BILAG I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmovertrukne tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter: En filmovertrukken tablet indeholder 5 mg ivabradin (som hydrochlorid). Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmovertrukne tabletter: En filmovertrukken tablet indeholder 7,5 mg ivabradin (som hydrochlorid). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Filmovertrukken tablet Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter: Aflang, hvid tablet med delekærv på den ene side og på begge kanter og med målene 4,8 x 8,8 mm. Tabletten kan deles i to lige store doser. Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmovertrukne tabletter: Hvid til råhvid, rund tablet med en diameter på 7,1 mm. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris Ivabradin er indiceret til symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris hos voksne med koronararteriesygdom og normal sinusrytme og hjertefrekvens 70 slag/min. Ivabradin er indiceret: - til voksne, som ikke tåler betablokkere, eller for hvem betablokkere er kontraindiceret eller - i kombination med betablokkere til patienter, som ikke opnår tilstrækkelig kontrol med optimal dosering af en betablokker. Behandling af kronisk hjerteinsufficiens Ivabradin er indiceret ved kronisk hjerteinsufficiens af NYHA-klasse II til IV med systolisk dysfunktion hos patienter med normal sinusrytme og hjertefrekvens på 75 slag/min i kombination med standardbehandling inkluderende betablokker, eller når betablokker er kontraindiceret eller ikke tolereres (se pkt. 5.1). 4.2 Dosering og administration Dosering Til at danne de forskellige doser foreligger de filmovertrukne tabletter i styrker på 5 mg og 7,5 mg. Symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris Det anbefales, at beslutningen om at initiere eller titrere behandlingen foregår med mulighed for seriemåling af hjertefrekvens, ekg- eller ambulant 24-timers monitorering. Startdosis af ivabradin bør ikke overskride 5 mg to gange dagligt hos patienter under 75 år. Hvis 2

3 patienten efter 3 til 4 ugers behandling stadig har symptomer, og hvis startdosis er veltolereret og hjertefrekvensen i hvile forbliver over 60 slag/min., kan dosis øges til den næste højere dosis hos patienter, der får 2,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Vedligeholdelsesdosis bør ikke overskride 7,5 mg to gange dagligt. Hvis der ikke ses forbedringer i symptomerne på angina inden for 3 måneder efter behandlingsstart, skal ivabradinbehandlingen stoppes. Seponering skal også overvejes, hvis der kun er begrænset symptomatisk respons, og når der ikke er nogen klinisk relevant reduktion i hjertefrekvensen i hvile inden for 3 måneder. Hvis hjertefrekvensen i hvile permanent falder til under 50 slag i minuttet (slag/min), eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som fx svimmelhed, træthed, eller hypotension, skal dosis nedsættes, herunder den laveste dosis på 2,5 mg to gange dagligt (en halv 5 mg tablet to gange dagligt). Hjertefrekvensen skal monitoreres efter dosisreduktion (se pkt. 4.4). Behandlingen skal stoppes, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller symptomer på bradykardi persisterer på trods af dosisreduktion. Behandling af kronisk hjerteinsufficiens Behandlingen må kun initieres hos patient med stabil hjerteinsufficiens. Det anbefales, at den behandlende læge har erfaring med behandling af kronisk hjerteinsufficiens. Den normalt anbefalede initialdosis er 5 mg ivabradin to gange dagligt. Efter to ugers behandling kan dosis øges til 7,5 mg to gange dagligt, hvis hjertets hvilefrekvens er over 60 slag/min, eller reduceres til 2,5 mg to gange dagligt (½ tablet af 5 mg to gange dagligt), hvis hvilefrekvensen vedvarende er under 50 slag i minuttet (slag/min) eller ved symptomer som svimmelhed, træthed eller hypotension på grund af bradykardi. Hvis hjertefrekvensen ligger mellem 50 og 60 slag/min, skal dosis fastholdes på 5 mg to gange dagligt. Hvis hvilefrekvensen i løbet af behandlingen vedvarende falder til under 50 slag i minuttet, eller hvis patienten får symptomer på grund af bradykardi, skal dosis nedtitreres til den nærmeste lavere dosis hos patienter, der får 7,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Hvis hjertefrekvensen vedvarende stiger til over 60 slag i minuttet, kan dosis optitreres til den nærmeste højere dosis hos patienter, der får 2,5 mg to gange dagligt eller 5 mg to gange dagligt. Behandlingen skal seponeres, hvis hjertefrekvensen forbliver under 50 slag/min, eller hvis der er vedholdende symptomer på grund af bradykardi (se pkt. 4.4). Særlige populationer Ældre Hos patienter på 75 år og derover, bør det overvejes at starte med en lavere dosis hos disse patienter (2,5 mg to gange dagligt, dvs. en halv 5 mg tablet to gange dagligt), før dosis om nødvendigt øges. Nedsat nyrefunktion Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nyreinsufficiens og kreatinin-clearance over 15 ml/min (se pkt. 5.2). Der foreligger ikke data fra patienter med kreatinin-clearance under 15 ml/min. Ivabradin skal derfor anvendes med forsigtighed hos denne population. Nedsat leverfunktion Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med mild leverinsufficiens. Der bør udvises forsigtighed ved anvendelse af ivabradin til patienter med moderat leverinsufficiens. Ivabradin er kontraindiceret til patienter med svær leverinsufficiens, da det ikke er undersøgt hos denne population, og der forudses en stor stigning i systemisk eksponering (se pkt. 4.3 og 5.2). Pædiatrisk population Ivabradins sikkerhed og virkning ved behandling af kronisk hjerteinsufficiens hos børn i alderen under 18 år er ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Administration Tabletterne skal tages per os to gange dagligt, dvs. en tablet om morgenen og en om aftenen i forbindelse med et måltid (se pkt. 5.2). 3

4 4.3 Kontraindikationer - Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt Hjertefrekvens i hvile under 70 slag i minuttet før behandlingen. - Kardiogent shock. - Akut myokardieinfarkt. - Svær hypotension (< 90/50 mmhg). - Svær leverinsufficiens. - Syg sinus-syndrom. - Sinuatrialt blok. - Ustabil eller akut hjerteinsufficiens. - Afhængighed af pacemaker (hjertefrekvensen styres udelukkende af pacemaker). - Ustabil angina pectoris grads AV-blok. - Samtidig behandling med stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika (ketoconazol, - itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, - telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon (se pkt. 4.5 og 5.2). - Samtidig behandling med verapamil eller diltiazem, som er moderate CYPP3A4-hæmmere med hjertefrekvenssænkende egenskaber (se pkt. 4.5). - Graviditet, amning samt kvinder i den fertile alder, der ikke anvender sikker kontraception (se - pkt. 4.6). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Særlige advarsler Manglende gavnlig virkning på kliniske udfald hos patienter med symptomatisk kronisk stabil angina pectoris Ivabradin er kun indiceret som symptomatisk behandling af kronisk stabil angina pectoris, idet ivabradin ikke har gavnlig virkning på kardiovaskulære udfald (fx myokardieinfarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1). Måling af hjertefrekvens Eftersom hjertefrekvensen kan variere betydeligt over tid, bør seriemålinger af hjertefrekvensen, ekg eller ambulant 24-timers monitorering overvejes ved bestemmelse af hjertefrekvensen i hvile før initiering af ivabradinbehandlingen samt hos patienter i ivabradinbehandling, når titrering overvejes. Dette gælder også for patienter med lav hjertefrekvens, især hvis hjertefrekvensen falder til under 50 slag/min, eller efter dosisreduktion (se pkt. 4.2). Hjertearytmier Ivabradin er ikke egnet til behandling eller profylakse af hjertearytmi og vil sandsynligvis være uden effekt i tilfælde af takyarytmi (fx ventrikulær eller supraventrikulær takykardi). Ivabradin kan derfor ikke anbefales til patienter med atrieflimren eller andre hjertearytmier, der påvirker sinusknudens funktion. Risikoen for udvikling af atrieflimren er øget hos patienter i ivabradinbehandling (se pkt. 4.8). Atrieflimren har været hyppigere hos patienter, der samtidigt tager amiodaron eller potente klasse I- antiarytmika. Det anbefales, at patienter, som behandles med ivabradin, kontrolleres regelmæssigt for atrieflimren (kronisk eller paroksystisk), inklusive ekg-registrering, hvis klinisk nødvendigt (fx i tilfælde af accelereret angina, palpitationer eller uregelmæssig puls). Patienterne skal informeres om tegn og symptomer på atrieflimren og informeres om at kontakte deres læge, hvis disse tegn opstår. Hvis der under behandlingen opstår atrieflimren, skal balancen mellem fordele og ulemper ved fortsat ivabradinbehandlingen overvejes nøje. Patienter med kronisk hjerteinsufficiens og samtidig intraventrikulær ledningsforstyrrelse (venstresidig grenblok, højresidig grenblok) eller ventrikulær dyssynkroni skal monitoreres nøje. 4

5 Anvendelse til patienter med 2. grads AV-blok Ivabradin kan ikke anbefales til patienter med 2. grads AV-blok. Anvendelse til patienter med lav hjertefrekvens Ivabradin må ikke anvendes til patienter, hvis hjertefrekvens i hvile var under 70 slag i minuttet før behandlingen (se pkt. 4.3). Hvis hjertefrekvensen i hvile falder permanent til under 50 slag/min under behandlingen, eller hvis patienten får symptomer på bradykardi som fx svimmelhed, træthed, eller hypotension, skal dosis nedsættes eller behandlingen stoppes, hvis hjertefrekvensen kommer under 50 slag/min, eller hvis symptomerne på bradykardi persisterer (se pkt. 4.2). Kombination med calciumantagonister Samtidig anvendelse af ivabradin og hjertefrekvenssænkende calciumantagonister som fx verapamil eller diltiazem er kontraindiceret (se pkt. 4.3 og 4.5). Der er ikke sat spørgsmålstegn ved sikkerheden af ivabradin i kombination med nitratpræparater og dihydropyridin-calciumantagonister som fx amlodipin. Der er ikke dokumenteret yderligere effekt af ivabradin i kombination med dihydropyridin-calciumantagonister (se pkt. 5.1). Kronisk hjerteinsufficiens Før behandling med ivabradin overvejes, skal patientens hjerteinsufficiens være stabil. Ivabradin bør anvendes med forsigtighed hos patienter med hjerteinsufficiens af NYHA-klasse IV, da der kun foreligger begrænsede data for denne population. Apopleksi Anvendelse af ivabradin anbefales ikke umiddelbart efter et slagtilfælde, da der ikke foreligger data for disse tilstande. Synet Ivabradin påvirker funktionen af retina. Der er ingen evidens for en toksisk virkning på retina ved langvarig behandling med ivabradin (se pkt. 5.1). Det skal overvejes at stoppe behandlingen, hvis der indtræffer uventet forværring af synet. Der skal iagttages forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa. Forsigtighedsregler ved anvendelsen Patienter med hypotension Der foreligger kun begrænsede data fra patienter med let til moderat hypotension, og ivabradin bør anvendes med forsigtighed til disse patienter. Ivabradin er kontraindiceret til patienter med svær hypotension (blodtryk < 90/50 mmhg) (se pkt. 4.3). Atrieflimren - arytmier Det er ikke dokumenteret, at der foreligger en risiko for (voldsom) bradykardi ved genoprettelse af sinusrytme efter indledning af farmakologisk kardiovertering hos patienter, der får ivabradin. Da datamængden imidlertid ikke er omfattende, bør ikke-akut DC-kardiovertering overvejes inden for et døgn efter sidste dosis af ivabradin. Anvendelse hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles med lægemidler, der forlænger QT-intervallet Anvendelse af ivabradin hos patienter med kongenit QT-syndrom eller hos patienter, som behandles med QT-forlængende lægemidler, skal undgås (se pkt. 4.5). Hvis kombinationen er nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt. Nedsat hjertefrekvens, forårsaget af ivabradin, kan forværre QT-forlængelse, hvilket kan give anledning til svære arytmier, især torsades de pointes. Hypertensive patienter med behov for ændring af blodtryksbehandlingen I SHIFT-studiet sås episoder med forhøjet blodtryk hos flere ivabradinbehandlede patienter (7,1 %) sammenlignet med placebobehandlede (6,1 %). Disse episoder optrådte hyppigst umiddelbart efter ændringer i blodtryksbehandlingen, var forbigående og påvirkede ikke behandlingseffekten 5

6 af ivabradin. Når der foretages ændringer i behandlingen hos patienter med kronisk hjerteinsufficiens, der er i behandling med ivabradin, skal blodtrykket kontrolleres med passende intervaller (se pkt. 4.8). 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Farmakodynamiske interaktioner Samtidig anvendelse anbefales ikke Lægemidler, der forlænger QT-intervallet - Kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx quinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid eller amiodaron). - Non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler (fx pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid og intravenøst erythromycin). Samtidig anvendelse af kardiovaskulære og non-kardiovaskulære QT-forlængende lægemidler med ivabradin bør dog undgås, da QT-forlængelsen kan forstærkes ved reduktion af hjertefrekvensen. Hvis kombination bliver nødvendig, skal hjertefunktionen monitoreres omhyggeligt (se pkt. 4.4). Samtidig anvendelse med forsigtighed Ikke-kaliumbesparende diuretika (thiazid-diuretika og loop-diuretika): Hypokaliæmi kan øge risikoen for arytmi. Da ivabradin kan medføre bradykardi, er den resulterende kombination af hypokaliæmi og bradykardi en prædisponerende faktor til svære arytmier, især hos patienter med langt QT-syndrom, hvad enten det er kongenitalt eller lægemiddel-induceret. Farmakokinetiske interaktioner CYP3A4 (Cytokrom P450 3A4) Ivabradin metaboliseres kun af CYP3A4 og er en meget svag hæmmer af dette cytokrom. Det er påvist, at ivabradin ikke påvirker metabolismen og plasmakoncentrationerne af andre CYP3A4-substrater (svage, moderate og stærke hæmmere). Hæmmere og induktorer af CYP3A4 er tilbøjelige til at interagere med ivabradin og påvirke dets metabolisme og farmakokinetik i klinisk signifikant grad. Lægemiddelinteraktionsstudier har vist, at CYP3A4-hæmmere øger plasmakoncentrationen af ivabradin, mens induktorer nedsætter den. Øget plasmakoncentration af ivabradin kan ledsages af risiko for kraftig bradykardi (se pkt. 4.4). Kontraindikationer for samtidig anvendelse Samtidig anvendelse af stærke CYP3A4-hæmmere som fx azol-antimykotika (ketoconazol, itraconazol), makrolidantibiotika (clarithromycin, erythromycin per os, josamycin, telithromycin), hiv-proteasehæmmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er kontraindiceret (se pkt. 4.3). De stærke CYP3A4-hæmmere ketoconazol (200 mg en gang dagligt) og josamycin (1 g to gange dagligt) øgede den gennemsnitlige plasmaeksponering for ivabradin 7-8 gange. Moderate CYP3A4-hæmmere: specifikke interaktionsstudier hos raske frivillige og patienter har vist, at kombinationen af ivabradin med de hjertefrekvenssænkende stoffer diltiazem eller verapamil medførte en øgning af eksponeringen over for ivabradin (2 til 3 gange øgning af AUC) samt en yderligere reduktion af hjertefrekvensen på 5 slag/min. Samtidig anvendelse af ivabradin og disse lægemidler er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Samtidig anvendelse anbefales ikke Grapefrugtjuice: Eksponeringen for ivabradin blev øget med en faktor 2 ved samtidig indtagelse af grapefrugtjuice. Indtagelse af grapefrugtjuice skal derfor undgås. Samtidig anvendelse med forsigtighed - Moderate CYP3A4-hæmmere: Samtidig anvendelse af ivabradin og andre moderate CYP3A4-hæmmere (fx fluconazol) kan overvejes med en startdosis på 2,5 mg to gange dagligt og kontrol af hjertefrekvensen, hvis hjertefrekvensen i hvile er over 70 slag/min. - CYP3A4-induktorer: CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, barbiturater, phenytoin, Hypericum perforatum [perikon]) kan nedsætte eksponeringen over for ivabradin og aktiviteten af ivabradin. Samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer kan nødvendiggøre dosisjustering af ivabradin. Det er vist, at kombinationen af 10 mg ivabradin to gange dagligt med perikon 6

7 nedsætter ivabradin-auc til det halve. Indtagelse af perikon skal begrænses under behandling med ivabradin. Anden samtidig anvendelse I specielle lægemiddelinteraktionsstudier sås ingen klinisk signifikant påvirkning af ivabradins farmakokinetik eller farmakodynamik med følgende lægemidler: Syrepumpehæmmere (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG-CoA-reduktasehæmmere (simvastatin), dihydropyridincalciumantagonister (amlodipin, lacidipin), digoxin og warfarin. Endvidere havde ivabradin ingen klinisk signifikant farmakokinetisk virkning på simvastatin, amlodipin eller lacidipin, ingen farmakokinetisk eller farmakodynamisk virkning på digoxin eller warfarin og ingen farmakodynamisk virkning på acetylsalicylsyre. I de pivotale kliniske studier i fase III blev følgende lægemidler rutinemæssigt kombineret med ivabradin uden tegn på sikkerhedsmæssige problemer: ACE-hæmmere, angiotensin II-antagonister, betablokkere, diuretika, aldosteronantagonister, kort- og langtidsvirkende nitratpræparater, HMG-CoA-reduktasehæmmere, fibrater, syrepumpehæmmere, orale antidiabetika, acetylsalicylsyre og andre trombocytfunktionshæmmende lægemidler. Pædiatrisk population Interaktionsstudier er kun udført hos voksne. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen (se pkt. 4.3). Graviditet Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af ivabradin til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet. Forsøgene viste embryotoksiske og teratogene virkninger (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Ivabradin er derfor kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Amning Dyrestudier indikerer, at ivabradin udskilles i mælk. Ivabradin er derfor kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Kvinder, der har behov for behandling med ivabradin, skal ophøre med at amme og vælge en anden form for ernæring til deres barn. Fertilitet I rottestudier sås ingen påvirkning af fertiliteten hos hanner eller hunner (se pkt. 5.3). 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Der er udført et specifikt studie hos raske frivillige for at vurdere ivabradins indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj. Der var ingen tegn på ændringer i evnen til at føre motorkøretøj. Efter markedsføringen er der imidlertid indberettet tilfælde med nedsat køreevne på grund af synsforstyrrelser. Ivabradin kan forårsage forbigående lysfænomener, hovedsageligt omfattende fosfener (se pkt. 4.8). Den mulige optræden af sådanne lysfænomener skal tages i betragtning ved bilkørsel eller betjening af maskiner i situationer, hvor der kan indtræffe pludselige variationer i lysintensitet, især ved nattekørsel. Ivabradin påvirker ikke evnen til at betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Resumé af sikkerhedsprofilen Ivabradin er blevet undersøgt i kliniske studier omfattende næsten deltagere. De almindeligste bivirkninger ved ivabradin lysfænomener (fosfener, fotopsier) og bradykardi - er dosisafhængige og relateret til lægemidlets farmakologiske effekt. 7

8 Liste over bivirkninger i tabelform I de kliniske studier er der rapporteret om følgende bivirkninger, som er opstillet efter hyppighed i henhold til denne konvention: meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til <1/10), ikke almindelig ( 1/1.000 til <1/100); sjælden ( 1/ til <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Systemorganklasse Hyppighed Bivirkninger Blod og lymfesystem Ikke almindelig Eosinofili Metabolisme og ernæring Ikke almindelig Hyperurikæmi Nervesystemet Almindelig Hovedpine, specielt i den første behandlingsmåned Svimmelhed, eventuelt i forbindelse med bradykardi Ikke almindelig * Synkope, kan være forbundet med bradykardi Øjne Meget almindelig Lysfænomen (fosfener, fotopsier) Almindelig Sløret syn Ikke almindelig * Diplopi Nedsat syn Øre og labyrint Ikke almindelig Vertigo Hjerte Almindelig Bradykardi AV 1 af 1. grad (forlænget PQ-interval i ekg) Ventrikulære ekstrasystoler Atrieflimren Ikke almindelig Palpitationer Meget sjælden Supraventrikulære ekstrasystoler AV-blok af 2. grad og 3. grad Syg sinus-syndrom Vaskulære sygdomme Almindelig Ukontrolleret blodtryk Ikke almindelig * Hypotension, kan være forbundet med bradykardi Luftveje, thorax og mediastinum Ikke almindelig Dyspnø Mave-tarm-kanalen Ikke almindelig Kvalme Obstipation Diarré Mavesmerter * Hud og subkutane væv Ikke almindelig * Angioødem Udslæt Sjælden * Erythem Pruritus Urticaria Knogler, led, muskler og Ikke almindelig Muskelkramper bindevæv Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Ikke almindelig * Asteni, kan være forbundet med bradykardi Træthed, kan være forbundet med bradykardi Sjælden * Utilpashed, kan være forbundet med bradykardi Undersøgelser Ikke almindelig Forhøjet kreatinin i blodet Forlænget QT-interval i ekg * Hyppighed for spontant indberettede bivirkninger beregnet på grundlag af kliniske forsøg. 8

9 Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Lysfænomener (fosfener) rapporteredes af 14,5 % af patienterne, som beskrev dem som et forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet. De udløses normalt af pludselige variationer i lysintensiteten. Fosfener kan også beskrives som en ring, billeddekomposition (stroboskopiske eller kaleidoskopiske effekter), farvet, stærkt lys eller multipel billeddannelse (retinal persistens). Fosfener opstår generelt inden for de første to behandlingsmåneder, hvorefter de kan optræde gentagne gange. Fosfener rapporteredes normalt som lette eller moderate i intensitet. Alle fosfener forsvandt under eller efter behandlingen, de fleste (77,5 %) under behandlingen. Færre end 1 % af patienterne måtte ændre deres daglige rutine eller stoppe behandlingen på grund af fosfener. Bradykardi rapporteredes af 3,3 % af patienterne, specielt inden for de første 2 til 3 måneders behandling. 0,5 % af patienterne fik svær bradykardi under eller svarende til 40 slag/min. I SIGNIFY-studiet blev der observeret atrieflimren hos 5,3 % af de patienter, der tog ivabradin sammenlignet med 3,8 % i placebogruppen. I en puljet analyse af alle fase II/III-dobbeltblindede kontrollerede kliniske studier med en varighed på mindst 3 måneder, der inkluderede flere end patienter, var incidensen af atrieflimren 4,86 % hos ivabradinbehandlede patienter sammenlignet med 4,08 % i kontrolgruppen, svarende til en hazard ratio på 1,26, 95 % KI [1,15 1,39]. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Symptomer Overdosering kan medføre svær og forlænget bradykardi (se pkt. 4.8). Behandling Svær bradykardi skal behandles symptomatisk i en specialafdeling. Hvis der optræder bradykardi med dårlig hæmodynamisk tolerans, kan symptomatisk behandling, inklusive intravenøs behandling med betastimulerende lægemidler som fx isoprenalin, overvejes. Midlertidig kardial elektrisk pacing kan om nødvendigt igangsættes. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Hjerteterapi, andre hjertemidler; ATC-kode: C01EB17. Virkningsmekanisme Ivabradin er et rent hjertefrekvenssænkende stof, som virker ved selektiv og specifik hæmning af den kardiale pacemaker I f jonkanalstrøm, som kontrollerer den spontane, diastoliske depolarisering i sinusknuden og regulerer hjertefrekvensen. De kardiale virkninger er specifikke for sinusknuden og uden effekt på hverken de intra-atriale, atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller på den myokardiale kontraktilitet eller den ventrikulære repolarisering. Ivabradin kan interagere med den retinale jonkanalstrøm I h, som ligner den kardiale I f meget. Den deltager i den temporale opløsningsevne af det visuelle system ved at forkorte det retinale respons på klare lysstimuli. Ved trigning (fx hurtig ændring i lysstyrken), skyldes de lysfænomener, som lejlighedsvis opleves af patienterne, ivabradins partielle hæmning af I h. Lysfænomenerne (fosfener) beskrives som et forbigående lysglimt i en begrænset del af synsfeltet (se pkt. 4.8). 9

10 Farmakodynamisk virkning Den vigtigste farmakodynamiske egenskab af ivabradin hos mennesker er en specifik dosisafhængig reduktion af hjertefrekvensen. Analyser af hjertefrekvensreduktionen efter doser op til 20 mg to gange dagligt tyder på en tendens til en plateaueffekt, som er konsistent med en nedsat risiko for svær bradykardi under 40 slag/min (se pkt. 4.8). I de normalt anbefalede doser er reduktionen af hjertefrekvensen ca. 10 slag/min i hvile og under arbejde. Det medfører en reduktion i hjertets pumpearbejde og myokardiets iltforbrug. Ivabradin påvirker ikke den intrakardiale overledning, kontraktiliteten (ingen negativ inotrop effekt) eller den ventrikulære repolarisering: - I kliniske elektrofysiologiske studier havde ivabradin ingen effekt på de atrioventrikulære eller intraventrikulære overledningstider eller de korrigerede QT-intervaller. - Hos patienter med dysfunktion af venstre ventrikel (venstre ventrikulære uddrivningsfraktion (LVEF) mellem 30 og 45 %) havde ivabradin ingen negativ indflydelse på LVEF. Klinisk virkning og sikkerhed Virkningen af ivabradin på angina pectoris og iskæmi blev undersøgt i fem dobbeltblinde randomiserede studier (tre versus placebo og et versus hhv. atenolol og amlodipin). Studierne inkluderede patienter med kronisk stabil angina pectoris, hvoraf fik ivabradin. Ivabradin 5 mg to gange dagligt viste sig at være effektivt på arbejdstestparametre i løbet af 3 til 4 ugers behandling. Effekten blev bekræftet med 7,5 mg to gange dagligt. Specielt blev den yderligere nytte i forhold til 5 mg to gange dagligt dokumenteret i et reference-kontrolleret studie versus atenolol: den samlede arbejdsvarighed ved trough-koncentrationer var øget med ca. 1 minut efter en måneds behandling med 5 mg to gange dagligt og yderligere forbedret med næsten 25 sekunder efter yderligere 3 måneder med tvungen stigning til 7,5 mg to gange dagligt. I dette studie blev ivabradins positive effekt på angina pectoris og iskæmi bekræftet hos patienter på 65 år og derover. Effekten af 5 og 7,5 mg to gange dagligt var konsistent i alle studier på arbejdstestparametre (samlet arbejdsvarighed, tid indtil limiterende angina, tid indtil start af angina og tid indtil 1 mm STsegmentdepression) og var ledsaget af et fald på ca. 70 % i antallet af anginaanfald. Et doseringsregime med to daglige doser ivabradin gav ensartede resultater i 24 timer. I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 889 patienter, blev ivabradin givet sammen med atenolol 50 mg en gang dagligt, og der sås øget effekt på alle parametre i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indgift). I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede 725 patienter, viste ivabradin, givet som tillæg til 10 mg amlodipin en gang dagligt, ingen yderligere effekt ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse), hvorimod der observeredes yderligere effekt på tidspunktet med maksimal aktivitet (3 til 4 timer efter oral indtagelse). I et randomiseret, placebokontrolleret studie, som omfattede patienter, viste ivabradin en statistisk signifikant yderligere virkning på behandlingsrespons (defineret som fald i anfaldshyppighed på mindst 3 færre angina pectoris anfald per uge og/eller en stigning i tiden til 1 mm depression af STsegmentet på mindst 60 sek. i en arbejdstolerancetest) sammen med 5 mg amlodipin én gang dagligt eller nifedipin GITS (retarderet præparat) 30 mg én gang dagligt ved trough-niveauet for lægemidlets virkning (12 timer efter oral indtagelse af ivabradin) i en 6-ugers behandlingsperiode (OR = 1,3; 95 % KI [1,0 1,7], p = 0,012). Ivabradin viste ingen yderligere effekt på sekundære endepunkter på parametre i en arbejdstolerancetest ved trough-niveauet for lægemidlets virkning, hvorimod der observeredes yderligere effekt på tidspunktet med maksimal aktivitet (3-4 timer efter oral indtagelse af ivabradin). I effektstudierne opretholdtes den fulde effekt af ivabradin under hele behandlingsforløbet på 3-4 måneder. Der var ikke tegn på udvikling af farmakologisk tolerans (tab af effekt) under behandlingen og heller ikke på rebound-fænomener efter abrupt afbrydelse af behandlingen. Ivabradins effekt på angina pectoris og iskæmi ledsagedes af et dosisafhængigt fald i hjertefrekvensen og et signifikant fald i rate pressure product (hjertefrekvens systolisk blodtryk) i hvile og under arbejde. Der var kun mindre virkninger på blodtryk og perifer karmodstand uden klinisk signifikans. 10

11 Hos patienter, som blev behandlet med ivabradin i mindst et år (n = 713), dokumenteredes et vedvarende fald i hjertefrekvensen. Der blev ikke set påvirkning af glucose- eller lipidmetabolismen. Effekten af ivabradin på angina pectoris og iskæmi var bevaret hos diabetespatienter (n = 457) med samme sikkerhedsprofil som for hele populationen. I et større studie, BEAUTIFUL, der omfattede patienter med koronararteriesygdom og dysfunktion af venstre ventrikel (LVEF < 40 %), blev ivabradin givet sammen med optimal igangværende behandling, hvor 86,9% af patienterne fik betablokkere. Det væsentligste effektmål var sammensat af kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller indlæggelse pga. nyopstået eller tiltagende hjertesvigt. Studiet viste ingen forskel i det primære sammensatte effektmål ved sammenligning af ivabradin-gruppen og placebogruppen (relativ risiko for ivabradin; placebo: 1,00, p = 0,945). I en post-hoc undergruppe, der omfattede patienter med symptomatisk angina pectoris ved randomiseringen (n = 1.507), sås ingen faresignaler for så vidt angår kardiovaskulær død, indlæggelse pga. AMI eller hjertesvigt (ivabradin 12,0 % versus placebo 15,5 %, p = 0,05). Der blev udført et stort outcome-studie, SIGNIFY, der omfattede patienter med koronararteriesygdom og uden klinisk hjerteinsufficiens (LVEF > 40 %) i optimal igangværende behandling. Der blev anvendt et terapeutisk skema med højere doser end de godkendte (startdosis 7,5 mg to gange dagligt (5 mg to gange dagligt, hvis alderen er 75 år) og titreret op til 10 mg to gange dagligt). Det væsentligste effektmål var sammensat af kardiovaskulær død og ikkedødeligt myokardieinfarkt. Studiet viste ingen forskel for det primære sammensatte effektmål (PCE) i ivabradin-gruppen sammenlignet med placebogruppen (relativ risiko ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi blev rapporteret hos 17,9 % af patienterne i ivabradin-gruppen (2,1 % i placebogruppen). I løbet af studiet fik 7,1 % af patienterne verapamil, diltiazem eller potente CYP 3A4-hæmmere. En lille statistisk signifikant stigning i PCE blev observeret i en præ-specificeret subgruppe af patienter med angina pectoris i CCS-klasse II eller højere ved baseline (n = ) (årsrate 3,4 % versus 2,9 %, relativ risiko ivabradin/placebo 1,18, p = 0,018), men ikke i subgruppen af den totale anginapopulation i CCS-klasse I (n = ) (relativ risiko ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110). Den højere ikke-godkendte dosis anvendt i dette studie forklarede ikke fuldstændigt disse fund. SHIFT-studiet var et stort multicenter, internationalt, randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret resultatstudie, der omfattede voksne patienter med stabil kronisk hjerteinsufficiens (i 4 uger), NYHA-klasse II til IV, med nedsat venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF 35 %) og hvilepuls 70 slag/min. Patienterne fik standardbehandling, der omfattede betablokkere (89 %), ACE-hæmmere og/eller angiotensin II-antagonister (91 %), diuretika (83 %) og aldosteronantagonister (60 %). I ivabradin-gruppen blev 67 % af patienterne behandlet med 7,5 mg to gange dagligt. Den mediane opfølgningstid var 22,9 måneder. Ivabradinbehandling medførte en gennemsnitlig reduktion i hjertefrekvensen på 15 slag/min fra en baselineværdi på 80 slag/min. Forskellen i hjertefrekvens mellem ivabradin- og placeboarmen var 10,8 slag/min efter 28 dage, 9,1 slag/min efter 12 måneder og 8,3 slag/min efter 24 måneder. Studiet påviste en klinisk og statistisk signifikant relativ risikoreduktion på 18 % for det primære sammensatte endepunkt, der omfatter kardiovaskulær mortalitet og hospitalsindlæggelse pga. tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,82; 95 % KI [0,75; 0,90], p < 0,0001), som var åbenbar inden for 3 måneder efter behandlingsstart. Den absolutte risikoreduktion var 4,2 %. Hvad angår det primære endepunkt, skyldes resultatet især komponenterne hjerteinsufficiens i form af indlæggelse på grund af tiltagende hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 4,7 %) og død på grund af hjerteinsufficiens (absolut risikoreduktion 1,1 %). Behandlingens påvirkning af det primære sammensatte endepunkt, dets komponenter og de sekundære endepunkter 11

12 Ivabradin (N = 3.241) n (%) Placebo (N = 3.264) n (%) Hazard Ratio [95% CI] p-værdi Primære sammensatte endepunkt 793 (24,47) 937 (28,71) 0.82 [0,75; 0,90] < 0,0001 Komponenterne i det sammensatte endepunkt: Kardiovaskulær død Indlæggelse pga. tiltagende hjerteinsufficiens Sekundære endepunkter Død uanset årsag Død pga. hjerteinsufficiens Indlæggelse uanset årsag Indlæggelse pga. kardiovaskulær sygdom 449 (13,85) 514 (15,86) 503 (15,52) 113 (3,49) (37,98) 977 (30,15) 491 (15,04) 672 (20,59) 552 (16,91) 151 (4,63) (41,54) (34,38) 0.91 [0,80; 1,03] 0.74 [0,66; 0,83] 0.90 [0,80; 1,02] 0.74 [0,58; 0,94] 0.89 [0,82; 0,96] 0.85 [0,78; 0,92] 0,128 < 0,0001 0,092 0,014 0,003 0,0002 Risikoreduktionen for det primære endepunkt forekom konsekvent uanset køn, NYHAklasse, hjerteinsufficiens med/uden iskæmisk ætiologi og anamnese med diabetes eller hypertension. I undergruppen med patienter med hjertefrekvens 75 slag/min (n = 4.150) sås en større reduktion for det primære sammensatte endepunkt på 24% (hazard ratio: 0,76; 95 % KI [0,68; 0,85], p < 0,0001) og for de sekundære endepunkter inklusive død uanset årsag (hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,72; 0,96], p = 0,0109) og kardiovaskulær død (hazard ratio: 0,83; 95 % KI [0,71; 0,97], p = 0,0166). I denne patientundergruppe svarer ivabradins sikkerhedsprofil til profilen i hele populationen. Der sås en signifikant virkning på det primære sammensatte endepunkt i den totale gruppe af patienter, der fik betablokkerbehandling (hazard ratio: 0,85; 95 % KI [0,76; 0,94]). I undergruppen med patienter med hazard ratio 75 slag/min, som fik den anbefalede dosis betablokker, sås ingen statistisk signifikant fordel på det primære sammensatte endepunkt (hazard ratio: 0,97; 95 % KI [0,74; 1,28]) eller på de sekundære endepunkter inklusive indlæggelse for tiltagende hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,79; 95 % KI [0,56; 1,10]) eller død pga. hjerteinsufficiens (hazard ratio: 0,69; 95 % KI [0,31; 1,53]). Der sås en signifikant forbedring i NYHA-klasse ved den sidst registrerede bestemmelse, hvor 887 patienter (28 %), der fik ivabradin, opnåede bedring versus 776 patienter (24 %), der fik placebo (p = 0,001). I et randomiseret, placebokontrolleret studie med 97 patienter viste de data, der blev indsamlet i forbindelse med specifikke oftalmologiske undersøgelser, ingen retinal tokscitet. Undersøgelserne havde til formål at dokumentere funktionen af tappe og stave og ascenderende synsbaner (dvs. elektroretinogram, statiske og kinetiske synsfelter, farvesyn, skarpsyn), hos patienter i behandling med ivabradin for kronisk stabil angina pectoris i 3 år. Pædiatrisk population Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie blev udført med 116 pædiatriske patienter (17 i alderen [6 12] måneder, 36 i alderen [1 3] år og 63 i alderen [3 18] år med kronisk hjerteinsufficiens og dilateret kardiomyopati (DCM) sammen med optimal igangværende behandling. 74 fik ivabradin (ratio 2:1). Initialdosis var 0,02 mg/kg to gange dagligt i aldersgruppen [6 12] måneder, 0,05 mg/kg to gange dagligt ved [1 3] år og [3 18] år < 40 kg, og 2,5 mg to gange dagligt i aldersgruppen [3 18] år og 40 kg. Dosis blev justeret afhængigt af terapeutisk respons med maksimaldoser på hhv. 0,2 mg/kg to gange dagligt, 0,3 mg/kg to gange dagligt og 15 mg to gange dagligt. I dette studie blev ivabradin administreret som oral flydende formulering eller tabletter to gange dagligt. Fravær af farmakokinetiske forskelle mellem de to lægemiddelformuleringer blev vist i et åbent randomiseret to-perioders crossover studie hos 24 voksne raske frivillige. 12

13 Der blev opnået en reduktion i hjertefrekvens på 20 % uden bradykardi hos 69,9 % af patienterne i ivabradin-gruppen versus 12,2 % i placebogruppen i titreringsperioden på 2 til 8 uger (Odds ratio: E = 17,24; 95 % KI [5,91; 50,30]). De gennemsnitlige ivabradindoser, som muliggør opnåelse af 20 % reduktion i hjertefrekvens, var hhv. 0,13±0,04 mg/kg to gange dagligt, 0,10±0,04 mg/kg to gange dagligt og 4,1±2,2 mg to gange dagligt i aldersgrupperne [1 3] år, [3 18] år og < 40 kg og [3 18] år og 40 kg. Den gennemsnitlige LVEF steg fra 31,8 % til 45,3 % ved M012 i ivabradin-gruppen versus 35,4 % til 42,3 % i placebogruppen. Der var en forbedring i NYHA-klasse hos 37,7 % af patienterne i ivabradingruppen versus 25,0 % i placebogruppen. Disse forbedringer var ikke statistisk signifikante. Sikkerhedsprofilen over ét år var lig med den, som er beskrevet hos voksne patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Ivabradins langtidsvirkninger på vækst, pubertet og den generelle udvikling såvel som landtidsvirkningen af behandling med ivabradin til reduktion af kardiovaskulær morbiditet og mortalitet i barndommen er ikke blevet undersøgt. Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med ivabradin i alle undergrupper af den pædiatriske population til behandling af angina pectoris. Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier med ivabradin til børn i alderen 0 til under 6 måneder til behandling af kronisk hjerteinsufficiens. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Under fysiologiske betingelser frigøres ivabradin hurtigt fra tabletterne og er letopløseligt i vand (>10 mg/ml). Ivabradin er S-enantiomeren, og der er ikke påvist bioomdannelse in vivo. Det N-demethylerede derivat af ivabradin er identificeret som den aktive hovedmetabolit hos mennesker. Absorption og biotilgængelighed Ivabradin absorberes hurtigt og næsten fuldstændigt efter oral administration, og peakplasmakoncentrationen nås inden for ca. 1 time under fastende betingelser. Den absolutte biotilgængelighed af de filmovertrukne tabletter er ca. 40 % på grund af en førstepassage-effekt i tarm og lever. Føde forsinkede absorptionen med ca. 1 time og øgede plasmaeksponering med 20 til 30 %. Det anbefales at indtage tabletterne under et måltid for at nedsætte forskelle i individuel eksponering (se pkt. 4.2). Fordeling Ivabradin er ca. 70 % bundet til plasmaproteiner, og fordelingsvolumenet i steady state er næsten 100 l hos patienter. Den maksimale plasmakoncentration efter kronisk administration ved den anbefalede dosis på 5 mg to gange dagligt er ca. 22 ng/ml (CV = 29 %). Den gennemsnitlige plasmakoncentration i steady state er 10 ng/ml (CV = 38 %). Biotransformation Ivabradin undergår en omfattende metabolisering i leveren og tarmen ved oxidation, udelukkende ved hjælp af cytokrom P4503A4 (CYP3A4). Den aktive hovedmetabolit er N-demethylderivatet (S 18982) med en eksponering på ca. 40 % af moderstoffets eksponering. Metabolismen af den aktive metabolit involverer også CYP3A4. Ivabradin har lav affinitet til CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induktion eller hæmning af CYP3A4 og vil derfor sandsynligvis ikke modificere metabolismen af CYP3A4-substrater eller deres plasmakoncentrationer. Omvendt kan stærke hæmmere og induktorer påvirke plasmakoncentrationerne af ivabradin i betydeligt omfang (se pkt. 4.5). Elimination Ivabradin udskilles med en hovedhalveringstid på 2 timer (70 75 % af AUC) i plasma og en effektiv eliminationshalveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml/min, og den renale clearance er ca. 70 ml/min. Udskillelsen af metabolitter og små mængder uomdannede stoffer sker i samme målestof via fæces og urin. Ca. 4% af en oral dosis udskilles uomdannet med urinen. 13

14 Linearitet/non-linearitet Ivabradins kinetik er lineær over en oral dosisspændvidde på 0,5 24 mg. Særlige populationer Ældre Der er ikke observeret farmakokinetiske forskelle (AUC og C max ) mellem ældre ( 65 år) eller gamle patienter ( 75 år) og den samlede population (se pkt. 4.2). Nedsat nyrefunktion Påvirkningen af nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance fra 15 til 60 ml/min) på ivabradins farmakokinetik er minimal, sammenholdt med det lille bidrag af renal clearance (ca. 20 %) til den samlede elimination af både ivabradin og dets hovedmetabolit S (se pkt. 4.2). Nedsat leverfunktion Hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh Score op til 7) var AUC for ubundet ivabradin og dets aktive hovedmetabolit ca. 20 % større end hos patienter med normal leverfunktion. Der er ikke tilstrækkelige data til at drage konklusioner hos patienter med moderat leverinsufficiens. Der foreligger ingen data fra patienter med svær leverinsufficiens (se pkt. 4.2 og 4.3). Pædiatrisk population Ivabradins farmakokinetiske profil hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til farmakokinetikken, der er beskrevet hos voksne, når et titreringsskema baseret på alder og vægt anvendes. Farmakokinetiske/farmakodynamiske (PK/PD) forhold Analyse af PK/PD-forholdet har vist, at hjertefrekvensen falder næsten lineært med stigende plasmakoncentrationer af ivabradin og S i doser op til mg to gange dagligt. Ved højere doser er faldet i hjertefrekvens ikke længere proportionalt med plasmakoncentrationen af ivabradin og tenderer til at nå et plateau. Høj eksponering over for ivabradin, som kan indtræffe, hvis ivabradin gives i kombination med kraftige CYP3A4-hæmmere, kan medføre et meget stort fald i hjertefrekvensen, selvom denne risiko er nedsat med moderate CYP3A4-hæmmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5). Ivabradins PK/PD-forhold hos pædiatriske patienter i alderen 6 måneder til under 18 år med kronisk hjerteinsufficiens svarer til det PK/PD-forhold, der er beskrevet hos voksne. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet. Reproduktionstoksikologiske studier viste ingen effekt af ivabradin på fertiliteten hos han- og hunrotter. Når drægtige dyr blev behandlet under organogenesen ved eksponeringer tæt på de terapeutiske doser, var der en højere incidens af fostre med kardiale defekter hos rotter og et mindre antal fostre med ektrodaktyli hos kaniner. Hos hunde førte ivabradindoser på 2, 7 eller 24 mg/kg/dag i et år til observation af reversible forandringer i retinafunktionen, men var ikke forbundet med skader i okulære strukturer. Disse data er konsistente med den farmakologiske effekt af ivabradin, relateret til dets interaktion med hyperpolarisations-aktiverede I h jonkanalstrømme i retina, som har omfattende fælles homologi med den kardiale pacemaker I f jonkanalstrøm. Andre langtidsstudier med gentagne doser og karcinogenicitetsstudier afslørede ingen klinisk relevante forandringer. Miljørisikovurdering Miljørisikovurderingen (ERA) af ivabradin blev udført i henhold til europæiske retningslinjer for ERA. Resultaterne af vurderingen bekræfter, at ivabradin ikke er forbundet med miljømæssige risici, og at ivabradin ikke udgør en trussel for miljøet. 14

15 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kerne: Mannitol Crospovidon Magnesiumstearat Filmovertræk: Hypromellose Titandioxid Macrogol 400 Glycerol 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid 2 år. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Opbevares ved temperaturer under 25 C. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser OPA/Alu/PVC-Alu blister, papkartoner. Pakningsstørrelser: Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 filmovertrukne tabletter Ivabradine Zentiva 7,5 mg: 14, 28, 56, 84, 98, 100, 112 filmovertrukne tabletter Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Zentiva, k.s. U Kabelovny Prague 10 Tjekkiet 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter: EU/1/16/1144/001 EU/1/16/1144/002 EU/1/16/1144/003 15

16 EU/1/16/1144/004 EU/1/16/1144/005 EU/1/16/1144/006 EU/1/16/1144/007 Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmovertrukne tabletter: EU/1/16/1144/008 EU/1/16/1144/009 EU/1/16/1144/010 EU/1/16/1144/011 EU/1/16/1144/012 EU/1/16/1144/013 EU/1/16/1144/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 11/11/ DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 16

17 BILAG II A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET 17

18 A. FREMSTILLER ANSVARLIG FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på den fremstiller, der er ansvarlig for batchfrigivelse S.C. Zentiva S.A 50 Theodor Pallady Blvd, District 3, Bucharest Rumænien B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE Lægemidlet er receptpligtigt. C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger (PSUR er) Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c, stk. 7, i direktiv 2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for lægemidler. D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Risikostyringsplan (RMP) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af modul i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP. En opdateret RMP skal fremsendes: på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået. 18

19 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 19

20 A. ETIKETTERING 20

21 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter Ivabradin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF En filmovertrukket tablet indeholder 5 mg ivabradin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmovertrukne tabletter 14 filmovertrukne tabletter 28 filmovertrukne tabletter 56 filmovertrukne tabletter 84 filmovertrukne tabletter 98 filmovertrukne tabletter 100 filmovertrukne tabletter 112 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 21

22 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved temperaturer under 25 C. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Zentiva, k.s. U Kabelovny Prague 10 Tjekkiet 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/16/1144/001 EU/1/16/1144/002 EU/1/16/1144/003 EU/1/16/1144/004 EU/1/16/1144/005 EU/1/16/1144/006 EU/1/16/1144/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Ivabradine Zentiva 5 mg 17. ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: SN: NN: 22

23 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP BLISTER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Ivabradine Zentiva 5 mg filmovertrukne tabletter Ivabradin 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Zentiva logo 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER<, DONATIONS- OG PRODUKTKODER> Lot 5. ANDET MAN [sol] TIR [sol] ONS [sol] TOR [sol] FRE [sol] LØR [sol] SØN [sol] MAN [måne] TIR [måne] ONS [måne] TOR [måne] FRE [måne] LØR [måne] SØN [måne] 23

24 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE KARTON 1. LÆGEMIDLETS NAVN Ivabradine Zentiva 7,5 mg filmovertrukne tabletter Ivabradin 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF En filmovertrukket tablet indeholder 7,5 mg ivabradin (som hydrochlorid). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Filmovertrukne tabletter 14 filmovertrukne tabletter 28 filmovertrukne tabletter 56 filmovertrukne tabletter 84 filmovertrukne tabletter 98 filmovertrukne tabletter 100 filmovertrukne tabletter 112 filmovertrukne tabletter 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Læs indlægssedlen inden brug. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares ved temperaturer under 25 C. Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. 24