MAGASINET MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER. læs inde i bladet. www.laegemagasinet.dk

www.laegemagasinet.dk MAGASINET MAGASIN FOR PRAKTISERENDE LÆGER TIL VENTEVÆRELSET DIT LÆGEMAGASIN INDLÆG Nr. 5 november 2011 25. årgang ISSN Nr. 0902-1787 læs inde i bladet Lettere at forebygge blodpropper ved atrieflimren Af Ledende overlæge, dr.med. Jan Kyst Madsen Bariatri og farmakoterapi Polyfarmaci ved type 2 diabetes Af overlæge, dr. med Peter Gæde Postreceptor-defekter ved type 2 diabetes Af 1. reservelæge, PhD Niels Jessen

Denne side er reserveret MSD Se www.januvia.dk

Ansvarshavende: John Vabø, cand. polit. Redaktionen: Speciallæge, oftalmologi, Pieter Zibrandtsen Speciallæge dr. med., Eivind Gudmand-Høyer Speciallæge i gynækologi og obstetrik Tove Wisborg Klinikchef, overlæge dr. med., Jette Ingerslev Overlæge, psykiater, herbalist, Klavs Nicholson Speciallæge i gynækologi, Christine Felding Speciallæge i gynækologi, Claus Christoffersen Overlæge dr. med. Finn Ursin Knudsen Artikler, pressemeddelelser, produktinformationer m.v. modtages på cd i wordperfect eller på e-mail: tbv@scanpublisher.dk, og skal være redaktionen i hænde senest 3 uger før udgivelsestidspunktet. Illustrationer, fotos mv. skal leveres som orginalmateriale eller elektronisk som PDF, JPG.Power Point filer kan ikke bruges. Citat tilladt med kildeangivelse. Annoncer: Adriana Radaic ar@scanpublisher.dk Abonnement: 6 udgaver (incl. moms): Kr. 225,- Adresseændringer m.v. bedes mailet til Hanne Solberg på hs@scanpublisher.dk Ved henvendelse bedes abonnementsnummer oplyst (otte cifre, påtrykt bag på magasinet). e-mail: abonnement@scanpublisher.dk Redaktionens og udgivers adresse: Scanpublisher A/S Forlaget John Vabø A/S Emiliekildevej 35, 2930 Klampenborg Tlf.: 39 90 80 00 Fax: 39 90 82 80 www. scanpublisher.dk ISSN Nr. 0902-1784 Administrationen: Katja Neergaard kn@scanpublisher.dk Layout og tryk: Scanprint a s Kontrolleret af INDHOLD 5/11 Lettere at forebygge blodpropper ved atrieflimren Af Ledende overlæge, dr.med. Jan Kyst Madsen, Kardiologisk afdeling, Gentofte HospitAL 5 Bariatri og farmakoterapi Af Charlotte Uggerhøj Andersen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, overlæge Birgitte Klindt Poulsen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital og Overlæge, dr. med. Jette Ingerslev, Medicinsk afdeling, Kolding Sygehus 8 Polyfarmaci ved type 2 diabetes Af overlæge, dr. med Peter Gæde, Endokrinologisk afdeling, Slagelse Sygehus 14 Postreceptor-defekter ved type 2 diabetes Af 1. reservelæge, PhD Niels Jessen Molekylær Medicinsk Afdeling, Aarhus UniversitetshospitAL 21 Konferencer gør en forskel Af journalist Lone Lauritzen 26 Optimal beskyttelse af voksne kvinder mod HPV 28 Nyt fra gynækologifronten Af gynækolog Christine Felding 30 Post polio Af journalist Lone Lauritzen 34 Langt flere kræftramte får hjælp i nybygget hus 36 Platfod en farlig tilstand!? Af speciallæge Jens Valdemar Bruun, De Ortopædiske Fodklinikker 38 Efteråret bød på en lun gave til boligmarkedet Af Cheføkonom, Ulrikke Ekelund 41 Kontrolleret oplag: 4.807 i perioden 1. januar - 30. juni 2010 lægemagasinet 5 3

JANUVIA (SITAGLIPTIN, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUVIA er indiceret til at forbedre den glykæmiske kontrol: Som monoterapi hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret ved diæt og motion alene, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. kontraindikationer eller intolerance. Som dual oral behandling sammen med metformin i de tilfælde, hvor diæt og motion plus metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med et sulfonylurinstof, når diæt og motion plus maksimal tolereret dosis af et sulfonylurinstof alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol, og når metformin ikke er hensigtsmæssig pga. af kontraindikationer eller intolerance; sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon), når anvendelse af en PPARγ-agonist er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus PPARγ-agonisten alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Som tripel oral behandling sammen med et sulfonylurinstof og metformin, når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol; sammen med en PPARγ-agonist og metformin, når anvendelse af en PPARγ-agonist ikke er hensigtsmæssig, og når diæt og motion plus dual behandling med disse lægemidler ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter 100 mg. Dosis er 100 mg én gang dagligt. Når JANUVIA anvendes sammen med metformin og/eller en PPARγ-agonist, bør dosis af metformin og/eller PPARγ-agonisten opretholdes. Når JANUVIA anvendes i kombination med et sulfonylurinstof eller sammen med insulin, kan en lavere dosis af sulfonylurinstof eller insulin overvejes for at reducere risikoen for hypoglykæmi. Kan tages med eller uden mad. KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. ( ) INTERAKTION: Patienter med risiko for digoxinforgiftning bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER OG RISICI: Kombinationsbehandling med metformin alene: Almindelig ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter, nedsat blodglucose. Kombinationsbehandling med et sulfonylurinstof: Almindelig ( 1/100/, <1/10): Hypoglykæmi. Kombinationsbehandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelig ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med en PPARγ agonist (pioglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hypoglykæmi, flatulens, perifert ødem. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ agonist (rosiglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svampeinfektion i huden. Kombinationsbehandling med insulin og metformin: Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hypogly kæmi, influenza. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Tør mund, obstipation. JANUVIA monoterapi: Almindelig ( 1/100, <1/10): Øvre luftvejsinfektion, nasfaryngitis, hypoglykæmi, hovedpine, osteoartritis, ekstremitetssmerter. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svimmelhed, obstipation. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis og eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, artralgi, myalgi, akut pankreatitis omfattende letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende pankreatitis; nedsat nyrefunktion, akut nyresvigt, opkastning. Risici: JANUVIA bør ikke anvendes til patienter med moderat eller svær nyreinsufficiens. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, oktober 2011, inkl. recepturgebyr). Vnr. 076024, 100 mg 28 stk. kr. 438,10; Vnr. 076033, 100 mg 98 stk. kr. 1.445,75. Der henvises til dagsaktuelle priser på www.medicinpriser.dk. UDLEVERING: B TILSKUD: Generelt tilskud. JANUMET (SITAGLIPTIN OG METFORMIN, MSD) ( ) INDIKATIONER: Til patienter med type 2-diabetes mellitus. JANUMET er indiceret som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin alene eller hos de patienter, som allerede er i behandling med kombinationen af sitagliptin og metformin. JANUMET er indiceret som supplement til diæt og motion i kombination med et sulfonylurinstof (dvs. tripel kombinationsbehandling) hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og sulfonylurinstof. JANUMET er indiceret som tripel kombinationsbehandling sammen med en PPARγ-agonist (dvs. et glitazon) som supplement til diæt og motion hos patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den max. tolererede dosis metformin og PPARγ-agonist. JANUMET er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (dvs. tripel kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af den glykæmiske kontrol hos patienter, når stabil dosering af insulin og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. ( ) LÆGEMIDDELFORM OG DOSERING: Filmovertrukne tabletter. Doseringen er individuel. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på max. tolereret dosis af metformin-monoterapi, bør den normale startdosis for JANUMET doseres som 50 mg sitagliptin to gange dagligt plus den dosis metformin, som allerede tages. Til patienter, der skifter fra samtidig administration af sitagliptin og metformin, bør JANUMET initieres med den dosis af sitagliptin og metformin, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den max. tolererede dosis af metformin og et sulfonylurinstof, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med sulfonylurinstoffer er der risiko for hypoglykæmi. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med den max. tolererede dosis af metformin og en PPARγ-agonist, bør JANUMET doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Til patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på dual kombinationsbehandling med insulin og den max. tolererede dosis af metformin, bør Janumet doseres som sitagliptin 50 mg to gange dagligt, og metformin bør gives i en dosis svarende til den, som allerede tages. Når JANUMET anvendes sammen med insulin er der risiko for hypoglykæmi. Bør tages sammen med et måltid. ( ) KONTRAINDIKATIONER: Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne; diabetisk ketoacidose; diabetisk prækoma; moderat eller svær nyreinsufficiens (kreatininclearance <60 ml/min); akutte tilstande med risiko for ændring af den renale funktion; akut eller kronisk sygdom, som kan medføre vævshypoxi; leverinsufficiens; akut alkoholforgiftning; alkoholisme. ( ) INTERAKTION: I.v. administration af jodholdige kontraststoffer kan føre til nyresvigt. JANUMET bør seponeres før testen og tidligst genoptages 48 timer efter, og kun efter at nyrefunktionen er blevet revurderet og fundet normal. Patienter, med risiko for digoxinforgiftning, bør monitoreres. ( ) GRAVIDITET OG AMNING: Bør ikke anvendes. ( ) BIVIRKNINGER: Sitagliptin og metformin kombinationsbehandling: Almindelig ( 1/100, <1/10): Kvalme. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Fald i blodglucose, døsighed, diarré, øvre abdominalsmerter. Kombinations-behandling med metformin og et sulfonylurinstof: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Almindelig ( 1/100, <1/10): Obstipation. Kombinationsbehandling med metformin og en PPARγ-agonist (rosiglitazon): Almindelig ( 1/100, <1/10): Hovedpine, hoste, diarré, opkastning, hypoglykæmi, perifert ødem. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Svampeinfektion i huden. Kombinationsbehandling med metformin og insulin: Meget almindelig ( 1/10): Hypoglykæmi. Ikke almindelig ( 1/1.000, <1/100): Hovedpine, tør mund. Sitagliptin: Hovedpine, hypoglykæmi, infektion i øvre luftveje, nasopharyngitis, osteoartritis, smerter i ekstremiteterne, obstipation, svimmelhed. Metformin: Meget almindelig ( 1/10): Symptomer fra mavetarmkanalen. Almindelig ( 1/100, <1/10): Metallisk smag i munden. Meget sjælden (<1/10.000): Urticaria, erythema, pruritus, laktacidose, B12 vitaminmangel, leverinsufficiens, hepatitis. Efter markedsføring: Hyppighed ukendt: Overfølsomhedsreaktioner, inklusive anafylaksi, angioødem, udslæt, urticaria, kutan vaskulitis, eksfoliative hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom; artralgi, myalgi, akut pankreatitis omfattende letal og ikke-letal hæmoragisk og nekrotiserende pankreatitis; ned-sat nyrefunktion, akut nyresvigt (som kan kræve dialyse), opkastning. PAKNINGER OG PRISER: (AUP, oktober 2011, inkl. recepturgebyr). Vnr. 143609, 50 mg/850 mg, 56 stk. kr. 558,05. Vnr. 028110, 50 mg/850 mg, 196 stk. kr. 1.909,15. Vnr. 143631, 50 mg/1.000 mg, 56 stk. kr. 425,85. Vnr. 028121, 50 mg/1.000 mg, 196 stk. kr. 1.445,75. Der henvises til dagsaktuelle priser på www.medicinpriser.dk. UDLEVERING: B. TILSKUD: Generelt tilskud. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN: Merck Sharp & Dohme. Repræsentant: MSD Danmark ApS, dkmail@merck.com Baseret på produktresumé dateret: 24.08.2011 REFERENCER: 1. EMA godkendte produktresumé for JANUVIA (sitagliptin, MSD) 2. EMA godkendte produktresumé for JANUMET (sitagliptin/metformin, MSD) 3. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al; for Sitagliptin Study Group 024. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared to the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194 205. oktober 2011 03-2015-JAN-10-Dk-001-J *8052* Præparat Lægemiddelgruppe Pris pr. DDD Indikation Doser Særlige informationer glipizid Sulfonyl urinstof Fra 2,09 kr. Glipizid er indiceret til behandling af stabil type 2-diabetes mellitus. Individuel dosering. Initial dosis er 5 mg glipizid daglig og titrering op til ønskede niveau. Den maksimalt anbefalede daglige dosis er 40 mg. metformin Biguanid Fra 1,11 kr. Metformin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus, især hos overvægtige patienter, når diæt-kontrol og motion ikke resulterer i tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Kan anvendes som monoterapi eller i kombination med andre orale antidiabetiske midler eller insulin. sitagliptin DPP-4-hæmmer Fra 14,75 kr. Sitagliptin er indiceret til behandling af type 2-diabetes mellitus: Som monoterapi hvor metformin ikke er vel egnet pga. kontraindikationer eller intolerance. Som kombinations-behandling sammen med metformin, sulfonylurinstof eller glitazon. Som tripel kombinations behandling sammen med metformin og sulfonylurinstof eller med metformin og glitazon. JANUVIA er også indiceret som tillægsbehandling til insulin (med eller uden metformin), når diæt og motion plus stabil dosering af insulin ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol. Der henvises til dagsaktuelle priser på www.medicinpriser.dk. Baseret på Lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé for de nævnte produkter. ( ) Afsnit omskrevne og/eller forkortede i forhold til EMAs godkendte produktresumé, som vederlagsfrit kan rekvireres fra MSD. MSD Den sædvanlige startdosis er 500-850 mg metformin 2-3 gange dagligt, herefter individuel titrering. Den maksimale anbe falede dosis er 3 g dagligt fordelt på 3 doser. Dosis er 100 mg sitagliptin én gang dagligt. Glipizid har interaktion med en lang række af lægemidler. Almindelige bivirkninger: Hypogly kæmi, diarré, kvalme, abdominal smerter og gastralgi. Metformin kan forårsage laktatacidose. Almindelige bivirkninger: Kvalme, opkast, diarré, abdominalsmerter og appetitløshed. I undersøgelser af sitagliptin henholdsvis som monoterapi og som del af kombinations-behandling med metformin, var frekvensen af hypo gly kæmi, rapporteret for sitagliptin, den samme som ved placebo. I undersøgelser af sitagliptin alene er der set følgende formodede bivirkninger: Hoved pine, obstipation og svimmelhed. Sitagliptin anbefales ikke til patienter med moderat til svær nyreinsufficiens.

Af Ledende overlæge, dr.med. Jan Kyst Madsen, Kardiologisk afdeling, Gentofte Hospital Lettere at forebygge blodpropper ved atrieflimren Indtil nu har man måtte anvende marevan (warfarin) eller marcoumar til at forebygge blodpropper ved atrieflimren i hvert fald hos patienter med høj risiko for blodpropper. Det er en besværlig behandling, både for patienterne og for læger og sygeplejersker! Derfor har der været store forventninger til udviklingen at ny medicin som har AK behandlingens effekt uden dens besværlige dosering og risiko for blødninger. For 2 år siden blev resultatet af RELY undersøgelsen så offentliggjort som viste at en såkaldt trombinhæmmer dabigatran, var mindst lige så effektiv som marevan eller warfarin til at forebygge blodpropper ved atrieflimren og tilmed, muligvis med færre bivirkninger. Dabigatran er siden godkendt af myndighederne i EU og også i Danmark og fra i sommer er der givet generelt tilskud og dabigatran er nu et reelt alternativ til marevan. Dabigatran vs. Marevan ved atrieflimren RELY undersøgelsen af Dabigatran omfattede 18.113 patienter med atrieflimren som fik behandling med marevan eller dabigatran i 2 forskellige doser. Alle patienter havde atrieflimren og mindst én risikofaktor f.eks. hjerteinsufficiens, hypertension, diabetes, tidligere TCI eller apopleksi eller var mænd. Stort set 1/3 havde én risikofaktor, 1/3 to og 1/3 tre eller flere risikofaktorer. Patienterne blev randomiseret i tre grupper, Marevan, som blev doseret til INR mellem 2,0 og 3,0; dabigatran 110 mg x 2 og dabigatran 150 mg x 2. Patienterne fik behandling i mindst 2 år. Det vigtigste resultat kan ses i figur 1. Det er risikoen for at udvikle en apoplexi eller TCI. I den gruppe som fik marevan var risikoen pr år 1,71%, til sammenligning var den 1,52% henholdsvis 1,11% i grupperne som fik dabigatran på 110 mg x 2 henholdsvis 150 mg x 2. Begge dele var en signifikant forbedring. Også dødeligheden af kardiovaskulære sygdomme pr år var også reduceret fra 2,69% med marevan til 2,43% henholdsvis 2,28% ved de to doser af dabigatran (figur 2). Samtidigt med at dabigatran altså var mindst lige så god eller bedre til at forebygge blodpropper sammenlignet med marevan, så var risikoen for blødningskomplikationer også lavere. (figur 3). Den årlige forekomst af større blødninger var 2,87% dabigatran 110 mg x 2, 3,32% på 150 mg x 2 og 3,57% på marevan behandling. I begge tilfælde signifikant lavere blødningsrisiko ved dabigatran end ved marevan. Den samlede konklusion var derfor: Behandling med dabigatran sammelignet med marevan ved atrieflimren reducerer den samlede risiko for apoplexi og for større blødninger. Sammenlignet med marevan: Dabigatran 150 mg x 2 reducerer risikoen for blodprop med samme risiko for blødninger Dabigatran 110 mg x 2 har samme risiko for blodpropper men medfører færre større blødninger Det er væsentligt at notere sig at ovennævnte resultater var de samme både hos patienter med lav risiko for blodpropper og ved høj risiko. Konsekvenserne er at man i dag anbefaler dabigatran som trombose profylakse ved atrieflimren. Det er både ved paroxystisk, persisterende og permanent atrieflimren. Dabigatran anvendes i stedet for AK behandling hos patienter med moderat eller betydelig risiko for at udvikle tromber, dvs.: tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi (TCI) eller systemisk emboli Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40% symptomatisk hjerteinsufficiens (NYHA II-IV) Alder 75 år Alder 65 år og diabetes mellitus eller vaskulær sygdom (iskæmisk hjertesygdom eller perifer arteriosklerose) eller hypertension Det gælder dog ikke hvis atrieflimren er led i hjerteklapsygdom her skal man fortsat anvende egentlig AK behandling. Hvis patienter har en lille risiko for at udvikle blodpropper og ikke opfylder lægemagasinet 5 5

ovennævnte betingelse skal man fortsat anvende acetylsalisylsyre eller slet ingen profylakse. Før DC konvertering Man kan anvende dagibatran som trombose profylakse forud for DC konvertering. Der anbefales mindst 3 ugers behandling. Det er væsentligt at indskærpe patienterne at tage behandlingen i modsætning til AK behandling findes her nemlig ingen mulighed, som INR, for at måle om behandling er gennemført. Dabigatran skal gives i mindst 4 uger efter DC konvertering 110 eller 150 mg 110 mg x 2 anvendes til patienter over 80 år fordi de har forøget risiko for blødninger 150 mg x 2 anvendes hos alle under 80 år Fig. 1 Skift fra marevan til dabigatran Marevan seponeres og INR måles dagligt indtil den er under 2,0 hvorefter man starter på dabigatran x 2 dagligt Før kirurgiske indgreb Pauser med dabigatran 1-2 dage før indgreb ved normal nyrefunktion og 3-5 dage før ved GFR < 50 ml/ min. Andre forholdsregler Der kan være interaktioner amiodaron eller dronadarone hvor man anbefaler klinisk opmærksomhed på ekstra risiko for blødning. Generelt frarådes kombinationen af dabigatran og NSAID pga. blødningsrisikoen; man kan kombinere med acetylsalisyslsyre, presugrel og clopidogrel, hvis det findes indiceret. Fig. 2 Generelt Dagibatran er et godt og effektivt lægemiddel som kan anvendes som trombose profylakse ved atrieflimren. Indtil der findes kliniske undersøgelser som måtte vise effekt kan dabigatran ikke anvendes som tromboseprofylakse ved hjerteklapsygdom, lungeemboli eller venetromber. Fig. 3

Denne side er reserveret Boehringer Ingelheim Danmark A/S Se www.boehringer-ingelheim.dk

Bariatri og farmakoterapi Af Charlotte Uggerhøj Andersen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital overlæge Birgitte Klindt Poulsen, Klinisk Farmakologisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital Epidemiologi Hyppigheden af fedme, defineret som Body Mass Index, BMI > 30kg/m2, vokser globalt så hastigt, at WHO har karakteriseret udviklingen som epidemisk. WHO skønner, at der på verdensplan er mere end 1 milliard overvægtige og heraf minimum 300 millioner svært overvægtige (1). Fig. 1 og 2. I følge Sundhedsministeriet er andelen af svært overvægtige over 16 år steget fra 5,5 % (250.000) i 1987 til 18 % (750.000) for 2004 (2) Fig. 3. Rockwoolfondens nye opgørelser fra 2009 om forekomsten af overvægt fremgår af tabel 1 og 2. Udgifter forbundet med svær overvægt kostede i 2004 samfundet 14,4 milliarder kr. Heraf blev 13,3 milliarder betalt af arbejdsmarkedet, mens 1,1 milliard blev betalt af sygehusvæsenet. Dertil kom udgifter til egen læge, speciallæger og medicin. Inden for de sidste 4-5 år har de svært overvægtige med BMI > 35 givet stigende problemer i sygehusvæsenet. I 2006 var andelen af indlagte bariatriske patienter (BMI > 35) på danske hospitaler 3,5 % med stigning til 4,3 % i 2007 (3). I hver af landets fem regioner arbejdes der målrettet for at få løst de multifacetterede problemer omkring disse patienter. Bariatri Ordet bariatri stammer fra det græske ord baros, der betyder tyngde, kendt fra ord som barometer og baryton. Bariatri er den medicinske specialområde, der omfatter årsager til, forebyggelse, udredning og behandling af svært overvægtige patienter, defineret som havende BMI > 35 og fedmerelaterede sygdomme eller BMI > 40 med eller uden fedmerelaterede sygdomme. Ordet har været brugt i angelsaksiske lande siden 1965 og siden 2005 også i Danmark (4). Overlæge, dr. med. Jette Ingerslev Medicinsk afdeling, Kolding Sygehus 18-24 år 2 25-44 år 45-64 år 65+ år Alle BMI Mænd Undervægt < 18,5 2,4 0,2 0,2 0,5 0,5 Normalvægt 18,5-24,9 66,4 48,0 32,2 33,4 41,2 Moderat overvægt 25-34,9 27,3 38,9 47,6 53,1 43,7 Svær overvægt > 35 3,9 12,9 20,0 13,0 14,7 I alt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Antal 124 889 1.281 459 2.753 Kvinder Undervægt < 18,5 9,3 2,5 2,3 4,3 3,4 Normalvægt 18,5-24,9 67,0 58,4 52,4 44,7 54,1 Moderat overvægt 25-34,9 14,0 25,9 28,4 31,6 27,0 Svær overvægt > 35 9,7 13,2 16,9 19,4 15,6 I alt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Antal 111 966 1.291 365 2.733 Fig. 1. BMI-vægtgrupper for mænd og kvinder efter aldersgrupper. 2009. Angivet i procent.kilde: Rockwool Fondens Forskningsenhed.

18-24 år 2 25-44 år 45-64 år 65+ år Alle Mænd Livvidde < 102 cm 94,9 84,1 74,3 72,7 79,3 > 102 cm (risikozone) 5,1 15,9 25,7 27,3 20,7 I alt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Antal 118 864 1.257 454 2.693 124 889 1.281 459 2.753 Kvinder Livvidde < 88 cm 82,8 69,3 59,9 56,9 54,3 > 88 cm (risikozone) 17,2 30,7 40,1 43,5 35,7 I alt 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Antal 106 931 1.262 356 2.655 Fig. 2. Livvidde for mænd og kvinder efter aldersgrupper. 2009. Angivet i procent. 1) Hvis der kontrolleres for gravides ekstra livvidde er andelen max. 6 pct.-point mindre blandt kvinder i aldersgrupperne 18-24-år og 25-44 år, såfremt disse kvinder ikke har angivet deres vægt fra før graviditeten. 2) Fordelingen er forbundet med stor usikkerhed pga. få observationer. Kilde: Rockwool Fondens Forskningsenhed. Med stigende vægt øges antallet af sygdomme, særligt de kardiovaskulære, herunder hypertension. Dertil kommer øget risiko for udvikling af insulinresistens, type 2 diabetes, dyslipidæmi, leversteatose, galdesten, gastrooesophageal refluks, obstruktiv søvnapnoe, degenerative ledsygdomme, urinsur gigt, polycystisk ovariesyndrom m. fl. Fig. 4. Overvægt er forbundet med ændrede hæmodynamiske forhold blandt andet med højt slagvolumen som følge af øget intravaskulært volumen og øget minutvolumen (5). Behovet for medikamentel behandling stiger i samme takt. Ved medicinering af bariatriske patienter kan der opstå problemer, men de farmakokinetiske og farmakodynamiske forhold hos de svært overvægtige er belyst ved få studier. Ved godkendelse af medicinske produkter er der er ikke retningslinjer for eller krav om specificerede oplysninger om forholdene ved de bariatriske patienter. Ydermere er der udviklet et antal medikamenter til vægtreduktion med mere eller mindre gunstige virknings- og bivirkningsprofiler. Generelt om farmakokinetik hos overvægtige Koncentrationen af et lægemiddel i en given dosis afhænger blandt andet af fordelingsvolumen (Vd), elimination og clearance, der afhængigt af lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber kan ændres hos overvægtige på grund af den uforholdsmæssigt store andel af adipøst væv. Fordelingsvolumen Vd Vd for et stærkt lipofilt stof kan øges markant hos overvægtige, hvilket er tilfældet for diazepam, der har vist sig at have et ca. tre gange større fordelingsvolumen hos adipøse sammenlignet med normalvægtige (6). Det gælder dog ikke for alle lipofile stoffer, idet Vd også influeres af faktorer som regionalt blodflow, proteinbinding og vævsaffinitet (7). Eksempelvis øges det totale Vd af selv de meget lipofile ß-blokkere kun med omkring 25 % hos obese patienter, mens Vd pr kg total kropsvægt (TBW) er omkring 25 % nedsat (8). Elimination, lever og nyrepåvirkning Udover, at nyre- og levervæv udgør en relativt mindre andel af den totale kropsvægt, er lever og nyrefunktionen ændret hos mange adipøse - selv uden konkurrerende sygdomme. Følgelig kan elimination og clearance være ændret hos denne gruppe af patienter. Fedt akkumuleres i leveren og stiger med 20 % for hver 1 % forøgelse af total kropsfedt og fordobles ved 1 % stigning af abdominalt fedtvæv (8). Hos patienter der undergik operation for fedme, blev der således påvist en forekomst af steatose på 89 % og ydermere en høj prævalens af fibrose (74 %) og mild inflammation eller steatoheatitis (24 %). Disse tilstande giver ikke nødvendigvis anledning til forhøjede leverenzymer og kan bedst påvises ved ultralyd (8). Visse af cytokrom P450 enzymerne synes også påvirket af fedme, således at CYP3A aktiviteten er nedsat, mens CYP2E1 aktiviteten er øget (9,10). Dog konkluderer nogle forfattere, at stoffer, der oxideres, konjugeres, reduceres eller er afhængige af flow-afhængig hepatisk clearance ikke har en lavere total clearance hos adipøse (11). Med hensyn til nyrefunktionen, tyder det på, at adipositas påvirker nyren, således at der initialt opstår glomerulær hyperfiltration (12) og mikroalbuminæmi. Denne tilstand menes at prædiktere udviklingen af hypofiltration og makroalbuminuri, der kan forudgå fokal glomerulosclerose, som er påvist hos mange obese individer (13). Følgelig kan renal clearance af et stof være øget eller nedsat afhængig af stadiet af nyrepåvirkning. Flere teorier om årsagen til nyrepåvirkningen omfattende øget inflammatorisk stress, hyperleptinisme og insulinresistens har været fremsat (13). Size descriptors Der er foreslået forskellige såkaldte size descriptors, som dosering af et lægemiddel til overvægtige kan baseres på. Fig. 5. Disse omfatter blandt andet body surface area (BSA) og lean body weight (LBW), der kan udregnes ud fra formler baseret på målinger af bioimpedans eller rumfangsbestemmelser. I øvrigt anvendes også parametre, der udelukkende er bestemt ud fra højde og vægt. Disse omfatter body mass index (BMI), ideal body weight (IBW) og adjusted bodyweight (IBW + 0,4 x (TBW - IBW)). Nogle forfattere har fundet, at TBW i flest tilfælde korrelerer bedst til Vd for lipofile stoffer, mens LWB korrelerer bedst til clearance, uanset stoffets opløselighed (14). Da de fleste lægemidler indgives kontinuerligt, er koncentrationen afhængig af clearance, lægemagasinet 5 9

10,6 11,3 11,8 12,9 13,9 12,2 16,7 14,3 Fig. 3. Andel svært overvægtige (BMI>30) 25-44 og 45-64-årige. Procent. 2005 og 2009. Kilde: 2005-oplysninger: Ekholm et al. (2006 p. 34), og 2009-oplysninger: Rockwool. Fondens Forskningsenhed. og nogle foreslår derfor, at dosering af lægemidler angives i enheder pr kg LBW (15,16). Mest optimalt bør grundlaget for dosisberegningen dog vælges på baggrund af farmakokinetiske studier for de enkelte lægemidler, med forbehold for individets nyre- og leverfunktion. Dosiskorrektion er naturligvis mest essentiel ved anvendelse af stoffer med et snævert terapeutisk index. Eksempler på dosisforhold for lægemidler hos adipøse Generelt er der ikke udført mange studier om farmakokinetiske forhold hos obese patienter, og ofte omfatter patientmaterialet en blanding af patienter med forskellige grader af overvægt, og resultaterne kan dermed ikke altid ekstrapoleres til bariatriske patienter. Nedenfor følger udvalgte eksempler på, hvordan dosering af et lægemiddel til adipøse kan beregnes. Antibiotika Den initiale dosis af gentamicin har vist sig at give den mest optimale koncentration hos adipøse ved dosisberegning ud fra Cockcroft formlen, hvor vægt erstattes med adjusted body weight(7,17). Herefter kan der doseres efter koncentrationsmålinger (7). For penicillin og B-lactamer er der holdepunkter for at anvende doser i den høje ende af de rekommanderede doser (17), mens vancomycindoser bør beregnes ud fra TBW (7). Opioider Obese forsøgsdyr har et højere niveau af endogene opioider, hvorfor overvægtige teoretisk set kunne have et mindre behov for eksempelvis postoperativ opioidbehandling. Dette er også påvist i et studie, hvor obese patienter havde et mindre behov for postoperativt opioid pr kg(18). Dog er den interindividuelle variation er stor og korrelerede i en anden undersøgelse hverken til alder, køn, BSA eller bedøvelsesregime (17,19). Remifentanil bør tilsyneladende doseres efter IBW eller LBW (7,17,20). I praksis anbefales det at give refrakte små i.v. doser indtil den ønskede effekt indtræder (17). Antikoagulantia LMWH Dalteparin doseres normalvis i IE pr kg, med en øvre grænse på 18.000 IE pr døgn (21). Denne maximale dosis er der sat spørgsmålstegn ved, da et ukontrolleret forsøg med dosering pr kg TBW i patienter med vægt op til 190 kg (BMI 58) viste gode resultater med hensyn til effekt og bivirkninger (22). Et andet studie med 30 patienter med BMI over 30, har vist at doser på 1,5 IE / pr kg TBW, én gang dagligt ikke førte til supraterapeutiske niveauer af plasma antifaktor Xa. Før der foreligger flere data på området, er initial dosering efter de nuværende retningslinjer med efterfølgende tilpasning efter målinger af Relativ risiko for personer med BMI > 30 vs. normalvægtige personer (BMI: 18,5-25), hvor normalvægtiges risiko = 1 WHO, 2003 Type-2 sukkersyge 5-10 Hjerte-kar-sygdom 2 Slagtilfælde 2-3 Forhøjet blodtryk 3-5 Galdesten 3-4 Slidgigt 2-3 Åndedrætsbesvær, inkl. søvnapnø 3-4 Hormon- og fertilitetsforstyrrelser 2 Kræft 1,4 Fig. 4

Size descriptor Formel Total body weight (TBW) Total vægt i kg Body mass index (BMI) TBW (kg)/ Højde(cm) 2 Body surface area (BSA) TBW 0.425 x højde (cm) 0.725 x 0.007184 Ideal body weight (IBW) 45.4 + 0.89 x (højde(cm) - 152.4) + 4.5 (estimat gældende for mænd) Lean body weight (LBW) Mænd: 1,1 x TBW - 0.0128 x BMI x TBW Kvinder: 1,07 x TBW - 0.0148 x BMI x TBW Adjusted body weight (ABW) IBW + 0,4 x (TBW-IBW) Figur 5. Kilde: Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004;58(2):119-133 plasma antifaktor Xa hos svært adipøse dog at foretrække for at opnå det optimale resultat (17). Hjertemedicin Mætnings- og vedligeholdelsesdosis af digoxin beregnes i henhold til nuværende data bedst på baggrund af IBW (17). Selvom propranolol er lipofilt øges dets Vd ikke hos adipøse, og det er foreslået, at man doserer initialdosis ud fra IBW og senere titrerer op under monitorering af klinisk effekt (17). Det tyder på, at dosis for verapamil og lidocain kan beregnes ud fra TBW, men det anbefales alligevel initialt at dosere ud fra for eksempel adjusted body weight og derefter øge dosis indtil ønskede effekt opnås (17). Benzodiazepiner Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at Vd øges markant for diazepam og midazolam, hvorfor der ved engangsdoseringer skal gives en dosis beregnet på basis af TBW. Idet halveringstiderne er forlængede, anbefales det derimod at kontinuerlig indgift doseres på basis af IBW (17) Sidstnævnte er også tilfældet for alprazolam. Vægtreducerende medicin Den rekommanderede dosis af lipasehæmmeren Orlistat på 120 mg x 3 er afprøvet i kliniske forsøg på patienter med et gennemsnitligt BMI på 32 til 37,8 (23). Da stoffet virker lokalt i tarmen og stort set ikke absorberes (24) er det usandsynligt, at virkningen af angivne dosis skulle være anderledes i bariatriske patienter med højere BMI. Referencer 1. WHO Technical report series, no 894. World Health Organization 2000. 2. Temanummer. Fedme - årsager, forebyggelse og behandling. Ugeskr Læger 2006; 168:168-240. 3. Netværk af forebyggende sygehuse i Danmark. Bariatri på danske sygehuse. 2007. ISBN: 978-87-91688-16-4. 4. Ingerslev, J. Bariatri hvad er det? Ugeskr Læg 2005; 167: 3077. 5. Nadour W et al. Do normal hemodynamic parameters in bariatric patients belie intrinsic myocardial dysfunction? A cardiovascular MRI study. J cardiovasc MR 2010, 12 (suppl 1):192. 6. Abernethy DR, Greenblatt DJ, Divoll M et al. Alterations in drug distribution and clearance due to obesity. J Pharmacol Exp Ther 1981; 217(3):681-685. 7. Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics implications for drug therapy. Clin Pharmacokinet 2000; 39(3):215-231. 8. Marchesini G, Moscatiello S, Di DS et al. Obesity-associated liver disease. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(11 Suppl 1):S74-S80. 9. Yoshinari K, Takagi S, Yoshimasa T et al. Hepatic CYP3A expression is attenuated in obese mice fed a high-fat diet. Pharm Res 2006; 23(6):1188-1200. 10. Kotlyar M, Carson SW. Effects of obesity on the cytochrome P450 enzyme system. Int J Clin Pharmacol Ther 1999; 37(1):8-19. 11. Cheymol G. Clinical pharmacokinetics of drugs in obesity. An update. Clin Pharmacokinet 1993; 25(2):103-114. 12. Chagnac A, Herman M, Zingerman B et al. Obesity-induced glomerular hyperfiltration: its involvement in the pathogenesis of tubular sodium reabsorption. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(12):3946-3952. 13. de Jong PE, Verhave JC, Pinto- Sietsma SJ et al. Obesity and target organ damage: the kidney 1. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26 Suppl 4:S21-S24. 14. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004; 58(2):119-133. 15. Duffull SB, Dooley MJ, Green B et al. A standard weight descriptor for dose adjustment in the obese patient. Clin Pharmacokinet 2004; 43(15):1167-1178. 16. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM et al. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther 2007; 82(5):505-508. 17. Erstad BL. Dosing of medications in morbidly obese patients in the intensive care unit setting. Intensive Care Med 2004; 30(1):18-32. 18. Rand CS, Kuldau JM, Yost RL. Obesity and post-operative pain. J Psychosom Res 1985; 29(1):43-48. 19. Bennett R, Batenhorst R, Graves DA et al. Variation in postoperative analgesic requirements in the morbidly obese following gastric bypass surgery. Pharmacotherapy 1982; 2(1):50-53. 20. Egan TD, Huizinga B, Gupta SK et al. Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anaesthesiology 1998; 89(3):562-573. 21. Medicin.dk. 2009. 22. Wilson SJ, Wilbur K, Burton E et al. Effect of patient weight on the anticoagulant response to adjusted therapeutic dosage of low-molecular- weight heparin for the treatment of venous thromboembolism. Haemostasis 2001; 31(1):42-48. 23. Rucker D, Padwal R, Li SK et al. Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis 1. BMJ 2007; 335(7631):1194-1199. 24. Summary of Product Characteristics. The Danish Medicines Agency. http:www.produktresume.dk. Produktresume for orlistat. 2009. lægemagasinet 5 11

Pradaxa (dabigatranetexilat) Forkortet produktresumé Dette produktresumé omhandler udelukkende indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Indikation*: Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere af følgende risikofaktorer: tidligere apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi eller systemisk emboli; Venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %; Symptomatisk hjertesvigt, New York Heart Association (NYHA) klasse 2; Alder 75 år; Alder 65 år samt med en af følgende: diabetes mellitus, koronararteriesygdom, eller hypertension. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for aktiv stof eller for ét eller flere af hjælpestofferne. Patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min). Aktiv klinisk signifikant blødning. Organskade med risiko for blødning. Spontan eller farmakologisk nedsat hæmostase. Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen. Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, cyclosporin, itraconazol og tacrolimus. Bivirkninger*: Meget almindelige (over 10%): Blødninger fra forskellige foci. Almindelige (1-10%): Gastrointestinal blødning, mavesmerter, diarré, dyspepsi og kvalme. Ikke almindelige (0,1-1%): Trombocytpeni, lægemiddeloverfølsomhed, udslæt, pruritus, intrakraniel blødning, mavesår, gastrooesophagitis, gastroesofagael reflukssygdom, opkastning, dysfagi, unormale leverfunktionstest. Sjældne (mindre end 0,1%) bivirkninger samt bivirkninger med ukendt hyppighed er anført i det fulde produktresumé. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen*: Nedsat leverfunktion: Der er ingen erfaringer med behandling af ptt med forhøjede levertal, defineret som > 2 gange øvre normalgrænse (ULN), hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales. Risiko for blødning: Pradaxa bør, som alle antikoagulanter, anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning. Kirurgi og indgreb: Pradaxa kan eventuelt pauseres hos patienter, der skal opereres eller undergå invasive procedurer eftersom der er en øget risiko for blødning. Der henvises til det fulde produktresumé for yderligere information. Interaktioner*: Grundet øget risiko for blødning bør der udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af NSAID (T½ >12 timer), ASA, clopidogrel samt P-glycoprotein (P-gp) induktorer og -inhibitorer. Samtidig behandling med andre antikoagulantia kan ikke anbefales. Graviditet og amning: Pradaxa bør ikke anvendes. Dosering: 150 mg to gange dagligt. Patienter 80 år samt ptt i samtidig verapamil behandling anbefales 110 mg to gange dagligt. I denne situation bør Pradaxa og verapamil tages samtidigt. Patienter kan behandles med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Kapslerne skal altid indtages uåbnede. Pakninger og priser (uge 34/35 2011): 110 mg: 60 kapsler, kr. 744,65; 150 mg: 60 kapsler, kr. 744,65; 3*60 kapsler, kr. 2.198,70 (Priserne er inkl. recepturgebyr). Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk. Udlevering: B. Tilskudsberettiget. Registreringsindehaver: Boehringer Ingelheim International GmbH. De med * markerede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsens godkendte produktresumé af 1. august 2011. Information om øvrige indikationer kan findes i produktresumeet, som vederlagsfrit kan rekvireres fra den danske repræsentant Boehringer Ingelheim Danmark A/S, Strødamvej 52, 2100 København Ø, tlf.: 39 15 88 88, Medicinsk Information eller via info.cop@boehringer-ingelheim.com Reference: 1. Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. & Connolly SJ, et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010;363:1875-6. Marevan (warfarin), tabletter 2,5 mg. Forkortet produktresumé Indikationer: Forebyggelse og behandling af dyb tromboflebit og tromboemboliske komplikationer. Dosering: Administreres en gang dagligt. Varigheden er afhængig af indikationen. Voksne: Patienter, der ikke tidligere har været i warfarin behandling: Anbefalet startdosis er 5 mg en gang daglig i 4 dage. På dag 5 måles INR, og der doseres herefter individuelt. Vedligeholdesdosis: 2,5-7,5 mg dagligt. Patienter, der tidligere har været i warfarin behandling: Indledningsvis anbefales det at give dobbelt dosis af tidligere vedligeholdelsesdosis i 2 dage, hvorefter der fortsættes med den tidligere vedligeholdelsesdosis indtil første INR måling på dag 5. Loading-doser højere end de angivne kan ikke anbefales. Høje loading-doser medfører ikke, at der hurtigere opnås antikoagulations-effekt, men derimod en forhøjet blødningsrisiko. Koagulationstest bør foretages inden behandlingsstart. Smalt terapeutisk indeks. Følsomheden kan variere mellem patienter og for samme patient. Monitorér behandlingen. En dosering, der sikrer en INR på mellem 2 og 3, anbefales til behandling eller forebyggelse af venøs trombose, lungeemboli, atrieflimren (ikke klapfejlbetinget), svær dilateret kardiomyopati, kompliceret hjerteklaplidelse og biologisk hjerteklapprotese. En højere INR mellem 2,5 og 3,5 bør tilstræbes ved mekanisk hjerteklapprotese og kompliceret akut myokardieinfarkt. Børn: Begrænset data. Initialdosis er normalt 0,2 mg/kg en gang dagligt og 0,1 mg/ kg en gang dagligt til børn med nedsat leverfunktion. Dosering til børn bør tilstræbe samme INR som for voksne. Behandling med warfarin til børn bør foretages af specialister. Ældre: Bør monitoreres for blødningskomplikationer idet de har en forhøjet risiko for bivirkninger. Nedsat leverfunktion: Fører formentlig til en øget effekt. INR bør monitoreres tæt. Svær leverinsufficiens: Kontraindiceret. Kontraindikationer: Overfølsomhed overfor warfarin eller et eller flere af hjælpestofferne. Gravide i første trimester og under de fire sidste uger. Svær leverinsufficiens. Forhøjet blødningsrisiko (hæmoragisk diastese, øsophagus varicer, arteriel aneurisme, spinal punktur, mavesår, alvorlige sår, cerebrovaskulære lidelser, bakteriel endocarditis og malign hypertension). Samtidig administration af prikbladet perikum. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Fordelen ved tromboembolisk profylakse mod risikoen for hæmoragi vurderes. Patientens evne til at følge behandlingen vurderes nøje. Monitoreringen bør intensiveres ved behandlingsstart, seponering eller ændring i behandling med andre lægemidler. Påvirkning af den antikoagulerende effekt, f.eks. akut sygdom, hyper- /hypothyreodisme, opkastninger, diarré og hjerteinsufficiens med leverstase. Forhøjet blødningsrisiko, især fra mave-tarm kanalen, ved samtidig behandling med NSAID er og acetylsalicylsyre. Større diætændringer. Mutationer i genet for CYP2C9 enzymet. Disse patienter bør holdes på lav vedligeholdesdosis, og de har forhøjet blødningsrisiko, hvis høje startdoser anvendes. Det bør overvejes om behandlingen skal stoppes nogle dage før operation. INR kontrolleres og justeres inden operation (inkl. tandlægeoperation). Interaktioner: Egen læge kontaktes før opstart, dosisændring eller seponering af anden medicin (incl. håndkøbslægemidler, naturlægemidler, kosttilskud og vitaminer, der indtages udover den anbefalede dosis). Intervallerne mellem behandlingskontrol kan øges gradvist. De bør dog intensiveres omkring opstart og seponering af anden medicin. Lægemidler, der nedsætter effekten (nedsætter INR): Cholestyramin, bosentan, aprepitant, griseofulvin, dicloxacilin, rifampicin, ritonavir, barbiturater, antiepileptika, aminoglutethimid, azathioprin, nevirapin, hypericum perforatum, ginseng, coenzym Q10, avokado, vitamin K holdig føde. Lægemidler, der øger effekten (øger INR): Abciximab, tirofiban, eptifibatid, clopidogrel, heparin, cimitedin, amiodaron, ethacrynsyre, fluvastatin, gemfibrozil, propafenon, quinidin, rosuvastatin, simvastatin, micronazol, danazol, testosteron, thyroideahormoner, penicilliner, quinoloner, makrolider, antimycotika, chloramphenikol, sulfamethoxazol, ASA, NSAID, leflunomid, paracetamol, phenylbutazon, antiepileptika, tramadol, amitriptylin, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, flourouracil, capecitabin, ifosfamid, tamoxifen, disulfiram, vitamin A, E., tranebær. Midler, der kan øge/nedsætte INR: Alkohol. Graviditet og amning: Graviditet: Warfarin passerer hurtigt placenta. Kontraindikeret i første trimester og under de sidste fire uger af graviditeten. Kan forårsage misdannelser og blødninger i fosteret. Fosterdød kan forekomme. Brug af warfarin under graviditet kan medføre føtalt warfarin syndrom, et chondrodysplasia punctata lignende syndrom. Amning: Kan anvendes i ammeperioden. Bivirkninger: Meget almindelige: Blødning fra forskellige organer. Almindelige: Øget følsomhed efter langvarig behandling. Ikke almindelige: Anæmi. Opkastning. Abdominal smerter. Kvalme. Diarré. Sjældne: Eosinofili. Nefrit. Tubulær nekrose. Nyre-og urinvejssten. Eksem. Vaskulit. Nekrose. Alopeci. Udslæt. Nældefeber. Kløe. Overfølsomhedsreaktioner. Stigning i leverenzymtal. Overdosering: Symptomer: Forhøjet INR og øget risiko for blødningskomplikationer. Starten af stigningen af INR er korreleret med halveringstiden af faktor VII. Forhøjet INR manifesteres oftest indenfor 24 timer efter indtagelse og når et maksimum mellem 36 til 72 timer. Kliniske manifestationer ses få dage eller uger efter indtagelse og karakteriseres ved næseblod, tandkødsblødning, bleghed, hæmatomer omkring led og balder, samt blod i urin og fæces. Andre symptomer kan være rygsmerter, blødende læber, slimhindeblødning, abdominal smerter, opkastning og udslæt med små hudblødninger. Senere i forløbet kan paralyse pga. cerebralblødning, blødningsshock og død ses. Behandling: Symptomatisk og understøttende. Antidoten phytomenadion administreres primært og hvis nødvendigt gives intravenøs infusion af koncentrat indeholdende koagulationsfaktorer, frisk frosset plasma samt blodtransfusioner. Da halveringstiden af warfarin er 20-60 timer, bør patienten observeres over en længere periode. Priser og pakninger (uge 30/31 2011): 2, 5 mg; 100 tabletter, kr. 135,20. Udlevering: B. Tilskud: tilskudsberettiget Produktinformationen er omskrevet og forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret 1. juli 2008. Produktresumeet kan vederlagsfrit rekvireres fra Nycomed Danmark ApS. Nycomed Danmark ApS, Langebjerg 1, 4000 Roskilde. Tlf.: 46 77 11 11. Fax: 46 75 48 42. www.nycomed.dk Øvrige relevante resultater fra RE-LY studiet 1 : Endepunkt Pradaxa 150 mg, 2 gange dagligt (N=6076) Pradaxa 110 mg, 2 gange dagligt (N=6015) Warfarin (N=6022) %/100 personår %/100 personår %/100 personår Pradaxa 150 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin Relativ P-værdi risikoreduktion Pradaxa 110 mg, 2 gange dagligt vs. warfarin Relativ P-værdi risikoreduktion Apopleksi eller systemisk emboli 1,11 1,54 1,71 0,65 <0,001 0,90 0,29 Alvorlige blødninger 3,32 2,87 3,57 0,93 0,31 0,80 0,003 Intrakranielle blødninger 0,32 0,23 0,76 0,41 <0,001 0,30 <0,001 Livstruende blødninger 1,49 1,24 1,85 0,80 0,03 0,67 <0,001 Gastrointestinale blødninger 1,56 1,15 1,07 1,48 0,001 1,08 0,52 Alle blødninger 16,56 14,74 18,37 0,91 0,002 0,78 <0,001 Kardiovaskulær død 2,28 2,43 2,69 0,85 0,04 0,90 0,21 Net clinical benefit 7,11 7,34 7,91 0,90 0,02 0,92 0,09 Myokardieinfarkt 0,81 0,82 0,64 1,27 0,12 1,29 0,09 Bivirkninger: % i RE-LY % i RE-LY % i RE-LY P-værdi P-værdi Dyspepsi 11,3 11,8 5,8 <0,001 <0,001

Denne side er reserveret Novartis Healthcare A/S Se www.novartis.dk

Polyfarmaci ved type 2 diabetes Af overlæge, dr. med Peter Gæde, Endokrinologisk afdeling, Slagelse Sygehus fortsat vigtigt med stramme behandlingsmål Kardiovaskulær sygdom er den primære dødsårsag blandt patienter med type 2-diabetes, idet hyppigheden er mindst dobbelt så høj sammenlignet med den øvrige befolkning. Herudover er type 2 diabetes forbundet med en høj grad af kardiovaskulær sygdom i form af eksempelvis myokardieinfarkt, apoplexia cerebri, amputationer og bypass kirurgi, hvilket har stor betydning for den økonomiske byrde, som type 2-diabetes er for samfundet. Herudover kommer udgifter til såkaldt mikrovaskulære komplikationer som diabetisk øjen- og nyresygdom. Polyfarmaci forebygger komplikationer Såvel europæiske som amerikanske retningslinjer for behandling af type 2-diabetes lægger vægt på en intensiv behandling af mange samtidig forekommende kardiovaskulære risikofaktorer hos denne patientgruppe. Rationalet for denne ofte polyfarmakologiske behandling findes blandt andet i Steno-2 undersøgelsen, der vurderede effekten af en intensiv polyfarmakologisk behandling ved type 2-diabetes. 160 patienter med type 2-diabetes og mikroalbuminuri (en selvstændig markør for kardiovaskulær sygdom) blev randomiseret til to grupper på hver 80 patienter. Den ene gruppe blev primært behandlet i almen praksis efter gængse danske rekommandationer, men den anden gruppe blev behandlet af et specielt diabetesteam ved Steno Diabetes Center efter meget stramme mål for blodglukose, blodtryk og kolesterolværdier, samtidig med forebyggende medicinsk intervention med hæmmere af renin-angiotensin systemet og acetylsalicylsyre (1,2). Effekten var slående. Efter en gennemsnitlig behandlingstid på knap fire år havde den intensivt behandlede gruppe halvt så mange tilfælde af diabetisk nyre-, øjen-, og nervesygdom. Efter yderligere fire år forekom de samme meget højre risikoreduktioner ligeledes for kardiovaskulær sygdom, idet den relative risikoreduktion for et kombineret endepunkt bestående af kardiovakulær død, myokardieinfarkt. apopleksi, perkutan koronar intervention, koronar bypass og amputation var 53 %. Endnu mere slående var den absolutte risikoreduktion på 20 %. Udregning af NNT (number needed to treat) viste, at såfremt fem patienter behandles gennem en otte-årig periode efter de intensive retningslinjer frem for de dengang løsere rekommanderede danske behandlings mål, kunne et tilfælde af ovenstående komplikationer forebygges. Senest er der fra Steno-2 studiet offentliggjort data efter 13 års opfølgning og behandling. Her blev der observeret en markant reduktion i antallet af dødsfald i den intensivt behandlede gruppe i forhold til den gruppe, der blev behandlet i henhold til de dengang gældende løsere nationale retningslinjer. I alt var 40 ud af 80 patienter i kontrolgruppen døde mod 24 af de 80 i den intensivt behandlede gruppe svarende til en absolut risikoreduktion på 20 % for død over en 13 års periode. Et andet og meget væsentligt fund i denne langtidsopfølgning af Steno-2 studiet vedrørende behandlingseffekten var, at effekten blev fundet at være større, jo tidligere den medicinske behandling blev iværksat. Dette fund er senere blevet bekræftet i langtidsopfølgningen fra UKPDS undersøgelsen (3). Hyperglykæmi hvor langt skal blodglukose ned? Vurderes de enkelte risikofaktorers betydning i forebyggelsen af kardiovaskulære komplikationer ser specielt behandling af hyperglykæmi noget overraskende ud til kun at spille en sekundær rolle. Indenfor de senere år er der publiceret 3 store undersøgelser, hvis formål det var at undersøge, hvorvidt intensiv behandling af hyperglykæmi kunne forebygge kardiovaskulære komplikationer og død hos patienter med type 2 diabetes. Målet med ACCORD studiet (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study) var derfor at undersøge, om en meget intensiv glukosenedsættende medicinsk behandling med brug af alle forhåndenværende medicinske behandlinger med et HbA1c mål på <6,0 % kunne forebygge kardiovaskulære komplikationer sammenlignet med en gruppe, hvor behandlingsmålet var <7,0 % (4). Studiet var planlagt til at løbe over en femårig periode, men måtte allerede efter tre og et halvt år afbrydes på grund af en observeret overdødelighed i den intensivt behandlede gruppe sammenlignet med gruppen, der modtog knap så intensiv glukosenedsættende behandling. I begge grupper sås en klar sammenhæng mellem hypoglykæmi og mortalitet. Da studiet blev afbrudt før tid, var det ikke muligt at udtale sig

Den relative betydning af behandling af traditionelle risikofaktorer i forebyggelsen af hjertekarsygdom (venstre) og apopleksi (højre) ved type 2 diabetes i Steno-2 studiet. om den intensive behandlings effekt på hjertekarsygdom. De to øvrige studier var ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) (5) og VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) (6), der også undersøgte effekten af intensiv glukosesænkende medicinsk behandling sammenlignet med en noget løsere kontrol. Her fandt man i modsætning til ACCORD ingen tegn på overdødelighed, men på den anden side sås heller ingen gavnlig effekt af den intensive behandling, hvad hjertekarsygdom angår. Når det er sagt, er det for tolkningen af resultaterne imidlertid vigtigt at understrege, at også kontrolgrupperne i de tre undersøgelser var meget stramt reguleret med et behandlingsmål for HbA1c på 7,0 %, og patienterne blev desuden behandlet intensivt for hypertension og dyslipidæmi. Dermed har de deltagende patienter i kontrolgrupperne været markant bedre behandlet end den gennemsnitlige danske patient med type 2 diabetes. Samtidig hermed var alle tre undersøgelser kendetegnet ved et meget lavt antal kardiovaskulære hændelser, hvilket har betydet en svækkelse i de statistiske muligheder for at dokumentere en reel forskel mellem grupperne. Senest er der offentliggjort data fra 20 års opfølgningen af UKPDS, hvor patienter med nydiagnosticeret type 2 diabetes blev inkluderet (3). Disse resultater dokumenterede endnu engang den gavnlige effekt på mikrovaskulær sygdom i form af nefro-, retino- og neuropati. Desuden sås en klar reduktion i forekomsten af hjertekarsygdom og død ved en påbegyndelse af medicinsk glukosenedsættende behandling allerede på diagnosetidspunktet. For at få en mere entydig tolkning af disse mange og i nogle tilfælde umiddelbart modstridende resultater er der publiceret to metaanalyser, hvor resultaterne fra alle patienterne i de forskellige undersøgelser er indgået (7). Begge analyser viser en overbevisende reduktion af hjertekarsygdom ved intensiv glukosenedsættende medicinsk behandling, mens der ikke på nuværende tidspunkt kan påvises en effekt på dødelighed. Der er allerede planlagt forlænget opfølgning af såvel ACCORD, ADVANCE og VADT. Som en reaktion på resultaterne fra disse studier er der efterfølgende publiceret en konsensusudtalelse mellem den amerikanske og den europæiske diabetesforening (ADA og EASD) (8). Grundet overdødeligheden ved intensiv behandling i ACCORD og den øgede risiko for hypoglykæmi jo tættere HbA1c er på normalområdet, er behandlingsmålet for den glukosenedsættende behandling slækket i forhold til tidligere og vurderet til en HbA1c værdi på 7 %. Dette skal imidlertid på ingen måde ses som en nedre grænse for glukosekontrollen, og opnås en lavere værdi ved f.eks. livsstilsændringer og metformin alene, er der bestemt ingen grund til at slække behandlingsmålene. Imidlertid er det væsentligt også at tage en eventuel risiko ved intensiv behandling af hyperglykæmi for den enkelte patient i betragtning, hvilket er årsagen til, at de seneste danske retningslinjer fra Dansk Selskab for Almen Medicin lægger vægt på et individualiseret behandlingsmål for HbA1c afhængig af diabetesvarighed og allerede kendte komplikationer (9). Kolesterolsænkende behandling til alle? Betydningen af kolesterolsænkende medicinsk behandling i forebyggelsen af hjertekarsygdom ved type 2 diabetes kan ikke understreges nok. Således har en subanalyse fra Steno-2 undersøgelsen ved brug af UKPDS Risk Engine beregnet den relative betydning af behandlingen af de traditionelle risikofaktorer i forebyggelsen af aterosklerotisk betingede sendiabetiske komplikationer i de store kar. Som det ses i figuren kan 73 % af risikoreduktionen for iskæmisk hjertesygdom og 64 % af reduktionen for apopleksi direkte tilskrives den medicinske kolesterolnedsættende behandling. Evidensen for en reduktion i forekomsten af iskæmisk hjertesygdom ved lipidsænkende medicinsk behandling er underbygget i flere undersøgelser. Effekten er vist ved såvel primær som sekundær intervention, og det naturlige spørgsmål er derfor, hvor grænsen for påbegyndelse af medicinsk lipidsænkende behandling hos patienter med type 2 diabetes skal sættes. Konklusionen i en nyere undersøgelse, CARDS, hvor statinbehandling blev givet som primær forebyggelse til en uselekteret gruppe af patienter med type 2 diabetes var, at denne behandling bør overvejes ordineret til alle patienter med type 2 diabetes medmindre deres risiko for udvikling af iskæmisk hjertekarsygdom vurderes at være så lav, at behandling lægemagasinet 5 15

ikke findes indiceret (10). Dette afspejler sig også i de nyeste retningslinjer, hvor rekommandationerne er som følger: Er der ikke klinisk hjerte-kar-sygdom, overvejes behandling til alle med LDLkolesterol > 2,5 mmol/l og behandlingsmålet er LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l. Hos højrisikopatienter (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) og patienter med hjerte-kar-sygdom bør statin gives til alle og behandlingsmålet er LDL-kolesterol < 2,0 mmol/l. Hypertension et præparat er sjældent nok Behandlingsmålet for blodtryk er <130/80 mmhg. Diagnostik og behandling kan med fordel understøttes af hjemme-bt-måling og/eller døgn-btmåling. I de seneste retningslinjer fra DSAM foreslås følgende behandlingsalgoritme (9): 1. valg: Ved hypertension er førstevalgspræparatet en ACE-hæmmer (ACE-I). Tåles ACE-I ikke, vælges en AT2-receptorantagonist (ARB). 2. og 3. valg: Er behandlingsmålet ikke opfyldt, vælges efterfølgende en calciumantagonist (amlodipin eller felodipin) og/eller et diuretikum (tiazid eller indapamid ved nefropati vælges/skiftes til loop-diuretikum). 4. og 5. valg: Dernæst kan enten suppleres med en beta-blokker (specielt indiceret efter myokardieinfarkt og ved atrieflimren), en alfa-beta-blokker, en aldosteronantagonist (f.eks. spironolakton) eller endnu en hæmmer af renin-angiotensin-systemet. Det vil sige dual-blokade med ACE-I, ARB og/eller reninhæmmer. Ved de sidstnævnte følges nyrefunktion og kalium omhyggeligt. 6. valg: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges Sluttelig bør det understreges, at alle patienter med forhøjet urinalbuminkreatinin-ratio (mikro- og makroalbuminuri) målt ved gentagne undersøgelser behandles med ACE-I eller ARB uanset blodtrykket. Ny viden forebygger komplikationer De rekommanderede behandlingsmål for patienter med type 2 diabetes ændres i takt med ny viden på området. Et vigtigt hjælpemiddel for os som behandlere er derfor de officielle retningslinjer, der justeres og udgives løbende fra diverse medicinske selskaber. Selv om det nogle gange kan virke uoverskueligt kontinuerligt at skulle risikovurdere, motivere samt iværksætte og monitorere behandlinger hos patienterne, er det befriende at vide, at behandlingen lønner sig. Referencer 1. Gæde P, Vedel P, Larsen N, Jensen GVH, Parving H-H, and Pedersen O. Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 2003;348:383-93. 2. Gæde P., Lund-Andersen H., Parving H-H., and Pedersen O. Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2008;358:580-91. 3. Holman RR., Paul SK., Bethel MA., Matthews DR., Neil HAW. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2008;359:1577-89 4. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes N Engl J Med 2008;358:2545-59 5. The ADVANCE Collaborative Group Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 2008;358:2560-72 6. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D., Emanuele N., Reaven PD. et al. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes N Engl J Med 2009;360:129-39 7. Kelly TN., Bazzano LA., Fonseca VA., Thethi TK., Reynolds K. et al. Systematic Review: Glucose Control and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Ann Intern Med. 2009;151:394-403 8. Nathan DM., Buse JB., Davidson MB., Ferrannini E., Holman RR. et al Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy Diabetes Care 2009 32:193-203 9. http://www.dsam.dk/flx/dsams_ kliniske_vejledninger/ 10. Colhoun HM., Betteridge J., Durrington PN., Hitman GA., Andrew H. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebocontrolled trial Lancet 2004;364:685 96

Denne side er reserveret Pfizer Se www.pfizer.dk

Forkortet produktinformation for Zarator (atorvastatin) Filmovertrukne tabletter 10 mg, 20 mg, 40 mg og 80 mg Det enkle liv fransk landidyl i smukke omgivelser Opsætning af kontoplan Finansbogholderi, anlægs kartotek, afskrivninger, periodiseringer m.v. Debitor- og kreditorbogholderi Fakturering og opfølgning på debitorer Styring og betalinger af kreditorer Afstemninger Indberetning til offentlige myndigheder Momsregnskab Løn og personaleadministration Klargøring til årsregnskab samt gennemgang med revisor For nærmere information, kontakt Scanpublisher A/S på tlf. 39 90 80 00 eller e-mail: tbv@scanpublisher.dk Se www.cotedor.dk HjæLp til bogføring Og regnskab? Indikationer: Supplement til diæt ved forhøjet total-kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B og triglycerider hos patienter med primær hyperkolesterolæmi inklusiv familiær hyperkolesterolæmi (heterozygot variant) eller kombineret hyperlipidæmi (sv.t. type IIa og IIb i Fredericksons klassifikation), hvor diæt og andre ikke-farmakologiske foranstaltninger er utilstrækkelige. Reduktion af totalkolesterol og LDL-kolesterol hos patienter med homozygot familiær hyperkolesterolæmi som supplement til anden lipidsænkende behandling, f.eks. LDL-aferese, eller hvis anden behandling ikke er tilstrækkelig. Forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos patienter, som har en høj risiko for debut af en kardiovaskulær hændelse, som supplement til afhjælpning af andre risikofaktorer (se produktresumé afsnit 5.1). Dosering*: Patienten bør sættes på en standard kolesterolsænkende diæt, inden der gives Zarator. Der bør fortsættes med denne diæt under behandling med Zarator. Dosis bør individualiseres i henhold til basisniveau for LDL-kolesterol, mål for behandlingen og behandlingseffekt. Startdosis er sædvanligvis 10 mg én gang dagligt. Dosis bør indstilles med intervaller på 4 uger eller mere. Den maksimale dosis er 80 mg én gang dagligt. Dosis kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af døgnet, med eller uden føde. Børn bør kun behandles af specialister. Kontraindikationer*: Overfølsomhed over for indholdsstofferne. Aktiv leversygdom eller uforklarlig vedvarende stigning i serumtransaminaserne svarende til mere end 3 gange den øvre referenceværdi. Myopati. Graviditet eller amning. Kvinder i den fertile alder, som ikke benytter sikker antikonception. Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedr. brugen*: Leverpåvirkning: Der bør tages leverprøver før behandlingens start og med mellemrum under behandlingen. Ved vedvarende stigning i transaminaserne på mere end 3 gange den øvre referenceværdi, anbefales dosisreduktion eller seponering af Zarator. Forsigtighed tilrådes hos patienter, som indtager store mængder alkohol og/eller med leversygdom i anamnesen. Forebyggelse af apopleksi ved aggressiv reduktion af kolesterolniveauerne (SPARCL): der henvises til produktresumeets afsnit 4.4 og 5.1). Effekt på skeletmuskulaturen: Myalgi, myositis og myopati som kan udvikle sig til rhabdomyolyse er rapporteret hos patienter med Zarator. Afbryd behandlingen ved klinisk signifikant stigning i kreatinfosfokinase (CPKniveauer) >10 gange øvre referenceværdi. Zarator bør gives med forsigtighed til patienter med prædisponerede faktorer for rhabdomyolyse. CPK-værdien bør måles før initiering af behandling med statiner i følgende situationer: nedsat nyrefunktion, hypotyreose, personlig eller familiær anamnese med arvelige muskelsygdomme, tidligere leversygdom i anamnesen og/eller hvor der indtages store mængder alkohol, tidligere muskeltoksicitet med statin- eller fibratbehandling i anamnesen, hos ældre >70 år. Hvis CPK-værdien er >5 gange den øvre referenceværdi, bør behandling ikke startes. Patienter skal opfordres til at rapportere muskelsmerter, kramper eller svaghed, især hvis disse er ledsaget af utilpashed eller feber. Risiko for rhabdomyolose er øget, hvis Zarator gives samtidig med ciclosporin, erythromycin, clarithromycin, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, niacin, gemfibrozil, andre fibrater eller HIV proteasehæmmere. Risiko for myopati kan også øges ved samtidig administration af ezetimibe. Alternative (non-interaktion) behandlinger bør overvejes i stedet for denne type medicin, hvis det er muligt. I tilfælde hvor samtidig anvendelse af denne type medicin er nødvendig, bør fordele og risici for samtidig behandling nøje overvejes. Der anbefales en lavere initialdosis af atorvastatin, når patienter får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Med hensyn til ciclosporin, clarithromycin og itraconazol bør den maksimale dosis af atorvastatin nedsættes (se produktresumé afsnit 4.5). Indeholder lactose, Interstitiel lungesygdom kan i sjældne tilfælde forekomme, særlig ved langtidsbrug, og ved mistanke skal behandlingen seponeres. Symptomerne kan inkludere dyspnø, tør hoste og forværring af den generelle helbredstilstand (træthed, vægttab og feber). Interaktioner*: Risiko for myopati under behandling med stoffer i denne klasse øges ved samtidig indgift af ciclosporin, fibrater, niacin, makrolidantibiotika herunder erythromycin, azol-antimykotika HIV-proteasehæmmere og har i sjældne tilfælde resulteret i rhabdomyolyse med nedsat nyrefunktion sekundært til myoglobinuri. Fordele og risici bør omhyggeligt vurderes ved samtidig medicinering med ovennævnte stoffer. Der anbefales en lavere initialdosis af atorvastatin, når patienter får medicin, der øger atorvastatins plasmakoncentration. Med hensyn til ciclosporin, clarithromycin og itraconazol bør den maksimale dosis af atorvastatin nedsættes, og der anbefales klinisk monitorering af disse patienter. Diltiazemhydrochlorid: Efter initiering af diltiazem eller efter dosisjustering anbefales klinisk monitorering af disse patienter. Risiko for myopati er derfor øget ved samtidig anvendelse af ezetimibe og atorvastatin. Samtidig anvendelse af atorvastatin og induktorer af cytochrom P450 3A (f.eks. efavirenz, rifampin, prikbladet perikon) kan føre til variable reduktioner i atorvastatins plasmakoncentration. Både verapamil og amiodaron er kendt for at hæmme CYP3A4-aktiviteten og samtidig anvendelse af atorvastatin kan føre til en øget eksponering til atorvastatin. Risiko for atorvastatin-induceret myopati kan øges ved samtidig brug af fibrater. Samtidig indgift af Zarator og et oralt antikonceptivum førte til forhøjede plasmakoncentrationer af norethindron og ethinylestradiol. Plasmakoncentration af Zarator bliver lavere, når det indgives samtidigt med colestipol. Patienter i warfarin- eller digoxin-behandling bør monitoreres omhyggeligt, når der føjes Zarator til behandlingen. Fucidinsyre: Der er set alvorlige muskelproblemer som rhabdomyolyse, og patienterne bør monitoteres tæt med eventuel midlertidig seponering af atorvastatin. Store mængder grapefrugtjuice bør ikke indtages samtidigt med Zarator (se produktresumé afsnit 4.5). Graviditet og amning*: Må ikke anvendes. Bivirkninger*: De hyppigste bivirkninger (over 1%) er primært gastrointestinale inkl. obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme og diarré. Derudover er følgende almindelige bivirkninger set (>1%): Nasopharyngitis, smerter i næseog halssvælg, epitaxis, allergiske reaktioner, hyperglykæmi, hovedpine, svimmelhed, myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskuloskeletale smerter, muskelspasmer, hævdede led, rygsmerter samt abnormale leverfunktionstest og forhøjet kreatininphosphokinase i blodet. Overdosering*: Behandles symptomatisk. Priser og pakninger ekskl. recepturgebyr (AUP) pr. 6. juni 2011 : Vnr Lægemiddelform og styrke Pakningsstørrelse Pris 49 07 97 Filmovertrukne tabletter 10 mg 30 stk. 472,15 kr. 49 08 05 Filmovertrukne tabletter 10 mg 100 stk. 1.494,40 kr. 49 08 13 Filmovertrukne tabletter 20 mg 30 stk. 472,15 kr. 49 08 21 Filmovertrukne tabletter 20 mg 100 stk. 1.494,40 kr. 49 08 39 Filmovertrukne tabletter 40 mg 30 stk. 472,15 kr. 49 08 54 Filmovertrukne tabletter 40 mg 100 stk. 1.494,40 kr. 00 12 25 Filmovertrukne tabletter 80 mg 30 stk. 472,15 kr. 00 12 39 Filmovertrukne tabletter 80 mg 100 stk. 1.494,40 kr. Dagsaktuel pris findes på www.medicinpriser.dk Udlevering: B. Tilskud: Der er generelt klausuleret tilskud til Zarator på flg. vilkår: Patienter med behandlingskrævende hyperlipidæmi, for hvem behandling med generelt tilskudsberettiget statin har vist sig utilstrækkelig, eller som ikke tåler disse lægemidler. Lægen skal påtegne recepten Tilskud. De med * mærkede afsnit er omskrevet og/eller forkortet i forhold til det af Lægemiddelstyrelsen godkendte produktresumé dateret den 01. november 2010. Produktresuméet kan vederlagsfrit rekvireres hos Pfizer ApS, Lautrupvang 8, 2750 Ballerup, tlf. 44 20 11 00. (ZARA 033 ASmPC V5.0).

Denne side er reserveret Novo Nordisk Se www.novonordisk.dk

Væsentlige produktforskelle Nedenstående formuleringer er ikke nødvendigvis ordret gengivet Produktnavn Indholdsstof Levemir (insulin detemir) Insulatard (human insulin) Lantus (glargin) Indikation Behandling af diabetes mellitus hos voksne, unge og børn i alderen 6-17 år. Behandling af diabetes mellitus. Behandling af voksne, unge og børn fra 6 år med insulinkrævende diabetes mellitus. Dosering Individuel dosering Individuel dosering Individuel dosering x1 Indgivelsesmåde S.c. injektion S.c. injektion S.c. injektion Kontraindikation Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Hypoglykæmi. Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Bivirkninger (meget almindelige/ almindelige) Hypoglykæmi, Reaktioner på injektionsstedet. Hypoglykæmi Monoterapi: Hypoglykæmi, lipohypertrofi, reaktioner på injektionsstedet. Graviditet/amning Graviditet: Ingen kliniske data. Forsigtighed tilrådes ved ordination til gravide. Ammende: Ingen klinisk erfaring. Kan være nødvendigt at justere insulindosis. Graviditet: Må bruges til gravide uden begrænsning. Ammende: Kan være nødvendigt at justere insulindosis. Ingen kliniske data. Om nødvendigt kan anvendelse overvejes. Ammende: Kan være nødvendigt at justere insulindosis. Pakningsstørrelse 100E/ml 5 penne x 3 ml 100E/ml 5 penne x 3 ml 100E/ml 5 penne x3 ml Pris Dato 6.10.11 FlexPen kr. 644,25 Penfill kr. 675,20 FlexPen kr. 373,00 Htgl kr. 167,10 Penfill kr. 331,05 InnoLet kr. 409,00 Solostar kr. 585,90 Cylinderamp. kr. 638,80 Optiset kr. 695,75 Baseret på produktresumé for respektive præparater (www.produktresume.dk og www.ema.europa.eu) og www.medicinpriser.dk (Ver.06/2011). Levemir (insulin detemir) 100 E/ml Forkortet Produktinformation Lægemiddelform: Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul (Penfill ) eller i en fyldt pen (FlexPen ). Indikation: Diabetes mellitus. Dosering: Levemir er en langtidsvirkende insulinanalog, der anvendes som basalinsulin. I kombination med orale antidiabetika anbefales det at bruge Levemir én gang dagligt, initialt, i doser på 10 E eller 0,1-0,2 E/kg. Injektionen kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen, men på samme tid hver dag. Doseringen af Levemir bør titreres baseret på det individuelle patientbehov. Dose ring af Levemir er individuel. Patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodglucosekontrollen, kan administrere anden dosis om aftenen eller ved sengetid. Justering af dosis kan blive nødvendig hvis patienter udøver øget fysisk aktivitet, ændrer deres kostvaner eller under samtidig sygdom. Skift til Levemir fra andre middellangt virkende eller langtidsvirkende insulinpræparater, kan kræve justering af dosis og indgivelsestidspunkt. Som ved alle andre insulinpræparater anbefales hyppig blodglucosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger. Levemir er kun til subkutan administration. Levemir administreres subkutant ved injektion i låret, abdominalvæggen, overarmen, deltoideusregionen eller glutealregionen. Som ved alle insulinpræparater vil virkningsgraden variere i forhold til dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Injektionsstedet bør varieres inden for samme område. Som for alle insulinpræparater skal monitorering af glucose intensiveres hos ældre patienter og patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion og dosis skal tilpasses individuelt. Effekten og sikkerheden af Levemir blev påvist hos børn og unge fra 6 til 17 år i studier af op til 6 måneders varighed. Effekten og sikkerheden af Levemir er ikke undersøgt hos børn under 6 år. Levemir må kun anvendes til denne aldersgruppe under tæt medicinsk kontrol. Kontraindikationer: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne. Særlige advarsler og forsigtighedsregler: Hypo gly kæ mi: Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1-diabe tikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose, som kan være dødelig. Patienter, hvis blodglucosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi, og bør orienteres herom. Anden samtidig sygdom, især infektioner og tilstande med feber, øger normalt patientens insulinbehov. Skift fra andre insulinpræparater: Skift til anden type eller mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk eller humant insulin, human insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir fra en anden type insulin, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Hypoalbuminæmi: Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. Reaktioner på injektionsstedet: Som ved anden insulinbehandling kan der opstå reaktioner på injektionsstedet, der medfører smerte, rødmen, udslæt, inflammation, blå mærker, hævelse og kløe. Skift af injektionssted indenfor et givet område kan reducere eller forebygge disse reaktioner. Reaktionerne forsvinder sædvanligvis indenfor dage eller uger. Levemir indeholder metacresol, som kan forårsage allergiske reaktioner. Andet: Levemir må ikke anvendes i insulininfusionspumper. Interaktioner: Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glu cose meta bolismen. Følgende lægemidler kan reducere behovet for insulin: Orale antidiabetika, monoaminooxidasehæmmere (MAO-hæmmere), beta blokkere, ACE-hæmmere, salicylater, anabolske steroider og sulfonamider. Følgende læge midler kan øge behovet for insulin: Orale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika, væksthormon og danazol. Beta-blokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi. Octreotid/lanreotid kan både øge og reducere insulinbehovet. Alkohol kan øge eller reducere den hypoglykæmiske effekt af insulin. Graviditet og amning: Der er ingen erfaring med insulin detemir til gravide eller ammende. Forsigtighed tilrådes ved ordination til gravide og ammende kvinder. Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner: Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypo glykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. ved bilkørsel eller betjening af maskiner). Bivirkninger: Bivirkninger set hos patienter som anvender Levemir er fortrinsvis dosisrelateret og forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Metabolisme og ernæring: Hypoglykæmi er en almindeligt forekommende bivirkning. Symptomer kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelighed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, overdreven sult, synsændringer, hovedpine, kvalme og palpitationer. Alvorlig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og eller kramper og kan resultere i hjerneskade eller i værste fald død. Reaktioner på injektionsstedet: Reaktioner på injektionsstedet omfatter rødme, inflammation, blå mærker, hævelse eller kløe på injektionsstedet og er for det meste forbigående. Lipodystrofi kan forekomme som en konsekvens af at ikke skifte injektionssted. Ødemer kan forekomme ved initiering af insulinbehandling og er sædvanligvis forbigående. Øjne: Refraktionsanomalier kan forekomme ved initiering af insulinbehandling. Disse symptomer er sædvanligvis forbigående. Diabetisk retinopati. En intensivering af insulinbehandlingen med en abrupt forbedring af blodglucosekontrollen kan være forbundet med en midlertidig forværring af den diabetiske retinopati. Immunsystemet: Allergiske reaktioner, potentielt aller giske reaktioner, urticaria, udslæt og eruptioner: sådanne symptomer kan skyldes systemisk overfølsomhed. Nerve systemet: Perifer neuropati. Hurtig forbedring af blodglucosekontrollen kan være associeret med akut, smertefuld neuropati, der normalt er reversibel. Overdosering: Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over sekventielle stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov. Opbevaring og holdbarhed: Opbevares i køleskab (2 C - 8 C), ikke for tæt på fryseelementerne. Må ikke fryses. Efter ibrugtagning: Må ikke køles ned. Opbevares under 30 C i maksimum 6 uger. Opbevar Levemir Penfill i den ydre karton for at beskytte mod lys. Opbevar Levemir FlexPen med penhætten påsat for at beskytte mod lys, når den ikke er i brug. Udlevering: Receptpligtigt lægemiddel. Lægemidlet er generelt tilskudsberettiget. Indehaver af markedsføringstilladelsen: Novo Nordisk A/S. Pakninger og priser (inkl. moms): Levemir FlexPen 5 x 3 ml. Pris 644,25 kr. Levemir Penfill 5 x 3 ml. Pris 675,20 kr. Dato oktober 2011. Aktuelle priser findes på www.medicinpriser.dk. Læs altid indlægssedlen omhyggeligt inden produktet tages i brug. Den fuldstændige produktinformation kan vederlagsfrit fås ved henvendelse til Novo Nordisk Scandinavia, telefon +45 80 200 240. Besøg også www.novonordisk.dk