Harmonisering af kendskab til biomedicinske bivrkninger i forbindelse med misbug af doping BIOMEDICINSKE BIVIRKNINGER FORBUNDET MED DOPING! HØJT NIVEAU Højt-Niveau-Versionen af undervisningsmaterialet forudsætter et grundliggende kendskab til dopingstoffer. Materialet fokuserer alene på bivirkningerne i den menneskelige organisme. Det tilrådes, at Medium-Versionen af undervisningsmaterialet gennemgås såfremt grundlæggende viden om doping-stoffer ønskes. Ydermere vil vi foreslå gennemlæsning af det detaljerede indhold i Kongressmanualen "Biomedical Side Effects of Doping", hvis detaljeringsgrad er mere omfattende, og kan anvendes som baggrundsinformation for præsentation af High-Versionen. Kongressmanualen kan downloades gratis på: www.dopingprevention.sp.tum.de/index.php?id=45 SLIDE 2: Det verdensomspændende antidoping agentur (WADA) udtrykker udarbejdelsen af World Antidoping Code på følgende måde: At sammenfatte og implementere et ensartet antidoping regelsæt, World Anti- Doping Code, repræsenterer et af de mest betydningsfulde resultater for antidoping samarbejdet til dato. Kodekset danner rammer for harmonisering af politik, regler og lovgivning indenfor antidoping anliggender for såvel offentlige indstanser som sportsorganisationer. Det fungerer i praksis sammen med fire Internationale Standarder, med det overordnede mål at harmonisere følgende områder: tests, laboratorier, dispensationer for brugen af forbudte stoffer også kaldet therapeutic use exemptions (TUEs) og den officielle liste over forbudte stoffer dopinglisten... Den fuldstændige beskrivelse og den resterende del af dokumentet kan hentes på: http://www.wada-ama.org/en/dynamic.ch2?pagecategory.id=250. På billedet ses den globale struktur indenfor WADA s antidoping police. WADA og The World Anti-Doping Code ( The Code ) international, selvstændig monitorering, rollen som regulator/vagthund i Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 1 -
forbindelse med udarbejdning af rammerne for den verdensomspændende dopingbekæmpelse indenfor sport ( The Code ). IOC (International Olympic Committee), IPC (International Paralympic Committee), IF (International Sports Federations) ansvar for udførelse af tests og sanktioner, den rent praktiske udførelse varetages ofte af nationale organisationer. Regeringer finansiel, politisk og strutrukturel opbakning mm. NOCs (National Olympic Committees), NPCs (National Paralympic Committees), NFs (National Sports Federations) forventes at efterleve implementering af kodekset NADOs (Nationale Antidoping Organisationer), RADOs (Regionale Antidoping Organisationer) ansvar for testning af udøvere på nationalt niveau, såvel til konkurrencer som udenfor konkurrence ( out-of-competition ).ydermere domsfældelse ved overtrædelse af antidopinglovgivningen samt undervisning omkring antidoping. Udøver og dennes omgangskreds efterleve antidopingkodekset Laboratorier analysere prøver fra dopingkontroller CAS (Court for Arbitration for Sports) endelig afgørelse af sportsrelaterede uenigheder. SLIDE 3: Overtrædelse af reglerne ifølge antidopingkodekset er defineret som følgende: 2.1 Tilstædeværelse af forbudte stoffer, markører eller metaboliter i dopingprøven fra udøveren. 2.2 Anvendelse eller forsøg på anvendelse af forbudte stoffer eller metoder. 2.3 At nægte prøveafgivelse, eller af anden ikke gyldig grund undlade at medvirke til afgivelse af prøve (fra udøverens side), efter anmodning fra antidopingautoriteter. 2.4 Overtrædelse af regler angående tilrådighed i forbindelse med Out-of Competition kontroller, eller manglende indberetning af opholdssteder. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 2 -
2.5 Manipulation af prøve, eller forsøg på dette, herunder gælder også proceduren omkring indsamling af samme. 2.6 Besiddelse af forbudte stoffer eller metoder. 2.7 indførsel eller udførsel af forbudte stoffer eller metoder. 2.8 Omdeling eller forsøg på samme, af forbudte stoffer eller metoder herunder gælder desuden at opfordre til brug af, samt at assistere med anvendelse af førnævnte. Det gældende antidoping kodeks fra 2003 kan downloades på: http://www.wada-ama.org/en/dynamic.ch2?pagecategory.id=250. SLIDE 4: Listen over forbudte stoffer følger nedenstående inddeling: I Stoffer og metoder forbudt i- og udenfor konkurrence: S1. Anabole stoffer S2. Hormoner og lignende stoffer S3. Beta-2-agonister S4. Hormonelle antagonister og modulatorer S5. Diuretika og andre sløringsstoffer M1. Forøgelse af ilttransporten. M2. Kemisk og fysisk manipulation M3. Gendoping. II Stoffer og metoder forbudt i konkurrence: Alle kategorier under sektion I plus S6. Stimulerende stoffer S7. Narkotika S8. Cannabinoider S9. Glukokortikosteroider III Stoffer forbudte i visse sportsgrene: P1. Alkohol P2. Beta-blokkere Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 3 -
IV Specificerede stoffer. Den aktuelle liste kan downloades på: www.wada-ama.org/en/dynamic.ch2?pagecategory.id=370 Listen opdateres årligt. SLIDE 5: Hvorvidt reglerne omkring antidoping respekteres, kontrolleres vha. testning af udøvere som inddeles i testgrupper. Internationale sportsforbund bør kategorisere udøvere på internationalt niveau med henblik på testning i én testgruppe såvel i som udenfor konkurrence. Dette forhold gør sig ligeledes gældende for de nationale forbund. Antidopingkontroller kategoriseres enten som værende forud anmeldte, eller uanmeldte kontroller, hvoraf sidsnævnte er at foretrække. Såfremt der er tale om en forud anmeldte kontrol skal være denne finde sted senest seks timer efter indkaldelsen, mens en uanmeldt kontrol skal påbegyndes senest en time efter indkaldelsen. I dette tidsrum skal udøveren i øvrigt overvåges uafbrudt. Specifikke informationer angående testprocedurer findes i det gældende antidoping kodeks fra 2003 og kan downloades på: http://www.wada-ama.org/en/dynamic.ch2?pagecategory.id=250. SLIDE 6: En dopingprøve kan bestå af en urin- eller en blodprøve. WADA tillader desuden indsamling af andre biologiske prøver såsom spyt, hår mm. Indtil videre er størstedelen af de insamlede prøver urinprøver, men anvendelse og efterfølgende analyse af blodprøver (A- og B-prøve af størrelsen 3 mililiter) vinder stadig større indpas. Blodprøver giver desuden indblik i udøvernes sundhed, eksempelvis monitoreres langrendsløberes hæmoglobin med henblik på at undgå eksempelvis højt blodtryk og eller blodpropper. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 4 -
SLIDE 7: Definitionen af WADAs retningslinier for Therapeutic Use Exemption er som følger: Therapeutic Use Exemption (TUE) skal betragtes som en tilladelse til at indtage et forbudt stof under strengt kontrollerede forhold.. Ansøgning om et TUE skal ske i overenstemmelse med de internationale standarder for ansøgning herom. Et TUE skal udstedes før et hvilken som helst stof på dopinglisten må indtages. I tilfælde af udstedelse gælder udelukkende den i TUEet nævnte indtagelsesform... Alle udøvere med et medicinsk anerkendt behov for behandling med et stof eller en metode nævnt på dopinglisten, har pligt til at ansøge om et TUE hos de relevante antidopingmyndigheder. For at udøveren kan blive tildelt et TUE skal der foreligge videnskabelig dokumentation for udøverens behov for behandling. Opfyldelse af fire kriterier er en nødvendighed for, at et TUE kan udstedes. Kriterierne er underlagt de internationale standarder for udstedelse af TUE: 1. Udøverens helbred bliver betydeligt forværret hvis ikke behandlig med det pågældende forbudte stof opretholdes eller påbegyndes. Det er underordnet om der er tale om en akut eller kronisk tilstand (Paragraf 4.2 International Standard for TUE) 2. Efter behandling med det pågældende forbudte stof, forventes en tilbagevenden til normalt helbred. Herunder gælder ikke kompensation for eksempelvis en lav endogen hormonproduktion. (Paragraf 4.3 International Standard for TUE). En præstationsforbedring som følge af behandlingen tillades ikke. Tilbagevenden til normalt helbred dækker over at udøveren som følge af behandlingen, kan konkurrere på samme niveau som det ville være tilfældet såfremt han/hun ikke var plaget af den givne forringelse af helbredstilstand. En præstationsforbedring må forventes, men det tillades ikke, at forbedringen overstiger hvad udøveren ellers kunne have præsteret uden lidelsen. 3. Der findes intet tilsvarende terapeutisk alternativ til anvendelse af det forbudte stof eller metoden (Paragraf 4.4. International Standard for TUE). For at der er tale om et tilsvarende terapeutisk alternativ, skal to krav være opfyldt: - Udelukkende dokumenteret og godkendte medikamenter kan komme i betragtning. - Definitionen af dokumentation og godkendelse kan variere fra land til land. De nationale variationer bør indgå i den overordnede betragtning ved afgørelse om udstedelse af TUE; et medikament kan eksempelvis være godkendt i ét land men ikke i et andet land. 4. Nødvendigheden for behandling med det forbudte stof eller metode, må ikke til fulde eller delvist være en konsekvens som følge af tidligere ikke-terapeutisk Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 5 -
indtagelse af et stof fra dopinglisten (Paragraf 4.5 International Standard for TUE). Et TUE kan udelukkende udstedes, hvis alle fire kriterier er opfyldt. Omfattende information om Therapeutic Use Exemptions (TUE) kan downloades på: www.wada-ama.org/en/dynamic.ch2?pagecategory.id=373. SLIDE 8: De fleste dopingstoffer er lægemidler som under normale forhold anvendes til behandling af medicinske lidelser. Som følge af dette har medikamenterne selvsagt en ønsket effekt på den pågældende lidelse, men ofte optræder der ligeledes uønskede bivirkninger. Disse biomedicinske bivirkninger bliver afprøvet og kortlagt ved adskillige forsøg inden medikamentet kan godkendes som lægemiddel. Kun hvis den gavnlige eller helbredende effekt står mål med de eventuelle bivirkninger, bliver medikamentet godkendt. Der perspektiveres naturligvis også for omfanget af de lidelser, som patienten må gennemgå i et sygdomsforløb, hvis disse er få eller kun optræder i mindre omfang, accepteres de eventuelle bivirkninger kun i ringere grad eller mindre omfang. Det er problematisk når raske udøvere indtager præstationsfremmende stoffer på trods af en ikke eksisterende nødvendighed. Ydermere anvendes medikamenterne ofte i såkaldte suprafarmakologiske doser, eller i kombination med andre medikamenter, uden en tilbundsgående undersøgelse af eventuelle interaktioner. Dette kan medføre bivirkninger som under normale omstændigheder ikke bliver kortlagt i sundhedsmæssig sammenhæng og som derfor kan repræsentere risici som ingen er i stand til at forudsige. Billedet viser sammenhængen mellem medikamenter anvendt med sundhedsfremmende formål for øje, kontra misbrug af samme stoffer i sportsverdenen. Pga. korrekt anvendelse og dosering ses en terapeutisk virkning i forbindelse med den sundhedsfremmende anvendelse, mens misbrug kan føre alvorlige, uventede bivirkninger med sig, som følge af suprafarmakologiske doseringer og/eller forkert anvendelse. Konsekvenserne af misbrug kan være forbigående, reversible eller ikke-reversible, eller have indflydelse på medikamentets oprindelige virkning. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 6 -
SLIDE 9: Overblik over organsystemer som påvirkes af misbrug af dopingstoffer. Følgende systemer vil blive gennemgået: - Hjertet - Blod - Hud - Leveren - Det muskuloskeletale system - Endokrine systemer - Centralnervesystemet - Immunsystemet - Gendoping vil desuden blive diskuteret kort. SLIDE 10: Adskillige biomedicinske bivirkninger af dopingmisbrug, kommer til udtryk i hjertet. Hvilke bivirkninger, og hvor svære bivirkningernes omfang er, afhængiger af flere faktorer; Hvilke stoffer der er tale om, hvor længe misbruget har stået på, dosering af den indtagede substans samt organismens individuelle sensitivitet. Fra person til person er det meget individuelt hvordan og i hvor høj grad stofferne virker dog er det et fællestræk at de mest alvorlige biomedicinske bivirkninger findes i hjertet. At der ofte anvendes højere doseringer i forbindelse med misbrug, end i sundhedsfremmende sammenhæng, forværrer risikoen for alvorlige bivirkninger. Det samme er tilfældet ved kombination af flere lægemidler (stacking), hvilket også ses hyppigt i sammenhæng med misbrug. Ifølge Deligiannis et al. er nedenstående stoffer forbundet med de største bivirkninger på hjertet: Anabole androgene steroider (AAS) (sværeste bivirkninger) > kokain > effedrin, alkohol, amfetaminer > hgh, beta-2-agonister > cannabinoider > glukokortikosteroider > erythropoietin > diuretika, narcotika (mindre bivirkninger). Stofferne kan medføre: Arytmier > hjertestop > hypertension > myokardieinfarkt > hjerteinsufficens > coronararterie lidelser > hypertrofi af venstre ventrikel. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 7 -
Detaljeret information findes i nedenstående udgivelse : Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. SLIDE 11: Bivirkninger af dopingstoffer på hjertet omfatter fem mekanismer. Den første er artherogenese-mekanismen. Anabole steroiders artherogenetiske bivirkninger er baseret på lipoprotein-profilen i blodet. Indtagelse af AAS kan medføre et fald i highdensity lipoprotein (HDL) kolesterol samt en øget koncentration af density lipoprotein (LDL) kolesterol. Ændringer i blodkarrene er det endelige resultat af ændringer i lipoproteinkoncentrationerne. I yderste konsekvens kan ændringerne føre til hjertestop, arteriel hypertension og thromboemboli. Øverste billede viser hypertrofisk koronararterie med hypertrofisk media og en fortykning i intima (EVG-farvning 100x forstørrelse) Nederste billede viser en tidligere infarkt med aneurisme og thrombe; indsat: ecstacia af højre koronararterie. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Hartgens & Kuipers (2004): Effects of Androgenic-anabolic Steroids in Athletes; Sports Med, 34 (8): 513-554. Tischer, Heyny-von Haußen, Mall & Doenecke (2003): Koronarthrombosen und -ektasien nach langjähriger Einnahme von anabolen Steroiden; Z Kardiol 92: 326-331. Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 8 -
SLIDE 12: Den anden mekanisme af de fem mekanismer med indflydelse på hjertet, er thrombedannelsen. AAS influerer påvirker koagulationssystemet via en modulering af to processer. For det første øges aggregationen af blodpladerne og for det andet fører misbrug af AAS til en mindsket fibrinolytisk aktivitet og prostacyklinsyntese. Sidst men ikke mindst kan konsekvenserne af AAS-misbrug svække kredsløbet, eksempelvis pga. hjerteinfarkt eller angina pectoris. På billedet ses en koronar-anginografi af a. Coronaria sinistra. 2 cm efter RIVA (Ramus interventricularis anterior) ses en 3 cm lang thrombe. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Hartgens & Kuipers (2004): Effects of Androgenic-anabolic Steroids in Athletes; Sports Med, 34 (8): 513-554. Tischer, Heyny-von Haußen, Mall & Doenecke (2003): Koronarthrombosen und -ektasien nach langjähriger Einnahme von anabolen Steroiden; Z Kardiol 92: 326-331. Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. SLIDE 13: Den tredje af de fem påvirkede mekanismer som er relateret til hjertet, er koronar arterie vasospasme mekanismen. Endothel-deriveret nitrogenoxid (NO) virker som en vasodilaterende faktor i arterievæggens glatte muskulatur. Det tyder det på, at AAS kan hæmme NOsyntesen, hvilket kommer til udtryk i form af vasospasmer eller i værste fald kardiovaskulær iskæmi eller infarkt. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Hartgens & Kuipers (2004): Effects of Androgenic-anabolic Steroids in Athletes; Sports Med, 34 (8): 513-554. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 9 -
Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. SLIDE 14: Den fjerde hjertes relaterede mekanisme som påvirkes af dopingstoffer, er direkte celledøds mekanismen. Den AAS inducerede vækst af cellerne, kan medføre hypertrofi af kardiomyocytter og i yderste konsekvens påvirke den anatomiske struktur på makroskopisk niveau. Denne hypertrofi kan resultere i en reduktion af den arterielle tilførsel af ilt. Yderligere udviser kardiomyocytterne en øget tendens til fibrose, og dermed forringelse af hjertets ydeevne. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Hartgens & Kuipers (2004): Effects of Androgenic-anabolic Steroids in Athletes; Sports Med, 34 (8): 513-554. Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. SLIDE 15: Den sidste hjerterelaterede mekanisme som påvirkes af dopingstoffer beskrives som degenerative forandringer. Fineschi et al. fremsatte i 2006 en teori om, at der kunne være en sammenhæng mellem katekolamin-myotoxitet og hjertestop. Ventrikelflimmer pga. myokardiel nekrose ville i så fald skyldes degenerative forandringer i de intramyokardielle sympatiske neuroner med hjertestop til følge. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Fineschi, Baroldi, Monciotti et al. (2001): Anabolic steroid abuse and cardiac sudden death: a pathologic study. Arch Pathol Lab Med, 125: 253-255. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 10 -
Hartgens & Kuipers (2004): Effects of Androgenic-anabolic Steroids in Athletes; Sports Med, 34 (8): 513-554. Deligiannis, Björnstad, Carre, Heidbüchel, Kouidi, Panhuyzen-Goedkoop, Pigozzi, Schänzer & Vanhees (2006): ESC Study Group of Sports Cardiology Position Paper on adverse cardiovascular effects of doping in athletes; European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation, 13:687 694. SLIDE 16: Manipulation af blod og kan generelt deles i to grupper; misbrug af erythropoietin og lignende stoffer, samt autologe og homologe transfusioner. Begge former for manipulation medfører ændringer i blodets sammensætning. Erythropoietin øger egenproduktion af røde blodlegemer, hovedsageligt erythrocytter, mens transfusioner øger det cirkulerende blodvolumen øjeblikkeligt. Fælles for de to manipulationsformer er en øget risiko for thromboser i de dybe vener, lungeemboli, koronare og/eller cerebrale thromboser samt infektiøse lidelser. SLIDE 17: De to dele af kredsløbet, hhv. det arterielle og det venøse system er afbilledet. Forskellige kliniske komplikationer er forbundet med de to systemer Stimuleret erythropoiese øger mængden af røde blodlegemer, niveauet i hæmoglobinkoncentration og hæmatokrit, hvilket medfører øget viskositet og risiko for thrombedannelse. I det arterielle system kan opstå cerebral og/eller koronar thrombose, mens lungeemboli og thromboser i de dybe vener er de overhængende risici i det venøse system. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Jelkmann (2001): Beneficial and adverse Effects of Erythropoietin Therapy in Peters, Schulz, Michna: Biomedical Side Effects of Doping. Wissenschaftliche Berichte und Materialien des Bundesinstitutes für Sportwissenschaft 13; Sport und Buch, Köln 2001, p35-42. www.lrz-muenchen.de/~tc131ac/webserver/webdata/index.html Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 11 -
SLIDE 18: Kredsløbet og blodets sammensætning står for ilttilførslen (O 2 ) til hele organismen, og O 2 -tilførslen til hjerte- og skeletmuskulatur vil typisk udgøre den begrænsende faktor i eksempelvis udholdenhedsidræt. Flere forskellige parametre har indflydelse på iltbæringskapaciteten, men cardiac output og den maksimale O 2 -ekstraktion udgør de vigtigste heraf. I særdeleshed vil en forøgelse af hæmoglobinkoncentrationen forbedre fysiske præstationer. Metoder som anvendes til at øge blodets iltbindingskapacitet associeres med de samme biomedicinske bivirkninger som for kredsløbet. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Jelkmann (2001): Beneficial and adverse Effects of Erythropoietin Therapy in Peters, Schulz, Michna: Biomedical Side Effects of Doping. Wissenschaftliche Berichte und Materialien des Bundesinstitutes für Sportwissenschaft 13; Sport und Buch, Köln 2001, p35-42. www.lrz-muenchen.de/~tc131ac/webserver/webdata/index.html SLIDE 19: På figuren ses den farmakologiske påvirkning under proliferation af røde blodlegemer. Dannelsen af røde blodlegemer starter i nyrene, går over knoglemarven og slutter i muskulaturen. Målet med den farmakologiske påvirkning, er at stimulere den endogene produktion af erythropoietin, som resulterer i øget erythropoiese.i knoglemarven, og endelig en øget produktion af røde blodlegemer. De legale fysiologiske metoder, omfatter stimulation af kredsløbet ved fysisk træning og ophold under forhold med hypoxi. Originalt abstract af Elliot S (2008): British Journal of Pharmacology, 529 541: Erythropoiesis-stimulating agents and other methods to enhance oxygen transport Oxygen is essential for life, and the body has developed an exquisite method to collect oxygen in the lungs and transport it to the tissues. Hb contained within red blood cells (RBCs), is the key oxygen-carrying component in blood, and levels of RBCs are tightly controlled according to the demand for oxygen. The availability of oxygen plays a critical role in athletic performance, and agents that enhance oxygen delivery to tissues increase aerobic power. Early methods to increase oxygen delivery included training at altitude, and later, transfusion of packed RBCs. A breakthrough in understanding how RBC formation is controlled included the discovery of erythropoietin (Epo) and cloning of the EPO gene. Cloning of the EPO gene was followed by commercial development of recombinant human Epo (rhuepo). Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 12 -
Legitimate use of this and other agents that affect oxygen delivery is important in the treatment of anaemia (low Hb levels) in patients with chronic kidney disease or in cancer patients with chemotherapy-induced anaemia. However, competitive sports was affected by illicit use of rhuepo to enhance endurance performance. Testing methods for these agents resulted in a cat-and-mouse game, with testing labs attempting to detect the use of a drug or blood product to improve athletic performance (doping) and certain athletes developing methods to use the agents without being detected. This article examines the current methods to enhance aerobic performance and the methods to detect illicit use. På billedet ses det de komplette organiske systemer som har med O 2 -transport at gøre, samt metoder til forøgelse af den iltbærende kapacitet. SLIDE 20: Klinisk undersøgelse af huden kan indikere brug af AAS. Længerevarende misbrug af AAS eller glucocorticosteroider, kan føre til striae distensae og/eller acne. Af andre synlige, men mindre almindelige bivirkninger, kan nævnes alopeci og hypertrichose. Glucocortikorticosteroider medfører vævsatrofi, forringet sårheling og svækkelse af huden. Stimulanser, narkotika, corticotropin, erythropoietin og alkohol er stoffer som misbruges i mindre omfang, hvorfor bivirkningerne i denne sammenhæng kun i ringere omfang er beskrevet. Misbrug af stimulanser, i særdeleshed amfetaminer, fører ofte til dehydrering. Urticaria, erythem og puritus kan skyldes misbrug af narkotika. Generelle allergiske reaktioner observeres ind imellem ved corticotropin mens reaktionerne er mere lokale ved erythropoietin eksempelvis omkring indstikstedet. For tidlig aldring af huden kan indikere alkoholmisbrug. SLIDE 21: Ved misbrug af AAS hos vægtløftere, ses en udtalt grad af striae distensae, som udtryk for atrofi af huden, tydeligst i de områder af huden som er udsat for øget stræk, eksempelvis skuldre, ryg, bryst og overekstremiteterne. Træningsinduceret distension synes at være årsagen hertil. Billederne viser to eksempler på striae distensae, som følge af intensiv vægtløftning og misbrug af AAS. Øvre billede: Striae distensae hos vægtløfter Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 13 -
Nedre billede: Striae distensae hos en bodybuilder Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Karamfilov & Elsner (2002): Sport als Risikofaktor und therapeutisches Prinzip in der Dermatologie; Hautarzt, 53: 98-103 Wollina, Pabst, Schönlebe, Abdel-Naser, Konrad, Gruner, HAroske, Klemm & Schreiber (2007): Side effect of topical androgenic and anabolic substances and steroids. A short review. Acta Dermatoven APA, 16 (3): 117-122 SLIDE 22: Unge og stærke udøvere med acne lokaliseret på ryg og/eller bryst bør vække den praktiserende læges opmærksomhed, idet der kan være tale om såkaldt steroid-acne som er en følgevirkning af AAS. AAS stimulerer de sebakøse kirtler, med en øget sebum ekskretion og dermed en øgning af lipider på hudens overflade til følge. Resultatet kan være en øgning i propionibakterie-acnae Original Abstract of Melnik et al. (2007): J Dtsch Dermatol Ges. 5(2), 110-117: Abuse of anabolic-androgenic steroids and bodybuilding acne: an underestimated health problem Abuse of anabolic-androgenic steroids (AAS) by members of fitness centers and others in Germany has reached alarming dimensions. The health care system provides the illegal AAS to 48.1 % of abusers. Physicians are involved in illegal prescription of AAS and monitoring of 32.1 % of AAS abusers. Besides healththreatening cardiovascular, hepatotoxic and psychiatric long-term side effects of AAS, acne occurs in about 50 % of AAS abusers and is an important clinical indicator of AAS abuse, especially in young men 18-26 years of age. Both acne conglobata and acne fulminans can be induced by AAS abuse. The dermatologist should recognize bodybuilding acne, address the AAS abuse, and warn the patient about other potential health hazards. På øvre billede ses Acne papulopustulosa induceret af AAS. På nedre billede ses Acne conglobata induceret af AAS. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 14 -
SLIDE 23: Leveren er det vigtigste organ når det gælder inaktiveringen af toksiske stoffer og metabolisme, ligesom produktion af galde, der er et vitalt element i omsætning af fedt i fordøjelseskanalen, også foregår i leveren Grundet den korte fysiske afstand mellem leverceller og blodbanen, samt den høje perfusion af blod er organet overordenligt udsat for skadelige stoffer i blodet. De i histologisk sammenhæng mest interessante celletyper i leveren er parenchym- og Kuppfer-celler, som står for hhv. støttende funktioner i form af bindevæv og fagocytose af toksiske partikler. I kraft af den detoxificerende funktion er leveren et meget udsat organ, når det drejer sig om biomedicinske følgevirkninger af dopingstoffer. I særdeleshed kan AAS medføre galdestase, cholestase, pelosis hepatitis, hepatoma og dysregulation af lipoproteiner. Hormoner og lignende stoffer, har indvirkning på organvækst og funktionsforstyrrelser. Akut leversvigt og hepatitis kan være konsekvenser af misbrug med stimulanser. Narkotika, alkohol og beta-blokkere kan føre til leversvigt, fedtlever (steatosis hepatis) og levercirrhose, der er indvidere reporteret uspecifikke lidelser i den øvre abdominale region. Yderligere information kan findes i nedenstående publikation: Müller-Platz, Nishino & Sarikaya (2007): Gastrointestinal tract and liver. In Sarikaya, Peters, Schulz, Schönfelder & Michna: Congress Manual: Biomedical Side Effects of Doping; München 2007, p66-88. www.doping-prevention.com SLIDE 24: Forstyrrelser i leverfunktionen og lidelser forbundet med medikamentøs terapi med AAS, skyldes hovedsageligt indtagelse af 17-α-alkylerede steroider (eksempelvis methyltestosteron, stanozolol, oxymetholon, fluoxymesteron, norethandrolon og metandienon). Galdestase, cholestase, pelosis hepatitis, hepatomer, er alle eksempler på dysfynktioner i leveren. Ydermere har undersøgelser påvist et fald i HLD-kolesterol koncentration, den gavnlige form, og en stigning i LDL-kolesterol som er den skadelige form, samt atherogenic-promoting apolipoprotein A. De nævnte følgevirkninger er i reglen ireversible efter misbrugets ophør. På billedet ses inflammation af leveren; fedtholdige leverceller og dannelse af levercyster er eksempler på direkte beskadigelse af leveren kan opstå. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 15 -
Original Abstract of Hartgens & Kuipers (2004): Sports Med 34 (8), p513-554: Effects of Androgenic-Anabolic Steroids in Athletes Androgenic-anabolic steroids (AAS) are synthetic derivatives of the male hormone testosterone. They can exert strong effects on the human body that may be beneficial for athletic performance. A review of the literature revealed that most laboratory studies did not investigate the actual doses of AAS currently abused in the field. Therefore, those studies may not reflect the actual (adverse) effects of steroids. The available scientific literature describes that short-term administration of these drugs by athletes can increase strength and bodyweight. Strength gains of about 5 20% of the initial strength and increments of 2 5kg bodyweight that may be attributed to an increase of the lean body mass have been observed. A reduction of fat mass does not seem to occur. Although AAS administration may affect erythropoiesis and blood haemoglobin concentrations, no effect on endurance performance was observed. Little data about the effects of AAS on metabolic responses during exercise training and recovery are available and, therefore, do not allow firm conclusions. The main untoward effects of short- and long-term AAS abuse that male athletes most often self-report are an increase in sexual drive, the occurrence of acne vulgaris, increased body hair and increment of aggressive behaviour. AAS administration will disturb the regular endogenous production of testosterone and gonadotrophins that may persist for months after drug withdrawal. Cardiovascular risk factors may undergo deleterious alterations, including elevation of blood pressure and depression of serum high-density lipoprotein (HDL)-, HDL2- and HDL3- cholesterol levels. In echocardiographic studies in male athletes, AAS did not seem to affect cardiac structure and function, although in animal studies these drugs have been observed to exert hazardous effects on heart structure and function. In studies of athletes, AAS were not found to damage the liver. Psyche and behaviour seem to be strongly affected by AAS. Generally, AAS seem to induce increments of aggression and hostility. Mood disturbances (e.g. depression, [hypo-]mania, psychotic features) are likely to be dose and drug dependent. AAS dependence or withdrawal effects (such as depression) seem to occur only in a small number of AAS users. Dissatisfaction with the body and low self-esteem may lead to the so-called reverse anorexia syndrome that predisposes to the start of AAS use. Many other adverse effects have been associated with AAS misuse, including disturbance of endocrine and immune function, alterations of sebaceous system and skin, changes of haemostatic system and urogenital tract. One has to keep in mind that the scientific data may underestimate the actual untoward effects because of the relatively low doses administered in those studies, since they do not approximate doses used by illicit steroid users. The mechanism of action of AAS may differ between compounds because of variations in the steroid molecule and affinity to androgen receptors. Several pathways of action have been recognised. The enzyme 5-α-reductase seems to play an important role by converting AAS into dihydrotestosterone (androstanolone) that acts in the cell nucleus of target organs, Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 16 -
such as male accessory glands, skin and prostate. Other mechanisms comprises mediation by the enzyme aromatase that converts AAS in female sex hormones (estradiol and estrone), antagonistic action to estrogens and a competitive antagonism to the glucocorticoid receptors. Furthermore, AAS stimulate erythropoietin synthesis and red cell production as well as bone formation but counteract bone breakdown. The effects on the cardiovascular system are proposed to be mediated by the occurrence of AAS-induced atherosclerosis (due to unfavourable influence on serum lipids and lipoproteins), thrombosis, vasospasm or direct injury to vessel walls, or may be ascribed to a combination of the different mechanisms. AAS-induced increment of muscle tissue can be attributed to hypertrophy and the formation of new muscle fibres, in which key roles are played by satellite cell number and ultrastructure, androgen receptors and myonuclei. SLIDE 25: Forbudte stoffer har stor indflydelse på det muskuloskeletale system. AAS kan føre til knoglefrakturer, senepatologi og rhabdomyolyse eller prematur lukning af epifyseskiverne, resulterende i standsning af længdevæksten. Strukturen i senevævet kan også blive beskadiget, hvorfor senerupturer hos unge udøvere bør tolkes som et advarselstegn på et evt. AAS misbrug af den behandlende læge, Hormoner og lignende stoffer kan føre til kliniske symptomer såsom akromegali. I dette tilfælde er der tegn på en endokrin oversekretion af hypofysen. De synlige ændringer af knogle og brusk kan være forstørrelse af hænder og fødder, næse, kindben, tænder, tunge og ører. Beta-2-agonister anvendes i forbindelse med behandling af astmaanfald, men indvirker desuden på fysiologiske processer i skeletmuskulatur. Negative følgevirkninger på knoglestruktur, eksempelvis mindsket knoglemasse og mineraltæthed, muskulær tremor og kramper. Glucocorticosteroider kan føre til osteoporose, og øget risiko for frakturer og forringelse af knoglens genopbygning. Ydermere er der høj risiko for en nedsat næringtilførsel til musklerne samt muskelatrofi. Beta-blokkere anvendes i medicinsk øjemed til behandling af hjerteslidelser, men har også negativ indvirkning på muskulaturen, bl.a. reduceret glukoneogenese. Yderligere information kan findes i nedenstående publikation: Müller-Platz, Nishino & Sarikaya (2007): Gastrointestinal tract and liver. In Sarikaya, Peters, Schulz, Schönfelder & Michna: Congress Manual: Biomedical Side Effects of Doping; München 2007, p66-88. www.doping-prevention.com Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 17 -
SLIDE 26: Misbrug af AAS kan have vidt forskellig indflydelse på det muskuloskeletale system. AAS kan føre til knoglefrakturer eller prematur lukning af epifyseskiverne, resulterende i ophør af længdevækst. Strukturen i senevævet kan også blive beskadiget, og ændre på senernes biomekaniske egenskaber. Resultatet bliver en stiv og mindre elastisk sene, hvilket formentlig skyldes de ufysiologisk hurtige adaptationer som AAS inducerer. Adaptationerne forekommer dog i mindre grad i de dårligt vaskulariserede senestrukturer, hvilket gør senerne til det svageste led i kæden, og en naturligt begrænsende faktor. Nedbrydning af muskulatur ved rhabdomyolyse, kan forkomme ved indtagelse af AAS i kombination med vægttræning. Nedenstående publikation omhandler multible senerupturer hos en AAS misbrugende fodboldspiller. Original Abstract of Isenberg et al. (2008): Unfallchirurg, 46-49: Successive ruptures of patellar and Achilles tendons. Anabolic steroids in competitive sports Derivatives of testosterone or of 19-nor-testosterone are used as anabolics for the purpose of improving performance although the effect of anabolics is known still to be under discussion. The use of anabolic steroids continues among competitive athletes despite increased controls and increasingly frequent dramatic incidents connected with them. Whereas metabolic dysfunction during anabolic use is well documented, ruptures of the large tendons are rarely reported. Within 18 months, a 29-year-old professional footballer needed surgery for rupture of the patellar tendon and of both Achilles tendons. Carefully directed questioning elicited confirmation that he had taken different anabolic steroids regularly for 3 years with the intention of improving his strength. After each operation anabolic steroids were taken again at a high dosage during early convalescence and training. Minimally invasive surgery and open suturing techniques led to complete union of the Achilles tendons in good time. Training and anabolic use started early after suturing of the patellar tendon including bone tunnels culminated in histological confirmed re-rupture after 8 weeks. After a ligament reconstruction with a semitendinosus tendon graft with subsequent infection, the tendon and reserve traction apparatus were lost. Repeated warnings of impaired healing if anabolic use was continued had been given without success. In view of the high number of unrecorded cases in competitive and athletic sports, we can assume that the use of anabolic steroids is also of quantitative relevance in the operative treatment of tendon ruptures. Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 18 -
Billedet viser patella (gule pile) og den manglende forbindelse til tibia (ruptur af tendo patella) SLIDE 27: De endokrine organer påvirkes forskelligt af forbudte stoffer. AAS påvirker både det kvindelige og det mandlige reproduktive system medfører insulinresistens og forstyrrelser i glukosebalancen. Skjoldbruskkirtlens funktion påvirkes af væksthormon og gonadotropiner, mens glukokorticosteroider giver forstyrrelser i bynyrebarkens funktion. Se nedenstående publikationer for detaljeret information: Georgieva (2007): Reproductive and endocrine system. In Sarikaya, Peters, Schulz, Schönfelder & Michna: Congress Manual: Biomedical Side Effects of Doping; München 2007, p89-111. www.doping-prevention.com SLIDE 28: AAS påvirker det mandlige reproduktive system. De sekretoriske og gametogenetiske funktioner i testiklerne er begge afhængige af sekretion af gonadotropin-releasing hormon (GnRH) fra hypothalamus, som stimulerer sekretion af gonadotropiner, luteiniserende hormon (LH) og det follikelstimulerende hormon (FSH) fra hypofysens forlap. I kraft af at være derivater af testosteron, har AAS udtalt effekt på den mandlige hypothalamus-hypofyse-gonadale akse, og misbrug kan resultere i det kliniske syndrom; hypogonadotropisk hypogonadisme. Denne steroid-inducerede hypogonadal tilstand er karakteriseret ved nedsat serum koncentrationer af FSH og LH, lav endogen testosteron produktion, nedsat spermatogenese og testes atrofi. Disse virkninger skyldes den negative feedback af anabole steroider på hypothalamus-hypofyse-aksen og muligvis også de lokale suppressive virkninger af overskydende androgener på testes. Indgift af AAS efterligner et øget niveau af cirkulerende endogen testosteron. Høje testosteron niveauer samt AAS, hæmmer LH sekretion ved direkte påvirkning af hypofysens forlap men også ved at hæmme sekretion af GnRH fra hypothalamus. Dette medfører igen et tilsvarende fald i sekretion af både LH og FSH og faldet i LH reducerer produktionen af endogen testosteron. Administration af høje doser af testosteron inducerer suprafysiologiske niveauer af serum (total såvel som frit) Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 19 -
testosteron. Serumkoncentrationer af østradiol, androstenedion og Dihydrotestosteron (DHT) stiger også på grund af perifer omdannelse af AAS. På billedet ses en sammenligning mellem en normal størrelse testis, og formindsket testis efter AAS misbrug. Se nedenstående udgivelse for detaljeret information: Georgieva (2007): Reproductive and endocrine system. In Sarikaya, Peters, Schulz, Schönfelder & Michna: Congress Manual: Biomedical Side Effects of Doping; München 2007, p89-111. www.doping-prevention.com SLIDE 29: Insulinresistens og nedsat serum-glukose kan være induceret af AAS misbrug. Disse ændringer minder om type 2-diabetes og er observeret hos patienter behandlet med 17-α-alkylerede preoralt administrerede androgener, og hos mandlige sportsudøvere som har benyttet sig af AAS over en længere periode (3-7 år). Selv om der ikke har været dokumenterede tilfælde af diabetes mellitus hos udøvere som anvender AAS, er disse ændringer forbundet med øget risiko for lidelser i hjertet. Se nedenstående publikation for detaljeret information: Georgieva (2007): Reproductive and endocrine system. In Sarikaya, Peters, Schulz, Schönfelder & Michna: Congress Manual: Biomedical Side Effects of Doping; München 2007, p89-111. www.doping-prevention.com SLIDE 30: Anabolske androgene steroider fører til en ubalance i samspillet mellem frit østrogen og frit androgen i det mandlige brystvæv. Som en konsekvens heraf kan gynækomasti forekomme. På billederne ses: Gynækomasti hos en 30-årig amatørbodybuilder (øverste billede) og gynækomasti hos en 25-årig professionel bodybuilder (nederste billede). Yderligere information på: www.doping-prevention.com - 20 -