[SUBTITLE WITH CAPITAL LETTERS] Eicosanoider

[SUBTITLE WITH CAPITAL LETTERS] Eicosanoider

Plan 1. Generelt om syntese, receptorer 2. Relevante fysiologiske virkninger i de forskellige organer 3. Lægemidler 4. NSAID og bivirkninger

Eicosanoider Fedtsyrer 20 carbonatomer Deriveres hovedsageligt fra arakidonsyre

Fosfolipid Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Fosfolipase A 2 COX I og II Arachidonsyre 5-LO PAF 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

PAF (= plade aktiverende faktor) Potent inflammatorisk mediator Dannes i inflammatoriske celler Medfører vasodilatation, øget permeabilitet, trombocytaggregation, hyperalgesi, celleinfiltration (eosinofile) og bronchokonstriktion. Antagonister hidtil uden klinisk effekt (astma)

Fosfolipid Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Fosfolipase A 2 COX I og II Arachidonsyre 5-LO PAF 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Cyclooxygenase 5-Lipoxygenase [SUBTITLE WITH CAPITAL LETTERS] PGG2 5-HPETE

Fosfolipid Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Fosfolipase A 2 COX I og II Arachidonsyre 5-LO PAF 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Cyclooxygenaserne COX-1 Konstitutiv form Fysiologiske funktioner Nyreprotektion Gastroprotektion Thrombocytaggregation COX-2 Inducerbar form OBS: konstitutiv i endothel, nyre, uterus Patofysiologisk Induceres i inflammatoriske celler Ødem, Karpermeabilitet Smerte

Fosfolipid Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Fosfolipase A 2 COX I og II Arachidonsyre 5-LO PAF 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Syntese - lokalt PGI 2 Mange TXA 2

Kinetik T½ < 1 minut!

Receptorer Prostaglandiner/Thromboxaner camp camp PLC Nomenklatur efter agonist Vævsforskelle mht lokalisation

Receptorer prostaglandiner/thromboxaner Receptor subtype Tromboc yt aggr. Gl. muskel tonus Agonist Second messenger Lokalisation (eksempler) DP - - PGD 2 camp Tarm, kar, hjerne EP 1 + (PGF 2α ) IP 3 /DAG/Ca 2+ Tarm, bronkier, nyre, kar EP 2 - camp Uterus, duodenum, nyre EP 3 +/- + camp Uterus, tarm, nyre EP 4 - camp Kar, bronkier FP + PGF 2α IP 3 /DAG/Ca 2+ Kar, bronkier, uterus IP - - PGI 2 (PGE 1 ) camp Kar, bronkier TP + + TXA 2 (PGD 2 ) IP 3 /DAG/Ca 2+ Kar, bronkier, trombocyt

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Kardiovaskulært - holder ductus arteriosus åben /PGI 2 /PGD PGF 2α /TXA 2 - kardilaterende - karkontraherende COX I og II Lungekar PGG 2, PGH 2 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase TxA 2 PGI 2 - Vasokonstriktion - Vasodilatation PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Hæmostase PGI 2: (endothelceller) Thrombocytaggregation TXA 2 : (fra thrombocytter) Thrombocyt aggregation

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Luftveje PGD/PGF2α/TXA 2 PGI 2 - bronchokonstriktion - bronchodilatation - bronchokonstriktion (EP1) - bronchodilatation (EP2)

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Uterus Ikke gravid: : PGF 2α : Relaxation Kontraktion Gravid: /PGF 2α : Kontraktion COX I og II Modning af cervix PGG 2, PGH 2 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Gastrointestinal kanalen / PGI 2 Syresekretion Mucus sekretion /PGF 2α : Kontraktion af glat muskulatur Vand og elektrolytpassage COX I og II PGG 2, PGH 2 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Nyren / PGI 2 gennemblødning Reninsekretion TXA 2 gennemblødning COX I og II PGG 2, PGH 2 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Virkning Prostaglandiner/thromboxaner Inflammation/smerte PGD (mastceller) og (monocytter/makrofager) virkning af histamin og bradykinin (rødme, varme, smerte, ødem) COX I og II PGG 2, PGH 2 Bakterier IL-1 i hypothalamus feber Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Fosfolipid Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Fosfolipase A 2 COX I og II Arachidonsyre 5-LO PAF 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Inflammation Virkning Leukotriener LTB 4 CysLT - Neutrofil chemotaxi - Eosinofil chemotaxi - øget karpermeabilitet - kontraktion af glat muskulatur (- hudkar)

Virkning Leukotriener Hud CysLT LTB 4 - Vasodilatation, øget karpermeabilitet - Inflammatoriske sygdomme (atopisk dermatit, psoriasis)? Tarm LTB 4 - inflammatoriske tarmsygdomme (colitis ulcerosa, mb.crohn)? 5-LO 5-HPETE LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Luftveje Virkning Leukotriener CysLT - Bronchokonstriktion - Øget karpermeabilitet (= slimhindeødem) - Øget sekret Kardiovaskulært 5-LO 5-HPETE LTC 4 /LTD 4 - Konstriktion af coronarkar (angina pectoris?) LTA 4 LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt)

Farmakologi Analoger Stimulere receptorer Blokkere Hindre dannelse Blokere receptorer

Analoger PGE 1-2 -, PGI 2 -, PGF 2α - Længere t½ Flere administreres lokalt

Kardiovaskulært Analoger - holder ductus arteriosus åben /PGI 2 /PGD - kardilaterende PGE 1 Alprostadil hindre lukning af DA impotens COX I og II PGG 2, PGH 2 PGI 2 Epoprostenol/iloprost/ treprostinil Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase pulmonal hypertension perifer karsygdom PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGF 2α TxA 2

Uterus Gravid: Analoger /PGF 2α : Kontraktion Modning af cervix Dinoprost PGF 2 Carboprost PGE 1 Misoprostol/gemeprost (Provokeret abort, Uterusatoni Vestimulation)

Gastrointestinal kanalen Analoger / PGI 2 Syresekretion Mucus sekretion /PGF 2α : Kontraktion af glat muskulatur Vand og elektrolytpassage PGE 1 Misoprostol ulcus profylakse Obs bivirkninger

Analoger Øjet PGF 2 Latanoprost Glaukom

Analoger - anvendelse Eksempel 1 Kvinde 26 år. Gravid i uge 42 + 0. Man vil sætte fødslen i gang. Dinoproston vagitorie placeres dybt intravaginalt. 8 timer - intet er sket! (kun tynd mave og kvalme) Dinoproston vagitorie placeres dybt intravaginalt. Endnu 8 timer- veer begynder.. Lang tid Barnet er født! Kvinden bløder kraftigt fra uterus, der føles atonisk Carboprost til i.m. injektion forberedes. Låret afsprittes. Noget vi skal spørge om?

Analoger - anvendelse Eksempel 2 Mand 70 år. Generet af impotens. Søger egen læge mhp recept på viagra eller cialis. Læger siger NEJ manden får nitroglycerin p.n. mod angina pectoris Recept på Alprostadil udskrives. PGE 1 -analog Alprostadil Injiceres lokalt intraurethralt eller intrakavernøst 10 min før ønsket virkning Virkningsvarighed 30 min Bivirkning: Smerter i penis (20 %)

Blokkere Glukokortikoider (LPO + COX) NSAID (COX1-2/2) 5-LO hæmmere (zileuton) Leukotrienreceptorblokkere (montelukast)

Glukokortikoid Blokkere Fosfolipid Fosfolipase A 2 PAF Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner COX I og II Arachidonsyre NSAID Glukokortikoid 5-LO Zileuton 5-HPETE PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl-lt) Montelukast PGF 2α

Blokkere - anvendelse Kardiovaskulært Lavdosis Acetylsalicylsyre NSAID (Thrombose profylakse) (lukning af ductus arteriosus) Uterus NSAID (menstruationssmerter) (truende for tidlig fødsel) Luftveje Kortikosteroider Montelukast Zileuton (ASTMA/ svær KOL) (Astma) (Astma) Smerter NSAID (Inflammatoriske smerter)

Lavdosis ASA COX-1 Irreversibel binding Hæmmer kun thrombocyts thromboxansyntese Thromboseprofylakse

Blokkere - anvendelse Kardiovaskulært Lavdosis Acetylsalicylsyre NSAID (Thrombose profylakse) (lukning af ductus arteriosus) Uterus NSAID (menstruationssmerter) (truende for tidlig fødsel) Luftveje Kortikosteroider Montelukast Zileuton (ASTMA/ svær KOL) (Astma) (Astma) Smerter NSAID (Inflammatoriske smerter)

NSAID

NSAID - virkningsmekanisme

NSAID og bivirkninger Renale nedsat nyrefunktion, Interaktioner (obs særlige pt-grupper Hjerteinsufficiens nyreinsufficens )

NSAID og bivirkninger Gastrointestinale Syresekretion Mucosa protektion

Risikofaktorer for NSAID-relateret ulcussygdom Stigende alder Tidligere ulcussygdom Behandling med systemisk corticosteroid/ AK-behandling Helicobacter infektion (Kvinder, tobak, Alkohol) Dosis af NSAID

Relativ risiko for ulcus v forskellige NSAID Naesdal and Brown. Drug Saf. 2006;29(2):119-32.

NSAID og bivirkninger Kardiovaskulære - Arterielle thromboser

VIGOR Trial Time to cardiovascular adverse event Mukherjee et Al. JAMA. 2001;286:954-959.

Incidens af AMI hos ptt. ordineret NSAID indenfor et år (N= 384322) COX-2 Selectivity Events (N) Follow-Up (PY) Inc. /1000 PY No NSAID 148 37670 3.93 Poor 604 81231 7.44 Moderate 159 20933 7.60 High 74 6037 12.23 Abraham NS et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:913-24

Risiko for AMI ved raske DK raske uden anden fast medicin (n= 4.614.897) 1.028.437 anvendte NSAID RR (død eller AMI) Ibuprofen ( 1200mg/d) 1,01 (0,96-1,07) Diklofenak 1,63 (1,52-1,76) Naproxen 0,97 (0,83-1,12) Rofecoxib 2,13 (1,89-2,41) Celecoxib 2,01 (1,78-2,27) Fosbøl et al Clin Pharmacol Ther 2009;85:190-7

Risiko for AMI ved non-selektive NSAID N ~ 66000 Singh G et al. Arthritis Res Ther 2006;8:R153

Cardiovaskulær risiko Teorier COX-2 COX-1 COX-2 udtrykkes i endothel - under normale omstændigheder - ved mekanisk + oxidativt stress COX-1 - Udtrykkes som det eneste coxenzym i thrombocytter COX inhibition forstyrrelse af thromboxan/prostacyclin balance

NSAID - Konklusioner Ingen forskel i effekt blandt NSAID Selektive COX-2 hæmmere medfører størst kardiovaskulær risiko Alle NSAID medfører kardiovaskulær risiko (obs. lavdosis ASA) Ibuprofen < 1200 mg /dag og naproxen: mindst risiko NSAID er effektive, men potentielt farlige lægemidler!