Pharmacovigilance - Light - håndtering og vurdering af sikkerhedsdata i et lægemiddelfirma

Transkript

1 Pharmacovigilance - Light - håndtering og vurdering af sikkerhedsdata i et lægemiddelfirma Lene Holdrup, MSc Pharm Director, Global Pharmacovigilance Ferring Pharmaceuticals A/S

2 Pharmacovigilance The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problems. Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002 Monitoring of drug safety in clinical research and clinical practice Identification of drug safety hazards Actions to improve drug safety / reduce risks

3 Pharmacovigilance Light Pharmacovigilance - Baggrund, krav og opgaver Postmarketing overvågning & håndtering af sikkerhed Risk Management Plan (risikostyring) Pharmacovigilance i lægemidlers udviklingsproces

4 Talidomidsagen 1957: Talidomid lanceres som lægemiddel mod kvalme, nervøsitet og søvnløshed begrænset krav til nye lægemidler; rotteforsøg: relativ ufarligt : > børn fødes med misdannelser luffelignende arme & ben (fokomeli, "sællemmer") 1962: Talidomid fjernes fra marked Fakta: påvises ikke teratogent i rotter men DNA skader på fostre (kaniner & mennesker) stærkt øget forsigtighed ved behandling af gravide med lægemidler skærpede krav til gennemprøvning af lægemidler indberetning af bivirkninger

5 Afregistrering pga. safety Eksempler Thalidomide 1975 Practolol (beta-blokker) eye syndrome 1991 Terodiline (urinary incontinence) - cardiac arrthytmia (14 deaths) 2001 LIPOBAY (cerivastatin; anti-cholesterol) - rhabdomyolysis (52 deaths) 2002 LETIGEN (obesity) - suspecion of deaths 2005 VIOXX (NSAID; analgetic; arthritis) - cardiac effects 2010 AVANDIA (anti-diabetic; type-2 diabetes) - cardiac effects 2010 sibutramine (obesity) cardiac effects Mere end 100 lægemidler er trukket tilbage i løbet af de sidste 40 år

6 Adverse Drug Reaction (ADR) / Bivirkning All noxious and unintended responses to a medicinal product related to any dose meaning The causal relationship between a medicinal product and the AE is at least a reasonable possibility Ved en bivirkning forstås en skadelig og utilsigtet reaktion fremkaldt af et lægemiddel, som indtræder ved sådanne doser, der normalt anvendes til mennesker eller dyr med henblik på at forebygge, diagnosticere eller behandle sygdom, eller ændre, genopbygge, korrigere eller påvirke en fysiologisk funktion.

7 Alvorlig bivirkning (serious adverse reaction) 1) Dødelig 2) Livstruende 3) Kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hidtidig hospitalsindlæggelse 4) Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller uarbejdsdygtighed 5) Er en medfødt anomali eller fødselsskade Uventet bivirkning Bivirkning fremkaldt af et lægemiddel, hvis art, alvor eller resultat ikke er nævnt i produktresumeet

8 PV organisation Postmarketing Udvikling af lægemidler PV staff Læger Scientists farmaceuter, dyrlæger, human biologer, tandlæger Sygeplejersker, farmakonomer, lægesekretærer IT, administartive

9 Krav til lægemiddelfirmaer Regulativer, direktiver, guidelines GXP Good Pharmacovigilance Practices Pharmacovigilance System Pharmacovigilance System Master File Qualified Person for Pharmacovigilance QPPV Compliance PV Inspektioner

10 Good Pharmacovigilance Practices (GVP) Total 16 moduler - 10 final 0b01ac058058f32c Modul 1: PV System and its Quality System Modul 2: Pharmacovigilance System Master File (PSMF) Modul 3: PV Inspections Modul 4: PV Audits Modul 5: Risk Management Systems Resten i løbet af 2013 Modul 6: Management and Reporting of ADRs Modul 7: Periodic Safety Update Reports Modul 8: Post-authorisation Safety Studies (PASS) Modul 9: Signal Management Modul 15: Safety Communication

11 Pharmacovigilance System Master File EU legislation: MAH must maintain and make available upon a request a PSMF Reflect global availability of safety information for medicinal products authorised in the EU. Describe PV system and support/document its compliance with the requirements Location: where main PV activities take place or QPPV operates Accessible for the QPPV and to competent authorities on request Update when significant changes to PV system

12 PSMF indhold QPPV Organisational structure of MAH Sources of safety data Computerised systems and database PV processes PV System performance Quality system

13 PSMF Annexes A: QPPV CV, Job description, contact details B: Organisational structure of MAH list of contracts and agreements C: Sources of safety data overview of studies D: Computerised systems and database E: PV processes and written procedures list of SOPs F: PV System performance - KPI G: Quality system audit schedules; completed audits last 5 years H: Products countries, approval & launch; Safety commitments I: Document and Record Control

14 Summary Information of PV System Submission to the competent authorities in EU in connection with a marketing authorisation application (module 1.8.1) Content Proof that the applicant has a QPPV Country within EU where QPPV resides Contact details of the QPPV Statement signed by applicant stating that applicant has the necessary means to fulfil the PV tasks and responsibilities required in EU Reference to the location of the PSMF for the medicinal product

15 QPPV Qualified Person for Pharmacovigilance The qualified, with documented experience in all aspects of pharmacovigilance in order to fulfil the responsibilities and tasks of the post If the QPPV is not medically qualified, access to a medically qualified should be available. Kendskab til EU PV lovgivning og guidelines Internationale PV standarder (ICH, CIOMS) Nøglefunktioner/aktiviteter i PV systemet Ideelt scientific baggrund Nogle års erfaring indenfor PV

16 Krav til QPPV Skal bo og arbejde i EEA 24 timers tilgængelighed Navn og kontakt detaljer skal oplyses Marketing Authorisation Application PSMF Back-up procedure (Deputy funktion)

17 Opgaver & Udfordringer for QPPV - 1 Forstå hvilken forventninger der er til QPPV funktionen Designe, implementere og administrere QPPV funktionen indenfor firmaets rammer Om måden er rigtig vurderes ved PV inspektion Uddelegering PV system - Etablere og opretholde/styre PV System Overblik over safety profiler og safety koncerns for godkendte produkter Overordnet ansvarlig ICSRs, PSURs, Post-Authorisation Safety Studies (PASS) April 2009

18 Opgaver & Udfordringer for QPPV - 2 Overblik COMPLIANCE - kvalitet, fuldkommenhed, tidsfrist Dokumentation på rolle, ansvar & aktiviteter Ressourcer Tilstrækkelig myndighed Synlighed /anerkendelse i organisationen buy-in fra senior management placeret i head-quarter eller global funktion Adgang til relevant information (safety database) Klar kommunikationsvej

19 Pharmacovigilance Opgaver Risk management Signal detection Periodisk rapportering Sagshåndtering

20

21 Sagshåndtering Indsamle individuelle sager - ICSR Medicinsk/klinisk vurdering Vurdere årsagssammenhæng tidsfaktor, pharmakologisk forklaring, confounders Indberetning til myndighederne elektronisk - Sundhedstyrelsen, Eudravigilance

22 Rapportering individuelle sager Rapportering afhænger af Alvorlighed (fx. dødelig, kræver hospitalindlæggelse) Beskrevet i produktinfo (uventet/ventet) Årsagssammenhæng Hvor det er sket (land, i EU, udenfor EU)

23 Periodiske sikkerhedsrapporter Global præsentation - status over sikkerheden af et lægemiddel oversigt over de rapporterede bivirkninger skøn over antallet af patienter behandlet med lægemidlet overordnet vurdering af lægemidlets sikkerhedsprofil benefit:risk forslag til nye sikkerhedsmæssige initiativer, hvis relevant Frekvens afhængig af lægemidlets alder & risiko profil European Union Reference Date (EURD) frekvens 6 mdr-28 år Cyklus kan nulstilles Fx. ny formulering, ny population, ny indikation NY PV lovgivning Juli 2012 mere risikobaseret tilgang

24 Pharmacovigilance Light Pharmacovigilance - Baggrund, krav og opgaver Postmarketing overvågning & håndtering af sikkerhed Risk Management Plan (risikostyring) Pharmacovigilance i lægemidlers udviklingsproces

25 Post Marketing Safety Surveillance Identificer og kvantificer ukendte bivirkninger Identificer undergrupper af patienter med øget risk (fx. børn, ældre, comorbidity) Løbende monitoring/evaluering af benefit-risk balance Information om mulige drug-drug interaktioner

26 Safety surveillance - Hvorfor? Langtids safety data er meget begrænset ved godkendelse af nyt produkt sjældent/få > 1 år Sjældne bivirkninger ses ikke i kliniske studier Ingen kontrol med brugen af produktet - følger lægerne label (indikation, dosis, kontraindikation)?

27 Safety Issues - eksempler Ny uventet alvorlig bivirkning Forøget intensitet/alvorlighed af kendt bivirkning Stigende antal rapporter på meget sjælden bivirkning Mistænkt drug-drug interaktion Mistanke om øget risiko for specielle patientgrupper Medicinerings fejl Patient compliance

28 Pause

29 Pharmacovigilance - Baggrund, krav og opgaver Postmarketing overvågning & håndtering af sikkerhed Risk Management Plan (risikostyring) Pharmacovigilance i lægemidlers udviklingsproces

30 Risk Management Plan - indhold Safety Specification - safety profile Important identified risk Important potential risk Manglende info Relater studie population til patient gruppen Epidemiologi data for hver indikation inkl. incidens, co-morbidity Pharmacovigilance Plan Routine PV Andre aktiviteter

31 Risk Management Plan MULTIDISIPLINÆRT Levende dokument opdateres løbende under udviklingsprocessen Fokus på hvad der er ukendt - identificer gaps i udviklingsprogrammet Important identified risks Important potentiel risks

32 Risk Management Plan Post-authorisation kommitments milestones og tidsplaner Post Approval Safety Studies vigtig med dialog med myndighederne Risk minimisation aktiviteter sikre sikker og effektiv brug af produktet monitorer effektiviteten Kræver proaktivitet

33 Lægemiddelsikkerhed i dag Risk management Signal detection fokus fra managing data til managing risks Periodisk rapportering Sagshåndtering

34 Pharmacovigilance - Baggrund, krav og opgaver Postmarketing overvågning & håndtering af sikkerhed Risk Management Plan (risikostyring) Pharmacovigilance i lægemidlers udviklingsproces

35 Sikkerhedsdata / safety data Indsamles i alle faser af et lægemiddels livscyklus Præ-klinisk (non-clinical) dyreforsøg, in-vitro forsøg Klinisk udvikling kliniske studier fase I til III Post Marketing Spontane indberetninger Fase IV studier, Post-Authorisation Safety Studies, Post-Authorisation Efficacy Studies

36 Flow for et klinisk studie REGULATORY Global QA GLOBAL PHARMACOVIGILANCE Trial approved Clinical Team CRO selection CA submission Drug + Comparator CA approval FPFV LPLV DB closure CTR Next trial CLINICAL OPS IMP GLOBAL BIOMETRICS

37 Bivirkninger i kliniske studier Fase I <100 raske frivillige Kan identificere meget få hyppige bivirkninger Fase II patienter Generelt ses de mest hyppige bivirkninger Vil generelt ikke påvise risikofaktorer i sub grupper af patients Fase III patienter Identificerer common bivirkninger (> 2-5%) Giver baggrund for bivirkningsfrekvenser til brug for labelling Identificer risiko faktorer

38 GOOD CLINICAL PRACTICE Ongoing safety evaluation: Ensure identification of issues that could adversely affect the safety of the subjects, impact the conduct of the trial or alter the opinion to continue the trial Investigators Processing of safety data to fulfil regulatory requirements Clinical R&D (Monitors/CRM) Pharmacovigilance Obtain a full picture of the safety data in a study in order to evaluate the safety profile

39 Hvorfor? Safety profilen etableres under kliniske studier Basis for label Benefit/Risk evaluering

40 Adverse Event (AE) / Uønsket hændelse Any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have a causal relationship with this treatment meaning Any unfavourable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product

41 Hvad? Adverse events/uønsket hændelser Vital signs (fx. vægt, puls, blodtryk) Laboratorietests (fx. blod, urine) Fysisk undersøgelse Specielle undersøgelser fx. EKG

42 Adverse events FOLLOW-UP PERIOD Time of residual effect Informed Consent 1 st dose Last Dose 5 x T ½ Follow up Medical history Treatment Emergent AEs Post-study AEs Pre-treatment AEs Post-treatment AEs

43 Adverse Events indsamling Forsøgspersonens svar på spørgsmål om helbred Spontant rapporteret symptomer Klinisk relevant laboratorie resultater eller observationer Ny medicin (indikation) Start: så snart forsøgsperson har underskrevet informeret samtykke (informed consent)

44 Kliniske forsøg Indberetning til Sundhedstyrelsen i DK SUSAR suspected unexpected serious adverse reaction SUSARs, som opstår ved kliniske forsøg i Danmark SUSARs som opstår ved kliniske forsøg med den samme protokol (samme EudraCT-nummer) i andre EU-lande SUSARs fra andre forsøg og tredjelande - kun indberettes, hvis konsekvenser for igangværende forsøg i Danmark

45 Kliniske forsøg Indberetning til Sundhedstyrelsen i DK SUSAR suspected unexpected serious adverse reaction 7 dage dødelige og livstruende SUSAR 15 dage andre alvorlige SUSAR + Rapporter til Etisk komitéer Investigatorer

46 Viden om safety ved afslutning af klinisk udviklingsprogram 90 % af isbjerget er under vandet!

47 Kliniske studier - begrænsninger mht. bivirkninger For FÅ patienter Studier powered til at vise effekt For KORT behandlingsperiode ingen info om langtidseffekt Begrænset patient population kontrolleret omstændigheder Få kvinder (ingen gravide) Ingen børn og få/ingen ældre Begrænset concomitant medication Begrænset comorbidity

48 Spørgsmål?