Nr.: Emne Carbamazepin Antiepileptikum, som især anvendes til behandling af psykomotoriske og fokale anfald samt grand mal. Bruges desuden til behandling af trigeminusneuralgi, diabetes insipidus, alkoholabstinenssymptomer og visse psykiatriske lidelser. Synonymer Indholdsstof Carbamazepin Præparat Tegretol 100mg, 200 mg, 200mg depot, 400mg depot, 20mg/ml oral susp., 125 mg supp, 250 mg supp. Trimonil Retard 200mg, 300mg, 400mg, 600mg Karbamazepin 200mg Afgrænsning Virkningsmekanisme Kinetik Inkluderer ikke øvrige antiepilepika/antikonvulsiva. Se særskilte instrukser Virkningsmekanismen er ikke endeligt afklaret. Nedsætter formentlig polysynaptiske reaktioner og blokerer den post-tetaniske potentiering. Den ved epilepsi og alkoholabstinenser nedsatte krampetærskel forhøjes og paroxysmale smerteanfald ved trigeminusneuralgi forhindres. Carbamazepin hører til de mindre sederende krampestillende midler. Stoffet har en vis antidiuretisk (ADH-lignende) og antikolinerg effekt. Carbamazepin har en membranstabiliserende effekt på bl.a. hjertet Absorberes næsten fuldstændig (70-90%) fra mavetramkanalen. Maksimal plasmakoncentration (Cmax) opnås normalt efter 4 5 (8-12) timer. Biotilgængeligheden er ca. 70 79 %, men med stor intra- og interindividuel variabilitet. Proteinbinding ca. 75%. Fordelingsvolumen (Vd) er 0,8-1,9 l/kg. Carbamazepin metaboliseres næsten fuldstændigt (98 %) i leveren via cytochrom P450 3A4 til aktive metabolitter. Indgår i enterohepatisk cirkulation. Halveringstiden (t½) for carbamazepin er initialt 30-40 timer og falder ved fortsat dosering til 10-20 timer pga. autoinduktion. T½ for de aktive metabolitter er 25 til 65 timer efter enkelt dosis og 12-17 timer efter fortsat dosering (autoinduktion). Depottabletterne afgiver kontinuerlig carbamazepin over ca. 6 timer. Maksimal plasmakoncentration nås ca. 12 (24) timer efter enkeltindgift. Ved daglig indgift af terapeutiske doser indtræder steady state-plasmakoncentration efter ca. 7 døgn. Ændring af kinetik ved toksiske doser T½ øges ved overdosering, således at forgiftningsforløbet kan strække sig 40 timer og mere. C max er ligeledes forsinket op til 48 timer (96 timer for depottabletter) Ved intoksikation summeres effekten af carbamazepin og dets metabolit epoxycarbamazepin, således at forløbet kan fremstå 2-faset og den maksimale påvirkning opstår efter at carbamazepin koncentrationen er faldende. Risikovurdering Generelt Potentiel farlig forgiftning. Behandles efter de samme retningslinjer som forgiftninger med cykliske antidepressiva. Koncentrationsmåling vigtig for vurdering af forgiftningsgraden. Terapeutisk dosis Voksne: 600-1200 (2000) mg daglig fordelt på 2 doser. Børn < 6 år: Max 35 mg/kg/døgn fordelt på 2-3 doser. Side 1 ud af 5
Børn 6-12 år: Max 1000 mg/døgn. Børn 12-15 år: Max 1000 mg/døgn. Børn 15 år: Max 1200 mg/døgn. Obs: Doser hos børn titreres klinisk til ønsket effekt (anfaldfrihed). Ovenstående maksimaldoser anvendes sjældent og der forekommer forgiftningssymptomer under den terapeutiske maksimal dosis. Toksisk dosis Stor variation mellem indtagen dosis og toksisk effekt. F. eks har indtag af 4 g medført død hos 12 årig og 10 g har medført død hos voksen, mens 32 g er overlevet. Obs.: Nedenstående oversigt er baseret på få sygehistorier og kun en grov vejledning. Forgiftningsgraden bør fortrinsvis vurderes vha. serum-carbamazepin koncentrationer. Voksen Børn (1-3 år) Forgiftningsgrad Dosis symptomer let 1200-2800 mg Træthed, nystagmus, opkastning moderat 3-10 g Bevidsthedspåvirkning svær 10-20 g Kramper, koma letal 30-40 g Hypotoni, cirkulationssvigt let 1200-2800 mg Træthed, nystagmus, opkastning moderat 3-10 g Bevidsthedspåvirkning svær 10-20 g Kramper, koma letal 30-40 g Hypotoni, cirkulationssvigt Terapeutisk koncentration i steady state 20-40 µmol/l. Toksiske koncentration Cabamazepin koncentrationen korrelerer med den kliniske forgiftningsgrad og komavarigheden. Fald af carbamazpepin koncentrationen har dog ingen positiv prognostisk værdi ved vedvarende neurologiske og kardiovaskulære symptomer! Toxisk koncentration: > 45 µmol/l Alvorlige forgiftninger med mere udtalte cerebrale symptomer som choreiforme bevægelser, hallucinationer, koma og kramper: > 100 µmol/l Meget alvorlige forgiftninger med kardiotoksiske symptomer > 170 µmol/l. Risikopatienter Patienter med svært nedsat leverfunktion eller aktiv leversygdom Patienter med kardiovaskulær sygdom Obs.: Ældre og nyreinsufficiente udgør iflg. Prodoktresuméet ingen særlig risikogruppe, anføres dog som risikogruppe i de svenske vejledninger. Interaktioner med andre lægemidler/stoffer Metabolismen af carbamazepin kan hæmmes af lægemidler, der påvirker leverens CYP450 3A4 (f.eks. cimetidin, calciumantagonister, fluconazol, isoniazid, ritonavir, makrolider) såle- Side 2 ud af 5
des at uventet kraftig carbamazepin-effekt og bivirkninger kan opstå: Dextropropoxyfen: Øger plasmakoncentrationen af carbamazepin. Mekanisme ukendt. MAO-hæmmere (isocarboxacid, selegilin, moclobemid: Øger risikoen for hypertensiv krise, hyperpyrexi og krampeanfald. Mekanisme ukendt. Vigabatrin: Reducerer clearance af carbamazepin. Mekanisme ukendt. Klinik manifestation Symptomer og objektive fund Neuromuskulære forstyrrelser ses hyppigst. Kardiovaskulære forstyrrelser er sjældne ved moderat overdosering; svære kardielle komplikationer finder normalt kun sted efter indtag af meget høje doser (> 10g hos voksen, børn?). Lettere overdosering medfører døsighed, ataxi, sløret tale, nystagmus, dystoniske reaktioner (evt. hyperkinesier), hallucinationer og opkastninger. Svær overdosering medfører koma, krampeanfald, respirationsdepression, dysarrytmier og ekg-forandringer som ved forgiftning med cykliske antidepressiva. I et enkelt tilfælde er ekg-forandringerne debuteret ca. 1 døgn efter indtagelse af overdosis. Desuden forekommer nedsat kontraktilitet af myokardiet, lungeødem og hypotension. Akut nyresvigt og pankreatit er set efter massiv overdosering. Hyponatriæmi og hæmolyse er beskrevet. Tidsmæssige forløb af forgiftning Forgiftningssymptomer kan optræde med latens. Ved intoksikation summeres effekten af carbamazepin og dets metabolit epoxycarbamazepin, således at forløbet kan fremstå 2-faset og den maksimale påvirkning opstår efter at carbamazepin koncentrationen er faldende (op til 36 timer efter indtag). Undersøgelser Klinik Cirkulation, EKG, evt. telemetri Respiration Bevidsthedsniveau Neurologiske symptomer Paraklinik: S-konc. carbamazepin (1. prøve ca. 3-4 timer efter indtag, 6-8 timer ved depotpræparat) hgb, tromboc., leucoc., lever-, nyretal, amylase, elektrolytter A-punktur. Behandling Behandlingsindikation: Indtagelse af > maksimalterapeutisk døgndosis carbamazepin eller S-carbamazepin > 45 µmol/l eller kliniske forgiftningssymptomer Initialbehandling Aktiv kul - 50 g til voksne, 1 g pr kg til børn. Gives indenfor 4 timer efter formodet indtag - også til den asymptomatiske patient. Ved forgiftningssymptomer gives kul også sent i forløbet (Op til 24 timer) ogentages med 4 timers mellemrum i doser mellem 25 50g i op til 48 timer (kumuleret kuldosis 200g) på grund af enterohepatisk cirkulation (4). Ved livstruende forgiftninger gives altid kul uanset indtagelsestidspunktet. Side 3 ud af 5
Andre eliminationsfremmende tiltag Hæmodialyse/-perfusion kan være indiceret ved S-carbamazepin > 170 µmol/l, effekten imidlertid begrænset (og mindre effektiv end indgift af multiple doser kul!!) pga. stoffets hydrofobe egenskaber (20% reduktion af S-carbamazepin ved hæmoperfusion) Symptomatisk behandling Sikring af respiration, evt. respiratorbehandling Forlænget QRS-interval > 100 msek., arytmier eller hypotension gives NaHCO 3 (84 g/l), 100 ml, sv.t. 100 mmol (børn: 1mmol/kg) over 15 min. som bolus under kontinuerlig EKG monitorering (telemetri). Tilsigtet plasma ph.: 7.5-7.55. Ved fortsat QRS forlængelse gentages bolus eller fortsættes med infusion NaHCO 3 (100-150 mmol i 1 liter 5 % Glucose) over 4-6 timer. Ved manglende effekt eller hyperkapni er assisteret ventilation (hyperventilation) indiceret. Ved Torsades de pointes arytmi gives Magnesiumsulfat. Ved A -V blok transvenøs pacing Ventrikulær takykardi, der ikke responderer på NaHCO 3, kan behandles med Lidocain, 1 mg/kg som i.v. bolus efterfulgt af infusion af 20-50 µg/kg/min. Ved hypotension gives yderligere isoton NaCl (10-30 ml/kg) og ved behov pressorstoffer (noradrenalin, 0.1-0.2 µg/kg/min) eller dobutamin. Glucagon i.v., 10 mg kan forsøges ved behandlingrefraktær hypotension. Ved kramper gives benzodiazepiner (diazepam, 5-10 (-20) mg i.v. til voksne. Børn: 0.1-0.2 mg/kg i.v.). Følgende lægemidler er kontraindiceret i behandlingen af carbamazepinforgiftning Klasse IA antiarytmika (Quinidin) og IC antiarytmika (Flecainid/Tambocor og propafenon/ Rytmonorm); besidder membranstabiliserende effekt. Klasse III antiarytmika (Amiodaron/Cordarone og sotalol/sotalol); kan forlænge QTintervallet. Betablokkere og calciumantagonister; kan udløse/forværre hypotension. Fenytoin og fysostigmin; kan være proarytmogene. Behandling af den sent ankomne patient GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient pga. forsinket ventrikeltømning og udtalt enterohepatisk cirkulation I øvrigt følges ovenstående behandlingskriterier. Kriterier for behandlingsophør Hvis QRS komplekserne er < 100 msek. efter 4-6 timer og en kort pause uden NaHCO 3, kan infusionen stoppes. Observation og monitorering Monitoreringsindikation Patienter der har indtaget >20mg/kg carbamazepin og/eller er klinisk påvirket bør observeres under indlæggelse i 36 timer pga. risiko for neurologisk, respiratorisk og cirkulatorisk påvirkning. Monitoreringsparametre Bevidsthedsniveau/Neurologiske symptomer Respiration - RF, saturation Side 4 ud af 5
Kredsløb - BT, puls Kontinuerlig telemetri ( 1. grad AV blok, QRS forlængelse, tab af P tak, forværring af eksisterende AV-blok telemetri) S-konc carbamazepin hver 12. til 24. time (depotpræparat hver 24. til 48. time) afhængig af klinik og indtagen mængde. Formålet er at sikre sufficient elimination. Ved svære tilfælde følges elektrolytter, nyre- og levertal, amylase og syrebasesatus. Obs.: Forværring af kliniske symptomer kan forekomme på trods af faldende s-konc. Kriterier for nedtrapning af observation/monitorering Respiratorisk og cirkulatorisk stabil 36 timer efter indtag. Opfølgning - - Supplerende oplysninger Carbamazepin kan medføre falsk positiv svar for tricycliske antidepressiva ved blod og urin screening. Omregningsfaktor: mg/l x 4.233 = µmol/l. Referencer Medicin.dk 1) POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically. 2) Svenske vejledninger 2008 3) Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8th edition. 4) Positionpaper MDAC. Clinical Toxicology, 37(6), 731 751 (1999) Bilag Udarbejdet af: Gesche Jürgens (GJ02) Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 24-02-10 Side 5 ud af 5