På vej mod en vaccinationsbehandling af kræft

CANCER 411 På vej mod en vaccinationsbehandling af kræft Mads Hald Andersen Denne artikel, der er spændende som en kriminalroman, giver en kort oversigt over immunapparatets funktion på kræftcellens overflade. Den giver en status i vor forståelse af immunapparatets reaktion på cancer, og den refererer banebrydende forsøg herunder kliniske forsøg hvor man vaccinerer mod nogle af de fremmede overfladeproteiner, som synes at være specifikke for cancer. Artiklen er en letforståelig introduktion til et af nutidens varmeste forskningsemner. BIOGRAFI: Forfatter har arbejdet i Kræftens Bekæmpelses Forskningslaboratorier i København, og nu er hans forskning flyttet nærmere klinikken på Hæmatologisk Afdeling på Herlev Hospital. Han vandt i 2006 Kræftens Bekæmpelses juniorforskerpris og er blandt verdens bedste forskere i forståelsen af immunologiske reaktioner på cancer. FORFATTERS ADRESSE: Center for Cancer Immun Terapi, Hæmatologisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: mahaan01@herlevhosp.kbhamt.dk Ny viden både om tumorgenese og kræftimmunologi, samlet over den seneste årrække, har dannet grundlag for en lang række forskellige forsøg med immunterapi mod kræft. Man ved i dag, at immunforsvaret genkender kræftceller og i visse tilfælde slår dem ihjel. Immunforsvaret reagerer imod de ofte små forandringer, der er sket med nogle af kroppens celler. Viden om disse forandringer prøver man nu at udnytte i udviklingen af en kræftvaccine, idet forudsætningen for, at dette kan ske, er, at man kender de mål, immunforsvaret angriber på kræftcellerne. Det betyder, at man skal kende de specifikke molekylære forandringer i kræftcellerne, som gør disse så forskellige fra normale celler, at immunsystemet kan reagere på det. I de sidste par år har vi i laboratorier beskrevet, at immunforsvaret i kræftpatienter reagerer imod anti-apoptose-proteiner som f.eks. survivin og Bcl-2, som er til stede i næsten alle kræftceller, medens det næsten ikke findes i normale celler. Tilstedeværelsen af disse proteiner er således en af de forskelle på kræftceller og normale celler, der måske kan føre til udviklingen af en vaccine. De første kliniske vaccinationsforsøg baseret på denne type antigener er startet, og vi vil i de kommende år finde ud af, om vaccination imod sådanne»overlevelsesprote-

412 CANCER iner«kan danne basis for en effektfuld kræftvaccine. Immunforsvaret I sin levetid er enhver organisme udsat for en lang række trusler i form af mikroorganismer fra omgivelserne, først og fremmest vira og bakterier. Immunsystemet er et meget indviklet system, der har til formål at forsvare kroppen mod sådanne udefrakommende fjender. Det er derfor helt fundamentalt for immunforsvaret at kunne skelne mellem det, som er»selv«, dvs. kroppens egne celler, og det, som er»ikke-selv«, dvs. infektiøse fremmedorganismer eller afvigende celleformer.»ikke-selv«skal elimineres, mens»selv«ikke må blive påvirket. I nogle tilfælde kan immunforsvaret afspores eller overreagere, så kroppen tager skade. Det gælder ved autoimmune sygdomme, hvor immunsystemet angriber»selv«nogle af kroppens egne celler. Eksempler herpå er sukkersyge, leddegigt samt allergi. Det er B- og T-lymfocytterne, som er det specifikke immunforsvars vigtigste celler. B-lymfocytter dannes i knoglemarven. De findes spredt rundt omkring i kroppen, bl.a. i lymfekirtler, mandlerne, milten og tarmslimhinden, og de cirkulerer rundt i kroppen med blodet og lymfen. Hvis de her finder en fremmed organisme, producerer de antistoffer mod denne organisme. Når antistoffer bindes til en fremmed organisme, dannes der et kompleks, der kan tiltrække makrofager og dræberceller (NK-celler). Den anden type lymfocytter T-lymfocytter bliver dannet i brisselen, thymus, der er et vigtigt organ i immunsystemet. Af T-cellerne findes to hovedgrupper: T- hjælperceller og T-dræberceller. T-hjælpercellerne kan aktivere de fleste andre celler i immunforsvaret. Betydningen af disse celler kan illustreres af aids. Hiv rammer og ødelægger T-hjælpercellerne således, at immunforsvaret svigter, og patienterne får en række sekundære infektioner, der kan føre til udvikling af aids og muligvis til døden. T-dræbercellerne angriber og dræber især kroppens egne celler, når disse har ændret sig, f.eks. når de er inficeret af en virus. T-dræbercellerne kan imidlertid også angribe en celle, der er ændret til en kræftcelle, og det er derfor disse celler, som især har betydning for immunforsvarets kamp imod kræft. Immunforsvaret og kræft Siden 1800-tallet har forskere studeret interaktionen mellem kræftceller og celler fra immunsystemet for derved at få øget viden om kroppens immunrespons mod tumorer og dermed også øge mulighederne for at kunne skabe en effektiv immunterapi af kræftsygdomme. Allerede i 1890 erne begyndte William Coley at behandle cancerpatienter med bakterieekstrakter (Coleys toksiner) for derved at aktivere et systemisk immunrespons. Han observerede, at potentielt fatale bakterieinfektioner i enkelte tilfælde kunne inducere en spontan regression af tumorer. Burnet formulerede i 1970 the immune surveillance theory, hvor han argumenterede for, at der i raske individer ofte opstår maligne celler, men at disse normalt elimineres af immunforsvaret. Selv om vi i dag ved, at immunforsvaret aktiveres af og reagerer imod en lang række forskellige cancerformer, er spontan regression af tumorer som følge af en im-

CANCER 413 Fig. 1. T-celler undersøger alle andre celler i kroppen. De ser på overfladen af alle andre celler, som hele tiden viser dele af deres indre proteiner frem på celleoverfladen. I dette tilfælde er der kun normale proteiner på celleoverfladen, og T-cellen gør ingenting. Normalcelle T-celle Normalt protein HLA-molekyle Del af normalt protein Overflademolekyle på T-cellen munologisk reaktion dog kun beskrevet i sjældne tilfælde. I de seneste år er der sket bemærkelsesværdige fremskridt i forståelsen af immunforsvarets reaktion imod cancer og af de cellulære interaktioner, som er nødvendige for at udvikle en specifik anticancerimmunreaktion. Det er således vist, at immunforsvaret reagerer imod kræftantigener in vivo, og at sådanne immunreaktioner er associeret med en forbedret prognose. Et betydningsfuldt skridt mod en bedre forståelse af immunsystemets forsøg på at bekæmpe kræftceller baserer sig på karakteriseringen af de kræftcelleassocierede antigener, som genkendes på kræftcellen af immunsystemets T-celler. Ligeledes har en øget indsigt i basale immunregulatoriske mekanismer bidraget til en større forståelse af interaktioner mellem kræftceller og celler fra immunsystemet. En lang række kliniske forsøg har over den seneste årrække vist, at det er muligt at initiere eller forstærke et immunrespons mod kræft. Hele området er stadig meget forskningsbaseret, og randomiserede behandlingsforsøg er stadig relativt få. En stor mængde data tyder dog på, at cytokinbaseret immunterapi, adoptiv immunterapi samt deciderede kræftvacciner i fremtiden kan blive en vigtig behandling af forskellige kræftformer. I dag ved vi, at T-cellerne undersøger alle kroppens øvrige celler. T-cellerne undersøger overfladen på andre celler, idet alle kroppens celler viser en del af sig selv frem på overfladen. Det vil sige, at dele af proteinerne (peptider) fra cellernes indre hele tiden bliver fremvist på celleoverfladen af vævstypemolekyler (HLAmolekyler) (se Fig. 1). Immunforsvaret har lært at tolerere kroppens egne proteiner. Det betyder, at hvis det er normale celleproteiner, der fremvises på celleoverfladen, er immun-

414 CANCER Kræftcelle A B Normalt protein Kræftprotein T-celle T-cellen dræber kræftcellen ved at udsende et giftstof Giftstoffer fra T-cellen Fig. 2. T-celler reagerer kun med anderledes celler. Hvis dele af kræftproteiner, dvs. proteiner som kun findes i kræftcellerne, fremvises på celleoverfladen, vil T-cellerne kunne genkende kræftcellerne. Til venstre er en kræftcelle, som har kræftproteiner i sit indre. Dele af dette protein kommer ud på celleoverfladen (A). T-cellerne genkender kræftproteinet og slår kræftcellen ihjel ved at frigive giftstoffer, som nedbryder kræftcellen (B). Del af normalt protein Del af kræftprotein HLA-molekyle Overflademolekyle på T-cellen som binder til kræftcellen forsvaret tilfreds og gør ingenting. Hvis en fremmed organisme imidlertid infiltrerer cellen, vil der komme fremmede proteiner inde i cellen, og en del af disse proteiner vil også komme ud på celleoverfladen. Det betyder, at T-cellerne nu genkender cellen som»ikke-selv«. Hvis en T-celle opsporer fremmede proteindele på en celleoverflade, vil den slå den pågældende»ikke-selv«-celle ihjel samtidig med, at den deler sig således, at der hurtigt frembringes en stor mænge T-celler med samme specificitet, som hurtigt og effektivt kan fjerne, hvad de opfatter som fremmede celler. Immunsystemet er således oplært til at overse kroppens egne proteindele samtidig med, at det reagerer mod celler med fremmede proteindele på overfladen. Det er disse mekanismer, som har betydning i immunforsvarets kamp imod kræft. Malign transformation er resultatet af en række genetiske ændringer i cellen og ledsages derfor i mange tilfælde af ekspression af potentielt antigene, tumorspecifikke eller tumorassocierede proteiner. Peptidfragmenter af muterede eller abnormt forekommende proteiner er oplagte kandidater for antigenpræsentation via HLA og kan her til en vis grad

CANCER 415 sammenlignes med antigen fra bakterier eller virus. T-celler kan opdage og dræbe kræftceller, da kræftceller således har peptider på overfladen, som er forandrede i forhold til de normale cellers proteiner (se Fig. 2). Hvis kræften skyldes virusangreb, reagerer T-cellerne typisk mod virusproteiner på overfladen af kræftcellerne. T-celler kan dræbe andre celler på forskellig måde, f.eks. kan T-dræbercellerne udsende et giftstof, der gennemhuller målcellen (se Fig. 3). Alternativt kan T- hjælpercellerne sende signaler til andre celler, som så dræber målcellen. Fig. 3. Billede af en T-dræbercelle som dræber en kræftcelle. A. T-cellen (foroven) binder sig til kræftcellen. Den frigiver nu giftstoffer, som opløser kræftcellens ydre (cellemembranen). Det kan ses på billede B, som er taget kort tid efter. Her kan et stort hul ses i kræftcellens membran. Kræftceller undslipper immunforsvaret Selvom det umiddelbart kan lyde, som om kroppens immunforsvar sagtens kan klare at bekæmpe kræft, er situationen som bekendt desværre en anden. I det seneste årti er det blevet afsløret, at initiering af et immunrespons kræver»faresignaler«, som i nogle tilfælde kan komme til udtryk via molekyler på celleoverfladen, men som ofte først kommer til udtryk ved, at en celle undergår nekrose og slipper cytoplasmatisk materiale ud i omgivelserne. Hvis kræftcellen således er i stand til at dele sig uden afgivelse af faresignaler, vil cancercellevækst kunne ske uden immunsystemets aktivering på trods af tilstedeværelsen af antigener på celleoverfladen. En nærmere cellulær og molekylærbiologisk karakterisering af de signaler, som immunsystemet opfatter som»faresignaler«, i kombination med karakterisering af de antigener, der genkendes på kræftcellerne, er af stor vigtighed for at øge forståelsen af de mekanismer, der er med til at initiere et immunrespons. Et andet problem for immunforsvaret er, at da kræftceller deler sig konstant, bliver de mere genetisk ustabile end normale celler. Det vil sige, at kræftceller, efterhånden som de vokser, kan miste dele af arvematerialet og derfor efterhånden kan udvikle sig i forskellige retninger. Derfor vil der i en kræftknude ofte være celler med forskellige proteiner i deres indre. Nogle af kræftcellerne bliver fjernet af immunsystemet, mens andre via nogle af de opståede ændringer er blevet i stand til at gemme sig for de angribende T-celler.

416 CANCER Immunterapi og kræft En lang række eksperimentelle og kliniske forsøg har vist, at immunforsvaret genkender kræftceller og i visse tilfælde slår dem ihjel. Denne viden har dannet grundlag for flere forskellige immunologisk baserede behandlingsstrategier. Som eksempler kan nævnes monoklonale antistoffer, infusion af T-celler, der er isoleret fra kræftknuder og ekspanderet in vitrobehandling med immunaktiverende cytokiner samt egentlige terapeutiske vaccinationer. Brugen af monoklonale antistoffer i immunologisk baseret cancerterapi var for år tilbage hæmmet af, at de fleste tilgængelige antistoffer var murine og derfor rejste en reaktion imod antistoffet. Teknologiske fremskridt har siden gjort det muligt langt hurtigere at fremstille antistoffer, der er helt eller delvist humane. Det falder uden for denne oversigt at gennemgå brugen af antistoffer i immunterapi af kræft, men nogle få studier med monoklonale antistoffer skal dog nævnes. Således har et antistof rettet mod Her2/ neu (Herceptin) i kombination med kemoterapi vist sig at have en effekt i behandling af brystkræft. Ligeledes er et antistof rettet mod CD20 (rituximab) taget i brug til behandling af B-cellecancere. Cytokiner er molekyler med auto- eller parakrin effekt, som primært produceres af celler, der aktivt deltager i det cellulære immunrespons. Disse har specifikke funktioner og indvirker på centrale områder af immunsystemet, f.eks. ved at aktivere eller inhibere et immunrespons. En række cytokiner er i kliniske forsøg anvendt til behandling af forskellige kræftformer. Det gælder interferon-alfa, interleukin-2 (IL- 2), IL-6, IL-7, IL-12 og granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) med flere. IL-2, som virker aktiverende på f.eks. T-celler og NK-celler, er med størst effekt anvendt ved metastatisk malignt melanom og renalcellekarcinom. 15 20% af patienterne med metastaserende malignt melanom og renalcellekarcinom responderer på højdosis, intravenøs, administreret IL-2. Tilstedeværelsen af tumorinfil trerende lymfocytter (TIL) i melanomlæsioner og den prognostiske betydning af disse indikerer, at disse celler er i stand til at bekæmpe kræftceller effektivt. Yderligere har forsøg på mus vist, at in vitro-ekspanderede TIL har en kurativ effekt på etablerede tumorer. Flere kliniske forsøg blev derfor udført, hvor TIL eller lymfokinaktiverede dræberceller blev isoleret, efterfølgende ekspanderet i laboratoriet og derefter givet tilbage til patienten. Effekten af disse første forsøg viste sig dog at være minimal, og det er siden vist, at TIL ændrer sig meget under kultur i laboratoriet. Imidlertid viser helt nye forsøg fra USA lovende kliniske resultater, så det kan derfor bestemt ikke udelukkes, at tumorspecifikke T-celler i fremtiden kan bruges mere bredt i behandlingen af kræft. Vaccine mod kræft Ved at vaccinere imod kræft håber man at kunne aktivere immunforsvaret således, at det opdager og slår kræftcellerne ihjel. Det gør man ved at gøre immunforsvaret opmærksomt på tilstedeværelsen af kræftspecifikke proteiner, så man kan skabe baggrund for et tilstrækkeligt kraftigt T-celle-angreb på celler med kræftproteindele på overfladen. Kræftpatienten

CANCER 417 immuniseres med en vaccine, der indeholder en eller flere proteindele, som er mere eller mindre specielle for kræftceller. På den måde aktiveres kroppens T-celler imod disse proteindele. Ved vaccination mod kræft stimuleres patientens eget immunforsvar, som man kender det fra traditionelle vacciner. Den store forskel på en traditionel vaccine og en kræftvaccine er, at man i det første tilfælde vaccinerer, inden man bliver syg, hvorimod man ved kræft taler om»den behandlende vaccine«altså en vaccine man giver patienter med sygdom. Det skal dog nævnes, at den første»rigtige«kræftvaccine netop er godkendt, idet man netop har godkendt en vaccine mod HPV. Man ved, at denne virus kan føre til udviklingen af cervixcancer. Ved at vaccinere imod HPV forventer man derfor, at man i praksis vil udrydde denne kræftsygdom. Imidlertid er de fleste kræftsygdomme ikke virusrelaterede, hvilket komplicerer tingene meget. Som nævnt ved man imidlertid, at immunforsvaret reagerer imod de ofte små forandringer, der sker i kræftcellers proteiner. Det er viden om disse forandringer, som man prøver at udnytte i udviklingen af en kræftvaccine, idet forudsætningen for, at dette kan ske, er, at man kender de proteiner, immunforsvaret angriber. Det kan forekomme overraskende, at der indtil for nylig har været relativt lidt fokus på, hvilke specifikke proteiner (kræftantigener) som kan give de bedste kliniske resultater. Det ideelle mål for en kræftvaccine vil være et protein, som er udtrykt i alle kræftformer. Endvidere vil det være ønskeligt, hvis dette protein er essentielt for, at kræftcellen kan vokse. Det vil sige, at proteinet ikke kan nedreguleres i kræftcellerne, da cellevarianter uden proteinet dør. Vi har ment, at de såkaldte»regulatorer af apo p- tose«kunne være interessante i denne sammenhæng, da de er overudtrykt i de fleste kræftformer og har betydning for kræftcellers evne til at undgå at gå i apo p- tose (programmeret celledød). Immunforsvaret reagerer imod»overlevelsesproteiner«som et forsvar mod bl.a. kræft er normale celler programmeret til at begå apoptose, hvis der opstår fejl i arvemassen. Det betyder, at celler skal undgå en række dødssignaler, før de kan udvikle sig til kræftceller. Der findes to hovedgrupper af apoptoseregulatorer: Bcl-2-familien samt apoptoseinhibitorproteiner også kaldet IAP (blandt andet survivin). Det er såkaldte»overlevelsesproteiner«. Eksempelvis er proteinet survivin et vidt udbredt protein i mange kræfttyper. Således findes proteinet i store mængder i f.eks. lunge-, bryst-, tarm-, hud- og blodkræftceller. Proteinet findes kun i celler, der deler sig. Derfor er survivin kun til stede i et fåtal af kroppens normale celler og i større mængder kun i kræftceller. Det samme gælder for de andre apoptoseinhibitorer. På denne baggrund valgte vi at undersøge, om immunforsvaret i kræftpatienter reagerer imod sådanne proteiner. I det følgende beskrives resultaterne af disse undersøgelser med survivin som et typisk eksempel. T-celler kan isoleres direkte fra blod fra kræftpatienter. Det kan gøres med relativt simple midler i laboratoriet. Man centrifugerer blodet og får derved inddelt blodets forskellige celler efter størrelse. Efter at have isoleret T-celler fra kræftpatienters

418 CANCER T-celle Målcelle Del af survivinproteinet A B C Farvede pletter Cytokinstoffer Nitrocellulosemembran Fig. 4. Princippet i et ELISPOT-forsøg. T-celler og målceller med dele af survivinproteinet på overfladen tilsættes den specielle nitrocellulosemembran (A). Hvis T-celler genkender survivin, frigiver de cytokinstoffer, som man binder til nitrocellulosemembranen i bunden (B). Herefter fjernes cellerne, og eventelt frigivne cytokinstoffer farves. Cytokinstofferne vil nu ses som en farvet plet på nitrocellulosemembranen (C). Hver farvet plet vil svare til 1 T-celle, som har genkendt en målcelle med survivindele på overfladen og derfor frigivet cytokinstofferne. Det betyder, at antallet af pletter er det samme som antallet af survivinspecifikke T-celler. blod, bliver det undersøgt, om de reagerer imod proteinet survivin. Dette bliver gjort med en metode, man kalder ELIS- POT. Denne metode har en detektionsgrænse på 10 100 specifikke T-celler pr. million blodceller, hvilket gør det muligt at identificere specifikke T-celler direkte fra blodprøver. Et ELISPOT er baseret på, at T-celler frigiver bestemte stoffer, såkaldte cytokinstoffer, når de genkender Fig. 5. ELISPOT-analyse af blod fra 3 kræftpatienter. Ved inkubation af T-celler med celler uden survivin på overfladen er der ikke nogen aktivering (A). Hvis T-cellerne fra patienten derimod sættes sammen med celler, som har survivin på overfladen, afgiver mange af dem cytokinstoffer (mørke pletter) (B). Det betyder, at der i patienten er T-celler i blodet, som genkender og reagerer imod survivin. proteindele på celleoverfladen af en målcelle. Ved at farve disse cytokinstoffer kan man se, om T-cellerne har reageret imod en bestemt proteindel. Rent praktisk laver man forsøgene i små brønde med en speciel nitrocellulosebund. Heri tilsættes T-celler samt målceller med dele af survivinproteinet på overfladen. Hvis T-cellerne genkender survivindelen, vil de frigive cytokinstoffer, som farves. Princippet i et ELISPOT-forsøg er beskrevet i Fig. 4. I Fig. 5 er beskrevet ELISPOT-forsøg med T-celler isoleret fra en brystkræftpatient. Det ses på figuren, at der i kræftpatientens blod er T-celler (farvede pletter), som genkender dele af survivin. T-cellerne forlader blodet og søger rundt i kroppen for at finde eventuelle målceller i muskler, organer eller kræftknuder. Derfor kan man tit finde T-celler i selve kræftknuderne. Ved hjælp af fluorescerende stoffer kan man farve sådanne T-celler i en kræftknude.

CANCER 419 Fig. 6. Farvning af survivinreagerende T-celler i en kræftknude. T-cellerne, som er til stede i kræftknuden, er farvet røde (til venstre). Celler, som reagerer med survivin, er farvet grønne (til højre). Hvis de to billeder lægges oven på hinanden, vil de survivinreagerende T-celler fremstå gule (midten). Vi skar derfor en kræftknude i tynde skiver, og farvede så T-cellerne i kræftknuden med et rødt farvestof (Fig. 6). Herefter farvede vi celler, som reagerede med survivin, med et grønt farvestof. Vi tog herefter et billede af de 2 forskellige farvninger, og ved at lægge disse 2 billeder oven på hinanden blev de dobbeltfarvede celler gule altså de celler, som både er T- celler, og som reagerer imod survivin. Fig. 6 viser altså, at der er survivinreagerende T-celler i selve kræftknuderne. De survivinfarvede celler sidder sammen i en klump på 4 celler. Det er kun dele af overfladen, som er farvet, og derfor ser det på billedet ud som om, der er et hul i midten af hver celle. T-celler kan dyrkes i laboratoriet. Det gør man ved at give dem de rigtige vækststoffer og aktivere dem med andre celler. Vi dyrkede T-celler i laboratoriet, som genkendte dele af survivin. Ved at sætte sådanne T-celler sammen med kræftceller kunne vi vise, at survivinreaktive T-celler kan dræbe kræftceller. Alt i alt har vi beskrevet, at T-celler kan reagere imod dele af survivinproteinet, og at sådanne celler findes i kræftpatienter. De første kliniske forsøg og fremtidige perspektiver Vi ved i dag, at der i kræftpatienter findes T-celler, som genkender ikke bare survivinproteinet men også andre overlevelsesproteiner som f.eks. Bcl-2. Da disse proteiner findes i mange former for kræft, er det et meget spændende mål for en evt. fremtidig kræftvaccine. Det første indledende forsøg med vaccination med survivin blev startet i efteråret 2001 på universitetshospitalet i Würzburg, Tyskland, med modermærkekræftpatienter. I det første studie blev 4 stadie IV melanom-patienter vaccineret med survivin, og man kunne iagttage, at immunforsvaret reagerede kraftigt imod survivin i alle patienterne, ligesom alle patienterne opnåede en stabilisering af sygdommen igennem ca. 1 år. Imidlertid er det naturligvis for tidligt at udtale sig om effekten af behandlingen. Man kunne imidlertid konstatere, at patienterne ikke havde nogen alvorlige bivirkninger, hvilket naturligvis er en bekymring man skal have, når man vaccinerer med»selv«-proteiner som survivin.

420 CANCER Efterfølgende er der startet survivinbaserede vaccinationsforsøg i flere klinikker i blandt andet Danmark, Tyskland og Italien. Det bliver derfor i de kommende år spændende at følge, om survivin og/eller andre overlevelsesproteiner som f.eks Bcl- 2 kan bruges i en effektiv vaccinebehandling af kræftpatienter. Det skal nævnes, at vaccination imod en kombination af flere af disse antigener sandsynligvis vil øge effektiviteten af vaccinen. Ligeledes er en attraktiv tanke at kombinere vaccination med disse antigener med konventionel behandling, da udtrykket af disse proteiner opreguleres i kræftceller efter både kemo- og stråleterapibehandling. Tidligere mente man ikke, at man kunne kombinere f.eks. kemoterapi med immunterapi, da førstnævnte svækker immunforsvaret. Imidlertid viser nye data, at det faktisk kan have store fordele at kombinere disse to behandlingsformer, da kemoterapi først og fremmest svækker den supprimerende del af immunforsvaret (de såkaldte regulatoriske T-celler). Der er sket mere i den videnskabelige udvikling af en effektiv immunmodulerende behandling af cancer inden for de seneste 10 år end i de forudgående 90 år, som fulgte efter Coleys første opdagelser. Især har de seneste 10 15 års forskning inden for såvel eksperimentel som klinisk tumorimmunologi frembragt lovende immunologisk baserede behandlingsformer. I modsætning til forsøg på dyr, hvor kurative behandlingsformer kan evalueres på forskellige stadier af en malign lidelse, er klinisk immunologiske forsøg imidlertid oftest igangsat på et meget sent stadie af sygdommen. Ofte er immunsystemet på det tidspunkt allerede svækket, og chancerne for kurativ effekt er derfor minimal. I de seneste par år har nye molekylærbiologiske detektionsmetoder imidlertid åbnet mulighed for at afsløre tilstede værelsen af metastatisk sygdom på et langt tidligere tidspunkt af sygdomsforløbet. En behandling på et tidligt stadie vil formentlig kræve en væsentlig længere opfølgningsperiode for at kunne vurdere det kurative eller livsforlængende potentiale af en given behandling. Immunmodulerende behandling af patienter med sådan minimal residual disease vil med stor sandsynlighed øge chancerne for kuration. Interessekonflikter: ingen angivet. SUPPLERENDE LITTERATUR Andersen MH, Becker JC, Straten PT. Regulators of apoptosis: suitable targets for immune Therapy of Cancer. Nature Reviews Drug Discovery 2005; 4: 399 409.