BILAG I FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRINGEN AF PRODUKTRESUMEET FREMLAGT AF EMEA 1
FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUME AF DEN FAGLIGE VURDERING AF CYKLO-F Tranexamsyre har i mere end 30 år været markedsført i mange EU-lande under handelsnavnet Cyklokapron til behandling af hæmorrhagi eller risiko for hæmorrhagi ved øget fibrinolyse eller fibrinogenolyse (herunder overdosis af trombolytika) og til behandling af menorrhagi. Cyklo-f ter 500 mg er identiske med Cyklokapron ter 500 mg, idet de eneste forskelle er en begrænsning i indikationen til menorrhagi og pakningsstørrelsen. Hovedspørgsmålet ved denne vurdering var den faglige begrundelse for den anbefalede dosis. Andre spørgsmål, som blev behandlet under vurderingen, var validiteten af de farmakokinetiske/farmakodynamiske data og dataene om klinisk effekt til underbyggelse af virkningen ved den foreslåede indikation. Det konkluderedes, at dokumentationen ville blive betragtet som utilstrækkelig for et nyt lægemiddel, da de foreliggende undersøgelser ikke er i overensstemmelse med de gældende krav. Den samlede mængde data, som er indsamlet over en periode på mere end 30 år, er dog fyldestgørende og giver tilstrækkelig dokumentation for effekten og sikkerheden af tranexamsyre til behandling af menorrhagi. Med hensyn til hovedspørgsmålet for denne vurdering, dvs. den faglige begrundelse for den anbefalede dosis, konkluderedes det, at de foreliggende undersøgelser tyder på, at den anbefalede dosis på 2 ter 3 gange daglig i 3-4 dage (og en maksimal daglig dosis på 4 g) giver en klinisk relevant reduktion af menstruationsblodet på ca. 40% uden at medføre signifikante bivirkninger. En forøgelse af den daglige dosis til 6 g medfører en dosisafhængig forøgelse af effekten, om end der samtidig indtræffer øgede milde gastrointestinale bivirkninger. Den fremlagte dokumentation understøtter derfor den anbefalede dosis, selv om dokumentationen ikke er i overensstemmelse med de gældende normer. Sammenfattende konkluderedes det, at ved en vurdering af risk/benefit-forholdet for Cyklo-f skulle manglerne i produktdokumentationen ses i forhold til den nyeste opfattelse af tranexamsyre, som aktuelt er gældende. På grundlag af de omfattende kliniske erfaringer, der er samlet gennem mere end 30 år, og den fremlagte dokumentation kan det samlede risk/benefit-forhold for Cyklo-f til behandling af menorrhagi betragtes som positivt. BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF PRODUKTRESUME Ud fra følgende betragtninger: - For at beskytte patienten mod indtagelse af et unødvendigt antal ter, hvis menorrhagien er begrænset til under 4 dage, skal doseringens varighed ændres fra i 3-4 dage til efter behov, dog højst i 4 dage, - Cyklo-f er kontraindiceret til patienter med alvorligt nyresvigt (se 4.3). Den anbefalede dosis ved serumkreatinin >500 μmol/l er blevet slettet, og s?tningen om anbefalet dosis til patienter med 2
nedsat nyrefunktion bør ændres til anbefalet dosis til patienter med mild til moderat nyreinsufficiens, - tranexamsyre bør ikke være strengt kontraindiceret i sjældne tilfælde med meget voldsomme blødninger som følge af øget fibrinolyse, der skyldes dissemineret intravaskulær koagulation. Denne kontraindikation bør slettes og erstattes af en særlig advarsel: Anvendelse af tranexamsyre i tilfælde af øget fibrinolyse som følge af dissemineret intravaskulær koagulation frarådes, - de foreliggende oplysninger om intravenøs blev anset for tilstrækkelige til at fastsætte en anbefalet dosis ved nyreinsufficiens, og den pågældende formulering i afsnittet om særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen bør ændres i overensstemmelse hermed, - de farmakodynamiske egenskaber bør uddybes, så vægten lægges på tranexamsyres funktion som symptomatisk behandling af menorrhagi, - der mangler relevante prækliniske oplysninger, og der bør indføjes passende data, - En bivirkning, der forekommer ved en højere dosis end den, der anbefales i afsnittet "Bivirkninger", bør ikke omtales. Det er CPMP's anbefaling, at produktresuméet for Cyklo-f ændres, som det fremgår af bilag III. 3
BILAG II FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER/INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE, EMBALLAGE OG PAKNINGSSTØRRELSE I MEDLEMSSTATERNE 4
BILAG II Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladels e/ansøger Handelsnavn Lægemiddelform Indgivelsesv 1.1.1.1.1.1 ej tyrke Emballage Pakningsstørrelse Sverige Referencemedl emsstat Pharmacia & Upjohn Sverige AB, SE-11289 Stockholm, Sverige Østrig Pharmacia & Upjohn Pharma-Handels GesmbH Oberlaaer Strasse 251, Wien A-1100, Østrig Belgien Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg 12 2870 Puurs Belgien 5
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladels e/ansøger Handelsnavn Lægemiddelform Indgivelsesv 1.1.1.1.1.1 ej tyrke Emballage Pakningsstørrelse Tyskland Pharmacia & Upjohn GmbH Am Wolfsmantel 46 91051 Erlangen Tyskland Danmark Pharmacia & Upjohn AS Overgaden neden Vandet 7 DK 1414 København K Danmark Grækenland Pharmacia & Upjohn Hellas SA Marinou Antypa 62-66 14121 N. Iraklio Athen, Grækenland 6
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladels e/ansøger Handelsnavn Lægemiddelform Indgivelsesv 1.1.1.1.1.1 ej tyrke Emballage Pakningsstørrelse Spanien Pharmacia & Upjohn Sverige AB, 11287 Stockholm, Sverige Luxembourg Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg 12 2870 Puurs Belgien Finland Pharmacia & Upjohn OY Rajatorpantie 41 C 01640 Vantaa Finland 7
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladels e/ansøger Handelsnavn Lægemiddelform Indgivelsesv 1.1.1.1.1.1 ej tyrke Emballage Pakningsstørrelse Frankrig Pharmacia & Upjohn S.A. BP 210 78051 St Quentin en Yvelines Cedex Frankrig Irland Pharmacia & Upjohn Ltd Airways Estate, Industrial Dublin 17 Irland Italien Carlo Erba OTC Via Robert Koch 1.2 20152 Milano, Italien 8
Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladels e/ansøger Handelsnavn Lægemiddelform Indgivelsesv 1.1.1.1.1.1 ej tyrke Emballage Pakningsstørrelse Portugal Pharmacia & Upjohn Laboratórios Lda Avenida do forte n 3 2795 Carnaxide Portugal Nederlandene Pharmacia & Upjohn BV Postbus 17, Woerden NL-3440 Nederlandene AA, 9
BILAG III ÆNDRET PRODUKTRESUME FOR REFERENCEMEDLEMSSTATEN 7
1. LÆGEMIDLETS NAVN Cyklo-f 500 mg filmovertrukket. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING En indeholder tranexamsyre 500 mg Øvrige indholdsstoffer, se punkt 6.1. 3. LÆGEMIDDELFORM Hvid, kapselformet, filmovertrukket præget med delekærv og med buer over og under bogstaverne CY. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Menorrhagi 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Anbefalet dosis er 2 ter 3 gange daglig, så længe der er behov for det i op til 4 dage. Ved meget kraftig menstruationsblødning kan dosis øges. En total dosis på 4 g daglig bør ikke overskrides. Behandling med Cyklo-f bør ikke påbegyndes, før menstruel blødning er startet. 8
Ved ekstrapolering fra clearance data relateret til den intravenøse lægemiddelform anbefales følgende reduktion i oral dosis til patienter med mild til moderat nyreinsufficiens: Serum creatinin (mikromol/l) Dosis tranexamsyre 120-249 15 mg/kg legemsvægt 2 gange daglig 250-500 15 mg/kg legemsvægt pr dag 4.3 Kontraindikationer Cyklo-f til menorrhagi er kontraindiceret hos kvinder med: Aktiv tromboembolisk lidelse; Alvorligt nedsat nyrefunktion p.g.a. risiko for akkumulation; Overfølsomhed overfor tranexamsyre eller nogen af indholdstofferne. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Patienter med uregelmæssig menstruation bør ikke anvende Cyklo-f, før årsagen til blødningerne er fastslået. Hvis menstruationsblødningen ikke reduceres tilstrækkeligt af Cyklo-f, bør alternativ behandling overvejes. Patienter med tidligere tromboembolisk tilfælde og tromboembolisk sygdom i familien (patienter med trombofili) bør kun anvende Cyklo-f, hvis der er tale om en stærk medicinsk indikation og da under nøje lægeovervågning. Blodniveauerne er forhøjet hos patienter med nyreinsufficiens. Derfor anbefales en dosisreduktion (se 4.2). Anvendelse af tranexamsyre kan ikke anbefales i tilfælde af forhøjet fibrinolyse på grund af dissemineret intravaskulær koagulation. 9
Ved hæmaturi i de øvre urinveje kan clotdannelse i få tilfælde føre til obstruktion af ureter. Der er ikke klinisk erfaring med Cyklo-f til børn under 15 år med menorrhagi. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er ikke observeret klinisk vigtige interaktioner med tranexamsyreter. P.g.a. manglen på interaktionsstudier, skal samtidig behandling med antikoagulantia ske under nøje overvågning af en læge med erfaring indenfor området. 4.6 Graviditet og amning Cyklo-f er kun beregnet til behandling af menorrhagi; det bør ikke anvendes ved graviditet. Graviditet: Tranexamsyre passerer placenta. Klinisk erfaring ved brug til gravide kvinder er begrænset. Dyreforsøg har ikke vist tegn på øget hyppighed af fosterskader. Amning: Tranexamsyre udskilles i modermælk, men påvirker sandsynligvis ikke barnet ved terapeutiske doser. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke observeret påvirkning af evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Dosisafhængigt gastrointestinalt ubehag er den hyppigst rapporterede bivirkning, men det er normalt mildt og forbigående. Allergiske hudreaktioner er rapporteret som en sjælden bivirkning. 10
Hyppighed af bivirkninger ved en dosis på 4 g daglig. Almindelige (>1/100) Mindre almindelige Mave-tarm kanal: Kvalme, opkastning, diaré Hud: Allergiske hudreaktioner Uønskede hændelser: Sjældne tilfælde af tromboembolisme, nedsat farvesyn og andre synsforstyrrelser og svimmelhed er rapporteret under af tranexamsyre. 4.9 Overdosering Symptomer: Kvalme, diarré, svimmelhed og hovedpine. Ortostatiske symptomer, hypotension og myopati kan forekomme. Risiko for trombose hos prædisponerede personer. Behandling af overdosering: Fremprovokation af opkastning, herefter skylning af mavesækken, kulterapi og symptomatisk behandling. Oprethold tilstrækkelig diurese. Antikoagulationsbehandling bør overvejes. Tokcisitet: 37 g tranexamsyre til en 17 årig person forårsagede mild forgiftning efter maveskylning. 11
5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antifibrinolytikum, ATC-kode: B02A A02. Cyklo-f indeholder tranexamsyre, et antifibrinolytikum, som hæmmer aktiveringen af plasminogen til plasmin i det fibrinolytiske system.. Behandlingen af menorrhagi er symptomatisk, da den ikke påvirker den underliggende patogenese for den øgede menstruationsblødning. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Biotilgængeligheden er ca. 35% i dosisintervallet 0,5-2g og påvirkes ikke af samtidig fødeindtagelse. Efter en oral enkeltdosis stiger C max og udskillelse via urinen lineært ved doser på mellem 0,5 og 2 g. Efter en oral enkeltdosis på 0,5 g er C max ca. 5 mikrog/ml og efter en dosis på 2 g er C max 15 mikrog/ml. Terapeutisk koncentration opretholdes i plasma op til 6 timer efter en oral enkeltdosis på 2 g. Binding til plasmaproteiner ( plasminogen) er ca. 3% ved terapeutiske plasmaniveauer. Plasmaclearance er ca. 7 l/time. Typisk plasma halveringstid er ca. 2 timer efter en enkelt intravenøs dosis. Efter gentagen oral administration er halveringstiden længere. Den terminale halveringstid er ca. 3 timer. Ca. 95% af den absorberede dosis udskilles uomdannet i urinen. Der er identificeret 2 metabolitter: et N-acetyleret og et deamineret derivat. Nedsat nyrefunktion udgør en risiko for akkumulation af tranexamsyre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker ud over, hvad der er nævnt under andre afsnit i produktresumeet. Disse data er baseret på konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, reproduktionstoksicitet, genotoksicitet og carcinogenicitet. 12
Der blev fundet retinale abnormiteter i langtidstoksicitetsundersøgelserne på hund og kat: øget reflektivitet, segmentel photoreceptoratrofi, perifer retinaatrofi, afrofi af stave og tappe. Disse okulære ændringer var dosisrelaterede og forekom ved høje doser. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Tabletkerne: Cellulose, mikrokrystallinsk Hydroxypropylcellulose Talcum Magnesiumstearat Silica, kolloid vandfri Povidon Tabletfilm: Methacrylat polymere Titandioxid (E171) Talcum Magnesiumstearat Macrogol 8000 Vanillin 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 13
6.3 Opbevaringstid 3 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Ingen særlige opbevaringsforhold. 6.5 Emballage (art og indhold) 18 ter i blisterpakning (PVC/PVDC/Aluminium). 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende og håndtering og bortskaffelse Ingen. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSENUMMER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN 14
15