BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg, hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Én hård kapsel indeholder 75 mg dabigatran-etexilat (som mesilat). Hjælpestoffer: Én hård kapsel indeholder 2 mikrogram sunset yellow FCF (E 110) Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Kapsler med tryk, lyseblå, uigennemsigtig top og flødefarvet, uigennemsigtig bund, størrelse 2 og indeholdende gullige pellets. Boehringer Ingelheims logo er trykt på hætten, R75 på bunden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter elektiv knæalloplastik: Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage i alt. Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter elektiv hoftealloplastik: Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i dage i alt. Ved begge typer operationer skal behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Hvis behandlingen påbegyndes senere end på operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. Pædiatrisk population Der er ingen relevante indikationer for brug af Pradaxa i den pædiatriske population. Specielle patientpopulationer: 2

3 Nedsat nyrefunktion: Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance ml/min). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Efter knæalloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i 10 dage i alt. Efter hoftealloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i dage i alt. Ældre: Der er begrænset klinisk erfaring med ældre patienter (>75 år). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Efter knæalloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i 10 dage i alt. Efter hoftealloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt og efterfølgende med 2 kapsler dagligt i dage i alt. Nedsat leverfunktion: Patienter med forhøjede levertal defineret som >2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de kliniske forsøg. Pradaxa anbefales derfor ikke til denne population (se pkt. 4.4 og 5.2). Der bør indgå en ALAT-bestemmelse som en del af den normale præ-operative evaluering (se pkt. 4.4.). Vægt: Der er meget begrænset klinisk erfaring mht. behandling med den anbefalede dosering hos patienter med en vægt på mindre end 50 kg eller mere end 110 kg. I henhold til de tilgængelige kliniske og kinetiske data er det ikke nødvendigt med en dosisjustering (se pkt. 5.2), men tæt klinisk overvågning anbefales (se pkt. 4.4). Post-operative patienter med en forøget risiko for blødning: Hos patienter med øget blødningsrisiko eller med risiko for overeksponering, i særdeleshed patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance ml/min.), bør der udvises forsigtighed ved behandling (se pkt. 4.4 og 5.1) Børn og unge: Der er ingen erfaring med behandling af børn og unge. Pradaxa bør ikke anvendes til patienter under 18 år pga. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning. Samtidig brug af Pradaxa med amiodaron eller verapamil: 3

4 Hos patienter, der behandles samtidig med både dabigatran-etexilat og amiodaron eller verapamil, bør dosis reduceres til 150 mg Pradaxa dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5). Dosisreduktion af Pradaxa til 75 mg daglig bør overvejes til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig behandles med verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). Skift fra Pradaxa til parenteral antikoagulant: Det anbefales, at man venter 24 timer efter den sidste Pradaxa-dosis, før man skifter til en parenteral antikoagulant (se pkt. 4.5). Skift fra en parenteral antikoagulant til Pradaxa: Der er ingen erfaring hermed. Det anbefales først at starte Pradaxa-behandlingen på det tidspunkt, hvor den næste planlagte dosis parenterale antikoagulant skulle have været givet (se pkt. 4.5). Pradaxa bør ikke tygges, men synkes hele med vand og med eller uden mad. Patienterne bør instrueres i, at kapslerne ikke må åbnes, da det kan øge risikoen for blødning (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne Patienter med svær nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min) Aktiv klinisk signifikant blødning Organskade med risiko for blødning Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen Samtidig behandling med kinidin (se pkt. 4.5) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Nedsat leverfunktion: Patienter med forhøjede levertal defineret som >2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de to kontrollerede kliniske forsøg. Pradaxa anbefales derfor ikke til denne population. Der bør indgå en ALATbestemmelse som en del af den normale præ-operative evaluering. Blødningsrisiko: I hele behandlingsperioden anbefales en tæt klinisk overvågning (med henblik på blødning eller anæmi) og især i følgende situationer, hvor der kan være øget blødningsrisiko: Sygdomme med øget risiko for blødning, f.eks. medfødt eller erhvervet koagulationssygdom, trombocytopeni eller funktionelle trombocytdefekter, aktiv gastrointestinal ulceration, bakteriel endokardit, nyligt foretaget biopsi eller større traume, nylig intrakraniel blødning eller operation i hjerne, ryg eller øjne. Plasmakoncentrationen af dabigatran kan være forhøjet, og risikoen for blødning kan være øget ved samtidig behandling med stærke P-glykoproteinhæmmere (f.eks. verapamil, amiodaron). Patienterne bør monitoreres tæt (se efter tegn på blødning og anæmi) (se pkt. 4.2 og 4.5). Der ses en øget eksponering af dabigatran hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Der findes begrænsede mængder data for patienter <50 kg og ældre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). I disse tilfælde bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af Pradaxa, men tæt klinisk overvågning anbefales (med henblik på blødning eller anæmi) gennem hele behandlingsforløbet (se pkt. 4.2) 4

5 Når der forekommer alvorlige blødninger, skal behandlingen seponeres, og årsagen til blødningen skal undersøges (se pkt. 4.9). Lægemidler, der kan øge risikoen for blødning, bør ikke gives samtidigt med Pradaxa eller bør gives med særlig opmærksomhed samtidigt med Pradaxa (se pkt. 4.5). Patienter med høj risiko for død i forbindelse med operation, og hvor væsentlige risikofaktorer for udvikling af VTE er til stede: Der er begrænsede data for dabigatrans virkning og sikkerhed i disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved behandling. Spinalanæstesi/epiduralanæstesi/lumbalpunktur: Hvis dabigatran gives samtidigt med spinal-/epiduralanæstesi eller spinalpunktur til patienter, der har fået gennemført større ortopædiske operationer, kan man ikke udelukke epiduralt eller spinalt hæmatom, der kan medføre langvarig eller permanent lammelse. Risikoen for disse sjældne hændelser er muligvis højere i forbindelse med post-operativt brug af epidural katetre eller samtidig brug af andre lægemidler, der påvirker hæmostasen. Derfor frarådes det at anvende Pradaxa hos patienter, der får anæstesi via postoperativt indlagt epiduralkateter. Den første dosis Pradaxa bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Disse patienter kræver en tæt observation af neurologiske tegn og symptomer. Hoftefraktur-kirurgi: Der findes ingen data vedrørende brugen af Pradaxa til patienter, der har gennemgået operation for hoftefraktur. Behandling med Pradaxa frarådes derfor. Farvestoffer: Pradaxa hårde kapsler indeholder farvestoffet sunset yellow FCF (E110), som kan forårsage allergiske reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er kun udført interaktionsforsøg hos voksne. Antikoagulanter og trombocythæmmere: Det kan ikke anbefales at behandle med følgende lægemidler samtidigt med Pradaxa: Ufraktionerede hepariner og heparinderivater, lavmolekylære hepariner (LMWH), fondaparinux, desirudin, trombolytika, GPIIb/IIIa-receptor antagonister, clopidogrel, ticlopidin, dextran, sulfinpyrazon og vitamin-kantagonister. Det skal bemærkes, at ufraktioneret heparin kan gives efter behov i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter (se pkt. 4.2 og 4.4). Interaktioner knyttet til dabigatran-etexilats og dabigatrans metaboliske profil: 5

6 Dabigatran-etexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane cytokrom P450-enzymer. Der forventes derfor ingen dertil relaterede lægemiddelinteraktioner med dabigatran. NSAID: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og diclofenac var plasmaniveau for begge lægemidler uændret, hvilket tyder på at der ikke er nogen farmakokinetisk interaktion mellem dabigatran-etexilat og diclofenac. Pga. risikoen for blødning, især med NSAID med en halveringstid >12 timer, anbefales der dog nøje observation for tegn på blødning (se pkt. 4.4). Transporter-interaktioner: Amiodaron, verapamil og clarithromycin hæmmer efflukstransporteren P-glykoprotein, og dabigatranetexilat er et substrat for denne transporter. Amiodaron: Ved samtidig indgift af Pradaxa og 600 mg amiodaron som enkeltdosis, forblev absorptionsgraden og absorptionshastigheden af amiodaron og dets aktive metabolit DEA praktisk taget uændret. AUC og C max for dabigatran var øget med hhv. ca. 60% og 50%. Interaktionsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. I lyset af den lange halveringstid for amiodaron kan lægemiddelinteraktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron. Hos patienter, som får dabigatran-etexilat og amiodaron samtidigt, bør dosis reduceres til 150 mg Pradaxa dagligt (se pkt. 4.2). Verapamil: C max og AUC af dabigatran øgedes ved samtidig indgift af dabigatran-etexilat (150 mg) og oral verapamil, men omfanget af denne ændring afhænger af administrationstidspunktet og verapamil formuleringen. Den største stigning i dabigatraneksponering sås ved første dosis af en umiddelbart udløst verapamilformulering, givet en time før dabigatran-etexilat-indtagelse (stigning i C max med omkring 180% og i AUC med omkring 150%). Effekten blev progressivt mindsket ved administration af en verapamilformulering med forlænget frigivelse (stigning i C max med omkring 90% og i AUC med omkring 70%) eller ved steady state ved administration af multiple doser af verapamil (stigning i C max med omkring 60% og i AUC med omkring 50%). Tæt klinisk overvågning er derfor nødvendig (se efter tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran bliver givet samtidig med verapamil. Hos patienter med normal nyrefunktion efter operationen, som samtidig får dabigatran-etexilat og verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg daglig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig får dabigatran-etexilat og verapamil, bør det overvejes at reducere dosis af Pradaxa til 75 mg daglig (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved indgift af verapamil 2 timer efter indgift af dabigatran-etexilat blev der ikke observeret nogen betydningsfuld interaktion (stigning i C max med omkring 10% og i AUC med omkring 20%). Dette kan forklares ved, at absorptionen af dabigatran sker indenfor 2 timer (se pkt. 4.4). Clarithromycin: Hos raske frivillige, blev der observeret en stigning i AUC med omkring 19% og i C max med omkring 15%, når clarithromycin (500 mg 2 gange dagligt) blev givet sammen med dabigatran-etexilat. Dette er uden betydning for den kliniske sikkerhed. Imidertid kan en klinisk relevant interaktion ikke udelukkes hos patienter, som samtidig får dabigatran og clarithromycin. Tæt monitorering, specielt hvis der forekommer blødning, og især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, er nødvendig, når dabigatran-etexilat kombineres med clarithromycin. P-glykoprotein-hæmmere: 6

7 Der bør udvises særlig opmærksomhed ved samtidig brug af stærke P-glykoprotein-hæmmere. P- glykoprotein-hæmmeren qinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). P-glykoprotein-induktorer: Kraftige P-glykoprotein-induktorer såsom rifampicin eller perikum (prikbladet perikum eller Hypericum perforatum) kan måske reducere den systemiske eksponering af dabigatran. Der bør udvises særlig opmærksomhed ved samtidig behandling med disse lægemidler. Digoxin: I et forsøg med 24 raske forsøgspersoner, hvor Pradaxa blev givet samtidigt med digoxin, så man ingen ændringer i eksponeringen af digoxin og ingen klinisk relevante ændringer i eksponeringen af dabigatran. Gastrisk ph: Pantoprazol: Ved samtidig indgift af Pradaxa og pantoprazol så man et fald i dabigatran-auc (plasma/koncentration) på ca. 30%. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere blev givet sammen med Pradaxa i kliniske forsøg, og der så man ingen påvirkning af blødning eller effekt. Ranitidin: Samtidig indtagelse af ranitidin og Pradaxa havde ingen klinisk relevant virkning på omfanget af dabigatran-absorptionen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Pradaxa hos gravide kvinder. Der er påvist reproduktionstoksicitet ved dyreforsøg (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med dabigatran-etexilat. Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amning: Der findes ingen kliniske data for effekten af Pradaxa på nyfødte, der ammes. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. Fertilitet: Der er ingen tilgængelige data. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger I alt patienter blev behandlet med mindst en dosis lægemiddel i 4 aktivt-kontrollerede forsøg med henblik på forebyggelse af VTE. Af disse blev behandlet med 150 mg eller 220 mg Pradaxa om dagen, mens 389 fik doser, der var mindre end 150 mg dagligt, og fik doser, der var større end 220 mg dagligt. 7

8 De oftest rapporterede bivirkninger er blødninger, der forekommer hos cirka 14% af patienterne. Hyppigheden af alvorlige blødninger (inklusive blødninger fra sår) er mindre end 2%. I kliniske studier er der i sjældne tilfælde set alvorlig eller svær blødning, der uafhængigt af placering kan have invaliderende, livstruende eller dødelig udgang. Tabel 1 viser antallet (%) af patienter, der oplevede blødninger under den VTE-forebyggende behandling i de to registreringsrelevante kliniske forsøg. Opdelingen er efter dosering. Tabel 1 Blødningstilfælde opdelt i alvorlige og alle blødninger i de registreringsrelevante hofte- og knæ forsøg. Dabigatran-etexilat, 150 mg N (%) Dabigatran-etexilat, 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Behandlede patienter 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Alvorlige blødninger 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Alle blødninger 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) 8

9 Tabel 2 viser bivirkninger opdelt efter systemorganklasser i henhold til MedDRA og hyppighed i henhold til følgende klassifikation: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til, <1/10); ikke almindelig ( 1/1.000til, <1/100); sjælden ( 1/ til, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000). Tabel 2 Bivirkninger opdelt efter systemorganklasser og hyppighed Systemorganklasse / Standardbetegnelse Dabigatran-etexilat 150 mg N (%) Dabigatran-etexilat 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Behandlede patienter 2737 (100) 2682 (100) 3108 (100) Blod og lymfesystem Almindelig Anæmi 110 (4,0) 117 (4,4) 141 (4,5) Ikke almindelig Thrombocytopeni 5 (0,2) 2 (0,1) 5 (0,2) Vaskulære sygdomme Almindelig Hæmatom 38 (1,4) 37 (1,4) 55 (1,8) Traumatisk hæmatom 37 (1,4) 41 (1,5) 51 (1,6) Sårblødning 35 (1,3) 28 (1,0) 31 (1,0) Ikke almindelig Blødning 5 (0,2) 18 (0,7) 21 (0,7) Luftveje, thorax og mediastinum Ikke almindelig Næseblod 19 (0,7) 15 (0,6) 13 (0,4) Mave-tarmkanalen Almindelig Gastrointestinal blødning 33 (1,2) 17 (0,6) 20 (0,6) Ikke almindelig Rektal blødning 12 (0,4) 15 (0,6) 5 (0,2) Blødning fra hæmorider 4 (0,2) 8 (0,3) 2 (0,1) Lever og galdeveje Ikke almindelig Forhøjet alaninaminotransferase 18 (0,7) 7 (0,3) 28 (0,9) Forhøjet aspartataminotransferase 9 (0,3) 5 (0,2) 15 (0,5) Abnormal leverfunktion / abnormal leverfunktionstest 6 (0,2) 10 (0,4) 7 (0,2) Forhøjede leverenzymer 4 (0,2) 5 (0,2) 11 (0,4) Hyperbilirubinæmi 4 (0,1) 3 (0,1) 4 (0,1) Forhøjede transaminaser 0 (0,0) 2 (0,1) 1 (0,0) 9

10 Hud og subkutant væv Almindelig Blødning i huden 45 (1,6) 57 (2,1) 61 (2,0) Knogler, led, muskler og bindevæv Ikke almindelig Hæmartrose 9 (0,3) 7 (0,3) 17 (0,6) Nyrer og urinveje Almindelig Hæmaturi 38 (1,4) 33 (1,4) 25 (0,8) Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Ikke almindelig Blødning ved injektionsstedet 21 (0,8) 19 (0,7) 27 (0,9) Blodigt sekret 2 (0,1) 6 (0,2) 6 (0,2) Blødning omkring kateter 2 (0,1) 1 (0,0) 7 (0,2) Undersøgelser Almindelig Nedsat hæmoglobin 45 (1,6) 35 (1,3) 74 (2,4) Ikke almindelig Nedsat hæmatokrit 0 (0,0) 6 (0,2) 4 (0,1) Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Almindelig Sårsekret 130 (4,8) 130 (4,9) 93 (3,0) Postoperativ anæmi 99 (3,6) 87 (3,2) 120 (3,7) Hæmatom efter procedure 66 (2,4) 45 (1,7) 78 (2,5) Blødning efter procedure 37 (1,4) 54 (2,0) 56 (1,8) Sekretion efter procedure 31 (1,1) 34 (1,3) 31 (1,0) Kirurgiske og medicinske procedurer Ikke almindelig Drænage efter procedure 11 (0,4) 13 (0,5) 16 (0,5) Sårdrænage 1 (0,0) 4 (0,2) 2 (0,1) Ud over de rapporterede ALAT-resultater er de laboratoriedata, som er fundet i fase 3-forsøgene præsenteret i Tabel 3. Tabel 3: ALAT-fund ved laboratoriemonitorering i Fase 3-forsøgene Dabigatran-etexilat 150 mg N (%) Totalt antal patienter med alanin-aminotransferase forhøjet til 3 x øvre normalgrænse 4.9 Overdosering Dabigatran-etexilat 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) 68 (2,5) 58 (2,2) 95 (3,5) Der findes ingen antidot mod dabigatran. Doser af dabigatran-etexilat ud over det anbefalede udsætter patienten for forøget blødningsrisiko. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen standses og kilden til blødningen findes. Da dabigatran hovedsagelig udskilles via nyrerne, skal der opretholdes en 10

11 tilstrækkelig diurese. Der bør overvejes påbegyndelse af passende behandling, fx kirurgisk hæmostase eller transfusion af friskfrosset plasma. Dabigatran kan fjernes ved dialyse, men der forligger ingen klinisk erfaring fra de kliniske forsøg, der kan demonstrere nytten heraf. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: direkte trombin-hæmmere, ATC-kode: B01AE07 Dabigatran-etexilat er et lav-molekylært prodrug, som ikke udviser nogen farmakologisk aktivitet. Efter peroral indgift absorberes dabigatran-etexilat hurtigt og omdannes til dabigatran via esterasekatalyseret hydrolyse i plasma og i leveren. Dabigatran er en potent, kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer, og er den i plasma aktive del af lægemidlet. Da trombin (serinprotease) fremmer ændringen af fibrinogen til fibrin i koagulationskaskaden, vil en hæmning af trombin forhindre udviklingen af tromber. Dabigatran hæmmer også frit trombin, fibrinbundet trombin og trombininduceret trombocytaggregation. In vivo- og ex vivo-dyreforsøg i forskellige trombose-dyremodeller har vist, at dabigatran efter intravenøs administration har antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet, og det samme er påvist for dabigatran-etexilat efter peroral indgift. Man har i fase II-undersøgelser fundet en klar korrelation mellem dabigatran-koncentrationen i plasma og graden af antikoagulerende effekt. Det forventes, at dabigatrans steady-state (efter dag 3) peak-plasmakoncentration (målt 2-4 timer efter indgift af 220 mg dabigatranetexilat) vil ligge på ca. 270 ng/ml, med et forventet interval på ng/ml. Dabigatrans trough-koncentration, målt ved slutningen af doseringsintervallet (24 timer efter den sidste dosis på 220 mg dabigatran), forventes at ligge på ca. 40 ng/ml, med et forventet interval på ng/ml. Ethnicitet Mere end 99% af de indsamlede data stammer fra kaukasiere. Kliniske forsøg med forebyggelse af VTE ved større led-alloplastikoperationer: I 2 store randomiserede, dobbeltblinde, dosisbekræftende forsøg med parallelgrupper, hvor patienterne gennemgik en større elektiv, ortopædkirurgisk operation (total knæalloplastik eller total hoftealloplastik), blev de randomiseret til behandling med Pradaxa eller enoxaparin. Pradaxa blev givet i en dosis på 75 mg eller 110 mg 1-4 timer efter afsluttet operation. Dette blev efterfulgt af 150 mg eller 220 mg dagligt, forudsat at hæmostasen var sikret. Enoxaparin blev givet i en dosis på 40 mg dagen før operationen og dagligt derefter. I RE-MODEL (knæalloplastik) var behandlingstiden 6-10 dage og i RE-NOVATE (hoftealloplastik) dage. I alt blev patienter (knæ) og (hofte) behandlet. Det primære endepunkt for begge forsøg var den samlede forekomst af VTE (inklusive lungeemboli, proksimal og distal DVT, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk (påvist ved rutineflebografi) samt alle dødsfald uanset årsag. Et sekundært endepunkt, som betragtes med større klinisk relevans, var kombinationen af alvorlig VTE (inklusive lungeemboli og proksimal DVT påvist ved rutineflebograf, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk) og VTE-relateret død. 11

12 Resultaterne fra begge forsøg viste, at den antitrombotiske effekt af Pradaxa 220 mg og 150 mg ved total VTE og død uanset årsag statistisk set var non-inferior i forhold til enoxaparin. Ved 150 mg dabigatran var den procentuelle forekomst af alvorlige Ved 150 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlig VTE og VTE-relateret død en anelse ringere end for enoxaparin (tabel 4). Ved en dosis på 220 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlige VTE og VTE-relateret død en anelse bedre end for enoxaparin (tabel 4). I de kliniske forsøg havde patientpopulationen en gennemsnitsalder på > 65 år. Der var ingen forskelle mellem mænd og kvinder i de kliniske fase 3-forsøg med hensyn til effekt og sikkerhed. I den undersøgte patientpopulation i RE-MODEL og RE-NOVATE (5539 behandlede patienter) havde 51% samtidig hypertension, 9% samtidig diabetes, 9% samtidig koronararterie-sygdom og 20% havde samtidig dårlig venefunktion. Ingen af disse sygdomme havde indflydelse på dabigatrans effekt på forebyggelse af VTE eller blødningstilfælde. De data, der vedrører alvorlig VTE og VTE-relateret død er sammenlignelige mht det primære endepunkt. Dette fremgår af tabel 4. De data, der vedrører endepunktet for kombinationen af VTE og mortalitet uanset årsag, fremgår af tabel 5. De data, der vedrører endepunktet blødninger, og som er vurderet til at være alvorlige, fremgår af tabel 6. Tabel 4: Analyse af alvorlig VTE og VTE-relateret mortalitet i behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske forsøg RE-MODEL og RE-NOVATE Forsøg Dabigatran-etexilat 220 mg Dabigatran-etexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Risiko ratio sammenlignet med enoxaparin 0,78 1,09 95% konfidensinterval 0,48, 1,27 0,70, 1,70 RE-MODEL (knæ) N Forekomst (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Risiko ratio sammenlignet med enoxaparin 0,73 1,08 95% konfidensinterval 0,36, 1,47 0,58, 2,01 Tabel 5: Analyse af total VTE og dødsfald uanset årsag under behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske forsøg RE-MODEL og RE-NOVATE Forsøg Dabigatran-etexilat 220 mg Dabigatran-etexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Risiko ratio 0,9 1,28 sammenlignet med enoxaparin 95% konfidensinterval (0,63, 1,29) (0,93, 1,78) RE-MODEL (knæ) 12

13 N Forekomst (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Risiko ratio 0,97 1,07 sammenlignet med enoxaparin 95% konfidensinterval (0,82, 1,13) (0,92, 1,25) Tabel 6: Alvorlige blødningstilfælde set i de enkelte RE-MODEL- og RE-NOVATE-forsøg Forsøg Dabigatran-etexilat 220 mg Dabigatran-etexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) Behandlede patienter, N Antal alvorlige 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) blødningstilfælde N (%) RE-MODEL (knæ) Behandlede patienter, N Antal alvorlige blødningstilfælde N (%) Pædiatrisk population: 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Pradaxa hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved tromboemboliske tilfælde på den angivne indikation. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter peroral administration omdannes dabigatran-etexilat hurtigt og fuldstændigt til den i plasma aktive form dabigatran. Den væsentligste metaboliske reaktion er en esterasekatalyseret hydrolyseret spaltning af prodruget dabigatran-etexilat til det aktive molekyle dabigatran. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter peroral indgift af Pradaxa var ca. 6,5%. Efter peroral administration af Pradaxa til raske frivillige ses en hurtig stigning i plasmakoncentrationen og C max opnås i løbet af 0,5-2,0 timer efter administration. Absorption: I et forsøg, som evaluerede absorptionen af dabigatran-etexilat 1-3 timer efter afsluttet operation, påvistes en relativ langsom absorption sammenlignet med det, man så hos raske frivillige. Forsøget viste en jævn plasmakoncentrationstids-kurve uden store stigninger i den maksimale plasmakoncentration. C max blev opnået 6 timer efter administration i den postoperative fase pga. faktorer som fx anæstesi, gastrointestinal parese og kirurgiske eftervirkninger, uafhængigt af den perorale lægemiddelformulering. Et andet forsøg viste, at langsom og forsinket absorption normalt kun ses på operationsdagen. De efterfølgende dage er absorptionen af dabigatran hurtig med C max opnået 2 timer efter lægemiddeladministration. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af dabigatran-etexilat, men forsinker tiden til maksimumkoncentration i plasma med 2 timer. Indtagelse af pellets uden HPMC-kapselskallen kan øge den orale biotilgængelighed med 75% i forhold til indtagelse af en ubrudt kapsel. For at undgå en utilsigtet forøget biotilgængelighed af dabigatran-etexilat bør HPMC-kapslerne derfor altid indtages uåbnede, og patienterne bør oplyses om ikke at åbne kapslerne for at indtage pellets alene (f.eks. drysse dem over maden eller hælde dem i drikkevarer) (se pkt. 4.2.). Distribution: 13

14 Der fandtes en lav (34-35%) koncentrationsuafhængig proteinbinding af dabigatran i plasma. Distributionsvolumen for dabigatran var l, hvilket overstiger mængden af den samlede kropsvæske og antyder en moderat vævsdistribution af dabigatran. C max og AUC var dosisproportionale. Plasmakoncentration for dabigatran viste en bieksponentiel nedbrydning med en middel halveringstid på timer hos raske frivillige og timer hos patienter efter en større ortopædkirurgisk operation. Halveringstiden (T ½ )var uafhængig af dosis. 14

15 Metabolisme og elimination: Metabolisering og elimination af dabigatran blev undersøgt hos raske, mandlige forsøgspersoner efter en enkelt intravenøs dosis radioaktivt mærket dabigatran. Efter en intravenøs dosis blev radioaktiviteten stammende fra dabigatran primært udskilt med urinen (85%). Udskillelse gennem fæces udgjorde ca. 6% af den administrerede dosis. 168 timer efter administration lå genindvindingen af den samlede radioaktivitet på 88-94% af den administrerede dosis. Dabigatran konjugeres under dannelse af farmakologisk aktive acylglucuronider. Der findes fire positionelle isomerer, 1-O, 2-O, 3-O og 4-O-acylglucuronid, som hver tegner sig for mindre end 10% af den samlede dabigatran i plasma. Kun med meget sensitive analytiske metoder kunne der identificeres spor af andre metabolitter. Dabigatran udskilles primært i uændret form med urinen med en hastighed på ca. 100 ml/min, svarende til den glomerulære filtrationshastighed. Specielle populationer: Nedsat nyrefunktion: Eksponering (AUC) af dabigatran efter peroral administration af Pradaxa er ca. 2,7 gange højere hos frivillige, med moderat nyreinsufficiens (CrCL mellem ml/min) end hos dem uden nyreinsufficiens. Hos nogle få frivillige med svær nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) var eksponeringen (AUC) af dabigatran ca. 6 gange højere og halveringstiden ca. 2 gange længere end det, man så hos en population uden nyreinsufficiens (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Ældre patienter: Specifikke farmakokinetiske forsøg med ældre forsøgspersoner viste en stigning i AUC på 40-60% og på mere end 25% i C max,sammenlignet med unge forsøgspersoner. Populationsbaserede farmakokinetiske forsøg har vurderet dabigatrans farmakokinetik efter gentagne doser til patienter (op til 88 år). Den observerede stigning af dabigatran-eksponering korrelerede med den aldersbetingede reduktion i kreatininclearance (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat leverfunktion: Man så ingen ændring i dabigatran-eksponering hos 12 forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) sammenlignet med 12 kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4). Vægt: Dabigatrans farmakokinetik er blevet undersøgt i farmakokinetiske forsøg på forskellige populationer - hos patienter, der vejer mellem 48 og 120 kg. Vægten havde en virkning på plasma-clearance af dabigatran, hvilket medfører en højere eksponering hos patienter med lav kropsvægt (se pkt. 4.2 og 4.4). Køn: Eksponeringen for det aktive stof hos kvinder er ca % højere end hos mandlige patienter, og der anbefales ingen dosisjustering. Etnisk oprindelse: Farmakokinetiske undersøgelser er blevet foretaget på kaukasiske og japanske frivillige forsøgspersoner efter indgift af en enkelt og af flere doser. Etnisk oprindelse påvirker ikke dabigatrans farmakokinetik. Der foreligger ingen farmakokinetiske data for sorte personer. Farmakokinetiske interaktioner: In vitro-interaktionsforsøg viste ingen hæmning eller induktion af de vigtigste isoenzymer af cytokrom P450. Dette er bekræftet i in vivo-forsøg med raske frivillige, som ikke viste interaktion mellem dabigatran og følgende aktive stoffer: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-glykoprotein-transporterinteraktion) og diclofenac (CYP2C9). 15

16 Dabigatran-eksponeringen hos raske frivillige steg med 60% ved tilstedeværelse af amiodaron. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ud fra konventionelle prækliniske forsøg for sikkerhed, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet ses ikke nogen speciel risiko for mennesker. De virkninger, der blev observeret i de udførte toksiske forsøg med gentagen indgift skyldtes udelukkende dabigatrans store farmakodynamiske effekt. Der blev observeret en påvirkning af fertiliteten hos hundyr ved et fald i implantationer og en øgning i præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange plasmaeksponeringen hos patienter). Hos rotter og kaniner sås et fald i fostervægt og levedygtighed samt en stigning i foster-variation ved doser, der var giftige for moderdyret (5 til 10 gange plasmaeksponeringen hos patienterne). I det præ- og postnatale forsøg sås en stigning i fostermortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyret (en dosis, der svarer til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Karcinogenicitetsforsøg med dabigatran er endnu ikke afsluttet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kapselindhold vinsyre akaciegummi hypromellose dimeticon 350 talcum hydroxypropylcellulose Kapslen carrageenan kaliumchlorid titandioxid (E 171) indigocarmin (E 132) sunset yellow FCF (E 110) hypromellose (HPMC-kapselskal) renset vand Sort tryksværte shellac N-butylalkohol isopropylalkohol denatureret sprit til industriel brug sort jernoxid (E 172) renset vand propylenglycol 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant 16

17 6.3 Opbevaringstid Blister og beholder: 3 år Når beholderen er åbnet, skal kapslerne anvendes inden for 30 dage. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Blister: Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Beholder: Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser En pakning indeholder 1, 3 eller 6 blisterkort (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Blisterens ene side består af en aluminiums belagt folie overtrukket med polyvinylchlorid-polyvinylacetat-copolymer-acrylat (PVCAC acrylat) som er i kontakt med produktet, og blisterens anden side består af en aluminiums folie med polyvinylchlorid (PVC) som er i kontakt med produktet. Polypropylenbeholder med skruelåg indeholdende 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for destruktion og anden håndtering Når Pradaxa-kapslerne tages ud af blisterpakningen skal følgende instruktioner overholdes: De hårde kapsler skal tages ud af blisterkortet ved at fjerne folien på bagsiden. De hårde kapsler bør ikke trykkes ud gennem folien. Blisterfolien skal kun fjernes, når der er behov for en hård kapsel. Når en hård kapsel tages ud af beholderen, skal man være opmærksom på følgende: Skruelåget åbnes ved at trykke ned og dreje låget rundt Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/08/442/001 17

18 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 18. marts DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMAs) hjemmeside 18

19 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg, hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Én hård kapsel indeholder 110 mg dabigatran-etexilat (som mesilat). Hjælpestoffer: Én hård kapsel indeholder 3 mikrogram sunset yellow FCF (E 110) Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Kapsler med tryk, lyseblå, uigennemsigtig top og flødefarvet, uigennemsigtig bund, størrelse 2 og indeholdende gullige pellets. Boehringer Ingelheims logo er trykt på hætten, R110 på bunden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Voksne Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter elektiv knæalloplastik: Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage i alt. Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos patienter efter elektiv hoftealloplastik: Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i dage i alt. Ved begge typer operationer skal behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Hvis behandlingen påbegyndes senere end på operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. Pædiatrisk population Der er ingen relevante indikationer for brug af Pradaxa i den pædiatriske population. Specielle patientpopulationer: 19

20 Nedsat nyrefunktion: Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance <30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin clearance ml/min). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Efter knæalloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i 10 dage i alt. Efter hoftealloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i dage i alt. Ældre: Der er begrænset klinisk erfaring med ældre patienter (>75 år). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler à 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Efter knæalloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt. Efterfølgende gives 2 kapsler dagligt i 10 dage i alt. Efter hoftealloplastik bør behandlingen påbegyndes 1-4 timer efter afsluttet operation med én enkel kapsel oralt og efterfølgende med 2 kapsler dagligt i dage i alt. Nedsat leverfunktion: Patienter med forhøjede levertal defineret som >2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de kliniske forsøg. Pradaxa anbefales derfor ikke til denne population (se pkt. 4.4 og 5.2). Der bør indgå en ALAT-bestemmelse som en del af den normale præ-operative evaluering (se pkt. 4.4.). Vægt: Der er meget begrænset klinisk erfaring mht. behandling med den anbefalede dosering hos patienter med en vægt på mindre end 50 kg eller mere end 110 kg. I henhold til de tilgængelige kliniske og kinetiske data er det ikke nødvendigt med en dosisjustering (se pkt. 5.2), men tæt klinisk overvågning anbefales (se pkt. 4.4). Post-operative patienter med en forøget risiko for blødning: Hos patienter med øget blødningsrisiko eller med risiko for overeksponering, i særdeleshed patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance ml/min.), bør der udvises forsigtighed ved behandling (se pkt. 4.4 og 5.1) Børn og unge: Der er ingen erfaring med behandling af børn og unge. Pradaxa bør ikke anvendes til patienter under 18 år pga. manglende dokumentation for sikkerhed og virkning. Samtidig brug af Pradaxa med amiodaron eller verapamil: 20

21 Hos patienter, der behandles samtidig med både dabigatran-etexilat og amiodaron eller verapamil, bør dosis reduceres til 150 mg Pradaxa dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5). Dosisreduktion af Pradaxa til 75 mg daglig bør overvejes til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig behandles med verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). Skift fra Pradaxa til parenteral antikoagulant: Det anbefales, at man venter 24 timer efter den sidste Pradaxa-dosis, før man skifter til en parenteral antikoagulant (se pkt. 4.5). Skift fra en parenteral antikoagulant til Pradaxa: Der er ingen erfaring hermed. Det anbefales først at starte Pradaxa-behandlingen på det tidspunkt, hvor den næste planlagte dosis parenterale antikoagulant skulle have været givet (se pkt. 4.5). Pradaxa bør ikke tygges, men synkes hele med vand og med eller uden mad. Patienterne bør instrueres i, at kapslerne ikke må åbnes, da det kan øge risikoen for blødning (se pkt. 5.2). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne Patienter med svær nedsat nyrefunktion (CrCl <30 ml/min) Aktiv klinisk signifikant blødning Organskade med risiko for blødning Spontant eller farmakologisk nedsat hæmostase Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen Samtidig behandling med kinidin (se pkt. 4.5) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Nedsat leverfunktion: Patienter med forhøjede levertal defineret som >2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de to kontrollerede kliniske forsøg. Pradaxa anbefales derfor ikke til denne population. Der bør indgå en ALATbestemmelse som en del af den normale præ-operative evaluering. Blødningsrisiko: I hele behandlingsperioden anbefales en tæt klinisk overvågning (med henblik på blødning eller anæmi) og især i følgende situationer, hvor der kan være øget blødningsrisiko: Sygdomme med øget risiko for blødning, f.eks. medfødt eller erhvervet koagulationssygdom, trombocytopeni eller funktionelle trombocytdefekter, aktiv gastrointestinal ulceration, bakteriel endokardit, nyligt foretaget biopsi eller større traume, nylig intrakraniel blødning eller operation i hjerne, ryg eller øjne. Plasmakoncentrationen af dabigatran kan være forhøjet, og risikoen for blødning kan være øget ved samtidig behandling med stærke P-glykoproteinhæmmere (f.eks. verapamil, amiodaron). Patienterne bør monitoreres tæt (se efter tegn på blødning og anæmi) (se pkt. 4.2 og 4.5). Der ses en øget eksponering af dabigatran hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Der findes begrænsede mængder data for patienter <50 kg og ældre patienter (se pkt. 4.2 og 5.2). I disse tilfælde bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af Pradaxa, men tæt klinisk overvågning anbefales (med henblik på blødning eller anæmi) gennem hele behandlingsforløbet (se pkt. 4.2) 21

22 Når der forekommer alvorlige blødninger, skal behandlingen seponeres, og årsagen til blødningen skal undersøges (se pkt. 4.9). Lægemidler, der kan øge risikoen for blødning, bør ikke gives samtidigt med Pradaxa eller bør gives med særlig opmærksomhed samtidigt med Pradaxa (se pkt. 4.5). Patienter med høj risiko for død i forbindelse med operation, og hvor væsentlige risikofaktorer for udvikling af VTE er til stede: Der er begrænsede data for dabigatrans virkning og sikkerhed i disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved behandling. Spinalanæstesi/epiduralanæstesi/lumbalpunktur: Hvis dabigatran gives samtidigt med spinal-/epiduralanæstesi eller spinalpunktur til patienter, der har fået gennemført større ortopædiske operationer, kan man ikke udelukke epiduralt eller spinalt hæmatom, der kan medføre langvarig eller permanent lammelse. Risikoen for disse sjældne hændelser er muligvis højere i forbindelse med post-operativt brug af epidural katetre eller samtidig brug af andre lægemidler, der påvirker hæmostasen. Derfor frarådes det at anvende Pradaxa hos patienter, der får anæstesi via postoperativt indlagt epiduralkateter. Den første dosis Pradaxa bør tidligst gives 2 timer efter, at kateteret er fjernet. Disse patienter kræver en tæt observation af neurologiske tegn og symptomer. Hoftefraktur-kirurgi: Der findes ingen data vedrørende brugen af Pradaxa til patienter, der har gennemgået operation for hoftefraktur. Behandling med Pradaxa frarådes derfor. Farvestoffer: Pradaxa hårde kapsler indeholder farvestoffet sunset yellow FCF (E110), som kan forårsage allergiske reaktioner. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Der er kun udført interaktionsforsøg hos voksne. Antikoagulanter og trombocythæmmere: Det kan ikke anbefales at behandle med følgende lægemidler samtidigt med Pradaxa: Ufraktionerede hepariner og heparinderivater, lavmolekylære hepariner (LMWH), fondaparinux, desirudin, trombolytika, GPIIb/IIIa-receptor antagonister, clopidogrel, ticlopidin, dextran, sulfinpyrazon og vitamin-kantagonister. Det skal bemærkes, at ufraktioneret heparin kan gives efter behov i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter (se pkt. 4.2 og 4.4). Interaktioner knyttet til dabigatran-etexilats og dabigatrans metaboliske profil: 22

23 Dabigatran-etexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane cytokrom P450-enzymer. Der forventes derfor ingen dertil relaterede lægemiddelinteraktioner med dabigatran. NSAID: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og diclofenac var plasmaniveau for begge lægemidler uændret, hvilket tyder på at der ikke er nogen farmakokinetisk interaktion mellem dabigatran-etexilat og diclofenac. Pga. risikoen for blødning, især med NSAID med en halveringstid >12 timer, anbefales der dog nøje observation for tegn på blødning (se pkt. 4.4). Transporter-interaktioner: Amiodaron, verapamil og clarithromycin hæmmer efflukstransporteren P-glykoprotein, og dabigatranetexilat er et substrat for denne transporter. Amiodaron: Ved samtidig indgift af Pradaxa og 600 mg amiodaron som enkeltdosis, forblev absorptionsgraden og absorptionshastigheden af amiodaron og dets aktive metabolit DEA praktisk taget uændret. AUC og C max for dabigatran var øget med hhv. ca. 60% og 50%. Interaktionsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. I lyset af den lange halveringstid for amiodaron kan lægemiddelinteraktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron. Hos patienter, som får dabigatran-etexilat og amiodaron samtidigt, bør dosis reduceres til 150 mg Pradaxa dagligt (se pkt. 4.2). Verapamil: C max og AUC af dabigatran øgedes ved samtidig indgift af dabigatran-etexilat (150 mg) og oral verapamil, men omfanget af denne ændring afhænger af administrationstidspunktet og verapamil formuleringen. Den største stigning i dabigatraneksponering sås ved første dosis af en umiddelbart udløst verapamilformulering, givet en time før dabigatran-etexilat-indtagelse (stigning i C max med omkring 180% og i AUC med omkring 150%). Effekten blev progressivt mindsket ved administration af en verapamilformulering med forlænget frigivelse (stigning i C max med omkring 90% og I AUC med omkring 70%) eller ved steady state ved administration af multiple doser af verapamil (stigning i C max med omkring 60% og i AUC med omkring 50%). Tæt klinisk overvågning er derfor nødvendig (se efter tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran bliver givet samtidig med verapamil. Hos patienter med normal nyrefunktion efter operationen, som samtidig får dabigatran-etexilat og verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg daglig. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig får dabigatran-etexilat og verapamil, bør det overvejes at reducere dosis af Pradaxa til 75 mg daglig (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved indgift af verapamil 2 timer efter indgift af dabigatran-etexilat, blev der ikke observeret nogen betydningsfuld interaktion (stigning i C max med omkring 10% og i AUC med omkring 20%). Dette kan forklares ved, at absorptionen af dabigatran sker indenfor 2 timer (se pkt. 4.4). Clarithromycin: Hos raske frivillige, blev der observeret en stigning i AUC med omkring 19% og i C max med omkring 15%, når clarithromycin (500 mg 2 gange dagligt) blev givet sammen med dabigatran-etexilat. Dette er uden betydning for den kliniske sikkerhed. Imidertid kan en klinisk relevant interaktion ikke udelukkes hos patienter, som samtidig får dabigatran og clarithromycin. Tæt monitorering, specielt hvis der forekommer blødning, og især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, er nødvendigtnår dabigatran-etexilat kombineres med clarithromycin. P-glykoprotein-hæmmere: 23

24 Der bør udvises forsigtighed ved samtidig brug af stærke P-glykoprotein-hæmmere. P-glykoproteinhæmmeren qinidin er kontraindiceret (se pkt. 4.3). P-glykoprotein-induktorer: Kraftige P-glykoprotein-induktorer såsom rifampicin eller perikum (prikbladet perikum eller Hypericum perforatum) kan måske reducere den systemiske eksponering af dabigatran. Der bør udvises særlig opmærksomhed ved samtidig behandling med disse lægemidler. Digoxin: I et forsøg med 24 raske forsøgspersoner, hvor Pradaxa blev givet samtidigt med digoxin, så man ingen ændringer i eksponeringen af digoxin og ingen klinisk relevante ændringer i eksponeringen af dabigatran. Gastrisk ph: Pantoprazol: Ved samtidig indgift af Pradaxa og pantoprazol så man et fald i dabigatran-auc (plasma/koncentration) på ca. 30%. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere blev givet sammen med Pradaxa i kliniske forsøg, og der så man ingen påvirkning af blødning eller effekt. Ranitidin: Samtidig indtagelse af ranitidin og Pradaxa havde ingen klinisk relevant virkning på omfanget af dabigatran-absorptionen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet: Der foreligger ikke tilstrækkelige data om brugen af Pradaxa hos gravide kvinder. Der er påvist reproduktionstoksicitet ved dyreforsøg (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med dabigatran-etexilat. Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amning: Der findes ingen kliniske data for effekten af Pradaxa på nyfødte, der ammes. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. Fertilitet: Der er ingen tilgængelige data. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger I alt patienter blev behandlet med mindst en dosis lægemiddel i 4 aktivt-kontrollerede forsøg med henblik på forebyggelse af VTE. Af disse blev behandlet med 150 mg eller 220 mg Pradaxa om dagen, mens 389 fik doser, der var mindre end 150 mg dagligt, og fik doser, der var større end 220 mg dagligt. 24

25 De oftest rapporterede bivirkninger er blødninger, der forekommer hos cirka 14% af patienterne. Hyppigheden af alvorlige blødninger (inklusive blødninger fra sår) er mindre end 2%. I kliniske studier er der i sjældne tilfælde set alvorlig eller svær blødning, der uafhængigt af placering kan have invaliderende, livstruende eller dødelig udgang. Tabel 1 viser antallet (%) af patienter, der oplevede blødninger under den VTE-forebyggende behandling i de to registreringsrelevante kliniske forsøg. Opdelingen er efter dosering. Tabel 1 Blødningstilfælde opdelt i alvorlige og alle blødninger i de registreringsrelevante hofte- og knæ forsøg. Dabigatran-etexilat, 150 mg N (%) Dabigatran-etexilat, 220 mg N (%) Enoxaparin N (%) Behandlede patienter 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Alvorlige blødninger 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Alle blødninger 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) 25