Nr.: Ascetylsalicylsyre Emne Lægemiddel med perifer analgetisk, antipyretisk og inflammationshæmmende effekt. Anvendes ved svage smerter, feber og inflammatoriske tilstande ved led og bindevævssygdomme. Hæmmer desuden trombocytaggregationen og har udbredt anvendelse som profylakse mod kardiovasculære komplikationer i forbindelse med AMI og angina pectoris, samt sekundær profylakse ved cerebrovaskulær sygdom. Synonymer: Indholdsstof Acetylsalicylsyre Handelsnavn Aspirin Asasantin Idotyl Kodimagnyl Magnyl Treo (komb. med coffein) Wintergreen olie* *Wintergreen olie eller lignende naturmedicin benyttes til muskel- og ledømhed. Methylsalicylsyre forekommer i naturmedicinske cremer og massageolier (2). Afgrænsning Virkningsmekanisme Omhandler ikke forgiftning med NSAID og paracetamol. Se særskilt instruks. Terapeutisk mekanisme Acetylsalicylsyre udøver virkning gennem den aktive metabolit salicylsyre. Acetylsalicylsyre har en inflammatorisk, antipyretisk og analgetisk effekt gennem hæmning af ezymet cyclooxygenase (COX-hæmmer) som medfører en hæmning af prostaglandin syntesen. Har desuden central analgetisk og antipyretisk effekt. Hæmmer trombozytaggregationen igennem en irreversibel blokering af cyklooxygenasen i trombocytterne. Lokal irriterende effekt på hud og slimhinder. Anvendes som keratolytikum i dermatologien. Kinetik Toksikologisk mekanisme Stimulering af respirationscenteret medfører hyperventilation og respiratorisk alkalose. Stimulering af medulla oblongata kan desuden medføre opkastning, tinitus, kramper og til sidst koma. Frakobling af den oxidative fosforylering i citronsyrecyklus medfører metabolisk acidose ved ophobning af organiske syrer (laktat, pyrovat) samt varmedannelse. Salicylat påvirker kulhydrat, aminosyre og fedtmetabolismen, hvilket kan give anledning til såvel hypo- og hyperglykæmi, samt dannelse af ketonstoffer. Ændring af tonus og permeabiliteten i perifere og centrale kar, medfører risiko for lungeog hjerneødem. En direkte kardiotoksisk effekt kan medføre hjertesvigt og arytmier. Endvidere direkte toksisk effekt på musklerene medførende rhabdomyolyse. Koagulationen hæmmes dels ved hæmning af trombocytaggregationen dels ved nedsat produktion af protrombin og faktor VII i leveren. (2,3,4,6) Salicylsyre er en svag syre (pka 3,5). I alkalisk miljø foreligger salicylsyren overvejende i ioniseret form, hvilket mindsker transfer fra blod til væv og hæmmer salicylsyrens tubulære reabsorbtion i nyrerne. Alkalisering af blod og urin er dermed det vigtigste eliminations- ASA Side 1 ud af 6
Risikovurdering fremmende tiltag. Salicylsyre absorberes hurtigt fra mavetarm kanalen. Slow release og depot præparater kan i forgiftningstilfælde give kontinuerlig absorption >24 timer. Peakværdi nås typisk 3-6 timer efter indtag. (OBS. slow release præparater >12timer). Ved overdosering ses forsinket ventrikeltømning pga. pylorospasmer. Fordelingsvolumen (Vd) 0,2-0,6 L/kg. Vd større ved overdosering og deraf følgende metabol acidose, som udtryk for øget membrantransfer og ophobning i vævet (inkl. CNS) ved forgiftning. Proteinbindingsgraden > 80%. Metaboliseres primært i leveren (men også perifert i tarmvæge og erytrocytter) til salicylsyre samt inaktive metabolitter. Metabolismen er dosisafhængig med enzymmætning og overgang til 0. ordenskinetik allerede i terapeutiske doser (> 300 mg). Halveringstiden (t½) for acetylsalicylsyre ¼-½ time, for metabolitten salicylsyre fra timer til døgn. T½ forøget betydeligt ved indtagelse af store doser (0.ordens kinetik). Elimineres renalt ved glomerulær filtration (Obs: ph afhængig tubulær reabsorbtion). (2,4,6) Generelt: Potentiel livstruende forgiftning. Initial serumniveauer korrelerer generelt dårligt med toksisk effekt. Dels er det vanskeligt at identificere peakværdien. (Obs: Indtag af depot og retard formuleringer, variabel overgang til 0. ordenskinetik, ph afhængig elimination). Dels betyder den variable ophobning i vævene at koncentrationen ikke afspejler den faktiske forgiftningssituation. Svære forgiftningstilstande kan således forekomme ved lave salicylatkoncentrationerr. Salicylatkoncentrationen skal derfor ALTID fortolkes i sammenhang med klinik og patientens syre-base status. (2,4,6) Terapeutisk dosis: Voksne 2-6 g dgl. fordelt på 2-3 doser. Børn 50-100 mg/kg legemsvægt i døgnet fordelt på 2-3 doser. Bør ikke anvendes til børn under 1 år. Toksisk dosis (Kun vejledende. Der skal altid tages en serumkoncentration ved en indlæggelse!): Akut indtag BØRN: >120 mg/kg er potentielt toksisk dosis og behandling bør iværksættes. VOKSNE: >125 mg/kg er potentielt toksisk dosis og behandling bør iværksættes. 125-300 mg/kg: Mild til moderat forgiftning. 300 mg/kg: Potentielt alvorlig forgiftning 500 mg/kg: Potentielt letal forgiftning Kronisk toksisk indtag Indtag af >100mg/kg/24 timer i min. 2 dage kan forårsage forgiftning. Øvrige salisylater: Salisylatforgiftninger er i udlandet set efter indtag af methylsalicylat i olie eller cremer. Flere cases har vist forgiftning af børn efter kun en lille dosis ved oralt indtag. (få ml.- ). Ingen produkter i dk. Terapeutisk serumkoncentration: 1,5-2,0 mmol/l. ASA Side 2 ud af 6
Toksisk serumkoncentration: (Peak koncentration typisk 4 timer efter indtag. Skal ALTID gentages for at sikre, at man ikke har ramt ved siden af peak`et) < 1 mmol/l ringe forgiftning 1-2,4 mmol/l let forgiftning. 2,4 4,4 mmol/l moderat forgiftning > 4,5 mmol/l alvorlig forgiftning (Ved koncentrationer >5 mmol/l ses 5% mortalitet). Hos børn sættes grænsen 1 mmol/l lavere Så lavt som 1.08 mmol/l kan indikere toksicitet ved kronisk forgiftning. (2,6,7,8) Prognostiske markører: Det er et dårligt prognostisk tegn hvis serumkoncentrationen falder med samtidigt fald i serum ph, idet dette er et udtryk for øget distribution af salicylat til vævene og dermed øget toksicitet. Blandet metaboliske og respiratorisk acidose hos voksen ligeledes dårligt prognostisk. Øvrige tegn på dårlig prognose: CNS symptomer, hyperpyrexi, pulmonalt ødem, salicylat serumkonc >5.43 mmol/l. Risikopatienter: Børn < 10år: Metabolisk acidose dominerer forgiftningsbilledet. Ældre (>70 år), malnutrierede og nyreinsufficiente patienter: Øget risiko for alvorlige forgiftningssymptomer med lever- og nyresvigt. Obs. kronisk forgiftning. Personer med glucos-6-fosfatdehydrogenasemangel; risiko for hæmolytisk anæmi. Den sent ankomne patient (>1døgn). Gravide: Større doser er skadeligt (blødning) i 3. trimester og under fødslen. Klinik manifestation Typiske initialer symptomer: Tinitus (med eller uden høre nedsættelse), svedtendens (evt. temeraturforhøjelse), vasodilatation og hyperventilation og deraf følgende resiratorisk alkalose. Desuden ses kvalme, opkastning, dehydrering og elektrolytderangement. CNS manifestationer i form af sløvhed, kramper, hallucinationer. Coma forekommer sjældent og fortrinsvis ved alvorlige forgiftninger. Tidligt debuterende respiratorisk acidose hos voksne kan skyldes salicylatinduceret lungeødem eller CNS-depression i forbindelse med blandet overdosis. Børn: CNS symptomer mere hyppige, metabol acidose dominerer allerede tidligt (frem for resp. alkalose). Kombination af acidose, encefalopati, leverpåvirkning og hypoglycæmi ses som ved Reye s syndrom. Sene /komplicerende symptomer: Metabolisk acidose opstår sent i forløbet hos voksne (>12 timer) og dominerer billedet ved indtagelse af store doser. Ofte ses kombination af respiratorisk alkalose og metabolisk acidose. Koagulationsforstyrrelser (fx dissemineret intravaskulær koagulation), hæmorrhagisk gastrit, hjerneødem, lungeødem og ARDS lignende tilstand (oftest ved kronisk overdosering), leverpåvirkning, ADH påvirkning og rhabdomyolyse og dehydratio evt. heraf følgende nyreinsufficiens. Takykardi, hjertsvigt, arytmier ses sekundært til direkte kardiotoksisk virkning og som følge af ph og elektrolytforstyrrelser Tidsforløb: Symptomdebut oftest hurtigt (<6timer), dog forsinket ved slow release præparater (½- 1døgn). Symptomerne er reversible. ASA Side 3 ud af 6
Differentialdiagnostik Tilstande med metabolisk acidose (sepsis og ketoacidose). Undersøgelser Behandling Ved indlæggelse: Klinik: Temp, BT, puls, bevidsthed, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer. Paraklinik: EKG, Røntgen af thorax (obs ARDS), timediureser Biokemi: S-Salicylat Skal altid tages! Dog viser initial koncentration ikke nødvendigvis peakværdi! Hbg, trbc, elektrolytter (natrium, kalium, calcium), nyreparametre (creatinin, carbamid), leverparametre (PP, ALAT), A-punktur. Behandlingsindikation Forgiftningsanamnese. Sikkert indtag under potentielt toksiskdosis og samtidig asymptomatisk tilstand - observation kan foregå hjemme, hvis alle øvrige forhold tillader dette. Ny kontakt hvis initialsymptomer skulle opstå. Initialbehandling Aktiv kul 50 aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn. Gives indenfor 4 timer efter formodet indtag - også til den asymptomatiske patient. Ved forgiftningssymptomer eller toksisk serumkoncentration gives kul også sent i forløbet (op til 8 timer) pga. forsinket ventrikeltømning. Ved livstruende forgiftninger gives kul uanset indtagelsestidspunktet. Øvrige eliminationsfremmende tiltag iht. symptomer og salicylatkoncentration: For at vurdere salicylatkoncentrationen kan det ofte være nødvendigt med flere konsekutive målinger. Peak koncentration typisk 4 timer efter indtagelse (gælder ej retardpræparater) - Koncentrationer <1.4 mmol/l (voksne) og <1.0 mmol/l (børn): Ej behandlingskrævende. Bør dog observeres under forsvarlige forhold for udvikling af forgiftningssymptomer - Koncentrationer mellem 1,4 3,6 mmol/l (voksne) og 1,0 2,4 mmol/l (børn): Observation under indlæggelse. Symptomatisk behandling. - Koncentrationer mellem 3.6 5,0 mmol/l (voksne) og 2,4 4,4 mmol/l (børn): Elimination fremmes ved alkalisering af urinen. Koncentrationer > 5.0 (voksne) og 4,4 (børn), metabol acidose, evt. renal insufficiens: Hæmodialyse. (2,4,6) Alkalinisering (urin ph 7.5-8.5) Er den primære behandling for moderat til svær forgiftning, da elimination af salicylat er ph-afhænging og øger mobilsation af salicylat fra vævene til plasma. Isoton natriumbikarbonat 167 mmol/l tilsat kaliumklorid 20 mmol/l. Infusionshastighed: Time 0-4: 400 ml/time, derefter: 150 ml/time Urin ph hver time, ph 7,5-8 tilstræbes. Justering af væskeindgift efter 1500 ml: 1. Urin ph > 7.5 fortsættes 150 ml/time. 2. Urin ph<7.5 og acidose i arterieblod fortsættes 400 ml/time som ved indlæggelsen, derefter ny urinkontrol. 3. Urin ph <7.5 og samtidig alkalose i arterieblod kontaktes nefrologisk afd mhp hemodialyse. 4. Patienter, der ikke kan tåle væskeoverload fx hjerte- eller nyresvigt overvejes hæmodialyse evt. start med alkalisering, mens HD bliver ivæksat. ASA Side 4 ud af 6
Obs.: Normalt S-Kalium nødvendigt for at kunne alkalinisere urinen. S-kalium bør være 4.0-4.5. Ved hypokaliæmi må infusionsvæsken tilsættes kalium efter skøn. Obs.: Metabolisk baseose kontraindicerer ikke alkalinisering af urin (4,5,6) Timediureser Minimum 100 ml/time. Der anbefales ikke forceret diurese ved timediurese 100 ml. Ved timediureser <100 ml eller tegn til overhydrering: Initialt 40 mg furosemid, kan suppleres med gentagne doser á 20 mg. Sammenlagt væskeindgift 1. døgn: ca. 4,5 liter. Der tilstræbes positiv væskebalance på maks. 1.000 ml. Hæmodialyse og peritonealdialyse Fjerner effektivt salicylater. Er indiceret ved S-Salicylat > 5.0 mmol/l (voksne) >4.4 (børn), svær acidose: for eksempel blod ph <7.2, eller andre tegn på svær forgiftning (stigende nyreparametre, lungeødem). Hæmoperfusion Virksomt, men korrigerer ikke syre base og elektrolytforstyrrelser. Antidot: Der er ingen antidot Symptomatisk behandling. - Altid: Phytomenadion (vitamin K) 10 mg i.v for at forebygge koagulationsforstyrrelser. - Dehydrering og elektrolyt forstyrrelser: Korrektur af væske og elektrolytdeficit iht. lokal instruks - Respiration: Understøt respiration for at undgå respiratorisk acidose sekundær til alkalisering af blod og urin. - Kramper: Benzodiazepiner. - Hypertermi: Afkøling. Hypocalcæmi (tetanisymptomer): Kalciumklorid 0,5 mmol/ml, 10 ml iv langsomt over 5 minutter. Kan gentages ved behov.(2,4,6,8)obs ved evt. intubation patientens spontane hyperventilation har fysiologisk funktion, idet respiratorisk alkalose reducere mobilisering af salicylat til CNS Behandling af den sent ankomne patient: Iht. overstående kriterier. Kriterier for behandlingsophør: Salicylatkoncentration faldet til atoksisk niveau <1 mmol/l og klinisk bedring. Pga. salicylatophobning i CNS korreler S-salicylat ikke altid med den kliniske tilstand. Observation og monitorering Alle patienter der mistænkes for salicylsyreforgiftning indlægges til vurdering med evt. gentagne salicylat koncentrationsmålinger. Ved verificeret forgiftning monitoreres følgende hver 2. time: Klinik: Temp, BT, puls, bevidsthed, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer: Biokemi: S-Salicylat - Måles til faldende værdier. Herefter fortsættes hver 6-8 time indtil S-Salicylat er faldet til atoksiske koncentrationer. Hbg, trbc, elektrolytter, creatinin, carbamid, A-punktur, INR (koagulationsfaktor II, VII og ASA Side 5 ud af 6
X), APTT. Opfølgning - - Supplerende oplysninger Referencer Bilag Udarbejdet af: Julie Broe Der foreligger studier, der viser at multiple doser aktiv kul reducerer den systemiske optagelse af salicylsyre med ca. 20% også ved ikke slow release præparater. Ved børn er den multiple aktiv kul dosis 0,5 g/kg hver 2-4 time. (2,7) 1. Forlæg gammel instruks af Gesche Jürgens, KFE, 20092. 2. Micromedex/Poisindex/Salicylates/August 2012. 3. Churchill s Pocketbook of Toxicology. Jones AL, Dargan PI. S. 80-84. Churchill Livingstone 2001, London, England. 4. Goldfrank s Toxicologic Emergencies. 9 th ed. 5. Position paper on urine alkalinisation. Proudfoot AT, Krenzelok EP, Vale JA. J Toxicol Clin Toxicology, 2004; 42:1-26. 6. Svenske vejledninger 20086. Jürgens G et al. CPT 2009 7. Pediatric Toxicology Diagnosis and Management of the Poisoned Child. 2005 1 th ed. 8. www.promedicin.dk/acetylsalicylsyre Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Gesche Jürgens og Kim Dalhoff 2012 (toksis dosis rev 2015- Søren Bøgevig) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 02-12-2015 ASA Side 6 ud af 6