Eksamen 2018 Titel på kursus: Uddannelse: Semester: Forsøgsdesign og metoder Bacheloruddannelsen i Medicin med industriel specialisering 6. semester Eksamensdato: 20-02-2018 Tid: kl. 09.00-11.00 Bedømmelsesform 7-trin Vigtige oplysninger: Side 1 af 10
Eksamenssættet indeholder 5 opgaver. Opgaverne kan indeholde underopgaver angivet med bogstaver som f.eks. a) til c). Sørg for at angive, hvilket spørgsmål du besvarer. Opgaverne er vægtet som angivet i procent i parentes. Husk at begrunde dine svar, beskrive din vej til svaret samt vise eventuelle beregninger. Opgave 1 (30%): En hospitalsafdeling har udført et randomiseret kontrolleret studie (et RCT) for at undersøge om indførsel af en ny retningslinje for overvågning af patienterne kan medføre en højere og dermed forbedret iltning af patienternes blod i sammenligning med en kontrolgruppe, der blev overvåget ud fra afdelingens gamle retningslinje. Patienter der indgik i studiet blev randomiseret til at være i behandlingsgruppen med den nye retningslinje eller kontrolgruppen. Om morgenen, efter 24 timer i den ene eller anden gruppe, blev iltning af patienternes blod målt i hver gruppe. Målinger kan findes i tabellen nedenfor. Forskergruppen har selv demonstreret at målinger i behandlingsgruppen var normalfordelte, men mangler at teste for kontrolgruppen. Anvend signifikansniveau på α = 0.05 i din besvarelse af opgavens spørgsmål. Iltning af arteriel blod (i %) målt i gruppe behandlet med ny retningslinje og en kontrolgruppe der blev behandlet ud fra den gamle retningslinje: Iltning i % Ny retningslinje 97,8 92,0 96,0 93,7 95,5 94,5 94,3 89,9 96,5 91,2 Kontrol a) Anvend SPSS til at teste om også målinger i kontrolgruppen er normalfordelte. Hvad er din konklusion og hvorfor? Indskrevet data i en kolonne og angivet med 0 (kontrol) og 1(behandling) hvilken grp observationer tilhører. I SPSS har jeg udført Explore med normality plots with tests valgt. Både Shapiro-Wilk testen (P>0.05) og QQ-plot (punkter ligger tæt om linien) i SPSS output indikerer normalfordeling for kontrol gruppen. Output fra SPSS tests of normality samt QQ-plot for control (Iltbehandling_1=0): Tests of Normality Kolmogorov-Smirnov a Shapiro-Wilk Behandling_1 Statistic df Sig. Statistic df Sig. Iltning 0,180 5,200 *,967 5,859 1,155 5,200 *,995 5,993 *. This is a lower bound of the true significance. Side 2 af 10
a. Lilliefors Significance Correction b) Udvælg en statistisk test til at afprøve om iltning er forbedret i behandlingsgruppen i forhold til kontrolgruppen. Hvorfor er den valgte statistiske test den mest hensigtsmæssige? uparret t-test Jeg vælger uparret t-test, da: - Der skal sammenlignes gennemsnit - af to uafhængige grp af observationer - Stikprøverne er tilnærmelsesvist normalfordelte c) Hvad er H 0 og H A for testen i spørgsmål b? H0: µ0 = µ1, hvor 0 angiver kontrol og 1 angiver behandling HA: µ0 µ1 Side 3 af 10
d) Udfør testen i SPSS, angiv resultatet af testen og fortolk testens resultat, herunder om du mener testen indikerer forbedring i iltning ved brug af den nye retningslinje. Udført uparret t-test ved i SPSS at vælge Analyze Compare means Independent samples t-test Levenes test (p>0.05) angiver ens varians imellem grp, hvilket er konsistent med mindre end en faktor 1.5 i forskel imellem gruppers SD derfor antager jeg ens varians i mine analyse P < 0.05 (=0.006), altså er testen med alpha 0,.05 signifikant, og H0 afvises: der er forskel imellem gennemsnitlig iltning i de to gruppe. Ifølge 95% CI for forskellen er denne for kontrol minus behandling -6.1 til-1.4 %, altså kan det forventes at iltning øges med mellem 1.4 og 6.1% hvis den nye retningslinje anvendes fremfor den gamle. Output fra SPSS: Group Statistics Behandling_1 N Mean Std. Deviation Std. Error Mean Iltning 0 5 92,260 1,8609,8322 1 5 96,020 1,2872,5757 Side 4 af 10
Opgave 2 (15%): Nedenstående figur viser et forest plot for en random effects metaanalyse af effekten af akupunktur på genoprettelse af tarmfunktion efter cancer. Tarmfunktion blev målt som dage til første tarmluft. Sammenligningen var imellem eksperimentgruppen, der i de inkluderede studier havde modtaget manuel akupunktur, og en kontrolgruppe der modtog ingen akupunktur. Resultaterne angives som standardized mean difference i dage til første tarmluft for eksperiment gruppen i forhold til kontrolgruppen. Altså hvis Std. Mean difference < 0, vil det angive færre dage til tarmluft og dermed favorisere eksperimentgruppen. Bemærk at den samlede vægt er mindre end 100%, da det illustrerede forest plot var for en undergruppe af en samlet større analyse. Svar på følgende spørgsmål ud fra forest plottet og den ledsagende tabel. Husk at begrunde dine svar: a) Hvad kan konkluderes i forhold til den samlede (overall) effekt på dage til første tarmluft i patienter i den eksperimentelle gruppe i sammenligning med kontrolgruppen? Den samlede effekt med 95% CI angives af diamanten som ikke rører line of no effect ved Std mean diff=0 samt for P-værdien ud for test for overall effekt. Begge indikerer en signifikant forskel (p<0.05) imellem eksperimentel og kontrolgruppen, med diamanten der ikke rører line of no effect, og P=0.04. Diamanten befinder sig til venstre for line of no effect, altså er der gennemsnitligt kortere tid til tarmluft (95% CI: -2.6 til -0.09 dage) for patienter der modtager akupunktur ifht patienter der ikke modtager akupunktur. b) Hvad kan konkluderes om heterogenitet imellem de inkluderede studier? P<0.05 for Chi-squared test for ingen heterogeneitet, altså er der forskel i effekt imellem de forskellige studier (P<0.00001). Dette er konsistent med I^2 på 96%, som angiver at 96% af den observerede variation skyldes forskel i effekt imellem studierne. Tau^2 som er SD for variation i effekt imellem studier er på 1.57 dage. Side 5 af 10
Opgave 3 (5%): Angiv hvilke af følgende udsagn om studiedesign, der er sande, og hvilke der er falske: a) Placebo er hensigtsmæssig at anvende i en kontrol gruppe, da det kan hjælpe til at skjule for bedømmere og undersøgere, hvilken behandling patienten modtager. Sandt b) Allokering af patienter til forsøgsgrupper i et medicinsk studie udføres randomiseret for at patienterne får den behandling, der er bedst egnet til dem. falsk c) Når man tester en ny medicinsk behandling, er patienter, der tidligere er blevet behandlet af den samme læge, en egnet kontrolgruppe. falsk d) Randomiseret allokering af patienter er fordelagtigt i et cross-over studiedesign. sandt e) I et dobbelt blindet studie ved patienterne ikke, at de indgår i et videnskabeligt forsøg. falsk Side 6 af 10
Opgave 4 (25%) I et randomiseret forsøg af effekten af to forskellige lægemidler i forhold til placebo undersøgtes stigning i et bestemt protein i blodet. De i alt 21 deltagere blev tilfældigt fordelt til at modtage enten placebo, lægemiddel 1 eller lægemiddel 2. Der fandtes følgende niveau af proteinet efter 1 måneds behandling: Placebo Lægemiddel 1 Lægemiddel 2 14,00 17,00 19,00 47,00 56,00 78,00 25,00 27,00 76,00 136,00 156,00 221,00 222,00 48,00 59,00 62,00 74,00 77,00 85,00 139,00 248,00 a) Vælg en passende statistisk test til at besvare spørgsmålet om, hvorvidt niveauet af protein var ens eller forskellig blandt deltagerne i de tre grupper. Begrund valget af test med statistiske begreber. Der må foretages en vurdering af datas fordeling før man vælger den relevante test, enten grafisk eller formelt med test for normalfordeling. Her er data tydeligt ikke-normalfordelte (især lægemiddel 2, hvor både Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-Wilk test har p-værdier på under 0,01), så det vil være mest relevant at bruge en Kruskal- Wallis test, den non-parametriske pendant til ANOVA. b) Udfør testen i SPSS, angiv resultatet af testen og fortolk testens resultat. Data kan indtastes i to variable, en der definerer behandling (f.eks. kodet 1 for placebo, 2 for lægemiddel 1 og 3 for lægemiddel 2) samt en for proteinindholdet. Side 7 af 10
Test Statistics a,b protein efter 1 måneds behandling Kruskal-Wallis H 6,236 df 2 Asymp. Sig.,044 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: gruppe P-værdien for en nul-hypotese om at der ikke er forskel mellem de tre grupper må forkastes med p=0,044 og der er derfor forskel på proteinindholdet mellem de tre grupper. c) Er det bedst at blive behandlet med lægemiddel 1 eller 2, hvis formålet er at have et højt proteinindhold i blodet? Det kan man ikke direkte se af ovenstående test, vi kan vurdere på Mean-Rank (lægemiddel 1: 13,43; lægemiddel 2: 12,88) at det nok ikke var de to der var afvigende i opgave b men derimod placebo i forhold til de to lægemidler, men man kunne sammenligne de to behandlinger med Mann-Whitney Her er p-værdien 0,73, hvilket medfører at vi må fastholde vores nul-hypotese om at der ikke var forskel mellem behandling med lægemiddel 1 og 2. Side 8 af 10
Opgave 5 (25%) Loprinzi CL. et al. (Journal of Clinical Oncology. 12(3):601-7, 1994) analyserede overlevelse for 227 patienter med fremskredet lungekræft. Vi har følgende oplysninger: age: alder i år sex: 1=mand, 2=kvinde ecog: en score for hvor godt patienten kan klare daglige gøremål. Grupperet til 0=god, 1=mindre god, 2=dårlig. Bemærk at der i analysen skabes to estimater, et estimat for sammenligning af ecog 1 med 0 og et andet estimat for sammenligning af ecog 2 med 0. Nedenstående tabel viser resultatet af en Cox regressionsanalyse med effekter af age, sex (reference=mænd) og ecog (reference=0). Cox regression B SE Wald df Sig. Exp(B) age,011,009 1,402 1,236 1,011 sex -,551,168 10,743 1,001,577 ecog 16,512 2,000 ecog(1),409,200 4,201 1,040 1,505 ecog(2),914,227 16,211 1,000 2,495 a) Opstil en regressionsligning ud fra tabellen, der beskriver sammenhængen mellem alder, køn og ecogscore på log(hazard). Log(hazard) = h(0) + beta1*(age) + beta2*(sex) + beta3*(ecog1 vs 0) + beta4*(ecog2 vs 0) = 0,011*alder 0,551*køn (1 mand, 2 kvinde) + 0,409*ecog1 + 0,914*ecog2 b) Forklar at der er statistisk signifikant indvirkning af ecog på hazard og redegør for de kvalitative ændringer i overlevelsen når ecog vokser. Ecog har som samlet variabel en p-værdi på 0,000 (svarende til Wald 16,512 m 2 frihedsgrader), så log(hazard) ændrer sig signifikant når ecog ændres. Beta-værdierne for de to variable, der beskriver ecog er begge positive, så både ændring fra ecog0 til ecog1 (beta3) og fra ecog0 til ecog2 (beta4) medfører en øget hazard i forhold til basis-hazard. Dette er også som man kunne forventet, da ecog0 er god, ecog1 mindre god og ecog2 er dårlig håndtering af daglige gøremål. c) Forklar at kvinder ifølge analysen har signifikant bedre overlevelse end mænd, og angiv et estimat (justeret for alder og ecog) for sammenhængen. Side 9 af 10
Sex har mænd som reference, så kvinder har -0,551 mindre log(hazard) end mænd (alt andet givet), en forskel der er signifikant i modellen. Exp(beta) er estimatet på Hazard Rate (HR) og har værdien 0,577, hvilket tilsvarende viser at kvinder har ca. 40% lavere dødelighed end mænd, alt andet lige. d) Hvorfor bruger vi Cox-regression fremfor f.eks. logistisk regression til denne form for data? Begge dele estimerer bivariate udfald, men ved overlevelsesdata tager vi gennem brugen af Cox-regression højde for at der kan være censorering når folk forlader studiet i utide, så vi ikke har fuldt follow-up på alle. Begge regressioner justerer for andre faktorer. Side 10 af 10