CANCER MAMMAE Behandlingsvejledning Dette dokument er den fælles instruks for cancer mammae i Region Hovedstaden. Dokumentet erstatter den tidligere behandlingsvejledning for c.mammae på SKA s hjemmeside. Domumentet er udført i et samarbejde mellem de onkologiske klinikker på Herlev Hospital, Hillerød Hospital og Rigshospitalet. APRIL 2011
Forord Forudsætningerne for optimal undersøgelse, behandling og omsorg for patienter med cancer er, at personalet har den nødvendige baggrundsviden og et fælles beslutningsgrundlag. Nærværende behandlingsvejlening er udarbejdet i fællesskab af overlæger ved afsnit / team for behandling af brystkræft i Region Hovedstaden (Onkologisk-Palliativ Afdeling, Hillerød Hospital, Onkologisk Klinik, Finsencenter, Rigshospitalet og Onkologisk Afdeling, Herlev Hospital). Instruksen indeholder behandlingsstrategier og protokoloversigter for adjuverende behandling og for patienter med metastaserende sygdom. Indholdet afspejler afdelingernes grundlæggende holdning til behandling af patienter med cancer mammae, og afvigelser fra det beskrevne må være undtagelsen. Det er dog ikke meningen, at teksten skal følges slavisk uden en samlet vurdering af situationen for den enkelte patient. Det bør således næsten altid være reglen, at større ændringer i undersøgelse og behandling er forudgået af konference med én eller flere kolleger. Det er tilstræbt at opnå konsensus i undersøgelses- og behandlingstrategier mellem de involverede afdelinger, men det kan ikke undgås at der er forskelle i tradition, betingelser og muligheder. I teksten fremgår det, hvor der er forskelle eller hvor der foreligger lokale instrukser. Vi vil udsende nye udgaver med regelmæssige mellemrum, og har i den forbindelse meget brug for feed back. Såfremt du har kommentarer, forslag til ændringer eller forbedringer, er du meget velkommen til at kontakte os. Cancer Mammae Side 2 of 39
Onkologisk-Palliativ Afdeling Hillerød Hospital Onkologisk Klinik, Finsencenter Rigshospitalet Onkologisk Afdeling Herlev Hospital Eva Harder Mogens Hansen Bent Ejlertsen Ulla Brix Tange Anders N Pedersen Michael Andersson Claus Kamby Gosia Tuxen Dorte Nielsen Else Svensson Marianne Ryberg Peter Grundtvig Susanne Vallentin Cancer Mammae Side 3 of 39
Indhold 1.0 Operabel brystkræft: Adjuverende systemisk behandling... 6 Introduktion... 6 1.0.1 DEXA skanning... 9 1.0.2 Vitamin D og kalcium... 9 1.1 Definition af menopausestatus på diagnosetidspunkt... 10 1.1.1 Adjuverende endokrin behandling af præ- eller perimenopausale patienter med hormonreceptorpositiv tumor... 10 1.2 Videnskabelige forsøg... 10 1.3 DBCG kontrol og indberetning... 11 1.3.1 Off-study... 11 1.4 Strategi for behandling af ældre patienter og patienter med komorbiditet... 11 1.5 Kontrol... 11 1.6 Genhenvisning... 12 2.0 Strålebehandling ved invasiv cancer mammae og DCIS... 12 2.1 Invasiv cancer mammae... 12 2.1.2 Indikation... 12 2.1.2 Bivirkninger... 13 2.1.2.1 Akutte (uger)... 13 2.1.2.2 Intermediære (måneder)... 14 2.1.2.3 Sene (år)... 14 2.2 Timing af strålebehandling... 14 2.3 Indberetning til DBCG... 14 2.4 Fraktionering af strålebehandling... 14 2.5 Margin og boost regler... 15 2.6 Videnskabelige forsøg... 15 2.6.1 TARGIT... 15 2.6.2 Delbryst- versus helbrystbestråling... 15 2.7 Duktal carcinoma in situ (DCIS)... 19 2.7.1 Kirurgi... 19 2.7.1.1 Lumpektomi... 19 2.7.1.2 Simpel mastektomi +/- rekonstruktion... 19 2.7.2 Postoperativ strålebehandling... 19 2.7.2.1 Lumpektomi... 19 2.7.2.2 Simpel mastektomi +/- rekonstruktion... 20 2.7.3 Postoperativ medicinsk behandling... 20 2.7.4 Opfølgning... 20 3.0 Primær inoperabel sygdom... 20 3.1 Definition... 20 3.2 Baggrund... 20 3.3 Behandlingsprincip... 21 Cancer Mammae Side 4 of 39
3.4 Undersøgelser... 21 3.5 Systemisk behandling... 21 3.6 Strålebehandling... 22 4.0 Isoleret lokoregionalt recidiv... 23 4.1 Baggrund... 23 4.2 Prognose... 24 4.3 Undersøgelser... 24 4.4 Behandling... 25 4.4.1 Ikke tidligere strålebehandling... 25 4.4.2 Tidligere strålebehandling... 25 5.0 Metastaserende sygdom... 27 5.1 Undersøgelser... 27 5.2 Overvejelser vedrørende behandlingsvalg... 27 5.3 Endokrin behandling... 29 5.3.1 Første linje antiøstrogenbehandling... 29 5.3.2 Yderligere linjer antiøstrogenbehandling... 29 5.3.3 Antiøstrogenbehandling i relation til tidligere adjuverende antiøstrogenbehandling... 29 5.3.4 Protokolleret behandling... 30 5.4 Kemoterapi... 30 5.5 Oversigt over kemoterapiregimer ved metastaserende sygdom... 30 5.6 Patienter med HER2-negativ tumor... 30 5.6.1 Behandling af patienter med HER2 negativ tumor som har recidiv > 1år efter afsluttet adjuverende CEF... 30 5.6.2... 31 5.6.3 Behandling af patienter med HER2-negativ tumor som har recidiv > 1år efter afsluttet adjuverende CE og Docetaxel... 31 5.6.4 Behandling af patienter med HER2-negativ tumor som har recidiv < 1år efter afsluttet adjuverende CE og Docetaxel... 32 5.6.5 Behandling af patienter med HER2-negativ tumor, som ikke tidligere har fået kemoterapi... 33 5.6.6 Protokolleret behandling... 34 5.7 Patienter med HER2-positiv tumor... 34 5.7.1 Patienter med HER2-positiv tumor som ikke tidligere har fået kemoterapi... 34 5.7.2 Patienter med HER2-positiv tumor med recidiv > 1år efter afsluttet adjuverende CEF (+evt. trastuzumab )... 35 5.7.3 Patienter med HER2-positiv tumor med recidiv > 1år efter afsluttet adjuverende CE og docetaxel... 37 5.7.4 Patienter med HER2-positiv tumor med recidiv < 1år efter afsluttet adjuverende CE og docetaxel)... 38 5.7.5 Protokolleret behandling... 38 5.8 Behandling med bisfosfonat (BF)... 38 Cancer Mammae Side 5 of 39
5.9 Kontrol (recidivpatienter udenfor protokol)... 39 1.0 OPERABEL BRYSTKRÆFT: ADJUVERENDE SYSTEMISK BEHANDLING Adjuverende behandling omfatter strålebehandling og systemisk behandling til patienter, der er radikalt opereret for primær cancer mammae. Indikation og selektion til forskellige typer adjuverende behandling afhænger af operationstype, alder, menopausestatus og histopatologiske karakteristika ved primærtumor og aksillymfeknuder. Introduktion Den primære behandling af cancer mammae foregår indenfor rammerne af det nationale brystkræftprogram, DBCG (www.dbcg.dk). Mere end 90% af de radikalt opererede patienter henvises til adjuverende behandling i onkologisk afdeling (stråler og/eller systemisk behandling). Medicinsk behandling anbefales til patienter, der uden adjuverende behandling har en øget alderssvarende dødelighed. Det betyder, at visse patientkategorier tilbydes medicinsk efterbehandling selvom risioen for tilbagefald er beskeden. Medicinsk behandling anbefales således ikke til patienter med lav risiko for recidiv. Den systemiske behandling tilbydes patienter med stor risiko for recidiv (definition: se nedenfor). Behandlingen omfatter kemoterapi med epirubicin og cyklofosfamid (EC) i tre serier efterfulgt af docetaxel i tre serier. Behandlingerne gives iv. på ambulant basis hver 3. uge. Patienter med østrogenreceptorpositive tumorer tilbydes antiøstrogenbehandling i fem år. Patienter med HER2 positive tumorer, som behandles med adjuverende kemoterapi, tilbydes tillige adjuverende trastuzumab i ét år. Kemoterapi Adjuverende kemoterapi gives efter kirurgi, og kan starte så snart operationssåret er helet. Kemoterapien gives intravenøst i løbet af ½ til 1 time. Behandlingen gentages hver 3. uge, i alt seks gange. De første tre behandlinger er med epirubicin og cyklofosfamid (EC) og de sidste tre er med docetaxel. Bivirkninger Efter behandlingen kan der i de første dage komme bivirkninger i form af almen utilpashed, kvalme eventuelt opkastninger og diarre. Kemoterapi medfører immunsuppression (øget risiko for infektioner 1-2 uger efter behandlingen), irritation af slimhinder (især i øjne og mund), smagsændringer og stomatitis. Præmenopausale kvinder kan gå i overgangsalder på grund af ovariel suppression. Nogle, især de yngre, kan begynde at menstruere igen nogen måneder, og i sjældent tilfælde nogen år, efter afsluttet kemoterapi. Kemoterapi medfører hårtab hos alle patienter. For alle gælder dog, at håret vokser ud igen, når behandlingen er afsluttet. De fleste oplever træthed, som typisk aftager i månederne efter behandlingen er afsluttet. Op til en tredjedel af patienterne klager dog over træthed i flere år efter behandlingens afslutning. Ved behandling med epirubicin er beskrevet hjerteinsufficiens; risikoen ved kun tre behandlinger er dog meget ringe. I forbindelse med behandling med docetaxel kan der opstå allergiske reaktioner, som forebygges med prednisolon ét døgn før samt to døgn efter behandlingen, neurotoksisitet med prikken og snurren i fingre og tæer, ødemer og negleforandringer, som kan ligne en svampeinfektion. En meget hyppig bivirkning relateret til behandling med docetaxel er muskel- og ledsmerter, som hos nogen patienter kan være meget udtalte (influenzaagtige bivirkninger). Smerterne er forbigående, varende nogle dage og kan behandles med mildere analgetika. Antihormonel behandling Antihormonel behandling er relevant for de ca. 80 % af patienterne, som har hormonreceptor positiv brystkræft. Til præmenopausale kvinder anbefales tamoxifen. Tamoxifen er en patiel Cancer Mammae Side 6 of 39
østrogenreceptoantagonist. Til postmenopausale anbefales behandling med en aromatasehæmmer (letrozol, eventuelt anastrozol eller exemestan), som nedsætter plasmakoncentrationen af østrogen. Den anbefalede varighed af antihormonel behandling alene eller efter kemoterapi er fem år. Hvis der alene gives antihormonel behandling startes denne snarest muligt efter operationen. Hvis der også gives kemoterapi påbegyndes antihormonel behandlingen tre uger efter den sidste serie kemoterapi. Antihormonel behandling gives samtidig med strålebehandling og antistofbehandling. Bivirkninger Generelle bivirkninger ved antihormonel behandling omfatter hedeture, svimmelhed, depression, let udtynding af håret, let kvalme, diarre, tørre slimhinder, led- og muskelsmerter, vægtøgning. Bivirkninger relaterede til behandling med tamoxifen omfatter øget risiko for thrombo-emboliske komplikationer og øget risiko for livmoderkræft. Risikoen for tromboemboli er signifikant er forøget behandling med tamoxifen på niveau med postmenopausal hormonterapi. Tidligere trombo-emboliske tilfælde betragtes derfor, som en relativ kontraindikation for behandling med tamoxifen. Bivirkninger relaterede til behandling med aromasehæmmere omfatter risiko for osteopeni /porose og frakturer. Behandling med aromatasehæmmere medfører, i forhold til tamoxifen, noget mindre hyppighed af hedeture, men større hyppighed af muskuloskeletale bivirkninger. På grund af risiko for osteoporose tilrådes alle patienter der får behandling med aromatasehæmmere dagligt tilskud af kalcium og D vitamin. Patienterne tilbydes osteodensitometri (DEXA-scanning) ved start på behandling. Kendt symptomatisk osteoporose kan betragtes som en relativ kontraindikation for behandling med aromatase-hæmmere, med mindre der samtidigt påbegyndes behandling med bisphosphonat. Antistofbehandling Omkring 15-20 % af alle brystkræft tilfælde er HER2 positiv og kan behandles med trastuzumab. Trastuzumab er et humaniseret murint monoklonal antistof rettet mod human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). Trastuzumab tilbydes alle patienter med HER2 positiv brystkræft, hvis der som led i den adjuverende behandling er givet kemoterapi. Trastuzumab startes sekventiel med docetaxel og gives intravenøst hver 3. uge i ét år (17 gange). Bivirkninger Forbigående feber, kulderystelser, hovedpine, svimmelhed, kvalme, træthed, hoste og udslet. De fleste bivirkninger ses kun ved den første behandling med trastuzumab. Trastuzumab kan påvirke hjertefunktion, hvorfor det er nødvendigt at monitorere denne. Baggrund, behandlingsprincipper og vejledende retningslinjer fremgår i øvrigt af www.dbcg.dk. Systemisk behandling tilbydes patienter i DBCGs højrisikogruppe (gruppe 2). Følgende karakteristika definerer højrisikogruppen (mindst et karakteristikum tilstede): 1. primær tumors diameter > 10 mm 2. duktalt karcinom anaplasigrad II-III eller lobulært karcinom anaplasigrad III 3. hormonreceptornegativ tumor (excl. medullært carcinom) 4. HER2 positiv tumor 5. TOP2A abnorm tumor 6. tumorpositiv aksillymfeknude(r) = metastaser til aksilære lymfeknuder 7. alder < 50 år Lavrisikogruppen (Gruppe 1) omfatter således patienter, som er > 50 år og har en tumor der er mindre end eller lig med 10 mm i diameter, som er duktalt carcinom Cancer Mammae Side 7 of 39
anaplasigrad I / lobulært karcinom anaplasigrad I-II eller anden karcinomtype, som er HER2 negativ og TOP2A normal/ukendt, som er uden tumorpositive aksilære lymfeknuder (mindst 4 fjernet eller sentinel node negativ), og som har positiv hormonreceptorstatus (ER). Disse patienter tilbydes ikke adjuverende systemisk behandling. Lymfeknudemetastaser: Der skelnes mellem makrometastaser, mikrometastaser (0,2-2 mm) og enkeltcelleinfiltration (<0,2 mm). Det er introduktionen af sentinel node og immunhistokemisk teknik, der har medført at patologerne nu identificerer et stigende antal af mikroskopiske lymfeknudemetastaser, klynger og enkeltliggende tumorceller. Den prognostiske betydning af enkeltliggende tumorceller og små klynger af tumorceller er tvivlsom. Metastaser der er mindre end eller lig med 2 mm og samtidigt større end 0,2 mm (svarende til 11 99 tumorceller) betegnes som mikrometastaser, medens enkeltliggende celler eller klynger mindre end eller lig med 0,2 mm (svarende til 10 eller færre tumorceller) ikke medregnes som mikrometastaser. Vurderingen foretages af patologen, og fremgår af både patologibeskrivelse og patologiskemaet. Vær opmærksom på, at patienter med mikrometastaser tilbydes adjuverende systemisk behandling som højrisikopatienter. Det er endnu uafklaret om patienter med enkeltcelleinfiltration (< 0,2 mm) bør tilbydes adjuverende systemisk behandling. Cancer Mammae Side 8 of 39
Afdelingerne deltager i DBCG s program for adjuverende behandling: 1.0.1 DEXA skanning Ved påbegyndelse af behandling (kemoterapi eller aromatasehæmmer) bør foretages DEXA-skanning. 1.0.2 Vitamin D og kalcium Patienter i behandling cytostatica elleraromatasehæmmer anbefales dagligt tilskud af vitamin D (mindst 800 IE svarende til 20 mikrogram) og calcium (mindst 800 mg) Cancer Mammae Side 9 of 39
1.1 Definition af menopausestatus på diagnosetidspunkt Fastlægges så vidt muligt alene ud fra nedenstående kliniske kriterier Præmenopausal - Regelmæssigt menstruerende eller - Menostasi < 2 måneder eller - < 50 år og hysterektomeret eller - < 50 år og menstruation på cyklisk hormonbehandling Perimenopausal - Menostasi 2-12 måneder eller - 50-54 år og hysterektomeret eller - 50-54 år og menstruation på cyklisk hormonbehandling Postmenopausal - Menostasi > 12 måneder eller - Bilateralt ooforektomeret eller - > 55 år og hysterektomeret eller - > 55 år og menstruation på cyklisk hormonbehandling 1.1.1 Adjuverende endokrin behandling af præ- eller perimenopausale patienter med hormonreceptorpositiv tumor Overordnet regel: Patienter, som har receptorpositiv tumor og er præ/ perimenopausale på tidspunkt for primær diagnose, skal have tamoxifen i 5 år efter afsluttet adjuverende kemoterapi. Hvis patienten ikke tåler tamoxifen eller der er kontraindikationer, kan patienten tilbydes aromatasehæmmere iht. retningslinjer: 1. Patienter 50-55 år menostasi > 2 år og serum-østradiol < 0,2 nm, som kontrolleres ved behandlingsskift samt 6, 12 og 18 måneder efter skift til aromatasehæmmere 2. Patienter > 55 år - menostasi > 2 år, ingen behov for kontrol af serumøstradiol. Hvis menostasiperiode er kortere bør der kontrolleres serumøstradiol. Hvis patienter ikke opfylder ovennævnte kriterier (fx alder<50 år) kan der overvejes aromatasehæmmer med ovariel suppression (aktinisk, kirurgisk, medicinsk (LH RHanalog - Zoladex) efter konference med en seniorlæge. 1.2 Videnskabelige forsøg READ For patienter, som er kandidater til kemoterapi i.h.t. DBCG og har TOP2A normal tumor. Patienter randomiseres til kemoterapi med epirubicin+cyclofosfamid x 3 Cancer Mammae Side 10 of 39
efterfulgt af docetaxel x 3 eller docetaxel og cyclofosfamid x 6. REAL Postmenopausale patienter >60 år med hormonreceptorpositiv tumor >20 mm randomiseres til fire måneder præoperativ behandling med letrozol efterfulgt af operation og adjuverende letrozol eller til operation efterfulgt af fem års adjuverende behandling med letrozol. SOLE Postmenopausale patienter med lymfeknudepositiv sygdom, som har modtaget fem års adjuverende endokrin terapi randomiseres til yderligere fem års behandling med letrozol givet kontinuerligt eller intermitterende. Adjuverende neratinib (ExTeNet) For patienter, som har afsluttet adjuverende kemoterapi og trastuzumab. Randomisering mellem placebo og neratinib givet i 1 år. 1.3 DBCG kontrol og indberetning Ved hver kontrol udfyldes DBCG skemaet og indberetning foretages elektronisk til DBCG. Der foretages indberetning til DBCG mindst en gang om året eller når lodret pil på flow-sheet angiver det. 1.3.1 Off-study Vær opmærksom på, at alle patienter der følges i DBCG s protokoller, skal meldes off-study, hvis Pt. ikke ønsker videre kontrol. Ved recidiv - anfør lokalisation på off-study card. Efter 10 års kontrol (for Herlev dog efter 5 års kontrol) uden tegn på recidiv. Anden malign sygdom - anfør arten på off-study card. Død - anfør dødsårsagen på off-study card. Anden årsag - som specificeres på off-study card. 1.4 Strategi for behandling af ældre patienter og patienter med komorbiditet Bemærk at der ikke er øvre aldersgrænser i DBCG s anbefalinger. Tilbud om kemoterapi til ældre patienter må således ske efter en samlet klinisk vurdering. Kemoterapidosis kan reduceres ved komorbiditet og/eller alder >69 år. Strålebehandling gives efter vanlige retningslinjer medmindre almentilstand herunder konkurrerende medicinske sygdomme kontraindicerer dette. I tvivlstilfælde, eller hvis patientens fysiologiske alder placerer hende i en anden gruppe konfereres mellem onkologer og kirurger. 1.5 Kontrol Cancer Mammae Side 11 of 39
Tidlig opsporing af recidiv i ipsilaterale (lumpektomerede) og kontralaterale bryst øger formentlig muligheden for kurabilitet. Disse patienter bør derfor optimalt tilbydes kontrol, der består i anamnese, klinisk undersøgelse og mammografi hver 2. år for patienter under 50 år dog årligt (klinisk mammografi). For patienter i alderen 50-69 år kan anvendes mammografiscreening. Hos asymptomatiske patienter uden kliniske tegn på recidiv er der ikke indikation for at foretage yderligere undersøgelser. Patienter tilbydes kontrol hver 3.- 6. Måned i op til fem år. DBCG anbefaler kontrol én gang årligt i 6.- 10. år efter primær operation. Herlev: Kontrol i fem år postoperativt. Rigshospitalet/ Hillerød: Kontrol i ti år postoperativt. 1.6 Genhenvisning Hvis der findes mistanke om recidiv lokalt eller regionalt eller i kontralaterale bryst bør patienten henvises til Brystkirurgisk Afdeling. Hvis der er mistanke om, at patienten har dissemineret sygdom bør henvisning ske til Onkologisk Afdeling. Der foretages recidivopsporende undersøgelser i form af hæmatologi, S-kreatinin, elektrolytter, calcium og lever-enzymer samt røntgen af thorax og knogleskintigrafi (evt. røntgenundersøgelse af smertegivende knoglefoci) (kan/bør erstattes af CT thorax/abdomen). Ved patologisk knogleskintigrafi udføres på Herlev Hospital helkrops MR-skanning. Ved forhøjede levertal suppleres med ultralydsskanning/ctscanning af abdomen. I Hillerød foretages altid CT-skanning af thorax og abdomen. 2.0 STRÅLEBEHANDLING VED INVASIV CANCER MAMMAE OG DCIS Baggrund 2.1 Invasiv cancer mammae Postoperativ strålebehandling reducerer risikoen for lokalt recidiv og øger overlevelsen. Behandlingen gives i henhold til de vejledende retningslinjer, der er udsendt af DBCG s radioterapiudvalg (se www.dbcg.dk) og tilpasset Regionens retningslinjer, således som det fremgår af nedenstående. 2.1.2 Indikation Adjuverende strålebehandling gives hvis mindst ét af følgende kriterier er opfyldt: o lumpektomi o tumorpositive lymfeknuder o stor tumor o non-radikal operation o DCIS (se særskilt afsnit) Cancer Mammae Side 12 of 39
o lokoregionalt recidiv (se særskilt afsnit) Lumpektomi + strålebehandling medfører samme lave lokalrecidiv-frekvens som mastektomi. Lumpektomerede patienter tilbydes derfor strålebehandling mod residuale mamma uanset alder. Der gives kun boost mod tumorlejet hos patienter <50 år, idet det for ældre patienter kun i mindre omfang reducerer lokalrecidivfrekvensen yderligere. Ved lumpektomi skal patienten være mikroskopisk radikalt opereret for såvel invasive som eventuelle in situ-komponent (resektionsafstand i alle retninger 2 mm). Afstanden til bundfascien skal dog ikke medregnes, såfremt bundfascien er fjernet. I modsat fald henvises til re-operation. Hvis re-operation ikke er ønskelig/gennemførlig gives strålebehandling efter sædvanlige retningslinjer efterfulgt af boost. Strålebehandling af patienter med tumorpositive regionale lymfeknuder (ikke mikrometastaser) medfører 2/3 reduktion af lokoregionale recidiv-frekvens og forbedrer overlevelsen med omkring 5%. Derfor tilbydes disse patienter strålebehandling mod thoraxvæg/residuale mamma og regionale glandler (aksil i level II-III, periklavikulært og parasternalt i IC I-IV). For at reducere risikoen for samsidig arm-morbiditet, medbestråles hele aksillen kun, hvis level I-II ikke er rømmet mikroradikalt. De parasternale lymfeknuder medbestråles ikke hos patienter med venstresidige tumorer, medmindre hjerteskånende behandlingsteknikker (f.eks. åndedrætstilpasset strålebehandling) medfører at man kan overholde DBCG s retningslinier for dosis constraints for hjertet. Behandlingen af ældre patienter skal individuelt vurderes under hensyntagen til konkurrerende sygdomme og risikoen for recidiv. Patienter med primær tumor >50 mm tilbydes strålebehandling mod thoraxvæg/residuale mamma og regionale glandler efter skematiserede retningslinier som beskrevet ovenfor. Hvis tumor ikke er mikroradikalt fjernet svarende til den profunde resektionsflade (ved mastektomi), gives strålebehandling mod thoraxvæggen. 2.1.2 Bivirkninger 2.1.2.1 Akutte (uger) Bivirkninger er almindeligvis beskedne. I forbindelse med strålebehandlingen bliver mange trætte og kan have en almen sygdomsfølelse. De fleste udvikler rødme af huden svarende til en solskoldning (erythem), der vil ofte være kløe/svie. Generne vil oftest være mest udtalte 7-14 dage efter afslutning af behandlingen. Enkelte kan udvikle væskende sår, som kan give smerter (deskvamation). En del patienter udvikler ødem af brystet. Der kan hos enkelte ses infektion. Der arrangeres kontrol i ambulatoriet ca. 0-14 dage efter sidste strålebehandling. Enkelte patienter har behov for endnu en hudkontrol (almindeligvis ugen efter). Cancer Mammae Side 13 of 39
2.1.2.2 Intermediære (måneder) I efterforløbet vil brystet ofte være hævet. I enkelte tilfælde ses hoste, dyspnø og feber (pneumonitis). 2.1.2.3 Sene (år) Huden kan ændre farve (hyperpigmentering) og man kan se små karsprængninger (teleangiektasier). Der vil i mange tilfælde udvikles fibrose på overfladen af lungen, fibrosen vil kun i sjældne tilfælde give symptomer. Danske undersøgelser har ikke kunnet påvise, at hjertet beskadiges af strålebehandlingen, men internationale undersøgelser har påvist en sammenhæng mellem høj stråledosis og især iskæmisk hjertesygdom. Brystet kan ændre form og blive mere fast på grund af fibrose. Ved medbestråling af supraclavikulære lymfeglandler kan der ses fibrose omkring skulderleddet, der kan medføre bevægeindskrænkning. I sjældne tilfælde kan ses påvirkning af nerverne til armen, som kan give lammelser og smerter (plexopati). Ved medbestråling af aksillen vil der være øget risiko for armlymfødem. Costafrakturer og sekundær kræft ses sjældent. 2.2 Timing af strålebehandling For at maximere den adjuverende effekt starter strålebehandlingen almindeligvis så snart cikatricerne er helede efter den primære operation. Patienter med punkturkrævende serom bør først påbegynde strålebehandling når seromet er aftagende. Patienter, der skal have adjuverende kemoterapi, starter dog strålebehandling 1-2 uger efter sidste serie kemoterapi. Ved bestilling af strålebehandling skal det altid vurderes, om det er sandsynligt at terapiscanning og behandling vil kunne gennemføres uden problemer fra stramninger omkring skulderen (ca. 110 abduktion), punkturkrævende seromer og hæmatomer, infektioner, manglende sårheling mv. 2.3 Indberetning til DBCG Foregår elektronisk superviseret af radioterapiansvarlig læge på Rigshospitalet, og planlægges iværksat i Herlev snarest. 2.4 Fraktionering af strålebehandling Patienterne behandles med 50 Gy på 25 fraktioner, med boost mod operationslejet på grund af alder (5-8 fraktioner) eller manglende mikroradikalitet (8 fraktioner), samt boost mod makroskopisk restsygdom (5-10 fraktioner); se figur 1A, 1B og 1C. For udvalgte lavrisikopatienter (samt patienter med DCIS på Herlev Hospital) (tumorektomerede patienter >49 år til bestråling af residuale bryst uden boost indikation) gives en fraktionering med 40 Gy på 15 fraktioner. Cancer Mammae Side 14 of 39
2.5 Margin og boost regler Resektionafstand Alder (på operationdatoen) < 2mm 2 mm <41 år 16 Gy 41 49 år 16 Gy 10 Gy 50 år 0 2.6 Videnskabelige forsøg 2.6.1 TARGIT For udvalgte lavrisikopatienter er der mulighed for indgang i protokol med intraoperativ strålebehandling (TARGIT). 2.6.2 Delbryst- versus helbrystbestråling Patienter > 60 år uden makro- eller mikrometastaser med HR-positiv HER2-negativ tumor anaplasigrad I-II randomiseres til delbryst- vs helbrystbestråling med 40 Gy, 15 F, 5 F/uge. Cancer Mammae Side 15 of 39
Figur 1A Cancer Mammae Side 16 of 39
Figur 1B Cancer Mammae Side 17 of 39
Figur 1C Cancer Mammae Side 18 of 39
2.7 Duktal carcinoma in situ (DCIS) Ductal carcinoma in situ (DCIS), er en ikke-invasiv malign celleforandring af epitheliale strukturer i brystkirtelgange uden gennemvækst af basalmembranen. Prognosen er god. For detaljer henvises til DBCG retningslinjerne på www.dbcg.dk. 2.7.1 Kirurgi Den primære behandling er kirurgi (lumpektomi eller mastektomi). 2.7.1.1 Lumpektomi Anvendes ved patientens ønske om brystbevarelse, såfremt nedenstående præoperative krav alle er opfyldt Ikke multifokal DCIS Forventet kosmetisk tilfredsstillende resultat Patientaccept af efterkontrol og evt. strålebehandling Patientaccept af øget recidivrisiko i forhold til mastektomi Postoperative krav: 5 mm fri margin (re-excision anbefales ved margin < 5 mm), afstanden til bundfascien skal dog ikke medregnes. 2.7.1.2 Simpel mastektomi +/- rekonstruktion Anvendes primært ved Store, diffuse og/eller multifokale DCIS-læsioner Manglende mulighed for kosmetisk tilfredsstillende resultat ved lumpektomi Manglende accept af efterkontrol og evt. strålebehandling Manglende accept af øget recidivrisiko forbundet med lumpektomi Ung alder kan tale imod lumpektomi (pga. lang restlevetid) Kendt BRCA1- eller BRCA2-mutation taler imod lumpektomi 2.7.2 Postoperativ strålebehandling Postoperativ strålebehandling er standard efter lumpektomi for DCIS. Strålebehandling kan dog udelades hos patienter med meget lav recidivrisiko - sikker fri margin og lille udstrækning og favorabel histologi. Strålebehandling er ikke indiceret efter mastektomi pga. meget lille recidivrisiko. Der er ikke holdepunkter for, at DCIS bør strålebehandles anderledes end invasiv cancer. 2.7.2.1 Lumpektomi Lumpektomi efterfølges som standard af strålebehandling, se fig 1a, med følgende Cancer Mammae Side 19 of 39
undtagelser hvor risikoen for recidiv er lav: Største udstrækning af læsionen < 20 mm (målt mammografisk og/eller histologisk) Van Nuys gruppe I o Ingen nekrose. o Kerne-malignitetsgrad l eller II Opnået 5 mm fri margin (ellers bør der reopereres; hvis der gives adjuverende radioterapi anbefales re-excision ved margin <2 mm) Patientaccept af manglende adjuverende behandling 2.7.2.2 Simpel mastektomi +/- rekonstruktion Efter mastektomi er der ikke indikation for adjuverende strålebehandling. 2.7.3 Postoperativ medicinsk behandling DBCG anbefaler på nuværende tidspunkt ikke adjuverende medicinsk behandling ved DCIS. 2.7.4 Opfølgning Efter strålebehandling (eventuelt hudkontrol ca. 14 dage efter sidste fraktion) henvises patienten tilbage til kirurgisk afdeling med henblik på kontrol. Patienter behandlede for DCIS bør følges i 10 år med henblik på tidlig påvisning af lokalrecidiv eller kontralateral neoplasi. 3.0 PRIMÆR INOPERABEL SYGDOM 3.1 Definition Dette afsnit omhandler patienter med ulcererende og fikseret primær cancer mammae (primær lokoregional avanceret cancer mammae locally advanced breast cancer, LABC), mastitis carcinomatosa / inflammatorisk cancer mammae og/eller ikke-operable (fikserede) lymfeknuder i samsidige aksil og/eller samsidige infraklavikulære lymfeknuder, dvs. patienter med inoperabel stadium III sygdom. Patienter med primærtumor > 5 cm henregnes (traditionelt) også til denne gruppe. Patienter med spredning til samsidige supraclavikulære lymfeknuder på tidspunktet for primær diagnose inkluderes også, da disse patienter kan behandles med kurativ intention og prognostisk er sammenlignelige med patienter med LABC. Sygdomsstadierne bliver herefter T3-4,Nx,M0, Tx,N2-3,M0. 3.2 Baggrund Medens mere end 85 % af alle brystkræfttilfælde er tilgængelige for radikal kirurgi på diagnosetidspunktet, præsenterer ca. 10 % af patienterne sig med loko-regional fremskreden sygdom, medens ca. 5 % har fjernmetastaser på tidspunktet for primær Cancer Mammae Side 20 of 39
diagnose. Patienter med primær lokoregional fremskreden sygdom har en relativt dårlig prognose med en femårs overlevelsen mellem 30 og 70 %, afhængig af tumorstørrelse, graden af lymfeknudemetastasering og tilstedeværelsen af inflammatorisk tumorkomponent. Der findes ingen standardbehandling til patienter med inoperabel lokoregional fremskreden cancer mammae (locally advanced breast cancer, LABC), og der er kun meget lidt evidens for specifikke behandlings-rekommandationer fra randomiserede studier. Der foreligger dog konsensus om, at den mest optimale behandling omfatter en kombination af flere behandlingsmodaliteter. Behandlingen består således af neoadjuverende kemoterapi, efterfulgt af kirurgi og/eller strålebehandling og herefter adjuverende systemisk behandling. 3.3 Behandlingsprincip Det primære formål med neoadjuverende kemoterapi er at gøre patienten operabel (down-staging). Det er ydermere formålet at udrydde subkliniske fjernmetastaser (mikrometastaser). Neoadjuverende kemoterapi har tillige den fordel - i modsætning til postoperativ kemoterapi - at behandlingseffekten kan vurderes klinisk og derfor justeres i tilfælde af utilfredsstillende effekt. Ved den neoadjuverende behandling opnås responsrater på 50-90 % med en klinisk komplet remissionsrate på mere end 50 % og en patologisk komplet remissionsrate (pcr) på 10-35 %. Femårs overlevelsen varierer mellem 30-70 %. Væsentlige prognostiske faktorer er sygdomsstadium (T- og N-status) og opnåelse af pcr efter neoadjuverende kemoterapi. 3.4 Undersøgelser Af hensyn til planlægning af behandlingen bør der hos patienter med inoperabel brystkræft foretages biopsi med henblik på histologi, ER og HER-2 (foretages i reglen i brystkirurgisk afdeling). Påvisning af fjernmetastaser vil få afgørende betydning for behandlingsstrategien og bør derfor udelukkes via: 1. Anamnese. 2. Klinisk undersøgelse suppleret med klinisk foto, når der er synlige tumorforandringer. 3. Blodprøvestatus (hæmatologi inkl. diff. tælling, ASAT/ALAT, LDH, bilirubin, basisk fosfatase, kreatinin, elektrolytter og ioniseret calcium). 4. CT-skanning af thorax og abdomen. 5. Knogleskintigrafi (evt. konventionel røntgen af det aksiale skelet). Ved abnorme foci ved knogleskintigrafi foretages MR-scanning (evt. røntgen af det aksiale skelet). 6. Klinisk mammografi (evt. MR-skanning af mammae). Øvrige undersøgelser udføres kun ved klinisk indikation. 3.5 Systemisk behandling Cancer Mammae Side 21 of 39
Den medicinske behandling tilrettelægges på baggrund af almentilstand, alder, hormonreceptor status og HER-2 status. Kemoterapi anbefales til patienter, der er under 70 år uanset hormonreceptor status. Patienter, der er 70 år eller ældre med hormonreceptor negative tumorer bør vurderes individuelt angående kemoterapi. Patienter med HER-2 positive tumorer bør tilbydes neoadjuverende trastuzumab i tillæg til docetaxel efter primær epirubicin og cyklofosfamid (EC). Der anbefales primær kemoterapi med epirubicin (90 mg/m 2 ) + cyclofosfamid (600 mg/m 2 ) (EC) hver 3. uge i fire serier og efterfølgende behandling med docetaxel (100 mg/m 2 ) hver 3. uge i fire serier. Der gives således i alt otte serier kemoterapi før operation. Ved utilfredsstillende respons efter to serier EC skiftes til taxotere (seks serier). Hos patienter med HER-2 positive tumorer anbefales trastuzumab i tillæg til kemoterapi. Efter 4 serier med epirubicin + cyclofosfamid gives trastuzumab i kombinationen med docetaxel hver 3. uge i fire serier. Der indledes med en mætningsdosis på 8 mg/kg af trastuzumab som gives i forbindelse med 1. serie docetaxel. I de efterfølgende behandlinger gives 6 mg/kg hver 3 uger. Efter 8 serier neoadjuverende kombinationskemoterapi vurderes patienten med henblik på lokalbehandling, oftest mastektomi. Hvis mastektomi ikke er mulig, gives lokoregional strålebehandling med boost mod tumorområdet. Behandling med en aromatasehæmmer anbefales til patienter, der er 70 år eller ældre og har hormonreceptor positive tumor. Patienter i alderen 60-69 år med hormonreceptor positive og HER- 2 negative tumorer kan tilbydes neoadjuverende behandling med en aromatasehæmmer i stedet for neoadjuverende kemoterapi under hensyn til co-morbiditet og individuel vurdering. I denne behandlingsforskrift anbefales neoadjuverende letrozol 2,5 mg dagligt i 4-8 måneder eller til maksimum tumor respons. Tumor evalueres hver 2 måned. Hvis der opstår progression overvejes skift til kemoterapi efter retningslinjerne som i afsnit ovenfor. Efter afsluttet primær behandling bør patienterne tilbydes endokrin terapi, trastuzumab og strålebehandling (se 3.6). 3.6 Strålebehandling På grund af høj risiko for lokalrecidiv bør patienter med primær inoperabel brystkræft tilbydes postoperativ strålebehandling, selv om der er foretaget radikal mastektomi. Strålebehandlingen følger DBCGs retningslinjer for adjuverende strålebehandling. Behandlingskoder: se figur 1a og 1b. På grund af den høje risiko for lokal recidiv vil det ofte være indiceret at medbestråle hele aksillen. Desuden kan man specielt ved tumorer lokaliseret medialt vælge at inkludere de parasternale lymfeknuder i target uanset lateralitet. Der behandles med 50 Gy på 25 frationer med 5 fraktioner per uge. Hvis operationen ikke er radikal anbefales boost. Dosis tilpasses patientens risiko Cancer Mammae Side 22 of 39
for recidiv opvejet mod forventet strålemorbiditet. Dosis vil dermed afhænge af blandt andet størrelsen og lokalisationen af det involverede område, graden af manglende radikalitet samt patientens prognose. Ved mikroskopisk manglende radikalitet forstås at margin ikke er fri, men at der ikke kan påvises makroskopisk resttumor. Makroskopisk tumorvæv defineres som tumorvæv der kan påvises ved klinisk eller billeddiagnostisk undersøgelse. Ved mikroskopisk manglende radikalitet i regio mammaria (thoraxvæg eller residuale mamma) gives boost med 16 Gy på 8 fraktioner, eventuelt 10 Gy på 5 fraktioner, hvis der er tale om et stort felt. Ved makroskopisk manglende radikalitet i regio mammaria individualiseres boost behandlingen. For at mindske risikoen for plexus brachialis stråleskader bør den totale stråledosis til aksillen og de periklavikulære lymfeknuder ikke overstige 60 Gy, hvilket svarer til en boost dosis på 10 Gy på 5 fraktioner. 4.0 ISOLERET LOKOREGIONALT RECIDIV Dette afsnit omhandler patienter med isoleret lokalt eller regionalt recidiv af cancer mammae, der er tilgængelige for intenderet kurativ behandling med kirurgi og/eller radioterapi. Ved isoleret lokalt eller regionalt recidiv forstås recidiv i residuale mamma, hud, subcutis, muskulatur (thoraxvæg) eller lymfeknuder i ipsilaterale regio mammaria, regio infraclavikularis, regio supraclavikularis eller regio axillaris. Undersøgelser skal være uden tegn på dissemineret sygdom. 4.1 Baggrund Der er 10 % risiko for isoleret lokoregional recidiv efter mastektomi for primær cancer mammae. Hyppigheden, der er faldende, varierer stærkt mellem forskellige patientserier afhængigt af primært sygdomsstadie, størrelsen af det primære kirurgiske indgreb, og om hvorvidt der er givet postoperativ radioterapi eller adjuverende systemisk behandling samt af follow-up tidens længde. Hos mere end 50 % af patienterne findes recidiverne i brystvæggen (regio mammaria), hos ca. 30 % i aksillen, medens de sidste 20 % findes i periklavikulærog parasternalregionen. Behandlingen af lokoregionalt recidiv varierer betydeligt mellem forskellige patientserier. Der findes ingen randomiserede studier til belysning af den mest effektive behandling med hensyn til lokalkontrol og overlevelse, og det er derfor ikke muligt at give sikre anbefalinger af den mest optimale behandling. I de fleste studier er den generelle anbefaling dog intenderet kurativ lokal behandling med enten kirurgi alene, radioterapi alene eller en kombination af kirurgi, radioterapi og systemisk behandling. Ved strålebehandling opnås almindeligvis komplet regression af recidivet, men mange får et nyt lokoregionalt recidiv, specielt når der er anvendt suboptimal dosis eller når strålefelterne ikke inkluderer hele den involverede region (brystvæggen og de regionale lymfeknuder). Det er således vigtigt at stråledosis er tumoricid og at strålefelterne inkluderer hele risikoområdet. En anden vigtig faktor for lokal-kontrol Cancer Mammae Side 23 of 39
er, at recidivet er komplet ekscideret før strålebehandling. Ved anvendelse af kirurgi er risikoen for fornyet lokalt recidiv høj (60-70 %), hvis der foretages lokal ekscision med snæver margen (mindre end 5 mm). Risikoen reduceres betragteligt, hvis det kirurgiske indgreb suppleres med strålebehandling. Hvis kirurgien er mere radikal (wide excision) opnås langvarig lokal-kontrol hos de fleste, specielt hvis behandlingen efterfølges af strålebehandling. Med kombineret behandling opnår op imod 90% af patienterne således varig tumorkontrol og langtidsoverlevelsen ligger på 40-60 %. 4.2 Prognose Patienter med isoleret kutant eller subcutant recidiv i regio mammaria eller i de regionale lymfeknuder i aksillen og infraklavikulært har en relativt god prognose sammenlignet med patienter med recidiv uden for det lokoregionale område (fjernmetastaser), særligt ved langt sygdomsfrit interval siden primær diagnosen. Overlevelsen efter 10 år er ca. 30-40 % hos mastektomerede og ca. 60 % hos lumpektomerede. Det er derfor en almindelig opfattelse, at det lokale eller regionale recidiv, kan være det første (og eneste) tegn på recidiv, og at fjernmetastasering endnu ikke er sket når recidivet diagnosticeres. Der foreligger dog ikke i litteraturen endegyldigt bevis for denne opfattelse, men det antages, at mange patienter er tilgængelige for kurativ behandling. Patienter med isoleret recidiv i de supraklavikulære lymfeknuder har en overlevelse, der er noget dårligere end den der findes hos patienter med recidiv i thoraxvæg og i lymfeknuder aksillært og infraklavikulært. Supraclaviculært recidiv varsler fjernmetastaser, men er dog relateret til en intermediær overlevelse mellem hvad der findes for patienter med recidiv i thoraxvæg/axil og patienter med fjernrecidiv. Multimodalitetsbehandling synes at give en 5-års sygdomsfri overlevelse på cirka 20 %. Patienter med isoleret recidiv i de parasternale lymfeknuder har sædvanligvis en dårlig prognose, og er sjældent tilgængelige for kurativ behandling. Behandlingstrategien er intenderet kurativ, indebærende den mest optimale lokoregionale behandling (kirurgi og strålebehandling), og tillige neo/adjuverende systemisk behandling. 4.3 Undersøgelser Gennemgang med klinisk undersøgelse o bioptisk verifikation af recidiv med undersøgelse af hormonreceptor- og HER2-status. o blodprøver (hæmatologi (evt. inkl. diff.tælling), ioniseret calcium, S-kreatinin, elektrolytter, ASATeller ALAT, LDH, basisk fosfatase og bilirubin). Ved forhøjet ASAT/ALAT, basisk fosfatase eller bilirubin, foretages CT- eller ultralydsscanning af hepar o røntgen af thorax* o knogleskintigrafi* (abnorme foci ved knogleskintigrafi skal røntgenfotograferes eller MR skannes) eller røntgen af aksiale skelet Cancer Mammae Side 24 of 39
* røntgen af thorax og knogleskintigrafi / røntgen af det aksiale skelet kan/bør erstattes af CT skanning af thorax og abdomen. Der rekvireres hormonreceptor- og HER2-status. Øvrige undersøgelser, udføres kun på speciel klinisk indikation. 4.4 Behandling Hvis kirurgi skønnes mulig henvises til Brystkirurgisk Afdeling, som evt. kontakter Plastikkirurgisk Afdeling. 4.4.1 Ikke tidligere strålebehandling Radikal kirurgi mulig Excision efterfulgt af strålebehandling 50 Gy på 25 fraktioner, 5 fraktioner/uge, mod thoraxvæg/bryst og regionære lymfeknuder (aksil, parasternal og periklavikulær region); se koder på figur 1b. Ved steroidhormonreceptor positivitet 5 års adjuverende antiøstrogenbehandling. Radikal kirurgi ikke mulig Biopsi efterfulgt af strålebehandling 50 Gy på 25 fraktioner, 5 fraktioner/uge, mod thoraxvæg/bryst og regionære lymfeknuder (aksil, parasternal og periklavikulær region) efterfulgt af boost mod makroskopisk restsygdom med 22 Gy på 11 fraktioner (thoraxvæg) og 10 Gy på 5 fraktioner (aksil eller periklavikulærregion); se koder på figur 1b. Ved steroidhormonreceptor positivitet 5 års adjuverende antiøstrogenbehandling. Overvej neoadjuverende behandling 3-6 måneder som ved fjernrecidiv med henblik på at opnå tumorreduktion, således at radikal operation kan gøres mulig, eller at boost kan undgås. Man bør dog være opmærksom på, at risikoen for progression under den systemiske behandling kan kompromittere muligheden for kurativ strålebehandling 4.4.2 Tidligere strålebehandling Kirurgi så radikal som muligt, eventuelt efterfulgt af endokrin behandling. Kemoterapi er sædvanligvis ikke indiceret efter radikal fjernelse af lokalt eller regionalt recidiv. Ved steroidhormonreceptor positivitet 5 års adjuverende antiøstrogenbehandling. Radikal kirurgi mulig Cancer Mammae Side 25 of 39
Ved steroidhormonreceptor positivitet 5 års adjuverende antiøstrogenbehandling. Radikal kirurgi ikke mulig Biopsi efterfulgt af systemisk behandling som ved metastaserende sygdom til progression. Ved steroidhormonreceptor positivitet antiøstrogenbehandling til progression. For patienter med HER2-positiv sygdom kan efterfølgende behandling med kemoterapi og trastuzumab overvejes. Isoleret loko-regionalt recidiv Kirurgi så radikalt som muligt hvis radikal kirurgi er mulig, da hvis radikal kirurgi ikke er mulig, da tidligere ja observation* behandling som ved metastaserende sygdom strålebehandling? nej loko-regional strålebehandling* loko-regional strålebehandling + boost* *) hormonreceptor positiv tumor: + endokrin behandling Cancer Mammae Side 26 of 39
5.0 METASTASERENDE SYGDOM Patientallokeringen til endokrin og cytotoksisk behandling er kompleks, idet den bl.a. afhænger af, om patienten ved recidiv har modtaget (eller evt. er i gang) med adjuverende behandling, og hvor længe der er gået efter denne er afsluttet. Ved bivirkningsfyldt behandling spiller patientens almentilstand, den forventede restlevetid, symptomerne og udsigten til gunstig behandlingseffekt også en vigtig rolle ved behandlingsvalg. Patientens præference spiller selvsagt også en vigtig rolle i behandlingsvalget. 5.1 Undersøgelser Gennemgang med 1. Klinisk undersøgelse 2. Blodprøvestatus (hæmatologi inkl. diff.tælling, ioniseret calcium, kreatinin, elektrolytter, ASAT/ALAT, LDH, basisk fosfatase og bilirubin) 3. Røntgen af thorax 4. Røntgen af columna totalis og pelvis, eller 5. Knogleskintigrafi. Ved abnorme foci røntgen af disse 6. Ved forhøjet ASAT/ALAT, LDH, basisk fosfatase eller bilirubin foretages UL abdomen 7. LVEF før anthracyklin og trastuzumab 3-6 kan (bør) erstattes af CT thorax og abdomen Herlev: Ved abnorme foci ved knogleskintigrafi: helkrops MR-skanning Rekvirer hormonreceptorstatus og HER2-status (på primærtumor evt. af seneste biopsi), hvis de ikke allerede foreligger. Histologisk/cytologisk verifikation af recidiv med bestemmelse af hormonreceptorstatus og HER2-status bør foretages, såfremt der findes et let tilgængeligt fokus (f.eks. glandel, levermetastase). Såfremt der kun findes et fokus skal histologisk /cytologisk verifikation altid foretages. Hvis patienten skal behandles med epirubicin måles LVEF og venestatus vurderes med henblik på eventuel anlæggelse af Port-A-Cath før første behandling (eller snarest muligt). 5.2 Overvejelser vedrørende behandlingsvalg Følgende skal tages i betragtning ved behandlingsvalg Almentilstand og co-morbiditet Der er principielt ingen øvre aldersgrænse for kemoterapi og antihormonel Cancer Mammae Side 27 of 39
behandling. HER2-status o Patienter med HER2-positiv tumor har generelt lavere responsrate og kortere tid til progression ved antihormonel behandling. Flere studier tyder på at HER2 og østrogenreceptoren interagerer (cross talk). Ved HER2-positiv tumor skal trastuzumab i kombination med kemoterapi være første valg, med mindre patienten ikke kan tåle / ikke er egnet til kemoterapi. Hormonreceptorstatus o Patienter med HER2-negativ og østrogen- og progesteronreceptorpositiv sygdom bør som hovedregel tilbydes antihormonel behandling ved recidiv. Undtagelser er akut livstruende sygdom defineret ved fx tilstedeværelse af levermetastaser, stor tumorbyrde (fx flere end to tumorlokalisationer) eller carcinomatose i lungerne samt kort sygdomsfrit interval (under et år). Postmenopausale patienter med HER2 positiv og hormonreceptor positiv sygdom, der skønnes ikke at kunne tåle kemoterapi, kan ved 1. recidiv tilbydes aromatasehæmmer i kombination med trastuzumab. Patienter med hormonreceptornegativ sygdom samt patienter, der har udviklet resistens overfor antihormon tilbydes kemoterapi. Patientens præference Protokolleret behandling o Såfremt det er muligt at inkludere patienten i en protokol bør dette altid foretrækkes, med mindre det strider mod patientens ønske. Tidligere adjuverende behandling o Patienter, der recidiverer under adjuverende behandling, må betragtes som værende resistente overfor de givne stoffer. For patienter der recidiverer kort tid efter (mindre end 1 år) foreligger der data for anthracykliner der viser, at patienterne er resistente. For taxanerne gælder det, at der ikke foreligger data for adjuverende behandling, men at patienter der tidligere har modtaget docetaxel og har udviklet recidiv / resistens kan respondere på ugentlig paclitaxel. Response på tidligere behandling o Responsraten på 1. linje kemoterapi ved metastaserende brystkræft angives i litteraturen til 50-80 %. Ved efterfølgende behandlinger halveres responsraten, således at man ved 3. linje behandling kun ser ganske få respondere, hvorfor indikationen bør overvejes nøje og alene patienter i god almentilstand bør tilbydes behandling. Generelt bør det forventeligt mest aktive regime tilbydes først, med mindre det skønnes at patienten ikke tåler dette. Beslutning om påbegyndelse eller skift af systemisk behandling bør som hovedregel altid konfereres med senior læge. Cancer Mammae Side 28 of 39
5.3 Endokrin behandling Patienter med HER2-negativ hormonreceptorpositiv tumor tilbydes endokrin behandling med mindre, der er stor tumorbyrde eller aggressiv tumor, defineret ved fx a. tilstedeværelse af levermetastaser b. flere end to lokalisationer med metastaser c. et sygdomsfrit interval < 1 år eller d. pulmonal karcinomatose Endokrin behandling gives til progression eller uacceptabel toksicitet. 5.3.1 Første linje antiøstrogenbehandling Præmenopausale: Der foretages ovariel suppression (aktinisk, kirurgisk eller medicinsk) og herefter aromatasehæmmer, alternativt tamoxifen uden ovariel suppression. Postmenopausale: Aromatasehæmmer. 5.3.2 Yderligere linjer antiøstrogenbehandling Ved respons eller NC > 6 mdr. på en antiøstrogenbehandling kan ved progression anbefales yderligere endokrin behandling med medikamenter, som patienten ikke tidligere har modtaget. Der må formodes at være krydsresistens mellem de ikkesteroidale aromatasehæmmere, hvorfor letrozol og anastrozol ikke bør gives til den samme patient. Andre muligheder er exemestan, tamoxifen, fulvestrant og megestrolacetat. 5.3.3 Antiøstrogenbehandling i relation til tidligere adjuverende antiøstrogenbehandling Præmenopausale hormonreceptorpositive: Ved recidiv under adjuverende antiøstrogen behandling < 1 år efter start anbefales kemoterapi Ved recidiv 1 år efter påbegyndelse af adjuverende tamoxifen, og patienten fortsat er præmenopausal tilbydes behandling som ved 1. linje antiøstrogenbehandling Postmenopausale hormonreceptorpositive: Ved recidiv under adjuverende antiøstrogen behandling < 1 år efter start tilbydes kemoterapi Ved recidiv 1 år efter påbegyndelse af adjuverende antiøstrogen anbefales anden antiøstrogenbehandling, dvs. aromatasehæmmer til tidl. Cancer Mammae Side 29 of 39
tamoxifenbehandlede og tamoxifen (eller en anden aromatasehæmmer) til tidligere aromatasebehandlede. Patienter, der tidligere har modtaget tamoxifen og udvikler recidiv under behandling med anastrozol eller letrozol, tilbydes exemestan, medens patienter, der udvikler recidiv under behandling med exemestan, tilbydes anden aromatasehæmmer. Såfremt patienten har svært ved at tage tabletter eller har dårlig absorption kan man overveje fulvestrant 5.3.4 Protokolleret behandling Dendritcellevaccination i kombination med exemestan til 2. linie endokrin behandling (Herlev). 5.4 Kemoterapi Beslutning om kemoterapi indebærer afvejning af udsigten til palliation/udsættelse af progression og komplikationsforebyggelse sammenholdt med patientens almentilstand og bivirkninger til kemoterapien. Det vurderes samtidigt, om patienten kan tilbydes deltagelse i et klinisk forsøg (protokol). 5.5 Oversigt over kemoterapiregimer ved metastaserende sygdom Patienter, der er kandidater til 1. linie kemoterapi for metastaserende sygdom, er: 1. Patienter med hormonreceptor-negativ tumor 2. Patienter med HER2-positiv tumor 3. Patienter med hormonreceptor-positiv tumor og stor tumorbyrde og/eller aggressivt forløb, defineret ved fx flere end to anatomiske lokalisationer med metastaser sygdomsfrit interval på under et år levermetastaser, eller pulmonal karcinomatose 5.6 Patienter med HER2-negativ tumor Standardbehandling 5.6.1 Behandling af patienter med HER2 negativ tumor som har recidiv > 1år efter afsluttet adjuverende CEF 1. linje behandling Docetaxel /Paclitaxel o Docetaxel 75-100 mg/m 2 dag 1 hver 3. uge, alternativt Paclitaxel 80 mg/m 2 dag 1,8 og 15 hver 3. uge Cancer Mammae Side 30 of 39