Ændringer i forbruget af hormoner til behandling af kvinder med gener i forbindelse med overgangsalderen

Ændringer i forbruget af hormoner til behandling af kvinder med gener i forbindelse med overgangsalderen

Indhold Baggrund...2 Metode...2 Resumé...3 Resultater...4 Forbruget...5 Nye brugere...7 Behandlingsforløb...8 Behandlingsstatus...8 Skift til lokale præparater eller lavere styrker...1 Varighed af behandling...11 Konklusion...11 Referencer...11 1

Baggrund Menopausen er ifølge WHOs definition permanent ophør med menstruationsblødning på grund af mangel på follikler og follikelmodning i ovariet. Hermed udebliver også den hormonelle stimulation af livmoderens slimhinde. Medianalderen for menopausens indtræden er omkring 51 år (4-59 år). Tidlig menopause ( 4 år) forekommer sjældent. I forbindelse med menopausen reduceres østrogenniveauet 1-2 gange, og niveauet af det follikelstimulerende hormon (FSH) stiger 1-15 gange. 1 Perioden omkring dette tidspunkt betegnes klimakteriet eller overgangsalderen. For nogle giver manglen på østrogen gener af forskellig art. Disse gener kan afhjælpes ved hormontilskud. Flere udenlandske undersøgelser har inden for de senere år vist, at der er en statistisk signifikant øget risiko for bl.a. brystkræft hos kvinder, der har modtaget hormonbehandling. 2,3,4 Den øgede risiko kan påvises ved såvel behandling med østrogen alene som ved behandling med en kombination af østrogen og gestagen eller ved behandling med stoffet tibolon (i Danmark markedsført under navnet Livial ). Risikoen er størst ved kombinationsbehandling med østrogen og gestagen og stiger med varigheden af behandlingen. Efter ophør med behandlingen falder risikoen og når i løbet af 5 år samme niveau som hos kvinder, der ikke har været i hormonbehandling. En del af hormonerne til brug for lindring af gener i forbindelse med overgangsalderen anvendes også forebyggende mod osteoporose (knogleskørhed). Siden slutningen af 23 anbefales hormoner dog ikke som førstevalg til forebyggelse af osteoporose. Metode I denne undersøgelse er forbruget af hormoner til behandling af gener i forbindelse med overgangsalderen undersøgt for perioden 21 til og med 25 for kvinder på 4 år eller derover. De undersøgte lægemidler omfatter alle lægemidler inden for østrogenerne (G3C) og gestagener og østrogener i kombination (G3F) samt Livial (tibolon, G3DC5) og cyproteron og østrogen, dog kun Climen (G3HB1). Disse produkter anvendes til behandling af gener i forbindelse med overgangsalderen og kan også anvendes forebyggende mod osteoporose (knogleskørhed). Præparaterne anvendes ikke til svangerskabsforebyggelse. I undersøgelsen vil betegnelsen "hormoner" dække over ovennævnte præparater. Nogle af lægemidlerne indeholdende estriol (Ovestin, G3CA4) er håndkøbslægemidler, og lægemidlet indeholdende dienestrol (Sexadien, afregistreret 2/12 24, G3CB1) er et håndkøbslægemiddel. For disse præparater kan antal personer i behandling kun opgøres for receptsalget. Midler mod osteoporose (knogleskørhed) omtalt i denne undersøgelse er lægemidler fra ATC-grupperne M5BA (Bonviva, Didronate + kopier, Fosamax + kopier, Optinate ), M5BB (Didronate/Calcium "Procter & Gamble"), G3XC1 (Evista ), H5AA2 (Forsteo ) og M5BX3 (Protelos ). Inden for ATC-gruppen M5BA er Bonefos og ikke-tabletformer frasorteret. Fosavance blev først markedsført 26/9 25 og er derfor ikke med i undersøgelsen. 2

Lægemiddelstatistikregisteret indeholder ikke fuldstændige oplysninger om, på hvilke indikationer lægemidlerne er ordineret. Derfor er undersøgelsen afgrænset til kvinder på 4 år eller derover, for så vidt muligt at undgå at inddrage ekspeditioner af lægemidler givet på anden indikation end gener i forbindelse med overgangsalderen. Ved undersøgelse af om kvinderne stopper behandlingen (på grund af enten aktiv handling eller i forbindelse med at personen er afgået ved døden), skifter til et osteoporosemiddel eller fortsat er i behandling, er der anvendt data til og med december 25, data om døde dog kun til og med juni 25. Behandlingsstatus pr. 3/6 25 er derpå opgjort. Da det kun er forbruget af hormoner ordineret på recept, som bliver registreret på den enkelte person, kan det tænkes, at kvinder der i denne undersøgelse bliver opfattet som havende stoppet behandlingen, i stedet er gået over til et hormonpræparat købt i håndkøb. Antal brugere er opgjort som antallet af unikke brugere inden for den definerede tidsramme. En person tæller således kun med én gang inden for den pågældende periode. Til opgørelse af forbrugets størrelse er anvendt definerede døgn doser (DDD) fastsat af WHO pr. 1. januar 26. En del af lægemidlerne har dog ingen officielt fastsatte DDDværdier. I denne undersøgelse er der for Estring vaginalindlæg (G3CA3) anvendt en DDD-værdi på 9 og for Østradiol-østriol "DAK" tabletter 2+1 mg 1 stk. (G3CA53) en DDD-værdi på 133,333. For de øvrige præparater uden fastsat DDD-værdi er der for depotplastre anvendt en DDD-værdi på,286 plastre, for tabletter med 21 stk. en DDDværdi på,75 tablet (i alt 28 DDD) og for tabletter med 28 stk. er der anvendt en DDDværdi på 1 tablet (i alt 28 DDD). Resumé Mængdeforbruget af hormoner til behandling af kvinder med gener i forbindelse med overgangsalderen er faldet drastisk efter udmeldinger om øget risiko for brystkræft. Forbruget er faldet med 44 pct. fra 21 til 25. I 21 indløste 18,6 pct. af alle danske kvinder på 4 år eller derover en recept på et hormonpræparat mod 13,6 pct. i 25. Forbruget er faldet mere end antal personer hvilket tyder på, at de, som er i behandling, tager mindre doser eller tager medicinen i en kortere periode. Forbruget af hormoner er faldet, fordi der kommer færre nye brugere, og fordi mange kvinder helt er stoppet med behandlingen. Det er især forbruget af præparater til systemisk anvendelse (fx tabletter, plastre og injektion), der er faldet, hvorimod forbruget af nogle af præparaterne til lokal anvendelse (vaginalt) er steget. Det ses også, at forbruget af præparater til systemisk anvendelse i et vist omfang er flyttet fra stærke til svagere styrker. Det er især kvinder i behandling med hormonpræparater til systemisk anvendelse, der er stoppet med behandlingen, og denne udvikling er mest udtalt for yngre kvinder. Over 7 pct. af de kvinder, der stopper behandlingen, har været i behandling i minimum 5 sammenhængende år. Forbruget falder ikke længere i 25, og det ser dermed ud til at forbruget har fundet et stabilt leje. 3

Resultater Efter udmeldingerne om øget risiko for brystkræft ved længerevarende, kontinuerlig behandling med hormoner, er mængdeforbruget af hormoner faldet drastisk. I tabel 1 ses en oversigt over mængdeforbrug, omsætning og antal kvinder på 4 år eller derover i behandling med hormoner. Tabel 1. Forbruget, omsætning og antal personer på 4 år eller derover i behandling med hormoner Kvartal Forbruget i 1 DDD* Omsætning i 1 kr.* Antal personer* 21-1 16.471 43.654 181.248 21-2 15.486 4.219 175.579 21-3 15.339 42.23 176.916 21-4 16.74 46.167 184.353 22-1 16.418 47.298 185.79 22-2 16.449 47.72 186.635 22-3 15.162 43.568 177.366 22-4 15.65 44.412 177.862 23-1 14.889 43.928 176.621 23-2 14.87 44.219 174.168 23-3 13.8 39.613 159.913 23-4 11.866 36.86 15.381 24-1 1.312 32.883 136.246 24-2 9.84 31.844 13.837 24-3 8.932 3.467 125.319 24-4 9.53 3.629 126.24 25-1 8.92 3.595 124.376 25-2 9.191 32.11 128.52 25-3 8.796 3.98 125.234 25-4 8.712 32.46 127.3 *Antallet af personer i behandling er kun opgjort for kvinder på 4 år eller derover, som har købt et receptordineret hormonpræparat. Forbrug og omsætning derimod er det samlede for alle personer inkl. håndkøbssalg, men uden leverancer. Fra 21 til 25 er forbruget faldet med 44 pct. I 21 var 18,6 pct. af alle kvinder på 4 år eller derover i behandling med hormoner ordineret på recept (data ikke vist). I 25 var denne andel faldet til 13,6 pct., hvilket svarer til 187.956 personer (data ikke vist). Forbruget er faldet mere end antal personer, hvilket tyder på, at de, som er i behandling, tager mindre doser eller tager medicinen i en kortere periode. I 25 falder forbruget ikke længere, og det ser ud til, at forbruget har fundet et stabilt leje. I figur 1 ses en grafisk fremstilling af mængdeforbrug og antal personer. 4

Figur 1. Det samlede mængdeforbrug og antal personer på 4 år eller derover i behandling med hormoner 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 21-1 21-2 21-3 21-4 22-1 22-2 22-3 22-4 23-1 23-2 23-3 23-4 24-1 24-2 24-3 24-4 25-1 25-2 25-3 25-4 Antal 1. personer Forbrug i mio. DDD Forbruget I figur 2 ses en oversigt over forbrugets udvikling fordelt på grupper af præparater. Figur 2. Forbruget af hormoner målt i mio. DDD fordelt på grupper af præparater 8 7 6 5 4 3 2 1 Naturlige og semisyntetiske østrogener (G3CA) Progestogener og østrogener, kombinationer (G3FA) Progestogener og østrogener, sekvenspræparater (G3FB) Gestagenet tibolon (Livial G3DC5) Antiandrogenet cyproteron og østrogen (Climen G3HB1) Syntetiske østrogener (G3CB) Det ses af figur 2, at der er sket et fald i forbruget inden for alle præparatgrupper, dog er forbruget af gruppen af naturlige og semisyntetiske østrogener begyndt at stige lidt igen fra slutningen af 24. Dette hænger især sammen med en stigning i forbruget af Vagifem (jf. figur 4). 5

Figur 3 viser forbruget fordelt på præparater til systemisk anvendelse (fx tabletter, plastre og injektion) og præparater til lokal anvendelse (vaginalt). Figur 3. Forbruget af hormoner i mio. DDD fordelt på præparater til hhv. systemisk og lokal anvendelse 16 14 12 1 8 6 4 2 21-1 21-2 21-3 21-4 22-1 22-2 22-3 22-4 23-1 23-2 23-3 23-4 24-1 24-2 24-3 24-4 25-1 25-2 25-3 25-4 Systemisk Lokal Det ses af figuren, at mens forbruget af præparater til systemisk anvendelse er faldet drastisk, er forbruget af præparater til lokal anvendelse steget. Forbruget af præparater til lokal anvendelse er således steget med 67 pct. fra 21 til 25. Forbruget af præparater til systemisk anvendelse er faldet for alle doseringsformer (tabletter, plastre, injektion og næsespray). I figur 4 ses udviklingen i forbruget af hvert af præparaterne til lokal anvendelse. Figur 4. Forbruget af hormoner til lokal anvendelse, mio. DDD 1,4 1,2 1,,8,6,4,2, Vagifem vaginaltabletter 25 mikg (G3CA3) Ovestin vagitorier,5 mg (G3CA4) Ovestin vaginalcreme 1 mg/g (G3CA4) Estring vaginalindlæg 7,5 mikg/24 timer (G3CA3) Sexadien vagitorier,1 mg (G3CB1) 6

Især forbruget af Vagifem er steget jævnt siden 21 og kraftigt fra slutningen af 24. Dette er hermed forklaringen på stigningen i forbruget inden for gruppen af naturlige og semisyntetiske østrogener (G3CA) i 25 som set i figur 2. Udover at der er sket et skift fra præparater til systemisk anvendelse over til præparater til lokal anvendelse, er der også sket et skift blandt præparaterne til systemisk anvendelse imod lavere styrker. Et eksempel ses i figur 5 nedenfor. Figur 5. Forbruget af tabletter, målt i mio. stk., kun med indholdsstoffet østradiol (Estrofem, Estrofem Forte, Femanest, Progynon og Østradiol "DAK", G3CA3) fordelt på halvår 8 7 6 5 4 3 2 1 21_1 21_2 22_1 22_2 23_1 23_2 24_1 24_2 25_1 25_2 1 mg 2 mg 4 mg 5 mg Generelt ser det således ud til, at mange kvinder enten stopper behandlingen med hormoner eller skifter til et præparat til lokal anvendelse, men at personer, der bliver i behandling med præparater til systemisk anvendelse, i nogen grad vælger en lavere styrke. Nye brugere Udover at der generelt er et faldende antal kvinder i behandling med hormoner, ses også et faldende antal personer, der starter i behandling med hormoner. Antallet af nye brugere der starter i behandling hvert kvartal, bliver dog forskelligt alt efter hvilken metode, der anvendes. Hvis en ny bruger defineres som en person, der køber et hormonpræparat, men ikke har købt det seneste år, ses et let faldende antal nye brugere. Hvis en ny bruger i stedet defineres som en, der ikke har købt hormoner i år 21, og kun registreres første gang denne køber hormoner herefter, ses et større fald i antallet af nye brugere. Dette tyder på, at der må være kvinder, som holder længere pauser i behandlingen. I det følgende vil nye brugere blive opgjort som personer, der køber hormoner for første gang efter år 21. 7

Behandlingsforløb I det følgende udvælges en gruppe personer nærmere for at følge deres behandlingsforløb. Kvinder på 4 år eller derover, der var i behandling i 1. halvår 22 og ikke var engangsbrugere, er udvalgt. Denne gruppe udgør 218.715 kvinder. Det er undersøgt, hvorvidt disse kvinder er stoppet med at tage hormoner eller fortsat er i behandling. Det er også undersøgt, om kvinderne evt. skifter til et middel mod knogleskørhed, et præparat til lokal anvendelse eller et præparat i en lavere styrke. Behandlingsstatus Datoen for personens sidste køb af hormoner uanset eventuelle pauser er registreret og antallet af DDD, som de købte den dag, er lagt til datoen. Denne estimerede slutdato for behandlingen samt en margin på 1 dage er anvendt til at afgøre, om personen fortsat er i behandling eller ej. I figur 6 ses en oversigt over kvindernes behandlingsstatus ved udgangen af 1. halvår 25. Figur 6. Antallet af de udvalgte kvinder, som er stoppet behandlingen med hormoner eller fortsat er i behandling pr. 3/6 25 14. 12. 1. 8. 6. 98.136 114.634 Stoppet behandlingen (passivt) Skiftet til middel mod osteoporose Stoppet behandlingen (aktivt)* Stadig i behandling 4. 2. 3.249 2.696 *Kvinder, der her bliver opfattet som havende stoppet behandlingen aktivt, kan dog muligvis være gået over til et hormonpræparat købt i håndkøb Mens 114.634 kvinder stadig er i behandling og 3.249 kvinder er døde i perioden, ses det af figur 6, at næsten halvdelen af kvinderne aktivt er stoppet behandlingen med hormoner. Knap 2.7 kvinder er skiftet til et middel mod osteoporose. Der er flest blandt yngre kvinder og blandt brugere af hormoner til systemisk anvendelse, som stopper behandlingen, jf. tabel 2 og 3. 8

Tabel 2. Andel af de udvalgte kvinder, som er stoppet behandlingen med hormoner eller fortsat er i behandling, fordelt på aldersgrupper Alder ved sidste eller seneste køb 4-5 år (N=1.194) 5-6 år (N=78.683) 6-7 år (N=74.83) 7-8 år (N=36.385) Over 8 år (N=19.37) Andel i pct. som er stoppet aktivt 63,8 52,3 41,3 39,5 42,3 Andel i pct. som er stoppet passivt (død),9,7 1, 2,3 5,4 Andel i pct. som stadig er i behandling 35,3 47,1 57,7 58,1 52,3 I alt 1, 1, 1, 1, 1, Tabel 3. Andel af de udvalgte kvinder, som er stoppet behandlingen med hormoner eller fortsat er i behandling, fordelt på behandlingstype Kun i behandling med præparater til systemisk anvendelse (N=133.239) Kun i behandling med præparater til lokal anvendelse (N=46.995) Både i behandling med præparater til systemisk og lokal anvendelse (N=38.481) Andel i pct. som er stoppet aktivt 51,7 44, 29,3 Andel i pct. som er stoppet passivt (død) 1,9,8,8 Andel i pct. som stadig er i behandling 46,4 55,2 69,8 I alt 1, 1, 1, Hvornår disse kvinder er stoppet behandlingen aktivt, herunder skiftet til et middel mod osteoporose, ses af figur 7, som angiver det seneste kvartal personen købte et hormonpræparat. I figur 7 ses også, hvor mange nye brugere, der er kommet til. Figur 7. Antal af de undersøgte kvinder, der stopper behandlingen med hormoner, og antal nye brugere 14 12 1 8 6 4 2 22-1 22-2 22-3 22-4 23-1 23-2 23-3 23-4 24-1 24-2 24-3 24-4 25-1 25-2 Antal kvinder der stopper* Antal nye brugere *Kun kvinder som var i behandling i 1. halvår 22 9

Antallet af kvinder, der stopper deres behandling med hormoner, kulminerer i 2. til 4. kvartal 23, dvs. i forbindelse med udmeldingerne om den forøgede risiko for brystkræft. Antallet af nye brugere er faldende siden 22, og faldet øges en smule i 3. kvartal 23. Af de undersøgte kvinder, der aktivt stopper behandlingen med hormoner, har de fleste været i behandling med lægemidler til systemisk anvendelse. Især omkring udmeldingerne er der et stigende antal kvinder i systemisk behandling, der stopper, hvorimod der er færre kvinder i lokal behandling, der stopper omkring dette tidspunkt jf. figur 8. Figur 8. Antal af de undersøgte kvinder, der stopper behandlingen med hormoner, fordelt på systemisk og lokal behandling 12 1 8 6 Både systemisk og lokal behandling Kun lokal behandling 4 2 Kun systemisk behandling 22-1 22-2 22-3 22-4 23-1 23-2 23-3 23-4 24-1 24-2 24-3 24-4 25-1 25-2 Skift til lokale præparater eller lavere styrker De kvinder, som var i behandling i 1. halvår 22 og ved undersøgelsesperiodens udløb stadig er i behandling, er undersøgt for, om nogle er skiftet fra systemiske produkter helt over til lokale produkter. Det drejer sig om 114.634 kvinder hvoraf 88.715 har anvendt præparater til systemisk anvendelse. Af disse kvinder er 12.13 (14 pct.) skiftet helt fra præparater til systemisk anvendelse og over på præparater til lokal anvendelse. Det modsatte skift er foretaget af 69 kvinder. De kvinder, som var i behandling i 1. halvår 22 og ved undersøgelsesperiodens udløb stadig er i behandling, og som udelukkende har været i behandling med præparater til systemisk anvendelse, er undersøgt, ved en stikprøve, for om nogle er skiftet fra et præparat med en høj styrke til et præparat med samme indholdsstof i samme form blot i en lavere styrke. Det undersøgte præparat er tabletter med indholdsstofferne norethisteron og østrogen i fast kombination (G3FA1), som findes i styrkerne,5+1, mg og 1+2 mg, og som 21.591 af de nævnte kvinder har været/ er i behandling med. Af disse kvinder er 2.975 (14 pct.) skiftet helt fra den høje styrke til den lave, hvorimod 4 kvinder er skiftet fra lav til høj styrke. 1

Varighed af behandling For at få et overblik over hvor længe de kvinder, som har stoppet behandlingen, har været i behandling med hormoner, er det for hvert år registreret om personen har indløst en recept på et hormonpræparat eller ej uanset antallet af receptindløsninger eller DDD i løbet af et år. Undersøgelsen er foretaget på de 14.81 kvinder som var i behandling med hormoner i 1. halvår 22, men som ikke var i behandling ved udgangen af 1. halvår 25. Af denne undersøgelse ses, at 74.86 personer svarende til 71 pct. har været i behandling i minimum 5 sammenhængende år. Foretages samme undersøgelse på den del af kvinderne, der udelukkende har været i behandling med hormoner til systemisk anvendelse, ses at 78 pct. har været i behandling i minimum 5 sammenhængende år. Konklusion Mængdeforbruget af hormoner til behandling af kvinder med gener i forbindelse med overgangsalderen er faldet drastisk efter udmeldinger om øget risiko for brystkræft. Forbruget er faldet mere end antal personer hvilket tyder på, at de, som er i behandling, tager mindre doser eller tager medicinen i en kortere periode. Forbruget af hormoner er faldet, fordi der kommer færre nye brugere, og fordi mange kvinder helt er stoppet med behandlingen. Det er især forbruget af præparater til systemisk anvendelse (fx tabletter, plastre og injektion), der er faldet, hvorimod forbruget af nogle af præparaterne til lokal anvendelse (vaginalt) er steget. Det ses også, at forbruget af systemiske præparater i et vist omfang er flyttet fra stærke til svagere styrker. Det er især kvinder i behandling med hormonpræparater til systemisk anvendelse, der er stoppet med behandlingen, og denne udvikling er mest udtalt for yngre kvinder. Over 7 pct. af de kvinder, der stopper behandlingen, har været i behandling i minimum 5 sammenhængende år. Forbruget falder ikke længere i 25, og det ser dermed ud til at forbruget har fundet et stabilt leje. Det ser ud til at udmeldingerne er taget alvorligt, og at der foregår en stadig afvejning af fordele og ulemper ved en eventuel medicinsk behandling af gener i forbindelse med overgangsalderen. Referencer 1) Lægemiddelkataloget 25 2) Breast Cancer and Hormone Replacement Therapy in the Million Women Study. Lancet 23;362:419 3) Chlebowski RT et al: Influence of Estrogen Plus Progestin on Breast Cancer and Mammography in Healthy Postmenopausal Women. JAMA June 25 23 vol. 289 no. 24 4) Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 25;365:1543 11