptager øjet sin unormalt høje længdevækst, og nærsynetheden vil atter øges. Behandlingen må derfor fortsættes frem til 17-18 år alderen, hvor nærsynetheden normalt stabiliseres på grund af den tiltagende krydsbinding af collagentrådene i bindehinden. Da der ikke er nogen mulighed for at forkorte et øje der allerede er blevet for langt, er det en fordel at påbegynde behandlingen så tidligt som muligt. Desværre opdages nærsynetheden som regel først når barnet har problemer med afstandssynet, dvs når den har nået en størrelse på omkring 1 dioptri. Interessant nok har det vist sig, at børn som senere udvikler nærsynethed, på et tidligt tidspunkt har opbrugt den reserve
13 Fig. 5. Øjets længdevækst (A-B) og øgning af nærsynethed (C-D) hos nærsynede børn (n=61) før forsøget, under behandling med 7-methylxanthin eller kalkpiller (placebo)(første år) 7-methylxanthin (andet år), og efter ophør af behandling (tredje år). (Ref. 1) af langsynethed på omkring +2,5 dioptrier som normalt er tilstede ved fødslen (fig. 6). Ved 6-års alderen vil et barn som senere bliver normaltsynet således typisk have en rest-langsynethed på omkring +1,25, mens et barn som senere udvikler nærsynethed allerede på det tidspunkt har opbrugt sin reserve. Da barnet jo endnu ikke er blevet nærsynet, har det ingen symptomer, men vil med stor sikkerhed senere udvikle nærsynethed. Ved refraktionsbestemmelse i cycloplegi af børn ved skolestart vil man derfor kunne identificere de børn som har risiko for udvikling af nærsynethed. Hvis øjets længdevækst over de efterfølgende 6 måneder derefter viser sig at ligge over det normale for alderen, kan behandlingen påbegyndes, og barnet har en chance for at undgå højere grader af
14 Fig. 6. Refraktionsudviklingen hos børn, som senere bliver henholdsvis langsynede (hyperope), normalsynede (emmetrope), og nærsynede (myope). (Jones LA, Mitchell GL, Mutti DO, Hayes JR, Moeschberger ML, Zadnik K. Comparison of ocular component growth curves among refractive error groups in children. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:2317-2327). nærsynethed. Ref. 1: Trier K, Ribel-Madsen SM, Cui D, Christensen SB. Systemic 7-methylxanthine in retarding axial eye growth and myopia progression: a 36- pilot study. J Ocul Biol Dis Inform (2008) 1:85-93 http://www.springerlink.com:80/content/ h476385114352313/