Hæmostase og trombose Ved Læge Lene Høimark Klinisk farmakologisk afdeling, Århus Sygehus. 1 Definition Disposition Koagulationskaskaden Stoffer med virkning på koagulationskaskaden Trombocyt adhæsion og aktivering Stoffer med antitrombotisk virkning Fibrinolyse/trombolysis Stoffer med fibrinolytisk/antifibrinolytisk hæmostatisk effekt 2 Hæmostase: Skal sikre organismen mod blødninger og fremme hurtig opheling af karskaden. Karlæsion vasokonstiktion trombocyt aktivering/adhæsion Fibrin dannelse Virchovs triade og risiko for trombose Stase Graviditet Kirurgi Immobilisering mm Trombose: Patologisk dannelse af en hæmostatisk prop ( blodprop ) i det vaskulære system, uden tilstedeværelse af blødning Koagel: Koaguleret blod. Amorf, elastisk, blød. Embolus: Trombosedel som brækker af og føres med blodstrømmen. Kan give ophav til blodpropper i andre organer afhængig af udgangspunkt i karsystemet; eks lungeemboli eller emboli i hjerne.. 3 Inflammation Kirurgi Traumer Aterosklerose mm Karvægs læsion koagulations faktorer Graviditet Hormoner Koagulationsforstyrrelser mm Hvid trombe Delvis okklusion af blodkar Rød trombe Totalt okkluderet blodkar Embolier: Trombocyt-aggregater dannet fra den hvide trombe Hvid trombe Trombocyt-aggregater Rød trombe: Erytrocytter i tætmasket fibrinnet dannet på underliggende hvid trombe 1
Venøse tromber Arterielle tromber Skyldes oftest stase og hyperkoagulabilitet Karvæggen er intakt Består af fibrin + erytrocytter Lokaliseret mellem klap og karvæg RØD TROMBE DVT, lungeemboli Dannes i områder med hurtig blodgennemstrømning Forsnævrede, uregelmæssige, aterosclerotiske kar Karvæg m. blotlægning af kollagene strukturer Består af trombocytter, leukocytter og lidt fibrin HVID TROMBE AMI, apoplexi Stoffer med virkning på koagulations kaskaden Prokoagulante stoffer/ Vitamin K Injicerbare antikoagulanter/ufh + LMWH Direkte trombin hæmmere Orale antikoagulans /Warfarin Vitamin K Phytomenadion er et fedtopløseligt vitamin, naturligt forekommende i planter Essentiel for dannelsen af koagulationsfaktoerne II, VII, IX, og X samt Protein C og dets cofaktor protein S via gamma-karboxyleringen Administreres peroralt eller som i.v. (ALDRIG I.M.) Po phytomenadion,kræver tilstedeværelse af galdesalte i tarmen Kun lille vitamin K depot i kroppen Metaboliseres og elimineres via galden og urinen Kumariner hæmmer dannelsen af reduceret vitamin K Klinisk anvendelse: Behandling/forebyggelse af blødning (store mængder antikoagulatia,/spæde) Vitamin K mangel. ( coeliaci/ galdesyremangel ) D w l d d f St d tc lt ( 6 A il 2010 10 31 AM) 2005 El i 2
D l d d f St d tc lt ( 6 A il 2010 10 31 AM) D l d d f St d tc lt ( 6 A il 2010 10 31 AM) Hepariner - generelt Skal gives parenteralt, optages ikke fra GI Afhængig af tilstedeværelse af antitrombin Hæmmer IIa, IXa, Xa, XIa og XIIa, men i varierende grad Metaboliseres i leveren og metabolitter udskilles renalt OBS nedsat dosis ved lever- /nyreinsufficiens Antidot: Protaminsulfat 1 Xa Xa Va Ca 2+ PL Fibrinogen IXa VIIIa Ca 2+ PL IIa Trombe 50 X Fibrin Udvikling fra UFH til LMWH til Fondaparinux UFH: Mean, 50 saccharide units LMWH: Mean, 18 saccharide units Pentasaccharide: 5 saccharide units 3
UFH (aptt x 1,5 2,5) Sammen med trombolyse ved lungeemboli Ved primær PCI Hjertelunge-maskine Fondaparinux AMI/UAP Tromboseprofylakse DVT/lungeemboli Indikationer LMH (check doser for de enkelte LMH) Tromboseprofylakse UAP / AMI DVT, lungeemboli Antikoagulerende behandling under graviditet Kontraindikationer for heparin (dog ikke for profylaksedoser) Hæmorrhagisk diatese Svær hypertension (oftest >180/110) Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni Bakteriel endokarditis Svær lever-/nyreinsufficiens Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri Tidligere allergisk reaktion Bivirkninger Generelt færre bv ved LMH end ved UFH Blødning Osteoporose ved langvarig behandling Sjældent alopeci, hypersensitivitetsreaktion Trombocytopeni Type 1: 10%, reversibel, benign Type 2: 1-3% ved UFH. Immunmedieret, livstruende Max effekt UFH Hepariner Iv straks (Sc 4 6 timer) LMWH Sc 4 6 timer (Iv straks) Fondaparinux T 1/2 (t) 1-4 4-6 16-21 Vægt 3000-35000 3500-6000 2000 Biotilgængelighed 20% s.c. 90% s.c. 99% s.c. Inaktiveres af PF4 +++ (+) - Risiko for ostoeporose +++ + - Risiko for HIT +++ + - Dosis APTT-kontrolleret Vægtbaseret Samme dosis Virkning på faktor X +++ +++ - - Virkning på trombin +++ + - Direkte trombin hæmmere (antithrombin III-uafhæng. Antikoagul.) Hirudin / findes i spyt fra medicinske igler. Fremstilles syntetisk. Argatroban/ / binder udelukkende irreversibelt til det katalytiske sted på trombin. Bivalirudin/ hirudin analog anvendes i kardiologien ved PCI Lepirudin /binder irreversibelt til fibrin-binding og det katalytiske sted på trombin. Melagatran og Ximelagatran / afrigistrerede p.g.a levertoxicitet. Direkte trombin hæmmere F X F Xa F Ixa F VIIIa F VIIa Tissue factor Prothrombinase complex F Xa F Va Prothrombin Kræver ikke tilstedeværelse af antitrombin Hirudin skal gives parenteralt Monitoreres ved aptt Klinisk brug begrænset til heparininduceret trombocytopeni (HIT) Thrombin Direct thrombin inhibitor 4
Virkningsmekanisme: Vitamin K antagonister (warfarin): Hæmmer dannelse af reduceret vit-k og dermed syntese af biologisk aktiv faktor II, VII, IX, X samt protein C og S. T½ VII 6 timer IX 24 - X 40 - II 60 - Pr C/S 8 - Antikoagulationsprotein Farmakokinetik warfarin Fuldstændig absorption efter PO indgift Stærkt bundet til plasmaproteiner Metaboliseres i leveren T½ 1-2 2døgn Fuld AK effekt opnås først efter flere dage Da T½ for Prot C/S er kort kan der være en overgang med hyperkoagulabilitet (næppe klinisk betydning). Bivirkninger Blødninger Sjældent alopeci, dermatitis Ved overdosering +/- pågående blødning kan der gives vit-k (phytomenadion) enten i.v. eller p.o.. OBS aldrig i.m. injektioner grundet blødningsrisiko! Ved svær overdosering og blødning endvidere friskfrossen plasma. Kontraindikationer Hæmorrhagisk diatese Svær hypertension (oftest >180/110) Pågående blødning, ulcus ventriculi/duodeni Bakteriel endokarditis Svær lever-/nyreinsufficiens Aktuel eller nylig hæmorrhagia cerebri Tidligere allergisk reaktion Dårlig kompliance 1 + 3. trimester graviditet Interaktioner (1) Øget antikoagulerende virkning (INR ) Nedsat absorbtion af vit K i tarmen Hæmmet metabolisme af antikoagulantia Metaboliseres af leverens P450 system Andre mekanismer for hæmning af metabolismen Andre medikamina med blodfortyndende virkning Nedsat syntese af vit K i tarmen Øget omsætning af naturlige koagulationsfaktorer Hæmmet syntese af naturlige koagulationsfaktorer Andre (eks anabole steroider) Interaktioner (2) Nedsat antikoagulerende virkning (INR ) Nedsat absorbtion af antikoagulantia Øget metabolisme/udskillelse af antikoagulantia Øget indtag af vit K (både medicin og fødevarer) Øget syntese af naturlige koagulationsfaktorer 5
Marevan og interaktioner Monitorering af AK-behandling Laboratoriet måler koagulationstid Protrombinratio = INR = Protrombintid tid (patient) t) protrombintid (reference) INR Koagulationstid Normalområde for INR: 0,9 1,2 Terapeutisk niveau: 2-3 Balance mellem trombose og blødning Relativ risko for komplikationer Thromboemboli Safe interval Terapeutisk interval Blødning Trombocyt adhæsion og aktivering: Adhæsion Ændring af form Sekretion af granula Biosyntese af labile mediatorer Aggregation Neg. ladede forfolipider på trombocyt, trombin 1 2 3 4 5 INR Van der Meer et al. 1993., Cannegieter et al. 1995., Azar et al. 1995., Koudstaal et al. 1995 Flowing disc-shaped platelet Rolling ball-shaped platelet Hemisphere-shaped platelet FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION Spreading platelet IRREVERSIBLE ADHESION Thrombocyt hæmmende stoffer: Aspirin Thienopyridin derivater (ex: Clopidogrel) Dipyridamol Glycoprotein IIB/IIIA recept. antagonister (ex: abciximab) 6
Virkningsmekanisme af ASA, clopidogrel og GPIIb/IIIa inhibitorer Aspirin: Abxicimab Clopidogrel GP IIb/IIIa IIIa (Fibrinogen receptor) ASA ADP COX TxA 2 ADP Activation Collagen Thrombin TxA 2 COX=cyclooxygenase, ADP=adenosine diphosphate, TxA 2 =thromboxane A 2 Inaktiverer cyclo-oxygenase (COX-1) irreversibelt Reduc. Tromboxan (TXA2) syntese i trombocytter og Prostaglandin (PGI2) syntesen i endothelet. (TXA2 aggregationen, PGI2 aggregationen). TXA2 produktionen først normal efter 7-10 dage Små doser aspirin sænker TXA2 produktionen uden særlig effekt på PGI2 produktionen. Schafer AI Am J Med 1996;101:199 209 ASA dosis og bivirkninger Loadingdosis 250 500 mg Vedligeholdelsesdosis 75 mg Bivirkninger er dosisafhængige Giv lavest mulige effektive dosis Blødning Forlængelse af blødningstid ca x 1.7 Allergi Mavegener Ulcus, maveblødning (risiko øget x 2-4 ved 75-150 mg) Gastritis Thienopyridiner Clopidogrel (og ticlopidin) Pro-drug, hepatisk transformation til aktiv metabolit T ½ 8 timer Hæm. trombocyt ADP receptor (P2Y12) irrevesibelt BV: blødning, allergiske reakt., diarre, udslæt, sjældent neutropeni Trombocytfunktion normal 5 til 7 dage efter sep. Loadingdosis 3-600 mg efterfulgt af 75mg daglig Dipyridamol - Persantin Antitrombotisk ATP Blokerer adenosin optagelsen. Hæmmer fosfordiesterase. + Bivirkninger Adenylate Relateret til den vasodilaterende effekt Cyclase Hovedpine, svimmelhed, hypotension camp Kvalme, opkastning, diarre _ Indikationer (+ASA) Sekundær profylakse ved apopleksia cerebri evt TCI PDE OBS må ikke bruges som monoterapi som tromboseprofylakse!! AMP Glycoprotein IIb/IIIa hæmmere Murint antistof Abciximab (tirofiban, eptifibatide) Bindes stærkt til GPIIb/IIa receptor Hæmmer krydsbinding med fibrinogen og hæmmer aggregation, men ikke aktivering Indikation ved PCI + stent. Evt til stabilisering af AMI-pt er før intervention Kun iv-administration og i forbindelse med heparin BV: blødning, allergiske reaktioner 7
Sygdomme og indikationer ASA hepariner Vit-K antago Clopidogrel Dipyridamol GPanta Trombolyse AMI (akut) X X X (X) Fibrinolytika PCI X X X X Stent mm X X Apopleksi X (X) X X Atrieflimren (X) X Kunst. klap X DVT X X Lungeemboli X X X Profylakse DVT/LE X Downloaded from: StudentConsult (on 6 April 2010 10:31 AM) Streptokinase Non-enzymatisk trombolytikum Ekstraheret fra streptokok kulturer Danner komplekser med plasmin og plasminogen, aktiverer plasminogen Ikke fibrin-selektivt Antigent, antistoffer optræder ca.4 dage efter 1.dosis AMI: Infusion over 60 min (+ ASA) T½ 50-80 minutter Binder sig til fibrin Påvirker omdannelse af plasminogen til plasmin, der spalter fibrin Findes naturligt og som lægemiddel 2 halveringstider (5 og 50) Metaboliseres i lever Heparin skal gives samtidig BV: blødning Indikation: AMI, lungeemboli, apopleksi t-pa Antifibrinolytika Tranexamsyre Danner komplekser med plasmin T ½ 2 timer Udskilles overvejende via nyrerne, obs nedsat nyrefunktion Indikationer: postoperative blødninger, evt traumer, menorrhagi, tandkirurgi Bv: GI-gener, synsforstyrrelser. Dosisafhængige, obs trombosetendens hos disponerede 8