Platin komplekser i kampen mod kræft et eksempel på Koordinationskemi i aktion Pt DNA DK 1 Har som den eneste vundet Tour de France syv gange (fra 1999 til 2005) Lance Armstrong blev vist født på en cykel (i 1971) Testikel cancer: yngre mænd Før 1970: Dødsdom Nu: Helbredelse; kemoterapi med cis-platin Pt DNA DK 2 cis-ptcl 2 (NH 3 ) 2 Kemoterapeutikum (lægemiddel) cis-platin eller Platinol eller cis-ddp Kemisk navn: Cis-dichlorodiamminplatin(II) Kemoterapi: anvendelse af cellegift med selektivitet (cancerceller har større følsomhed end normale) Masser af bivirkninger! Hvilke gifte hvordan giftigt hvorfra kommer viden om det fra? Essentiel, nyttig eller toxisk 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 H He Li Be B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Ga Ge As Se Br Kr Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Rb Sr Y Zr Nb Mo Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Ba La Hf Ta W Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Re Fr Ra Ac Ce Pr Nd Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Pt DNA DK 3 Pt DNA DK 4 Rosenberg 1965 Hvad der faktisk skete 1000Hz AC 10 V, 2 A Elektrolyse (oxidation) Filament E. Coli Pt-elektroder Voksende E. Coli i vækstmedium: (NH 4 ) 2 PtCl 6 (10 μm) + 2e - Na+, Cl -, NH 4 + glucose, HPO 4 vitaminer cis-ptcl 2 (NH 3 ) 2 (aktiv komponent) Pt DNA DK 5 Pt DNA DK 6 1
Kemiske egenskaber? 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 H He Tænk elektronegativitet Li Be B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar Kemiske forbindelser Ioniske forbindelser (Salte) Ladningsfordeling K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Fr Ba Ra La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Ac Ce Pr Nd Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Pt DNA DK 7 Kovalente forbindelser (Molekyler) Elektronpardeling Koordinationsforbindelser Elektronpardonation Pt DNA DK 8 Lone-pair Koordinationsforbindelse Methan CH 4 Ammoniak NH 3 Metalion ligand M n+ : L Oktet: 4 elektronpar 4 + 4 5+3 lonepair M n+ + L ML n+ M n+ + xl ML x n+ Pt DNA DK 9 Pt DNA DK 10 Koordinationsforbindelser metalion centralion positiv ladning elektronpar acceptor (Lewis syre) Metallers reaktivitet base ligand elektron par donor (Lewis base) neutral eller negativ ladning 2M + 2nH + 2Mn + + nh 2 Pt DNA DK 11 Pt DNA DK 12 2
Platin et ædelt metal Oktaedersymmetri Pt-metal : [Xe]4f 14 5d 8 6s 2 Opløses i kongevand (3HCl+1HNO 3 ) H 2 PtCl 6 (orange-rødt) vandsugende stof K 2 PtCl 6 (orange-røde) krystaller Pt(IV): [Xe]4f 14 5d 6 oktaedergeometri Pt(IV) Cl - Pt DNA DK 14 Pt DNA DK 13 14 Reduktion til Platin(II) Plankvadratisk PtCl 6 + 2e - PtCl 4 + 2Cl - K 2 PtCl 4 (orange nåleformede krystaller) Pt(II): [Xe]4f 14 5d 8 (dvs + 2 d-elektroner, der bliver til et elektronpar i z-retningen) Tetragonal (plankvadratisk) koordination Set oppefra Cl - Pt 2+ PtCl 4 Pt DNA DK 15 Pt DNA DK 16 1845: Peyrone s chlorid Rosenberg 1965 Gult stof med sumformel Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 1000Hz AC 10 V, 2 A PtCl 4 + 2NH 3 PtCl 2 (NH 3 ) 2 + 2Cl - Filament E. Coli Pt-elektroder Voksende E. Coli i vækstmedium: eller? cis isomer trans Na+, Cl -, NH 4 + glucose, HPO 4 vitaminer Pt DNA DK 17 Pt DNA DK 18 3
transcription Replication translation Pt DNA DK 19 Pt DNA DK 20 Lange E. Coli Samme fænomen i cellekultur med små mængder cis-ptcl 2 (NH 3 ) 2 : Cellerne vokser, men deler sig ikke. Translation (proteiner) Transcription (RNA) Replication (DNA) DNA reagerer med Pt(II) En cellekultur behandles med radioaktivt cis- PtCl 2 (NH 3 ) 2 i vandig opløsning. Adskil cellekomponenterne og find i hvilken fraktion radioaktiviteten findes Hovedparten findes i fraktionen med DNA Kun lidt sammen med proteiner Pt DNA DK 21 Pt DNA DK 22 Pt(II) reagerer med DNA Hvad binder til DNA? cis-ptcl 2 (NH 3 ) 2 i vandig opløsning (max 10 mm). Hvad sker der på vejen til cellekernen med DNA? [Cl - ]=4mM DNA Cis-Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 Opløselighed. 10mM i vandigt miljø Hydrolyse: PtCl 2 (NH 3 ) 2 PtCl(NH 3 ) 2 (H 2 O) + Pt(NH 3 ) 2 (H 2 O) 2 2+ [Cl - ]=100mM Isomersering: cis-ptcl 2 (NH 3 ) 2 trans-ptcl 2 (NH 3 ) 2 H = - 12.6 kjmol -1 Pt DNA DK 23 Pt DNA DK 24 4
Cis-Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 Ligevægts blanding i vandig opløsning Trans isomeren er kun giftig NH 3 Cl Pt Cl NH 3 Kun cis isomer Forbind de to NH 3 med en C-kæde snor: NH 2 CH 2 CH 2 NH 2 1,ethandiamin: H 2 N NH 2 Pt Cl Cl Pt DNA DK 25 Pt DNA DK 26 Kun cis isomer DNA-dele PtenCl 2 (en = 1,ethanediamine) PtenClOH PtenClH 2 O + Nucleotider: adenosinphosphat guanosinphosphat Pten(OH) 2 Pten(OH)H 2 O + Pten(H 2 O) 2 2+ enpt(oh) 2 Pten (dimer) thymidinphosphat cytidinphosphat Pt DNA DK 27 Pt DNA DK 28 DNA opbygning Bindings steder i 5 -CGAT 5 -CGAT Pt-binding erstat H + Pt-binding? ogsåvidere Pt DNA DK 29 Pt DNA DK 30 5
Angrebspunkt N7 i guanin er det foretrukne bindingssted Mulige bindingsmåder Hvordan kan binding til DNA hæmme replikation? Hvad medfører det? Pt DNA DK 31 Pt DNA DK 32 Binding i DNA Bidentat binding Den overvejende del (65%) af platinkomplekset bindes til N7 i to Guanin er som er naboer til hinanden. Til GG i DNA Dette er den virkningsfulde bindingsmåde. Hvad er virkningsmekanismen? Pt DNA DK 33 Pt DNA DK 34 Mekanisme? Kliniske problemer Structure Specific Recognition Protein med et High Mobility Group domæne HMG. Yderligere bøjning af DNA struktur Reparations systemer (excission repair) (bivirkninger eller manglende virkning) Nyretoxicitet (halvdelen ender i urinen) Kun virksom mod visse kræftformer Testikel, ovarie, small lung cell cancer Udvikling af resistens (første dosis virker bedst) Andre virksomme platinkomplekser? Pt DNA DK 35 Pt DNA DK 36 6
Biologiske tests Bindingsstudier til DNA Inaktivering af virus (bacteriofager) Tests på prokaryoter (fx bakterier) Tumorcellelinie tests In vivo tests på dyretumorer In vivo kliniske tests Andre platin(ii) komplexer X NHR 2 O X NHR 2 1. Cis konfiguration 2. RNH 2 og RR NH : R, R alifatisk, alicyclisk, aromatisk 3. X let fraspaltelige grupper (Cl -, SO 4, dicarboxylater ) 4. O: neutral 5. Y-R -NH 2 : Y hydrofil Pt DNA DK 37 Pt DNA DK 38 Andre platinkomplexer Lovende eller i klinisk brug. Essentiel, nyttig eller toxisk 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 H He Li Be B C N O F Ne Na Mg Al Si P S Cl Ar K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr Rb Sr Y Zr Nb Mo Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe Cs Fr Ba Ra La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn Ac Ce Pr Nd Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu Th Pa U Pt DNA DK 39 Pt DNA DK 40 Koordinationskemi med biologisk betydning Eksempel: platin i kampen mod kræft Tak for at I gad høre på. Jens Josephsen Pt DNA DK 41 7