Steroidhormoner BINYREBARKHORMONER / FARMAKOLOGI. Behandling af Cushings syndrom

Transkript

1 BINYREBARKHORMONER / FARMAKOLOGI Glukokortikoider Steroidhormoner Mineralokortikoider (aldosteron) Androgener Torben Laursen, lektor, dr.med., ph.d., Speciallæge i klinisk farmakologi, Aarhus Universitet og Århus Universitetshospital Syntese af steroidhormoner Kliniske tilstande med over/underproduktion af binyrebarkhormoner Cushing s syndrom (kortisol) Conn s syndrom (hyperaldosteronisme) Hirsutisme/Virilisering (androgen) Morbus Addison (binyreinsufficiens) Cushing s Syndrom Symptomer og tegn Øget vægt 97% Træthed, svaghed 94% BT > 150/90 82% Hirsutisme 80% Amenorrhea 77% Kutane striae 67% Ændret personlighed 66% Ekkymoser 65% Ødemer 62% Polyuri, polydipsi 23% Clitoris hypertrofi 19% Behandling af Cushings syndrom Specialistopgave ofte OP! Ketoconazol: CYP-hæmmer og hæmmer af steroidsyntese i flere led Metyrapon: syntesehæmmer (11-hydroxylering), men fører til ophobning af 11-deoxysteroider (substrat for kortisol syntese) Mitotan og aminoglutetimid: adrenolytisk, især ved binyrebarkkarcinomer 1

2 Symptomer og tegn Addisons s Syndrom Svaghedsfølelse 99% Øget hudpigmentering 98% Vægttab 97% Anoreksi, kvalme, opkastning 90% BT < 110/70 87% Øget slimhindepigmentering 82% Abdominalsmerter 34% Salttrang 22% Diarrhea 20% Obstipation 19% Synkope 16% Vitiligo 9% BINYREBARK-INSUFFICIENS Klinik: - kvalme, opkastning - træthed og adynami - lavt blodtryk - vægttab - hyperpigmentering - hypoglykæmi, hyponatriæmi, hyperkaliæmi Diagnostik: stigning i plasma kortisol efter Synacthen test (0,25 mg iv) ALDOSTERON: THE RAAS AXIS BINYREBARK-INSUFFICIENS Behandling: Daglig vedligeholdelsesdosis ld l d i 15 (10)-30 (20) mg hydrokortison (2/3 af dosis om morgenen, 1/3 sent eftermiddag). Akutte belastningssituationer: dosis øges (x 2-6). Akut binyrebarkinsufficiens: kortisol intravenøst. Behandling af hirsutisme Androgen syntesehæmning Ketokonazol LHRH agonister Androgen receptor antagonister Cyproteron Spironolakton Flutamid Finasterid (5-α-reduktase hæmmer) Evt. kombination af antiandrogen og metformin 2

3 KLASSIFIKATION AF HORMONRECEPTORER Hormon virkning på intracellulære receptorer Intracellulære receptorer: Glukokortikoider, Mineralokortikoider, Østradiol, Progesteron, Androgener, Trijodthyronin, 1,25 OH D3. Membranreceptorer: Insulin, IGF-I, EGF, GH, Prolaktin, Cytokiner, NGF, ANP, TSH, LH, FSH, PTH, Somatostatin, Glukagon etc. BINYREBARKHORMONER Virkninger af glukokortikoider Virkningsmekanisme: 1a. Steroid-receptor komplekser dannet i cytoplasma optages i cellekernen. 1b. Hormon-receptor komplekset modificerer transkriptionen af m-rna fra DNA, og syntese af lipokortiner induceres. 1c. Lipokortin-1 inhiberer aktivering af cellemenbranens fosfolipase A2. 1d. Derved nedsættes frigivelsen af arakidonsyre fra fosfolipider, og dannelsen af prostaglandiner (PG) og leukotriener nedsættes. 2. Desuden hæmmes COX-2, og produktionen af PG og cytokiner nedsættes. Immun-adrenal akse GLUKOKORTIKOIDER (administrations måde) Per os Intravenøst Intramuskulært Intraartikulært Inhalation Kutant Øjne, ører etc Rektalt 3

4 Indikationsområder for systemisk behandling med glukokortikoider Native og syntetiske steroider Inflammatoriske muskel og ledsygdomme Inflammatoriske tarmsygdomme Allergiske sygdomme Immunologiske nyresygdomme Transplantations immunologi Lymfoproliferative sygdomme Immunologiske hæmatologiske sygdomme Hjerneødem Kronisk aktiv hepatitis (visse former) Thyroiditis og thyroidearelateret eksoftalmus Meningitis (sepsis) Forebyggelse af post-operativ operativ kvalme og opkastning Mb Addison / hypofyseinsufficiens Relative glukokortikoide (antiinflammatoriske) og mineralokortikoide aktiviteter af forskellige binyrebark steroid præparater Præparat Hydrokortison Prednisolon Metylprednisolon Dexamethason Fludrokortison Antiinflammatorisk/ Mineralokortikoid effekt 1/1 4/0.5 5/0.2 30/0 10/150 Dosis 20 mg 5 mg 4 mg 0,75 mg Glukokortikoid bivirkninger (i) Endokrine/Metaboliske Trunkal fedme, moon face, buffalo hump Diabetes mellitus Acne, hirsutisme, impotens Væksthæmning Ødemer, Na retention, hypokaliæmi Negativ nitrogen balance Sekundær binyrebarkinsufficiens Glukokortikoid bivirkninger (ii) Hsp90 Dissocierede steroider GCS Kardiovaskulære Gastrointestinale Øjne Muskulo-skeletale Psykiatriske Hud Immunsystemet GCS receptor guarded by Hsp90 DNA Decoiling GCS receptor GCS receptorcomplex Transactivation Increase antiinflammatory proteins Side-effects Transcription factor Transrepression Decrease inflammatory proteins 4

5 Overvejelser før glukokortikoid terapi Overvejelser under glukokortikoid terapi Hvor alvorlig sygdom? Hvor lang tids terapi? Dosis? Disposition til anden sygdom (diabetes, osteoporosis, TB etc)? Glukokortikoid præparation? Konstant dosering? Anden terapi? Begræns kalorieindtag. Saltrestriktion Antacida, H2 receptor antagonist eller PPI. Evt steroid administration hver 2. dag. Ud Under langvarig steroid idbh behandling sikre tilstrækkelig kkli dosis i.f.m. if akut stress. - som tommelfingerregel fordoble vedligeholdelsesdosis. Minimer osteopeni: Sikre højt calcium indtag Tilskud af vitamin D ved nedsat calciferol eller 1,25(OH)2 vit D Overvej andre lægemidler mod osteoporose Døgnproduktion og cirkulerende koncentrationer Kortisol Aldosteron Sekretionsrate (optimale forhold) 10mg/døgn 0,125 mg/døgn Plasmakoncentration 8 A.M. 16 µg/100ml 0,01µg/100/ml 4 P.M. 4 µg/100ml 0,01 µg/100ml Stress And the HPA axis 5