Charlotte Andersen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Sygehus Maj 2010 Oversigt Kvindelige kønshormoner Naturligt forekommende (fysiologi) Medicin med effekt på reproduktionsorganerne Mandlige kønshormoner Naturligt forekommende (fysiologi) og Gonadotropiner med effekt på Uterus Kontraherende Afslappende Midler mod erektil dysfunktion Systemiske Lokalt virkende Naturlige kønshormoner (Decapeptid) /ISCH (Glukoproteiner) Naturlige kønshormoner Regulation: negativ feedback Stimulation Termostat! /ICSH Hæmning (Steroider) (Obs ovulation!) Hypothalamus Prolaktin Hypofysen FSH LH (Pulsatilt) + (Kontinuerligt ) + + Follikelmodning Ovulation FSH/LH 1
Mestruationscyclus Positiv feedback! Ovariet LH + Theca Cholesterol Granulosa Cholesterol + FSH Pregnenonol 17hydroxyprogesteron Androstenedion progesteron Androstenedion /østron Østradiol Androgener (og ekstragonadal hormondannelse) I blodbanen + Androgen SHBG Albumin Androstenedion Androstenedion ( Østron) (Aktivt) Receptorer Virkning af østrogener og β receptorer receptorer receptorer Nucleus Cytoplasma Vækst af brystvæv HDL Koagulabilitet Mineralocorticoid effekt Stimulation af Endometriet (Proliferationsfase) β receptorer Knoglevækst/vækstspurt 2
Virkning af progesteron (graviditetshormon) Termoregulation Virkning af androgener Libido? Vækst af mælkeproduktionsapparat Talgkirtler/acne Endometriet Sekretionsfase receptorer Hirsutisme Virilisme er Gestagener Hormonsubstitution Anticonception SERM Antiøstrogener er og gestagener Præparater (eksempler) Administration Firstpass metabolisme Naturlige Estradiol Hormonsubstitution Infertilitet Injektion Plaster/lokalbehandling Høj Syntetiske Ethinylestradiol Gestagener Anticonceptiva Peroralt Lavere Antiprogestagener Gestagener Hormonsubstition Årsager til lav østrogenproduktion Opdeles i generationer Hyperprolaktinæmi 1. Pregnaner (antiandrogent) 2. Estraner (noresthisterone, norgestrel) 3. Gonaner (Desogestrel, gestoden) 4. Drospirinon Forskelle mht androgene bivirkninger (Stimulation/inhibition af androgenreceptorer) Hypofysetumor Turners syndrom (45, X) Menopause 3
Menopause Virkning af østrogener Atresi af brystvæv Hedeture Psykiske symptomer HDL LDL Hormonsubstition kontinuerligt estradiol cyclisk administration med gestagen/gestagenspiral hvis kvinden har en livmoder Anovulatorisk blødning Atresi af slimhinder Osteoporose Lokale symptomer: lokal behandling Tibolon: Artificielt steroid med kombineret østrogen, gestagen og androgeneffekt. God ved nedsat libido Hormonsubstition Bivirkninger Contraception (androgen) effekt Brystkræftrisiko Fortsat blødning Endometriecancer Kombinationspræparater Gestagenpræparater Dyb venethrombose Kombinationspræparater Kombinationspræparater Opdeling: Generation14: afhængig af gestagenet Præparatvalg Førstevalg: 3. el 4. generations (bivirkninger ) (Risiko for arteriel trombose: altid 3. eller 4. generation Risiko for venøse blodpropper (varicer): 2. generationspille) Lavest effektive dosis Ethinylestradiol Gestoden Ægløsning hæmmes Genitalia interna påvirkes 4
Kombinationspræparater Bivirkninger Forhøjet blodtryk? OBS ved opstart! Kombinationspræparater Interaktioner P450 CYP 450 Induktorer: phenytoin Carbamazepin mfl. Øget metabolisme Brystkræftrisiko? Lidt øget! Cardiovaskulære tilfælde? Lidt øget! Forhøjet blodglucose? Gamle præparater! Bredspektrede antibiotika Nedsat enterohepatisk circulation Gestagenpræparater Piller (Minipiller): Når BT stiger ved kombipræparater Ulemper: Tages dagligt uden pause Mindre sikre end kombipræparater Receptor Modulerende Midler (SERM) Raloxifen mod osteoporose Koagulabilitet Antiøstrogen effekt Implantater t og injektioner: Sikre Blødningsforstyrrelser Antiøstrogen effekt β Proøstrogen effekt Fortrydelsespille Levonorgestrel Koagulabilitet (Ulipristalacetat (antagonist)) Antiøstrogener Tamoxifen mod brystkræft Clomifen mod LH/FSH insufficiens Antiprogestogener Antiøstrogen effekt Proøstrogen effekt β Proøstrogen effekt Clomifen Præparater Mifepriston Ulipristalacetat Administrati on peroralt Virkningsme kanisme Medicinsk provokeret abort I kombination med prostaglandin Øger følsomheden for prostaglandin peroralt Fortrydelsespille receptorantagonist 5
Mandens kønshormoner + 1. Naturlige kønshormoner Testiklen 1. Naturlige kønshormoner Perifert (mand) Leydig Sertoli LH Cholesterol Modning af sæd FSH 5 Reductase Aromatase Dihydrotestosteron Mere potent! Estradiol Androgenreceptorer receptorer 1. Naturlige kønshormoner Virkninger af testosteron Mandlige kønshormoner Sekundære kønskarakteristika Prostata Sædproduktion d Androgener Antiandrogener Anabol effekt 6
Androgener Type Naturligt Syntetisk Antiandrogener Cyproteron Præparater (eksempler) Hypogonadisme (Ovariectomi) Administration Transdermal I.m. / Peroralt undecanoate Mesterolone (ikke markedsført, kan udleveres) Andre estere (Enanthate, Propionate) t Bivirkninger Infertilitet (gonadotropinfrigørelsen ) Ødemer, Leveradenocarcinom Lukning af epifyseskiverne Acne, Maskulinisering Vækst af prostatacancer Elimination Hurtig Langsommere 5dihydrotestosteron Flutamid Målcelle 5 Reductase Cyproteron Finasterid agonister agonister og antagonister Gonadotropiner Syntetiske analoger (Pulsatilt) Syntetiske analoger (kontinuerligt) Clomifen agonister Gonadotropiner Ved infertilitet og Mandlig hypogonadotrop hypogonadisme Præparat Bivirkninger Gonadorelin, Buserelin, leuprorelin, Goserelin, Nafarelin Kontinuerligt: cancer prostatae endometriose, fibromyomer pubertas praecox Hæmning af de endogene gonadotropiner under stimulationsbehandling (IVF). Pulsatilt: Induktion af ovulation Hypoøstrogenisme Initial stimulation af LH/FSH (forvarring v prostatacancer) r/ufsh FSH LH r/u LH ogr/u HCG X X + + + + Follikelmodning Ovulation Spermatogenese 7
Noradrenalin Adrenalin 1 β2 Midler med effekt på uterus oxytocin Threshold /progesteron Oxytocin Prostaglandiner oxytocin østrogen Vestimulation Postpartum kontraktion ved blødning Vaskulær tonus Uterus tonus Cervix modning Hæmostase Tarmmotilitet.. Medicin med effekt på uterus Uteruskontraherende Medicin med effekt på uterus Uterus relaxerende Adrenalin uterustonus Oxytocin Prostaglandin E og F Ergometrin β2 Ritodrin Salbutamol Præparat Administration Oxytocin Carbetocin i.v. i.m. Dinoproston Carboprost gemeprost Intravaginalt I.m. Ergometrin P.O I.m./i.v oxytocin Indikation Vestimulation Blødning post partum Provokeret abort VIrkning Oxytocin receptor Prostaglandin receptor Blødning post partum Alpha og serotoninreceptor? Atosiban 8
Medicin med effekt på uterus Uterusrelaxerende 2. Medicin mod erektil dysfunktion Præparat Administration Indikation Beta agonister Salbutamol Terbutalin I.V. Behandling max 48 timer Udskydelse af truende for tidlig fødsel Oxytocin antagonist Atosiban I.v. efter skema truende for tidlig fødsel i uge 24+0 til 33+6 Årsager til impotens Psykologiske Medicinske Vaskulære Hormonelle http://www.heartandmetabolism.org/images/hm28/hm2801gr3.gif Medicin mod erektil dysfunktion Systemiske midler Medicin mod erektil dysfunktion Systemiske midler Type Systemiske Type Phosphodiesterase5hæmmere 2blokerende midler Præparater Sildenafil (viagra) Vardenafil Tadalafil Yohimbin (Effekt i bedste fald marginal) Virkningsvarighed Sildenafil: ½5 timer Vardenafil:½5 timer Tadalafil: ½36 timer (kan gives dagligt) Kontraindikationer Brug af nitrater Ustabil angina pectoris, alvorlig hjerteinsufficiens. hypotension, nyligt overstået apopleksi eller hjerteinfarkt (6 mdr.) og retinitis pigmentosa. nonarteritis anterior iskæmisk opticusneuropati (NAION) eller tidligere har haft blodprop i øjet GTP : NO GC Sildenafil, vardenafil, tadalafil cgmp cgmp dependent PK Vasorelaxation PDE5 GMP (Høj koncentration i penis og lunger) Medicin mod erektil dysfunktion AV Lokale vasodilaterende midler når systemiske midler er kontraindicerede Type Prostaglandin PGE1 VIP og Phentolamin Magistrelt fremstillede kombinationspræparater Præparat Alprostadil Avaptadil Inkl. papaverin VIrkning Bivirkninger Intrakavernøs injektion (Bedst effekt) Transurethralt Start efter 510 min Varighed 30120 min Smerter (1020% får smerter af 14 timers varighed efter brug af alprostadil) Priapisme 9