BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg, hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Én hård kapsel indeholder 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Kapslen: uigennemsigtig hvid top og uigennemsigtig hvid bund, størrelse 2 og indeholdende gullige pellets. Boehringer Ingelheims logo er trykt på hætten, R75 på skallen. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Primær forebyggelse af venøs tromboemboli hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. 4.2 Dosering og administration Dosering Primær forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) ved ortopædkirurgi Forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) Efter elektiv knæalloplastik Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel a 110 mg inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage i alt. Efter elektiv hoftealloplastik Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel a 110 mg inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i dage i alt. Til følgende patientgrupper er den anbefalede dosis af Pradaxa 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 75 mg. Behandlingen skal påbegyndes inden for 1-4 timer efter afsluttet operation med en enkelt kapsel a 75 mg (første dag), og derefter 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage (knæalloplastik) eller dage (hoftealloplastisk). Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCL) ml/min) [se afsnittet Nedsat nyrefunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] 2

3 Patienter i samtidig behandling med verapamil, amiodaron, kinidin [se afsnittet Samtidig behandling med Pradaxa og svage til moderate P-glykoprotein (P-gp)-inhibitorer, (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] Patienter på 75 år eller derover [se afsnittet Ældre (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] Ved begge typer operationer skal behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Hvis behandlingen påbegyndes senere end på operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. Vurdering af nyrefunktionen (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi): Alle patienter: Før påbegyndelse af behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatininclearance (CrCL) for at ekskludere patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Under behandlingen bør nyrefunktionen vurderes, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller ved samtidig behandling med visse andre lægemidler) Metoden, der blev anvendt til at estimere nyrefunktionen (CrCL i ml/min) under den kliniske udvikling af Pradaxa, var Cockcroft-Gault-metoden. Formlen er som følger: For kreatinin i mol/l: 1,23 x (140-alder [år]) vægt [kg] ( 0,85, hvis kvinde) serumkreatinin [ mol/l] Denne metode anbefales til vurdering af patienternes CrCL før og under behandling med Pradaxa. Særlige populationer Nedsat nyrefunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Samtidig behandling med Pradaxa og svage til moderate P-glykoprotein (P-gp)-inhibitorer, f.eks. amiodaron, kinidin eller verapamil (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Ved samtidig behandling med dabigatranetexilat og amiodaron, kinidin eller verapamil skal dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg som 2 kapsler a 75 mg én gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5), og lægemidlerne skal tages samtidigt. Dosisreduktion af Pradaxa til 75 mg dagligt bør overvejes til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig behandles med verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). 3

4 Ældre (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Der er begrænset klinisk erfaring med ældre patienter (>75 år). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Da nedsat nyrefunktion kan optræde hyppigt hos ældre (> 75 år), bør CrCl vurderes før påbegyndelse af behandling med Pradaxa, for at udelukke patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/ml). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes i kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin) (se pkt 4.3,4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Patienter med forhøjede levertal, defineret som > 2 gange øvre normalgrænse (ULN), var udelukket fra de kliniske studier, hvor forebyggelse af VTE efter elektiv hofte-eller knæalloplastik blev undersøgt. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne delpopulation af patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion og anden leversygdom, som forventes at have indvirkning på overlevelsen, er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Vægt (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Der er meget begrænset klinisk erfaring mht. behandling med den anbefalede dosering hos patienter med en vægt på mindre end 50 kg eller mere end 110 kg. I henhold til de tilgængelige kliniske og kinetiske data er det ikke nødvendigt med en dosisjustering (se pkt. 5.2), men tæt klinisk overvågning anbefales (se pkt. 4.4). Køn (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Dosisjustering er ikke nødvendig ud fra de tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt. 5.2). Behandlingsskift (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Fra Pradaxa til parenteral antikoagulans Det anbefales, at man venter 24 timer efter den sidste Pradaxa-dosis, før man skifter til en parenteral antikoagulans (se pkt. 4.5). Fra en parenteral antikoagulans til Pradaxa Seponer den parenterale antikoagulans og start dabigatranetexilat 0-2 timer før det planlagte tidspunkt for næste parenterale dosis eller samtidig med seponering ved kontinuerlig behandling (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin (UFH)) (se pkt. 4.5). Pædiatrisk population (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Det er ikke relevant at anvende Pradaxa til indikationen primær forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) efter elektiv hofte-eller knæalloplastik i den pædiatriske population. Glemt dosis (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Det anbefales at fortsætte med Pradaxa som planlagt på samme tid næste dag. Der må ikke tages dobbeltdosis som erstatning for glemte doser. 4

5 Administration (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Pradaxa kapslen kan tages med eller uden mad. Kapslen bør sluges hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Patienterne bør informeres om, at kapslerne ikke må åbnes, da dette kan øge risikoen for blødning (se pkt. 5.2 og 6.6). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 Svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCL) < 30 ml/min) (se pkt. 4.2) Aktiv klinisk signifikant blødning Læsion eller tilstand, der betragtes som en betydende risikofaktor for en større blødning. Dette kan inkludere aktuel eller nylig gastrointestinal ulceration, maligne neoplasmer med høj risiko for blødning, nylig hjerne- eller rygmarvsskade, nylig hjerne-, rygmarvs- eller øjenoperation, nylig intrakraniel blødning, øsofagusvaricer eller mistanke herom, arteriovenøse malformationer, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormaliteter Samtidig behandling med en anden antikoagulans, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylær heparin (enoxaparin, dalteparin osv.), heparinderivater (fondaparinux osv.), oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.) undtagen under specifikke omstændigheder ved skift af antikoagulans behandling (se pkt. 4.2), eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt venekateter eller arteriekateter (se pkt. 4.5) Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol eller dronedaron (se pkt. 4.5) Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans (se pkt. 5.1) 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Nedsat leverfunktion Patienter med forhøjede levertal, defineret som > 2 gange øvre normalgrænse (ULN), var udelukket fra de kliniske studier, hvor forebyggelse af VTE efter elektiv hofte-eller knæalloplastik blev undersøgt. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne population af patienter. Risiko for blødning Dabigatranetexilat bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning og ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen. Blødning kan forekomme uden specifikt fokus under behandling med dabigatranetexilat. Et uforklarligt fald i hæmoglobin og / eller hæmatokrit eller blodtryk bør føre til udredning for en evt. blødningskilde. Ved livstruende eller ukontrolleret blødning, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig (se pkt. 4.9). Plasmakoncentration af dabigatran kan øges af visse faktorer, såsom nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min), alder over 75 år, lav legemsvægt < 50 kg eller samtidig behandling med en svag til moderat P-gp-inhibitor (f.eks. amiodaron, kinidin og verapamil). (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2). Samtidig behandling med ticagrelor øger eksponeringen for dabigatran og kan medføre farmakodynamisk interaktion, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko (se pkt. 4.5). 5

6 Behandling med acetylsalicylsyre (ASA), clopidogrel eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), eller tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks øger risikoen for gastrointestinal blødning. Administrationen af en PPI kan overvejes for at forebygge gastrointestinal blødning. Samtidig behandling med selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) eller selektive serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI) kan være forbundet med en øget risiko for blødning (se pkt. 4.5). Tæt klinisk overvågning (mhp. tegn på blødning eller anæmi) anbefales i hele behandlingsperioden, især hvis der er flere risikofaktorer (se pkt. 5.1). I tabel 1 er anført faktorer, der kan øge blødningsrisikoen se også Kontraindikationer, pkt. 4.3 Tabel 1: Faktorer, der kan øge blødningsrisikoen. Farmakodynamiske og kinetiske faktorer Faktorer, der øger dabigatranplasmaniveauet Alder 75 years Betydende: Moderat nedsat nyrefunktion (30-50 ml/min CrCL) Samtidig administration af P-gp-inhibitorer (hvoraf nogle er kontraindiceret, se pkt. 4.3 og 4.5) Mindre betydende: Lav legemsvægt (< 50 kg) Farmakodynamiske interaktioner ASA NSAID Clopidogrel SSRI eller SNRI Andre lægemidler, der kan påvirke hæmostasen antikoagulantia Sygdomme / procedurer med speciel blødningsrisiko Medfødte eller erhvervede koagulationsforstyrrelser Trombocytopeni eller funktionelle trombocytaggregation defekter Nylig biopsi, større traume Bakteriel endokarditis Øsofagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks Forekomst af læsioner, tilstande, procedurer og/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, antitrombotiske midler, SSRI og SNRI, se pkt. 4.5), der i signifikant grad øger risikoen for en større blødning, kræver en omhyggelig afvejning af fordele og ulemper. Pradaxa bør kun gives, hvis fordelene opvejer risikoen for blødning. Der er ikke behov for rutinemæssig monitorering af behandlingen med Pradaxa. Måling af dabigatranrelateret antikoagulation kan dog være en hjælp til at undgå for høj eksponering for dabigatran ved tilstedeværelse af yderligere risikofaktorer. INR-værdien er upålidelig hos patienter i behandling med Pradaxa, og der er rapporteret falsk positive INR-stigninger. Derfor bør der ikke foretages INRmåling. Fortyndet trombintid (dtt), ecarin-koagulationstid (ECT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) kan give nyttig information, men testene er ikke standardiserede, og resultaterne skal tolkes med forsigtighed (se pkt. 5.1). I tabel 2 er anført koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko (se pkt. 5.1). 6

7 Tabel 2: Koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko. Test dtt [ng/ml] > 67 ECT [x gange øvre normalgrænse] Ingen data aptt [x gange øvre normalgrænse] > 1,3 INR Bør ikke udføres Patienter, som udvikler akut nyresvigt, skal stoppe behandling med Pradaxa (se pkt. 4.3). Data for patienter < 50 kg er begrænsede (se pkt. 5.2). I tilfælde af alvorlig blødning, skal behandlingen seponeres, og årsagen til blødningen skal undersøges (se pkt. 4.9). Lægemidler, der kan øge risikoen for blødning, bør ikke gives samtidigt med Pradaxa eller bør gives med særlig opmærksomhed samtidigt med Pradaxa (se pkt. 4.5). Behandling af akut iskæmisk apopleksi med fibrinolytika Det kan overvejes at anvende fibrinolytika ved behandling af akut apopleksi, hvis patientens dtt, ECT eller aptt ikke overstiger den øvre værdi af det lokalt definerede normalområde. Interaktion med P-gp-induktorer Plasmakoncentrationen af dabigatran forventes at falde ved samtidig administration med P-gpinduktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) og bør derfor undgås (se pkt. 4.5 og 5.2). Kirurgi og indgreb Dabigatranbehandling kan eventuelt pauseres hos patienter, der skal opereres eller undergå invasive procedurer eftersom der er en øget risiko for blødning. Der bør udvises forsigtighed når behandlingen midlertidigt afbrydes pga. interventioner og graden af antikoagulation bør overvåges. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget (se pkt. 5.2). Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer og en koaguleringstest (se pkt. 4.4 og 5.1) kan hjælpe med at afgøre om hæmostasen stadig er nedsat. Akutte operationer/akutte procedurer Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Når det er nødvendigt hurtigt at modvirke den antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Når dabigatrans antikoagulerende virkning reverteres, udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind (idarucizumab), hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Subakutte operationer/indgreb Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Hvis muligt, bør operation/indgreb udsættes i mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udsættes, kan der være en øget risiko for blødning, som skal indgå i overvejelserne om nødvendigheden af intervention. Elektiv kirurgi Hvis muligt, bør Pradaxa seponeres mindst 24 timer før invasive/kirurgiske procedurer. Det bør overvejes, at seponere Pradaxa 2-4 dage før operation hos patienter med øget risiko for blødning eller ved større operationer, hvor komplet hæmostase kan være påkrævet. Hos patienter med nedsat 7

8 nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget. Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer. Tabel 3 opsummerer seponeringsreglerne før invasive/kirurgiske procedurer Tabel 3: Seponeringsregler før invasive/kirurgiske procedurer. Nyrefunktion (CrCL i ml/min) Estimeret halveringstid (timer) Stop dabigatran før elektiv kirurgi Høj blødningsrisiko eller Standardrisiko større kirurgisk indgreb 80 ~ 13 2 dage før 24 timer før 50-< 80 ~ dage før 1-2 dage før 30-< 50 ~ 18 4 dage før 2-3 dage før (> 48 timer) Spinal anæstesi/epidural anæstesi/lumbalpunktur Procedurer, som f.eks. spinal anæstesi kan kræve en helt upåvirket hæmostatisk funktion. Der kan være en øget risiko for spinalt eller epiduralt hæmatom i tilfælde af traumatisk eller gentagen punktur og ved langvarig brug af epidural katetre. Efter fjernelse af et kateter, skal der gå mindst 2 timer før administration af den første dosis dabigatranetexilat. Disse patienter kræver hyppig observation for neurologiske tegn og symptomer på spinalt eller epiduralt hæmatom. Post-operative fase Behandling med dabigatranetexilat bør genstartes så hurtigt som muligt efter den invasive procedure eller det kirurgiske indgreb, forudsat at den kliniske situation tillader det, og tilstrækkelig hæmostase er blevet etableret. Patienter med risiko for blødning eller patienter med risiko for overeksponering, især patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl ml / min), bør behandles med forsigtighed (se pkt 4.4 og 5.1). Patienter med høj risiko for død i forbindelse med operation, og hvor væsentlige risikofaktorer for udvikling af tromboemboli er til stede Der er begrænsede data for dabigatrans virkning og sikkerhed i disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved behandling. Hoftefraktur-kirurgi Der findes ingen data vedrørende brugen af Pradaxa til patienter, der har gennemgået operation for hoftefraktur. Behandling med Pradaxa frarådes derfor. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Antikoagulanser og trombocytfunktionshæmmere Der er ingen eller kun begrænset erfaring med følgende behandlinger givet samtidig med Pradaxa, hvor en øget risiko for blødning eventuelt kan forekomme: Antikoagulantia, såsom ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner (LMWH) og heparinderivater (fondaparinux, desirudin), trombolytika og vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andre orale antikoagulantia (se pkt. 4.3) og trombocytfunktionshæmmere såsom GPIIb/IIIa-receptor-antagonister, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran og sulfinpyrazon (se pkt. 4.4). 8

9 UFH kan gives efter behov i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter (se pkt. 4.3). Clopidogrel: I et fase I-studie med unge, raske mænd medførte samtidig administration yderligere forlængelse af kapillær blødning i forhold til clopidogrel monoterapi. Hertil kommer, at dabigatran AUCτ,ss og C max,ss og koagulationsparametrerne for dabigatrans virkning eller hæmningen af trombocytaggregationen som målestok for clopidogrels virkning, forblev stort set uændret når kombinationsbehandling blev sammenlignet med de respektive mono-terapier. Ved en initialdosis på 300 mg eller 600 mg clopidogrel steg dabigatran AUCτ,ss og C max,ss med omkring % (se pkt. 4.4). ASA: Virkningen af samtidig administration på blødningsrisikoen, blev undersøgt i et fase II-studie, hvor samtidig indtagelse af ASA blev givet randomiseret til patienter med atrieflimren. Baseret på logistisk regressionsanalyse, kan samtidig indtagelse af ASA og 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt øge blødningsrisikoen fra 12 % til 18 % henholdsvis 24 % med 81 mg henholdsvis 325 mg ASA (se pkt. 4.4). NSAID: Korttidsbehandling med NSAID-præparater for perioperativ analgesi har vist sig ikke at være forbundet med øget blødningsrisiko, når det administreres samtidigt med dabigatranetexilat. Langtidsbehandling med NSAID viste i RE-LY-studiet en øget blødningsrisiko på ca. 50 % for både dabigatranetexilat og warfarin. Pga. risikoen for blødning, især med NSAID med en halveringstid >12 timer, anbefales der derfor nøje observation for tegn på blødning (se pkt. 4.4). LMWH: Samtidig anvendelse af LMWH, såsom enoxaparin er ikke specifikt blevet undersøgt. Efter skift fra 3-dages behandling med 40 mg enoxaparin s.c. én gang dagligt 24 timer efter den sidste dosis af enoxaparin, var eksponeringen for dabigatran lidt lavere end efter administration af kun dabigatranetexilat (enkelt dosis på 220 mg). Efter forudgående behandling med enoxaparin sås en højere anti-fxa/fiia aktivitet for dabigatran i forhold til behandling med dabigatranetexilat alene. Dette anses for en carry-over-effekt af enoxaparinbehandlingen, og betragtes ikke som klinisk relevant. Der var ikke andre dabigatran relaterede anti-koagulation test, der var ændret væsentligt ved forbehandling med enoxaparin. Interaktioner knyttet til dabigatranetexilats og dabigatrans metaboliske profil Dabigatranetexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane cytokrom P450-enzymer. Der forventes derfor ingen dertil relaterede lægemiddelinteraktioner med dabigatran. Transporter-interaktioner P-gp-inhibitorer Dabigatranetexilat er et substrat for efflukstransporteren P-gp. Samtidig administration af P-gpinhibitorer (såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketoconazol, dronedaron, clarithromycin og ticagrelor) forventes at resultere i en øget dabigatran plasmakoncentration. Hvis ikke andet er udtrykkeligt beskrevet, bør der være tæt klinisk overvågning (nøje observation for tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran gives samtidig med stærke P-gp-inhibitorer. En koagulationtest kan hjælpe til at identificere patienter med øget blødningsrisiko som følge af øget dabigatran eksponering (se pkt 4.2, 4.4 og 5.1). Følgende potente P-gp-inhibitorer er kontraindicerede: Systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol og dronedaron (se pkt. 4.3). Samtidig administration af tacrolimus anbefales ikke. Forsigtighed bør udvises ved brug af svage til moderate P-gp-inhibitorer (f.eks. amiodaron, posaconazol, kinidin, verapamil og ticagrelor) (se pkt. 4.2 og 4.4). 9

10 Ketoconazol: Efter en enkelt oral ketoconazoldosis på 400 mg øgedes AUC 0- og C max for dabigatran med henholdsvis 138 % og 135 %, og efter gentagne orale doser på 400 mg ketoconazol dagligt med henholdsvis 153 % og 149 %. Tid til maksimal koncentration, terminal halveringstid og mean residence time (MRT) påvirkedes ikke af ketoconazol (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med systemisk ketoconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Dronedaron: Ved samtidig behandling med dabigatranetexilat og 400 mg dronedaron steg dabigatran AUC 0- - og C max -værdierne henholdsvis ca. 2,4 og 2,3 gange (+136 % og 125 %) efter gentagen dosering 2 gange dagligt og ca. 2,1 og 1,9 gange (+114 % og 87 %) efter en enkelt dosis på 400 mg. Dabigatrans terminale halveringstid og den renale clearance påvirkedes ikke af dronedaron. Efter enkeltdosis og gentagne doser af dronedaron 2 timer efter dabigatran steg dabigatran-auc 0- henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Samtidig behandling med dronedaron er kontraindiceret. Amiodaron: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og 600 mg amiodaron som enkeltdosis, forblev absorptionsgraden og absorptionshastigheden af amiodaron og dets aktive metabolit DEA praktisk taget uændret. AUC og C max for dabigatran var øget med hhv. ca. 60 % og 50 %. Interaktionsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. I lyset af den lange halveringstid for amiodaron kan lægemiddelinteraktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved VTE forebyggende behandling efter hofte- eller knæalloplastik og samtidig indtagelse af amidaron, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.2). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidig med amiodaron og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Kinidin: Dabigatranetexilat blev givet 2 gange dagligt i 3 konsekutive dage, på dag 3 enten alene eller samtidig med kinidin, som blev doseret med 200 mg hver anden time op til i alt mg. Ved samtidig administration steg AUCτ, steady state og C max, steady state for dabigatran i gennemsnit med henholdsvis 53 % og 56 % (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved VTE forebyggende behandling efter hofte- eller knæalloplastik og samtidig indtagelse af dabigatran og kinidin, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.2). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidigt med kinidin og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Verapamil: C max og AUC af dabigatran øgedes ved samtidig indtagelse af dabigatranetexilat (150 mg) og oral verapamil, men omfanget af denne ændring afhænger af administrationstidspunktet og verapamil formule-ringen (se pkt. 4.2 og 4.4). Den største stigning i dabigatraneksponering sås ved første dosis af en verapamiltablet med umiddelbar frigivelse af aktiv stoffet, givet en time før dabigatranetexilat-indtagelse (stigning i C max med omkring 180 % og i AUC med omkring 150 %). Effekten blev progressivt mindsket ved administration af en verapamilformulering med forlænget frigivelse (stigning i C max med omkring 90 % og i AUC med omkring 70 %) eller ved steady state ved administration af multiple doser af verapamil (stigning i C max med omkring 60 % og i AUC med omkring 50 %). Tæt klinisk overvågning er derfor nødvendig (se efter tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran bliver givet samtidig med verapamil. Hos hofte- eller knæalloplastik opererede patienter med normal nyrefunktion, som samtidig får dabigatranetexilat og verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig får dabigatranetexilat og verapamil, bør det overvejes at reducere dosis af Pradaxa til 75 mg dagligt (se pkt. 4.2 og 4.4). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidigt med verapamil og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Ved indtagelse af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatranetexilat, blev der ikke observeret nogen betydningsfuld interaktion (stigning i C max med omkring 10 % og i AUC med omkring 20 %). Dette kan forklares ved, at absorptionen af dabigatran sker indenfor 2 timer (se pkt. 4.4). 10

11 Clarithromycin: Hos raske frivillige, blev der observeret en stigning i AUC med omkring 19 % og i C max med omkring 15 %, når clarithromycin (500 mg 2 gange dagligt) blev givet sammen med dabigatranetexilat, uden dette havde indflydelse på den kliniske sikkerhed. Imidertid kan en klinisk relevant interaktion ikke udelukkes hos patienter, som samtidig får dabigatran og clarithromycin. Tæt monitorering, specielt hvis der forekommer blødning, især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, er nødvendig, når dabigatran-etexilat kombineres med clarithromycin. Ticagrelor: Administration af en enkelt dosis af 75 mg dabigatranetexilat og en initialdosis af ticagrelor på 180 mg førte til en stigning i AUC og C max for dabigatran på hhv. 1,73 og 1,95 gange (+73 % og +95 %). Efter multiple doser af 90 mg ticagrelor 2 gange dagligt blev eksponeringen for dabigatran øget hhv 1,56 og 1,46 gange (+56 % og +46 %) for hhv. C max og AUC. Ved samtidig administration af en initialdosis på 180 mg ticagrelor og 110 mg dabigatranetexilat (i steady state) steg AUCτ,ss og C max for dabigatran henholdsvis 1,49 gange og 1,65 gange (+49 % og +65 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Når en initialdosis på 180 mg ticagrelor blev givet 2 timer efter 110 mg dabigatranetexilat (i steady state), blev forøgelsen af dabigatran-aucτ,ss og - C max reduceret 1,27 gange og 1,23 gange (+27 % og +23 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Forskudt indtagelse på 2 timer anbefales ved opstart af ticagrelor med en initialdosis på 180 mg. Ved samtidig behandling med 90 mg ticagrelor dagligt (vedligeholdelsesdosis) og 110 mg dabigatranetexilat steg den korrigerede dabigatran-aucτ,ss og -C max, henholdsvis 1,26 gange og 1,29 gange sammenlignet med dabigatranetexilat givet alene. Følgende potente P-gp-inhibitorer er ikke blevet klinisk undersøgt, men ud fra in vitro resultaterne kan en lignende effekt som med ketoconazol forventes: Itraconazol og ciclosporin, som er kontraindiceret (se pkt. 4.3). In vitro viser tacrolimus en hæmmende effekt på P-gp, som svarer til effekten af itraconazol og ciclosporin. Samtidig behandling med dabigatranetexilat og tacrolimus er ikke undersøgt klinisk. Dog antyder begrænsede kliniske data med et andet P-gp-substrat (everolimus), at tacrolimus hæmmer P-gp i mindre grad end potente P-gp-inhibitorer. På baggrund af disse data, frarådes samtidig administration med tacrolimus. Også posaconazol hæmmer i nogen grad P-gp, men det er ikke undersøgt klinisk. Ved samtidig administration af Pradaxa og posaconaxol bør udvises forsigtighed. P-gp-induktorer Samtidig indtagelse af P-gp-induktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) forventes at resultere i nedsatte dabigatran-koncentrationer og bør undgås (se pkt 4,4 og 5,2). Rifampicin: Ved præmedicinering med induktoren rifampicin i en dosis på 600 mg én gang dagligt i 7 dage sås et fald i C max og i AUC af dabigatran på henholdsvis 65,5 % og 67 %. Efter seponering af rifampicin aftog induktorvirkningen resulterende i en dabigatraneksponering tæt på referenceværdien på 7. dagen. Efter yderligere 7 dage sås ingen øget biotilgængelighed. Andre lægemidler, der kan påvirke P-gp Proteaseinhibitorer, inklusive ritonavir og dets kombinationer med andre protease inhibitorer, påvirker P-gp (enten som inhibitor eller som induktor). De er ikke blevet undersøgt, og samtidig behandling med Pradaxa kan derfor ikke anbefales. 11

12 P-gp-substrater Digoxin: I et studie med 24 raske personer, hvor Pradaxa blev givet samtidigt med digoxin, så man ingen ændringer i eksponeringen af digoxin og ingen klinisk relevante ændringer i eksponeringen af dabigatran. Samtidig administration af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRIer) eller selektive serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRIer) I RE-LY-studiet øgede SSRI og SNRI risikoen for blødning i alle behandlingsarmene. Gastrisk ph Pantoprazol: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og pantoprazol så man et fald i dabigatran-auc på ca. 30 %. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI) blev givet sammen med Pradaxa i kliniske studier, og samtidig PPI behandling syntes ikke at reducere virkningen af Pradaxa. Ranitidin: Samtidig indtagelse af ranitidin og Pradaxa havde ingen klinisk relevant virkning på omfanget af dabigatran-absorptionen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder / Kontraception hos mænd og kvinder Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med dabigatranetexilat. Fertilitet Der er ingen tilgængelige data for mennesker. I dyrestudier blev der observeret en påvirkning af fertiliteten i hundyr med færre implantationer og et øget præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). Der observeredes ingen andre påvirkninger af fertiliteten hos hundyr. Der observeredes ingen påvirkning af fertiliteten hos handyr. Hos rotter og kaniner sås nedsat fostervægt og embryoføtal levedygtighed samt en stigning i føtale afvigelser ved doser, der var toksiske for moderdyret (5 til 10 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). I det præ-og postnatale studie sås en øget føtal mortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyrene (en dosis svarende til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Graviditet Der er ikke tilstrækkelig data for behandling af gravide kvinder med dabigatranetexilat. Der er påvist reproduktionstoksicitet ved dyrestudier (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amning Der findes ingen kliniske data for effekten af Pradaxa på nyfødte, der ammes. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Pradaxa påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 12

13 4.8 Bivirkninger Opsummering af sikkerhedsprofilen I alt patienter blev behandlet med mindst en dosis lægemiddel i 6 aktivt-kontrollerede studier med henblik på forebyggelse af VTE. Af disse blev behandlet med 150 mg eller 220 mg Pradaxa dagligt. De oftest rapporterede bivirkninger er blødninger, der forekommer hos cirka 14 % af patienterne. Hyppigheden af alvorlige blødninger (inklusive blødninger fra sår) er mindre end 2 %. Selvom det forekom sjældent i kliniske studier, er der set alvorlig eller svær blødning, der uafhængigt af placering kan have invaliderende, livstruende eller dødelig udgang. Tabeloversigt af bivirkninger Tabel 4 viser bivirkninger opdelt efter systemorganklasser i henhold til MedDRA og hyppighed i henhold til følgende klassifikation: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til, <1/10); ikke almindelig ( 1/1.000til, <1/100); sjælden ( 1/ til, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Tabel 4: Bivirkninger Systemorganklasse / Standardbetegnelse Blod og lymfesystem Nedsat hæmoglobin Anæmi Nedsat hæmatokrit Trombocytopeni Immunsystemet Lægemiddeloverfølsomhed Anafylaktisk reaktion Angioødem Urticaria Udslæt Pruritus Bronkospasme Nervesystemet Intrakraniel blødning Vaskulære sygdomme Hæmatom Sårblødning Blødning Luftveje, thorax og mediastinum Næseblod Hæmoptyse Mave-tarm-kanalen Gastrointestinal blødning Rektal blødning Blødning fra hæmorider Diarré Kvalme Opkastning Mavesår, inklusive øsofagealt ulcus Gastroøsofagitis Gastroøsofageal reflukssygdom Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Sjælden Sjælden Sjælden Sjælden Sjælden Ikke kendt Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Sjælden Sjælden Sjælden 13

14 Abdominalsmerter Dyspepsi Dysfagi Lever og galdeveje Unormal leverfunktion/ unormal leverfunktionstest Forhøjet alanin-aminotransferase Forhøjet aspartat-aminotransferase Forhøjede leverenzymer Hyperbilirubinæmi Hud og subkutane væv Blødning i huden Knogler, led, muskler og bindevæv Hæmartrose Nyrer og urinveje Urogenital blødning, inklusive hæmaturi Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Blødning ved injektionsstedet Blødning omkring kateter Blodigt sekret Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Traumatisk blødning Hæmatom efter procedure Blødning efter procedure Sekretion efter procedure Sårsekret Blødning fra incisionsstedet Postoperativ anæmi Kirurgiske og medicinske procedurer Sårdrænage Drænage efter procedure Sjælden Sjælden Sjælden Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Sjælden Sjælden Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Sjælden Sjælden Sjælden Sjælden Blødning Tabel 5 viser antallet (%) af patienter, der fik bivirkningen blødning under den VTE-forebyggende behandling i de to pivotale kliniske studier. Opdeling i henhold til dosis. Tabel 5: Antallet (%) af patienter, der fik bivirkningen blødning. Dabigatranetexilat, 150 mg én gang dagligt N (%) Dabigatranetexilat, 220 mg én gang dagligt N (%) Enoxaparin N (%) Behandlede patienter (100,0) (100,0) (100,0) Alvorlige blødninger 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Alle blødninger 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Definitionen af bivirkningen alvorlig blødning i RE-NOVATE og RE-MODEL studierne var følgende: letal blødning klinisk åbenlys blødning ud over forventet og forbundet med 20 g/l (sv.t. 1,24 mmol/l) fald i hæmoglobin, udover det forventede klinisk åbenlys blødning ud over forventet og førende til transfusion af 2 enheder pakkede celler eller fuldblod udover det forventede symptomatisk retroperitoneal, intrakraniel, intraokulær eller intraspinal blødning 14

15 blødning, der kræver behandlingsophør blødning, der fører til re-operation Objektive målinger var påkrævet for retroperitoneale blødninger (ultralyd eller computertomografi (CT)-scanning), og for intrakranielle og intraspinale blødninger (CT-scanning eller Magnetisk Resonans Skanning). Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Doser af dabigatranetexilat ud over det anbefalede udsætter patienten for forøget risiko for blødning. I tilfælde af mistanke om overdosis, kan koagulationstest hjælpe til at påvise en evt. blødningsrisiko (se pkt 4,4 og 5,1). En kalibreret kvantitativ dtt test eller gentagne dtt målinger kan medvirke til at estimere forventede tidspunkter for, hvornår dabigatrankoncentrationen når bestemte niveauer (se pkt. 5.1), også i tilfælde, hvor yderligere foranstaltninger, f.eks. dialyse er blevet indledt. Overdreven antikoagulation kan kræve afbrydelse af Pradaxa-behandling. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen seponeres og kilden til blødningen undersøges. Da dabigatran hovedsageligt udskilles via nyrerne, skal tilstrækkelig diurese opretholdes. Afhængigt af den kliniske tilstand bør passende understøttende behandling, såsom kirurgisk hæmostase og erstatning af blodtab, foretages efter den ordinerende læges skøn. I tilfælde, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab), som modvirker Pradaxas farmakodynamiske virkning, tilgængelig (se pkt. 4.4). Koagulationsfaktor-koncentrater (aktiveret eller ikke-aktiveret) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Der er nogen eksperimentel evidens, der understøtter, at ovennævnte præparater kan revertere dabigatrans antikoagulerende virkning. Der er dog kun meget få data om anvendeligheden i kliniske situationer og om den potentielle risiko for rebound tromboemboli. Koagulationstest kan blive upålidelige efter administration af ovenstående koagulationsfaktor-koncentrater. Testresultaterne bør tolkes med forsigtighed. Det bør tillige overvejes at administrere trombocytkoncentrater ved trombocytopeni, eller hvis langtidsvirkende trombocythæmmere har været anvendt. Al symptomatisk behandling skal gives ud fra lægens vurdering. I tilfælde af større blødninger bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert. Da der er en lav proteinbinding, kan dabigatran fjernes ved dialyse, men der forligger begrænset klinisk erfaring fra de kliniske studier, der kan demonstrere nytten heraf (se pkt. 5.2). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: direkte trombin-hæmmere, ATC-kode: B01AE07 15

16 Virkningsmekanisme Dabigatranetexilat er et lav-molekylært prodrug, som ikke udviser nogen farmakologisk aktivitet. Efter oral indtagelse absorberes dabigatranetexilat hurtigt og omdannes til dabigatran via esterasekatalyseret hydrolyse i plasma og i leveren. Dabigatran er en potent, kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer, og er den i plasma aktive del af lægemidlet. Da trombin (serinprotease) fremmer ændringen af fibrinogen til fibrin i koagulationskaskaden, vil en hæmning af trombin forhindre udviklingen af tromber. Dabigatran hæmmer også frit trombin, fibrinbundet trombin og trombininduceret trombocytaggregation. Farmakodynamisk virkning In vivo- og ex vivo-dyrestudier i forskellige trombose-dyremodeller har vist, at dabigatran efter intravenøs administration har antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet, og det samme er påvist for dabigatranetexilat efter oral indtagelse. Man har i fase II-studierne fundet en klar korrelation mellem dabigatran-koncentrationen i plasma og graden af antikoagulerende effekt. Dabigatran forlænger trombintiden (TT), ECT og aptt. Den kalibrerede kvantitative fortyndede TT- (dtt-) test giver en estimeret dabigatranplasmakoncentration, der kan sammenlignes med de forventede dabigatran-plasmakoncentrationer. Når den kalibrerede dtt-analyse angiver en dabigatran-plasmakoncentration på eller under grænsen for kvantificering, bør yderligere en koagulationsanalyse overvejes såsom TT, ECT eller aptt. ECT kan give et direkte mål for aktiviteten af direkte trombinhæmmere. Den vidt udbredte test for aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) giver en tilnærmet angivelse for den opnåede antikoagulerende virkning ved behandling med dabigatran. Følsomheden af aptt-testen er dog begrænset, og testen er ikke anvendelig til præcis kvantificering af den antikoagulerende virkning - især ikke ved høje dabigatran-plasmakoncentrationer. Selvom høje aptt-værdier bør tolkes med forsigtighed, indikerer en høj aptt-værdi, at patienten er antikoaguleret. Generelt kan det antages, at disse mål for antikoagulationsaktiviteten kan reflektere dabigatranniveauerne og være en hjælp til vurdering af blødningsrisikoen. Det vil sige, at en overskridelse af 90-percentilen for dabigatran-trough-niveauerne eller for en koagulationsanalyse - såsom aptt målt ved trough (se grænseværdier for aptt i pkt. 4.4, tabel 2) - anses for at være forbundet med en øget blødningsrisiko. Steady-state (efter dag 3) angivet som en geometrisk gennemsnitsværdi af peakplasmakoncentrationen målt ca. 2 timer efter indtagelse af 220 mg dabigatranetexilat var 70,8 ng/ml, med et interval på 35,2-162 ng/ml ( percentil). Dabigatrans geometriske gennemsnits-troughkoncentration, målt ved slutningen af et doseringsinterval (dvs. 24 timer efter en dosis på 220 mg dabigatran), var gennemsnitlig 22,0 ng/ml, med et interval på 13,0-35,7 ng/ml ( percentil) (se pkt. 4.4). I et studie udelukkende med patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance, CrCL ml/min), der fik dabigatranetexilat 150 mg en gang daglig, var dabigatrans geometriske gennemsnits-trough-koncentration, målt ved slutningen af doseringsintervallet gennemsnitligt 47,5 ng/ml, med et interval på 29,6-72,2 ng/ml ( percentil). Hos patienter, der fik 220 mg dabigatranetexilat én gang dagligt til forebyggelse af VTE efter hofteeller knæalloplastik, gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (20-28 timer efter den forrige dosis) (se pkt. 4.4 og 4.9) var 67 ng/ml 90-percentilen for aptt ved trough (20-28 timer efter den forrige dosis) var 51 sekunder, hvilket er 1,3 gange den øvre normalgrænse. 16

17 ECT blev ikke målt hos patienter, der fik 220 mg dabigatranetexilat én gang dagligt til forebyggelse af VTE efter hofte- eller knæalloplastik. Klinisk virkning og sikkerhed Etnicitet Der er ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle mellem kaukasiske, afro-amerikanske, latin-amerikanske, japanske eller kinesiske patienter. Kliniske studier med forebyggelse af VTE ved større led-alloplastikoperationer I 2 store randomiserede, dobbeltblinde, dosisbekræftende studier med parallelgrupper, hvor patienterne gennemgik en større elektiv, ortopædkirurgisk operation (total knæalloplastik eller total hoftealloplastik), blev de randomiseret til behandling med Pradaxa eller enoxaparin. Pradaxa blev givet i en dosis på 75 mg eller 110 mg 1-4 timer efter afsluttet operation. Dette blev efterfulgt af 150 mg eller 220 mg dagligt, forudsat at hæmostasen var sikret. Enoxaparin blev givet i en dosis på 40 mg dagen før operationen og dagligt derefter. I RE-MODEL (knæalloplastik) var behandlingstiden 6-10 dage og i RE-NOVATE (hoftealloplastik) dage. I alt blev patienter (knæ) og (hofte) behandlet. Det primære endepunkt for begge studier var den samlede forekomst af VTE (inklusive lungeemboli, proksimal og distal DVT, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk (påvist ved rutineflebografi) samt alle dødsfald uanset årsag. Et sekundært endepunkt, som betragtes med større klinisk relevans, var kombinationen af alvorlig VTE (inklusive lungeemboli og proksimal DVT påvist ved rutine-flebograf, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk) og VTE-relateret død. Resultaterne fra begge studier viste, at den antitrombotiske effekt af Pradaxa 220 mg og 150 mg ved total VTE og død uanset årsag statistisk set var non-inferior i forhold til enoxaparin. Ved 150 mg dabigatran var den procentuelle forekomst af alvorlige Ved 150 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlig VTE og VTE-relateret død en anelse ringere end for enoxaparin (tabel 6). Ved en dosis på 220 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlige VTE og VTE-relateret død en anelse bedre end for enoxaparin (tabel 6). I de kliniske studier havde patientpopulationen en gennemsnitsalder på > 65 år. Der var ingen forskelle mellem mænd og kvinder i de kliniske fase 3-studier med hensyn til effekt og sikkerhed. I den undersøgte patientpopulation i RE-MODEL og RE-NOVATE (5539 behandlede patienter) havde 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronararterie-sygdom og 20 % havde samtidig dårlig venefunktion. Ingen af disse sygdomme havde indflydelse på dabigatrans effekt på forebyggelse af VTE eller blødningstilfælde. De data, der vedrører alvorlig VTE og VTE-relateret død er sammenlignelige mht. det primære endepunkt. Dette fremgår af tabel 6. De data, der vedrører endepunktet for kombinationen af VTE og mortalitet uanset årsag, fremgår af tabel 7. De data, der vedrører endepunktet blødninger, og som er vurderet til at være alvorlige, fremgår af tabel 8. 17

18 Tabel 6: Analyse af alvorlig VTE og VTE-relateret mortalitet i behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske studier RE-MODEL og RE-NOVATE Studier Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,78 1,09 95 % konfidensinterval 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (knæ) N Forekomst (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,73 1,08 95 % konfidensinterval 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabel 7: Analyse af total VTE og dødsfald uanset årsag under behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske studier RE-MODEL og RE-NOVATE Studier Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,9 1,28 95 % konfidensinterval (0,63; 1,29) (0,93,; 1,78) RE-MODEL (knæ) N Forekomst (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,97 1,07 95 % konfidensinterval (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Tabel 8: Alvorlige blødningstilfælde set i henholdsvis RE-MODEL- og RE-NOVATE-studierne Studier Dabigatranetexilat 220 mg Dabigatranetexilat 150 mg Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) Behandlede patienter, N Antal alvorlige 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) blødningstilfælde N (%) RE-MODEL (knæ) Behandlede patienter, N Antal alvorlige blødningstilfælde N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 18

19 Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Pradaxa hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af tromboemboliske tilfælde (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Kliniske studier med forebyggelse af tromboemboli hos patienter med kunstige hjerteklapper: Et fase II-studie undersøgte dabigatranetexilat og warfarin hos i alt 252 patienter, som enten: - nyligt havde fået udskiftet en hjerteklap (i forbindelse med det aktuelle hospitalsophold) eller - for mere end 3 måneder siden har fået udskiftet en hjerteklap Der blev observeret flere tromboemboliske hændelser (hovedsageligt apopleksi og symptomatisk/asymptomatisk hjerteklaptrombose) og flere blødningstilfælde ved behandling med dabigatranetexilat end med warfarin. Hos de nyligt opererede patienter blev der overvejende set større blødninger som hæmoragiske perikardie-effusioner, specielt hos patienter, som startede behandling med dabigatranetexilat hurtigt (på dag 3) efter udskiftning af hjerteklap (se pkt. 4.3). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration omdannes dabigatranetexilat hurtigt og fuldstændigt til den i plasma aktive form dabigatran. Den væsentligste metaboliske reaktion er en esterasekatalyseret hydrolyse af prodruget dabigatranetexilat til det aktive molekyle dabigatran. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter oral indtagelse af Pradaxa var ca. 6,5 %. Efter oral administration af Pradaxa til raske frivillige ses en hurtig stigning i plasmakoncentrationen og C max opnås i løbet af 0,5-2,0 timer efter administration. Absorption Absorptionen af dabigatranetexilat 1-3 timer efter afsluttet operation, påvistes i et absorptionsstudie at være relativ langsom sammenlignet med det, man så hos raske frivillige. Studieet viste tillige en jævn plasmakoncentrationstids-kurve uden store stigninger i den maksimale plasmakoncentration. C max blev opnået 6 timer efter administration i den postoperative fase pga. faktorer som fx anæstesi, gastrointestinal parese og kirurgiske eftervirkninger, uafhængigt af den orale lægemiddelformulering. Et andet studie viste, at langsom og forsinket absorption normalt kun ses på operationsdagen. De efterfølgende dage er absorptionen af dabigatran hurtig med C max opnået 2 timer efter lægemiddeladministration. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af dabigatranetexilat, men forsinker tiden til maksimumkoncentration i plasma med 2 timer. Den orale biotilgængelighed kan være øget med 75 % efter en enkelt dosis og med 37 % ved steady state efter gentagne doser, hvis pellets indtages uden HPMC-kapselskallen i forhold til indtagelse af en hel kapsel. For at undgå en utilsigtet øget biotilgængelighed af dabigatranetexilat bør hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-kapslerne derfor altid indtages uåbnede, og patienterne bør oplyses om ikke at åbne kapslerne for at indtage pellets alene (f.eks. drysse dem over maden eller hælde dem i drikkevarer) (se pkt. 4.2.). Distribution Proteinbinding af dabigatran er lav (34-35 %) og koncentrationsuafhængig. Distributionsvolumen var l, hvilket overstiger mængden af den samlede kropsvæske og antyder en moderat vævsdistribution af dabigatran. C max og AUC var dosisproportionale. Plasmakoncentration for dabigatran viste en bieksponentiel nedbrydning med en middel halveringstid på 11 timer hos raske ældre. Efter gentagen indtagelse observeredes en terminal halveringstid på timer. Halveringstiden (T ½ ) var uafhængig af dosis. Halveringstiden forlænges ved nedsat nyrefunktion, som vist i tabel 9. 19

20 Biotransformation Metabolisering og elimination af dabigatran blev undersøgt hos raske, mænd efter en enkelt intravenøs dosis radioaktivt mærket dabigatran. Efter en intravenøs dosis blev radioaktiviteten stammende fra dabigatran primært udskilt med urinen (85 %). Udskillelse gennem fæces udgjorde ca. 6 % af den administrerede dosis. 168 timer efter administration lå genindvindingen af den samlede radioaktivitet på % af den administrerede dosis. Dabigatran konjugeres under dannelse af farmakologisk aktive acylglucuronider. Der findes fire positionelle isomerer, 1-O, 2-O, 3-O og 4-O-acylglucuronid, som hver tegner sig for mindre end 10 % af den samlede dabigatran i plasma. Kun med meget sensitive analytiske metoder kunne der identificeres spor af andre metabolitter. Dabigatran udskilles primært i uændret form med urinen med en hastighed på ca. 100 ml/min, svarende til den glomerulære filtrationshastighed. Specielle populationer Nedsat nyrefunktion I fase I-studier var eksponering (AUC) af dabigatran efter oral administration af Pradaxa er ca. 2,7 gange højere hos frivillige, med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL mellem ml/min) end hos dem uden nedsat nyrefunktion. Hos nogle få frivillige med svært nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) var eksponeringen (AUC) af dabigatran ca. 6 gange højere og halveringstiden ca. 2 gange længere end det, man så hos en population uden nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). Table 9: Halveringstid for total dabigatran hos raske og hos patienter med nedsat nyrefunktion. glomerulær filtrationshastighed (CrCL) [ml/min] gmean (gcv %; range) halveringstid [h] 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 30 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Derudover blev dabigatraneksponering (ved trough og peak) vurderet i et prospektivt, open-label, randomiseret, farmakokinetisk studie hos NVAF-patienter med svært nedsat nyrefunktion (defineret som kreatininclearance [CrCL] ml/min), der fik dabigatranetexilat 75 mg to gange dagligt. Dette behandlingsregime førte til en geometrisk gennemsnitlig trough-koncentration på 155 ng/ml (gcv 76,9 %), målt straks før administration af den næste dosis, og til en geometrisk gennemsnitlig peakkoncentration på 202 ng/ml (gcv 70.6 %), målt to timer efter administration af den sidste dosis. Elimination af dabigatran ved hæmodialyse blev undersøgt hos 7 patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) uden atrieflimren. Dialysen blev udført med en dialysatgennemstrømningshastighed på 700 ml/min, var af fire timers varighed og med en blodgennemstrømningshastighed på enten 200 ml/min eller ml/min. Dette resulterede i en reduktion af dabigatrankoncentrationerne på henholdsvis 50 % og 60 %. Mængden af aktivt stof, der fjernes ved dialyse, er proportional med blodgennemstrømningshastigheden op til en blodgennemstrømningshastighed på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulationsaktivitet aftog med faldende plasmakoncentration, og proceduren havde ingen indvirkning på de farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold. Ældre patienter Specifikke farmakokinetiske fase I-studier viste, at hos ældre er AUC % større og C max mere end 25 % højere end hos unge. 20

21 Alderens indflydelse på dabigatrans kinetik blev bekræftet i RE-LY-studiet med en cirka 31 % højere trough-koncentration for patienter 75 år og med omkring 22 % lavere trough-koncentration hos patienter < 65 år sammenlignet med patienter mellem 65 og 75 år (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat leverfunktion Man så ingen ændring i dabigatran-eksponering hos 12 patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) sammenlignet med 12 kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4). Vægt For patienter, der vejer > 100 kg, var trough-koncentrationen 20 % lavere sammenlignet med patienter på kg. For de fleste patienter (80,8 %), der vejede > kg sås ingen forskellig indvirkning. (se pkt. 4.2 og 4.4). For patienter < 50 kg er kun begrænsede data tilgængelige. Køn Hos kvinderne i det primære VTE-forebyggelsesstudie, sås, at eksponeringen til aktiv stof var ca % højere der anbefales ingen dosisjustering. Etnisk oprindelse Der er ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle i dabigatrans kinetik eller dynamik mellem kaukasiske, afro-amerikanske, latin-amerikanske, japanske eller kinesiske patienter. Farmakokinetiske interaktioner Dabigatranetexilat, som er et prodrug, er substrat for efflukstransporteren P-gp, hvilket ikke er tilfældet for dabigatran. Derfor har man undersøgt betydningen af samtidig behandling med P-gptransporter-inhibitorer (amiodaron, verapamil, clarithromycin, kinidin, dronedaron, ticagrelor og ketoconazol) og induktorer (rifampicin) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5). In vitro-interaktionsstudier viste ingen hæmning eller induktion af de vigtigste isoenzymer af cytokrom P450. Dette er bekræftet i in vivo-studier med raske frivillige, som ikke viste interaktion mellem dabigatran og følgende aktive stoffer: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gptransporterinteraktion) og diclofenac (CYP2C9). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ud fra konventionelle prækliniske studier for sikkerhed, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet ses ikke nogen speciel risiko for mennesker. De virkninger, der blev observeret i de udførte toksiske studier med gentagen indtagelse skyldtes udelukkende dabigatrans store farmakodynamiske effekt. Der blev observeret en påvirkning af fertiliteten hos hundyr ved et fald i implantationer og en øgning i præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange plasmaeksponeringen hos patienter). Hos rotter og kaniner sås et fald i fostervægt og levedygtighed samt en stigning i foster-variation ved doser, der var giftige for moderdyret (5 til 10 gange plasmaeksponeringen hos patienterne). I det præ- og postnatale studie sås en stigning i fostermortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyret (en dosis, der svarer til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Der var ingen tegn på tumorigent potentiale i livslange-studier med mus og rotter ved dabigatrandoser op til 200 mg/kg. Den aktive del af dabigatranetexilatmesilat, dabigatran, nedbrydes ikke i miljøet. 21

22 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kapselindhold vinsyre akaciegummi hypromellose dimeticon 350 talcum hydroxypropylcellulose Kapselskal carrageenan kaliumchlorid titandioxid (E 171) hypromellose (HPMC-kapselskal) Sort tryksværte shellac sort jernoxid (E 172) kaliumhydroxid 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant 6.3 Opbevaringstid Blister og beholder: 3 år Når beholderen er åbnet, skal kapslerne anvendes inden for 4 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Blister Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Beholder Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser En pakning indeholder 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Desuden findes pakninger, der indeholder 6 hvide blisterkort (60 x 1) som perforerede aluminiums enkeltdosisblistre. Polypropylenbeholder med skruelåg indeholdende 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Når en kapsel tages ud af blisterpakningen skal følgende instruktioner følges: 22

23 En enkelt blister rives af blisterkortet langs den perforerede linie. Folien på bagsiden fjernes, og kapslen kan tages ud. Kapslen bør ikke trykkes ud gennem folien. Blisterfolien må kun fjernes, når der er behov for en kapsel. Når en kapsel tages ud af kapselbeholderen, skal man være opmærksom på følgende: Skruelåget åbnes ved at trykke låget ned og dreje det. Når kapslen er taget ud af beholderen, skal låget straks sættes på beholderen igen, og beholderen lukkes tæt til. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/001 EU/1/08/442/002 EU/1/08/442/003 EU/1/08/442/004 EU/1/08/442/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 18. marts 2008 Dato for seneste fornyelse: 17. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om Pradaxa findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside 23

24 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg, hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Én hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Kapslen: Uigennemsigtig lyseblå top og uigennemsigtig lyseblå bund, størrelse 1 og indeholdende gullige pellets. Boehringer Ingelheims logo er trykt på toppen, R110 på bunden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Primær forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos voksne patienter efter elektiv total hofte- eller knæalloplastik. Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren (NVAF) og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), alder 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. 4.2 Dosering og administration Dosering Dosering for primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi Efter elektiv knæalloplastik Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel a 110 mg inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage i alt. Efter elektiv hoftealloplastik Den anbefalede dosis af Pradaxa er 220 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 110 mg. Behandlingen med Pradaxa skal påbegyndes med en enkelt kapsel a 110 mg inden for 1-4 timer efter afsluttet operation. Efterfølgende gives 2 kapsler én gang dagligt i dage i alt. Til følgende patientgrupper er den anbefalede dosis af Pradaxa 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 75 mg. 24

25 Behandlingen skal påbegyndes inden for 1-4 timer efter afsluttet operation med en enkelt kapsel a 75 mg (første dag) og derefter 2 kapsler én gang dagligt i 10 dage (knæalloplastik) eller dage (hoftealloplastisk): Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCL) ml/min) [se afsnittet Nedsat nyrefunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] Patienter i samtidig behandling med verapamil, amiodaron, kinidin [se afsnittet Samtidig behandling med Pradaxa og svage til moderate P-glykoprotein (P-gp)-inhibitorer (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] Patienter på 75 år eller derover [se afsnittet Ældre (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi)] Ved begge typer operationer skal behandlingens start udsættes, hvis hæmostase ikke er sikret. Hvis behandlingen påbegyndes senere end på operationsdagen, skal dosis fra første behandlingsdag være 2 kapsler én gang dagligt. Vurdering af nyrefunktionen (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi): Alle patienter: Før påbegyndelse af behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatininclearance (CrCL) for at ekskludere patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Under behandlingen bør nyrefunktionen vurderes, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller ved samtidig behandling med visse andre lægemidler). Metoden, der blev anvendt til at estimere nyrefunktionen (CrCL i ml/min) under den kliniske udvikling af Pradaxa, var Cockcroft-Gault-metoden (se pkt. 4.2 i produktresuméet for Pradaxa 75 mg). Denne metode anbefales til vurdering af patienternes CrCL før og under behandling med Pradaxa. Særlige populationer Nedsat nyrefunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der er begrænset klinisk erfaring hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler på 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Samtidig behandling med Pradaxa og svage til moderate P-glykoprotein (P-gp)-inhibitorer, f.eks. amiodaron, kinidin eller verapamil (primær forebyggelse af VTEved ortopædkirurgi) Ved samtidig behandling med dabigatranetexilat og amiodaron, kinidin eller verapamil skal dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg som 2 kapsler a 75 mg én gang dagligt (se pkt. 4.4 og 4.5), og lægemidlerne skal tages samtidigt. Dosisreduktion af Pradaxa til 75 mg dagligt bør overvejes til patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig behandles med verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). 25

26 Ældre (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Der er begrænset klinisk erfaring med ældre patienter (> 75 år). Der bør udvises forsigtighed ved behandling af disse patienter. Den anbefalede dosis er 150 mg én gang dagligt i form af 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.4 og 5.1). Da nedsat nyrefunktion kan optræde hyppigt hos ældre (> 75 år), bør CrCl vurderes før påbegyndelse af behandling med Pradaxa, for at udelukke patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/ml). Under behandling bør nyrefunktionen vurderes i kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin) (se pkt 4.3,4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Patienter med forhøjede levertal, defineret som > 2 gange øvre normalgrænse (ULN), var udelukket fra de kliniske studier, hvor forebyggelse af VTE efter elektiv hofte-eller knæalloplastik blev undersøgt. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne delpopulation af patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion og anden leversygdom, som forventes at have indvirkning på overlevelsen, er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Vægt (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Der er meget begrænset klinisk erfaring mht. behandling med den anbefalede dosering hos patienter med en vægt på mindre end 50 kg eller mere end 110 kg. I henhold til de tilgængelige kliniske og kinetiske data er det ikke nødvendigt med en dosisjustering (se pkt. 5.2), men tæt klinisk overvågning anbefales (se pkt. 4.4). Køn (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Dosisjustering er ikke nødvendig ud fra de tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt. 5.2). Behandlingsskift (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Fra Pradaxa til parenteral antikoagulans Det anbefales, at man venter 24 timer efter den sidste Pradaxa-dosis, før man skifter til en parenteral antikoagulans (se pkt. 4.5). Fra parenteral antikoagulans til Pradaxa Seponer den parenterale antikoagulans og start dabigatranetexilat 0-2 timer før det planlagte tidspunkt for næste parenterale dosis eller samtidig med seponering ved kontinuerlig behandling (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin (UFH)) (se pkt. 4.5). Pædiatrisk population (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Det er ikke relevant at anvende Pradaxa til indikationen primær forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) efter elektiv hofte-eller knæalloplastik i den pædiatriske population. Glemt dosis (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi) Det anbefales at fortsætte med Pradaxa som planlagt på samme tid næste dag. Der må ikke tages dobbeltdosis som erstatning for glemte doser. 26

27 Dosering for SPAF og DVT/LE Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer (SPAF - stroke prevention in atrial fibrillation) Den anbefalede dosis af Pradaxa er 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Behandlingen er langtidsbehandling. Behandling af DVT og LE samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LE). Den anbefalede dosis af Pradaxa er 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Behandlingsvarigheden skal individualiseres efter nøje vurdering af behandlingsfordele i forhold til risikoen for blødninger (se pkt. 4.4). Ved korte behandlingsforløb (mindst 3 måneder) afvejes mod kortvarige risikofaktorer (fx nylig operation, traume, immobilisering) og ved længerevarende behandlingsforløb mod permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT eller LE. SPAF og DVT/LE Til følgende patientgrupper anbefales 220 mg Pradaxa som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt: Patienter på 80 år eller derover Patienter i samtidig behandling med verapamil. Til følgende patientgrupper er dosis enten 300 mg eller 220 mg Pradaxa baseret på en individuel vurdering af den tromboemboliske risiko og blødningsrisikoen: Patienter mellem 75 og 80 år Patienter med moderat nedsat nyrefunktion Patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks Andre patienter med øget risiko for blødning. Doseringen 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt til indikationen DVT/LE er ikke undersøgt i kliniske studier, men udelukkende baseret på farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser. Se nedenfor samt pkt. 4.4, 4.5, 5.1 og 5.2. Ved intolerans for dabigatran, bør patienterne instrueres i at straks at kontakte deres behandlende læge for at blive omstillet til alternative behandlingsmuligheder for forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli i forbindelse med atrieflimren eller for DVT/LE. Ældre (SPAF, DVT/LE) Patienter mellem år bør behandles med en daglig dosis på 300 mg som 1 kapsel a150 mg 2 gange dagligt. Patienter med lav tromboembolisk risiko og høj blødningsrisiko kan efter lægens individuelle skøn behandles med en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.4). Patienter i alderen 80 år eller derover bør behandles med en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, grundet en øget risiko for blødning i denne population. Da nedsat nyrefunktion kan optræde hyppigt hos ældre (> 75 år), bør CrCl vurderes før påbegyndelse af behandling med Pradaxa for at udelukke patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/ml). Hos ældre i behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang årligt eller oftere efter behov, såsom i kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin) (se pkt 4.3,4.4 og 5.2). 27

28 Patienter med risiko for blødning (SPAF, DVT/LE) Patienter med øget blødningsrisiko (se pkt 4,4; 4,5; 5,1 og 5,2) bør klinisk nøje overvåges (for tegn på blødning eller anæmi). Dosisjustering bør overvejes, efter vurdering af de potentielle fordele og risici for den enkelte patient. En koagulationstest (se pkt. 4.4) kan hjælpe til at identificere patienter med øget blødningsrisiko som følge af for høj dabigatraneksponering. Når for høj dabigatraneksponering er identifiseret hos patienter med høj risiko for blødning, anbefales en dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Ved klinisk relevant blødning, skal behandlingen afbrydes. For patienter med gastritis, esophagitis, eller gastroøsofageal refluks kan en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt overvejes, grundet forhøjet risiko for alvorlig blødning fra mave-tarm systemet (se pkt. 4.4). Vurdering af nyrefunktionen (SPAF, DVT/LE): Alle patienter: Før påbegyndelse af behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatininclearance (CrCL) for at ekskludere patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Under behandlingen bør nyrefunktionen vurderes, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller ved samtidig behandling med visse andre lægemidler). Yderligere krav hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion og hos patienter over 75 år: Under behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes mindst en gang årligt eller oftere, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om, at der kan indtræde et fald eller en forringelse i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller ved samtidig behandling med visse andre lægemidler). Metoden, der blev anvendt til at estimere nyrefunktionen (CrCL i ml/min) under den kliniske udvikling af Pradaxa, var Cockcroft-Gault-metoden (se pkt. 4.2 i produktresuméet for Pradaxa 75 mg). Nedsat nyrefunktion (SPAF, DVT/LE) Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCL 50-< 80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) er den anbefalede dosis af Pradaxa også 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Til patienter med høj blødningsrisiko bør dosisreduktion til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.2) dog overvejes. Tæt klinisk overvågning anbefales hos patienter med nedsat nyrefunktion. Samtidig behandling med Pradaxa og potente P-glykoprotein (P-gp)-inhibitorer, f.eks. amiodaron, kinidin eller verapamil (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisreduktion ved samtidig behandling med amiodaron eller kinidin (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Dosis bør reduceres til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt hos patienter, der samtidig får dabigatranetexilat og verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). I denne situation bør Pradaxa og verapamil tages på samme tid. Vægt (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisjustering vurderet ud fra tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt. 5.2), men for patienter med en kropsvægt < 50 kg anbefales tæt klinisk overvågning (se pkt. 4.4). 28

29 Køn (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisjustering vurderet ud fra de tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt 5.2). Nedsat leverfunktion (SPAF, DVT/LE) Patienter med forhøjede levertal > 2 gange øvre normalgrænse (ULN) var udelukket fra primærstudierne. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne delpopulation af patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion og anden leversygdom, som forventes at have indvirkning på overlevelsen, er kontraindiceret (se pkt. 4.3) Behandlingsskift (SPAF, DVT/LE) Fra Pradaxa til parenteral antikoagulans Det anbefales, at man venter 12 timer efter den sidste dabigatran-dosis, før man starter op på parenteral antikoagulans (se pkt. 4.5). Fra parenteral antikoagulans til Pradaxa Seponer den parenterale antikoagulans og start dabigatranetexilat 0-2 timer før det planlagte tidspunkt for næste paranterale dosis samtidig med seponering ved kontinuerlig behandling (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin (UFH)) (se pkt. 4.5). Fra Pradaxa til vitamin K-antagonist (VKA) Starttidspunkt for VKA baseres på CrCL: CrCL 50 ml/min, start VKA 3 dage før ophør med Pradaxa CrCL 30-< 50 ml/min, start VKA 2 dage før ophør med Pradaxa INR-måling som mål for VKAs effekt kan først anvendes mindst 2 dage efter, Pradaxa er blevet seponeret, idet Pradaxa kan øge INR. Indtil da bør INR-værdier tolkes med forsigtighed. Fra vitamin K-antagonist (VKA) til Pradaxa Behandling med VKA stoppes. Pradaxa-behandling startes når INR er < 2,0. Kardiovertering (SPAF, DVT/LE) Patienter kan forblive på Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Kateterablation for atrieflimren (SPAF) Der foreligger ingen data for behandling med Pradaxa 110 mg to gange dagligt. Pædiatrisk population (SPAF) Det er ikke relevant for en pædiatrisk population at anvende Pradaxa til indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved NVAF. Pædiatrisk population (DVT/LE) Pradaxas sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. 29

30 Glemt dosis (SPAF, DVT/LE) En glemt dosis kan tages op til 6 timer før næste doseringstidspunkt. Fra 6 timer før næste planlagte dosis skal den glemte dosis ikke tages. Der må ikke tages dobbeltdosis som erstatning for glemte doser. Administration (primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi, SPAF, DVT/LE) Pradaxa kapslen kan tages med eller uden mad. Kapslen skal sluges hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Patienterne bør informeres om, at kapslerne ikke må åbnes, da dette kan øge risikoen for blødning (se pkt. 5.2 og 6.6). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1 Svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/min) (se pkt. 4.2) Aktiv klinisk signifikant blødning Læsion eller tilstand, der betragtes som en betydende risikofaktor for en større blødning. Dette kan inkludere aktuel eller nylig gastrointestinal ulceration, maligne neoplasmer med høj risiko for blødning, nylig hjerne- eller rygmarvsskade, nylig hjerne-, rygmarvs- eller øjenoperation, nylig intrakraniel blødning, øsofagusvaricer eller mistanke herom, arteriovenøse malformationer, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormaliteter Samtidig behandling med en anden antikoagulans, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylær heparin (enoxaparin, dalteparin osv.), heparinderivater (fondaparinux osv.), oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.) undtagen under specifikke omstændigheder ved skift af antikoagulansbehandling (se pkt. 4.2), eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt venekateter eller arteriekateter (se pkt. 4.5) Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol eller dronedaron (se pkt. 4.5) Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans (se pkt. 5.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Nedsat leverfunktion Patienter med forhøjede levertal > 2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de primære studier. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne population. Risiko for blødning Dabigatranetexilat bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning og ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen. Blødning kan forekomme uden specifikt fokus under behandling med dabigatranetexilat. Et uforklarligt fald i hæmoglobin og / eller hæmatokrit eller blodtryk bør føre til udredning for en evt. blødningskilde. Ved livstruende eller ukontrolleret blødning, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig (se pkt. 4.9). 30

31 Plasmakoncentration af dabigatran kan øges af visse faktorer, såsom nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min), alder over 75 år, lav legemsvægt < 50 kg eller samtidig behandling med en svag til moderat P-gp-inhibitor (f.eks. amiodaron, kinidin og verapamil) (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2). Samtidig behandling med ticagrelor øger eksponeringen for dabigatran og kan medføre farmakodynamisk interaktion, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko (se pkt. 4.5). I et studie om forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF, var dabigatranetexilatbehandling forbundet med en højere frekvens af alvorlig gastrointestinal (GI) blødning, som var statistisk signifikant for dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt. Denne øgede risiko blev set hos ældre ( 75 år). Behandling med acetylsalicylsyre (ASA), clopidogrel eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID), eller tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks, øger risikoen for gastrointestinal blødning. Til disse atrieflimrenpatienter bør overvejes at give en dosis på 220 mg dabigatran som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt og følge dosisrekommendationerne i pkt Administrationen af en PPI kan overvejes for at forebygge gastrointestinal blødning. Samtidig behandling med selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) eller selektive serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI) kan være forbundet med en øget risiko for blødning (se pkt. 4.5). Tæt klinisk overvågning (mhp. tegn på blødning eller anæmi) anbefales i hele behandlingsperioden, især hvis der er flere risikofaktorer (se pkt. 5.1). I tabel 1 er anført faktorer, der kan øge blødningsrisikoen se også Kontraindikationer, pkt. 4.3 Tabel 1: Faktorer, der kan øge blødningsrisikoen. Farmakodynamiske og kinetiske faktorer Faktorer, der øger dabigatran-plasmaniveauet Alder 75 years Betydende: Moderat nedsat nyrefunktion (30-50 ml/min CrCL) Samtidig administration af P-gp-inhibitorer (hvoraf nogle er kontraindiceret, se pkt. 4.3 og 4.5) Mindre betydende: Lav legemsvægt (< 50 kg) Farmakodynamiske interaktioner ASA NSAID Clopidogrel SSRI eller SNRI Andre lægemidler, der kan påvirke hæmostasen antikoagulantia Sygdomme / procedurer med speciel blødningsrisiko Medfødte eller erhvervede koagulationsforstyrrelser Trombocytopeni eller funktionelle trombocytaggregation defekter Nylig biopsi, større traume Bakteriel endokarditis Øsofagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks Forekomst af læsioner, tilstande, procedurer og/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, antitrombotiske midler, SSRI og SNRI, se pkt. 4.5), der i signifikant grad øger risikoen for en større 31

32 blødning, kræver en omhyggelig afvejning af fordele og ulemper. Pradaxa bør kun gives, hvis fordelene opvejer risikoen for blødning. Der er ikke behov for rutinemæssig monitorering af behandlingen med Pradaxa. Måling af dabigatranrelateret antikoagulation kan dog være en hjælp til at undgå for høj eksponering for dabigatran ved tilstedeværelse af yderligere risikofaktorer. INR-værdien er upålidelig hos patienter i behandling med Pradaxa, og der er rapporteret falsk positive INR-stigninger. Derfor bør der ikke foretages INRmåling. Fortyndet trombintid (dtt), ecarin-koagulationstid (ECT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) kan give nyttig information, men testene er ikke standardiserede, og resultaterne skal tolkes med forsigtighed (se pkt. 5.1). I tabel 2 er anført koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko (se pkt. 5.1). Tabel 2: Koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko. Test (trough-værdi) Indikation Primær forebyggelse af SPAF og DVT/LE VTE ved ortopædkirurgi dtt [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x gange øvre normalgrænse] Ingen data > 3 aptt [x gange øvre > 1,3 > 2 normalgrænse] INR Bør ikke udføres Bør ikke udføres Patienter, som udvikler akut nyresvigt, skal stoppe behandling med Pradaxa (se pkt. 4.3). Data for patienter < 50 kg er begrænsede (se pkt. 5.2). I tilfælde af alvorlig blødning, skal behandlingen seponeres, og årsagen til blødningen skal undersøges (se pkt. 4.9). Lægemidler, der kan øge risikoen for blødning, bør ikke gives samtidigt med Pradaxa eller bør gives med særlig opmærksomhed samtidigt med Pradaxa (se pkt. 4.5). Behandling af akut iskæmisk apopleksi med fibrinolytika Det kan overvejes at anvende fibrinolytika ved behandling af akut apopleksi, hvis patientens dtt, ECT eller aptt ikke overstiger den øvre værdi af det lokalt definerede normalområde. Interaktion med P-gp-induktorer Plasmakoncentrationen af dabigatran forventes at falde ved samtidig administration med P-gpinduktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) og bør derfor undgås (se pkt. 4.5 og 5.2). Kirurgi og indgreb Dabigatranbehandling kan eventuelt pauseres hos patienter, der skal opereres eller undergå invasive procedurer, hvis der er en øget risiko for blødning. Der bør udvises forsigtighed, når behandlingen midlertidigt afbrydes pga. interventioner, og graden af antikoagulation bør overvåges. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget (se pkt. 5.2). Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer og en koaguleringstest (se pkt. 4.4 og 5.1) kan hjælpe med at afgøre, om hæmostasen stadig er nedsat. 32

33 Patienter kan forblive i behandling med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Der foreligger ingen data for behandling med Pradaxa 110 mg to gange dagligt hos patienter, der gennemgår kateterablation for atrieflimren (se pkt. 4.2). Akutte operationer/akutte procedurer Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Når det er nødvendigt hurtigt at modvirke den antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Når dabigatrans virkning reverteres, udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind (idarucizumab), hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Subakutte operationer/indgreb Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Hvis muligt, bør operation/indgreb udsættes i mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udsættes, kan der være en øget risiko for blødning, som skal indgå i overvejelserne om nødvendigheden af intervention. Elektiv kirurgi Hvis muligt, bør Pradaxa seponeres mindst 24 timer før invasive/kirurgiske procedurer. Det bør overvejes, at seponere Pradaxa 2-4 dage før operation hos patienter med øget risiko for blødning eller ved større operationer, hvor komplet hæmostase kan være påkrævet. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget. Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer. Tabel 3 opsummerer seponeringsreglerne før invasive/kirurgiske procedurer Tabel 3: Seponeringsregler før invasive/kirurgiske procedurer. Nyrefunktion (CrCL i ml/min) Estimeret halveringstid (timer) Stop dabigatran før elektiv kirurgi Høj blødningsrisiko eller Standardrisiko større kirurgisk indgreb 80 ~ 13 2 dage før 24 timer før 50-< 80 ~ dage før 1-2 dage før 30-< 50 ~ 18 4 dage før 2-3 dage før (> 48 timer) Spinal anæstesi/epidural anæstesi/lumbalpunktur Procedurer, som f.eks. spinal anæstesi, kan kræve en helt upåvirket hæmostatisk funktion. Der kan være en øget risiko for spinalt eller epiduralt hæmatom i tilfælde af traumatisk eller gentagen punktur og ved langvarig brug af epidural katetre. Efter fjernelse af et kateter skal der gå mindst 2 timer før administration af den første dosis dabigatranetexilat. Disse patienter kræver hyppig observation for neurologiske tegn og symptomer på spinalt eller epiduralt hæmatom. Post-operative fase Behandling med dabigatranetexilat bør genstartes så hurtigt som muligt efter den invasive procedure eller det kirurgiske indgreb, forudsat at den kliniske situation tillader det, og tilstrækkelig hæmostase er blevet etableret. Patienter med risiko for blødning eller patienter med risiko for overeksponering, især patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl ml/min), bør behandles med forsigtighed (se pkt 4.4 og 5.1). 33

34 Patienter med høj risiko for død i forbindelse med operation, og hvor væsentlige risikofaktorer for udvikling af tromboemboli er til stede Der er begrænsede data for dabigatrans virkning og sikkerhed i disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved behandling. Hoftefraktur-kirurgi Der findes ingen data vedrørende brugen af Pradaxa til patienter, der har gennemgået operation for hoftefraktur. Behandling med Pradaxa frarådes derfor. Myokardieinfarkt (SPAF) I fase III-studiet RE-LY (se pkt. 5.1) var risikoen for myokardieinfarkt (MI) overordnet 0,82, 0,81, og 0,64 % pr. år for henholdsvis dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt, dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt og warfarin. Den numeriske stigning i relativ risiko for dabigatran var på 29 % og 27 % i forhold til warfarin. Uanset behandling blev den højeste risiko for myokardieinfarkt set i de følgende undergrupper og med samme relative risiko: Patienter med tidligere myokardieinfarkt, patienter 65 år med enten diabetes eller koronararteriesygdom, patienter med venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 % og patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter i samtidig behandling med ASA plus clopidogrel eller clopidogrel alene blev desuden set en højere risiko for myokardieinfarkt. Myokardieinfarkt (DVT/LE) I de 3 aktivt-kontrollerede studier blev der rapporteret en højere frekvens af MI hos patienter, der fik dabigatranetexilat, end hos dem, der fik warfarin; i de to korterevarende studier RE-COVER and RE- COVER II henholdsvis 0,4 % vs. 0,2 % og i det længerevarende RE-MEDY-studie 0,8 % vs. 0,1 %. Stigningen var statistisk signifikant i sidstnævnte studie (p=0,022). I RE-SONATE-studiet, som sammenlignede dabigatranetexilat med placebo, var frekvensen af MI 0,1% for patienter i dabigatranetexilat-armen og 0,2% for patienter i placebo-armen. Patienter med aktiv kræft (DVT/LE) Virkning og sikkerhed er ikke klarlagt for DVT/LE-patienter med aktiv kræft. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Antikoagulantia og trombocytfunktionshæmmere Der er ingen eller kun begrænset erfaring med følgende behandlinger givet samtidig med Pradaxa, hvor en øget risiko for blødning eventuelt kan forekomme: Antikoagulantia, såsom ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner (LMWH) og heparinderivater (fondaparinux, desirudin), trombolytika og vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andre orale antikoagulantia (se pkt. 4.3) og trombocytfunktionshæmmere såsom GPIIb/IIIa-receptor-antagonister, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran og sulfinpyrazon (se pkt. 4.4). I fase III-studiet RE-LY er der begrænsede data om administration sammen med andre orale eller parenterale antikoagulantia hos patienter med atrieflimren. Studiet viser, at risikoen for en større blødning øges med ca. 2,5 gange for både dabigatran og warfarin, hovedsageligt i forbindelse med skift fra en antikoagulans til en anden (se pkt 4.3). UFH kan gives efter behov i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter (se pkt. 4.2 og 4.4). 34

35 Clopidogrel og ASA: Fra fase III-studiet RE-LY (se pkt. 5.1) viser data, at samtidig administration af trombocythæmmerne ASA eller clopidogrel ca. fordobler risikoen for en alvorlig blødning for både dabigatranetexilat og warfarin (se pkt. 4.4). Clopidogrel: I et fase I-studie med unge, raske mænd medførte samtidig administration yderligere forlængelse af kapillær blødning i forhold til clopidogrel monoterapi. Hertil kommer, at dabigatran AUCτ,ss og C max,ss og koagulationsparametrerne for dabigatrans virkning eller hæmningen af trombocytaggregationen som målestok for clopidogrels virkning forblev stort set uændret når kombinationsbehandling blev sammenlignet med de respektive mono-terapier. Ved en initialdosis på 300 mg eller 600 mg clopidogrel steg dabigatran AUCτ,ss og C max,ss med omkring % (se pkt. 4.4) (se også underafsnit om ASA nedenfor). ASA: Virkningen af samtidig administration på blødningsrisikoen blev undersøgt i et fase II-studie, hvor samtidig indtagelse af ASA blev givet randomiseret til patienter med atrieflimren. Baseret på logistisk regressionsanalyse kan samtidig indtagelse af ASA og 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt øge blødningsrisikoen fra 12 % til 18 % henholdsvis 24 % med 81 mg henholdsvis 325 mg ASA (se pkt. 4.4). NSAID: Korttidsbehandling med NSAID-præparater for perioperativ analgesi har vist sig ikke at være forbundet med øget blødningsrisiko, når det administreres samtidigt med dabigatranetexilat. Langtidsbehandling med NSAID viste i RE-LY-studiet en øget blødningsrisiko på ca. 50 % for både dabigatranetexilat og warfarin. Pga. risikoen for blødning, især med NSAID med en halveringstid >12 timer, anbefales der derfor nøje observation for tegn på blødning (se pkt. 4.4). LMWH: Samtidig anvendelse af LMWH, såsom enoxaparin er ikke specifikt blevet undersøgt. Efter skift fra 3-dages behandling med 40 mg enoxaparin s.c. én gang dagligt 24 timer efter sidste dosis af enoxaparin, var eksponeringen for dabigatran lidt lavere end efter administration af kun dabigatranetexilat (enkelt dosis på 220 mg). Efter forudgående behandling med enoxaparin sås en højere anti-fxa/fiia aktivitet for dabigatran i forhold til behandling med dabigatranetexilat alene. Dette anses for en carry-over-effekt af enoxaparinbehandlingen, og betragtes ikke som klinisk relevant. Der var ikke andre dabigatran relaterede anti-koagulation test, der var ændret væsentligt ved forbehandling med enoxaparin. Interaktioner knyttet til dabigatranetexilats og dabigatrans metaboliske profil Dabigatranetexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane CYP-enzymer. Der forventes derfor ingen dertil relaterede lægemiddelinteraktioner med dabigatran. Transporter-interaktioner P-gp-inhibitorer Dabigatranetexilat er et substrat for efflukstransporteren P-gp. Samtidig administration af P-gpinhibitorer (såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketoconazol, dronedaron, clarithromycin og ticagrelor) forventes at resultere i en øget dabigatran plasmakoncentration. Hvis ikke andet er udtrykkeligt beskrevet, bør der være tæt klinisk overvågning (nøje observation for tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran gives samtidig med stærke P-gp-inhibitorer. En koagulationtest kan hjælpe til at identificere patienter med øget blødningsrisiko som følge af øget dabigatran eksponering (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). Følgende potente P-gp-inhibitorer er kontraindicerede: Systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol og dronedaron (se pkt. 4.3). Samtidig administration af tacrolimus anbefales ikke. Forsigtighed bør udvises ved brug af svage til moderate P-gp-inhibitorer (f.eks. amiodaron, posaconazol, kinidin, verapamil og ticagrelor) (se pkt. 4.2 og 4.4). 35

36 Ketoconazol: Efter en enkelt oral ketoconazoldosis på 400 mg øgedes AUC 0- og C max for dabigatran med henholdsvis 138 % og 135 %, og efter gentagne orale doser på 400 mg ketoconazol dagligt med henholdsvis 153 % og 149 %. Tid til maksimal koncentration, terminal halveringstid og mean residence time (MRT) påvirkedes ikke af ketoconazol (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med systemisk ketoconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Dronedaron: Ved samtidig behandling med dabigatranetexilat og 400 mg dronedaron steg dabigatran AUC 0- - og C max -værdierne henholdsvis ca. 2,4 og 2,3 gange (+136 % og 125 %) efter gentagen dosering 2 gange dagligt og ca. 2,1 og 1,9 gange (+114 % og 87 %) efter en enkelt dosis på 400 mg. Dabigatrans terminale halveringstid og den renale clearance påvirkedes ikke af dronedaron. Efter enkeltdosis og gentagne doser af dronedaron 2 timer efter dabigatran steg dabigatran-auc 0- henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Samtidig behandling med dronedaron er kontraindiceret. Amiodaron: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og 600 mg amiodaron som enkeltdosis, forblev absorptionsgraden og absorptionshastigheden af amiodaron og dets aktive metabolit DEA praktisk taget uændret. AUC og C max for dabigatran var øget med hhv. ca. 60 % og 50 %. Interaktionsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. I lyset af den lange halveringstid for amiodaron kan lægemiddelinteraktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved VTE forebyggende behandling efter hofte- eller knæalloplastik og samtidig indtagelse af amidaron, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.2). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidig med amiodaron og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Kinidin: Dabigatranetexilat blev givet 2 gange dagligt i 3 konsekutive dage, på dag 3 enten alene eller samtidig med kinidin, som blev doseret med 200 mg hver anden time op til i alt mg. Ved samtidig administration steg AUCτ, steady steate og C max, steady state for dabigatran i gennemsnit med henholdsvis 53 % og 56 % (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved VTE forebyggende behandling efter hofte- eller knæalloplastik og samtidig indtagelse af dabigatran og kinidin, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg (se pkt. 4.2). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidigt med kinidin og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Verapamil: C max og AUC af dabigatran øgedes ved samtidig indtagelse af dabigatranetexilat (150 mg) og oral verapamil, men omfanget af denne ændring afhænger af administrationstidspunktet og verapamil formule-ringen (se pkt. 4.2 og 4.4). Den største stigning i dabigatraneksponering sås ved første dosis af verapamil med umiddelbar frigivelse af det aktive stof givet en time før dabigatranetexilat-indtagelse (stigning i C max med omkring 180 % og i AUC med omkring 150 %). Effekten blev progressivt mindsket ved administration af en verapamilformulering med forlænget frigivelse (stigning i C max med omkring 90 % og i AUC med omkring 70 %) eller ved steady state ved administration af multiple doser af verapamil (stigning i C max med omkring 60 % og i AUC med omkring 50 %). Tæt klinisk overvågning er derfor nødvendig (se efter tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran bliver givet samtidig med verapamil. Hos hofte- eller knæalloplastik opererede patienter med normal nyrefunktion, som samtidig får dabigatranetexilat og verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 150 mg én gang dagligt som 2 kapsler a 75 mg. Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, som samtidig får dabigatranetexilat og verapamil, bør det overvejes at reducere dosis af Pradaxa til 75 mg dagligt (se pkt. 4.2 og 4.4). Ved samtidig behandling med verapamil hos patienter med NVAF i forebyggende behandling af apopleksi og systemisk emboli og hos DVT/LE-patienter, bør dosis af Pradaxa reduceres til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.2). 36

37 Tæt klinisk overvågning anbefales ved kombination med verapamil, især ved forekomst af blødning og især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Ved indtagelse af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatranetexilat, blev der ikke observeret nogen betydningsfuld interaktion (stigning i C max med omkring 10 % og i AUC med omkring 20 %). Dette kan forklares ved, at absorptionen af dabigatran sker indenfor 2 timer (se pkt. 4.4). Clarithromycin: Hos raske frivillige blev der observeret en stigning i AUC med omkring 19 % og i C max med omkring 15 %, når clarithromycin (500 mg 2 gange dagligt) blev givet sammen med dabigatranetexilat, uden at dette havde indflydelse på den kliniske sikkerhed. Imidertid kan en klinisk relevant interaktion ikke udelukkes hos patienter, som samtidig får dabigatran og clarithromycin. Tæt monitorering, specielt hvis der forekommer blødning, især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, er nødvendig, når dabigatran-etexilat kombineres med clarithromycin. Ticagrelor: Administration af en enkelt dosis af 75 mg dabigatranetexilat og en initialdosis af ticagrelor på 180 mg medførte en stigning i AUC og C max for dabigatran på hhv. 1,73 og 1,95 gange (+73 % og +95 %). Efter multiple doser af 90 mg ticagrelor 2 gange dagligt blev eksponeringen for dabigatran øget 1,56 og 1,46 gange (+56 % og +46 %) for hhv. C max og AUC. Ved samtidig administration af en initialdosis på 180 mg ticagrelor og 110 mg dabigatranetexilat (i steady state) steg AUCτ,ss og C max for dabigatran henholdsvis 1,49 gange og 1,65 gange (+49 % og +65 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Når en initialdosis på 180 mg ticagrelor blev givet 2 timer efter 110 mg dabigatranetexilat (i steady state), blev forøgelsen af dabigatran-aucτ,ss og - C max reduceret 1,27 gange og 1,23 gange (+27 % og +23 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Forskudt indtagelse på 2 timer anbefales ved opstart af ticagrelor med en initialdosis på 180 mg. Ved samtidig behandling med 90 mg ticagrelor dagligt (vedligeholdelsesdosis) og 110 mg dabigatranetexilat steg den korrigerede dabigatran-aucτ,ss og -C max, henholdsvis 1,26 gange og 1,29 gange sammenlignet med dabigatranetexilat givet alene. Følgende potente P-gp-inhibitorer er ikke blevet klinisk undersøgt, men ud fra in vitro resultaterne kan en lignende effekt som med ketoconazol forventes: Itraconazol og ciclosporin, som er kontraindiceret (se pkt. 4.3). In vitro viser tacrolimus en hæmmende effekt på P-gp, som svarer til effekten af itraconazol og ciclosporin. Samtidig behandling med dabigatranetexilat og tacrolimus er ikke undersøgt klinisk. Dog antyder begrænsede kliniske data med et andet P-gp-substrat (everolimus), at tacrolimus hæmmer P-gp i mindre grad end potente P-gp-inhibitorer. På baggrund af disse data, frarådes samtidig administration med tacrolimus. Også posaconazol hæmmer i nogen grad P-gp, men det er ikke undersøgt klinisk. Ved samtidig administration af Pradaxa og posaconaxol bør udvises forsigtighed. P-gp-induktorer Samtidig indtagelse af P-gp-induktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) forventes at resultere i nedsatte dabigatran-koncentrationer og bør undgås (se pkt 4,4 og 5,2). Rifampicin: Ved præmedicinering med induktoren rifampicin i en dosis på 600 mg én gang dagligt i 7 dage sås et fald i C max og i AUC af dabigatran på henholdsvis 65,5 % og 67 %. Efter seponering af rifampicin aftog induktorvirkningen resulterende i en dabigatraneksponering tæt på referenceværdien på 7. dagen. Efter yderligere 7 dage sås ingen øget biotilgængelighed. 37

38 Andre lægemidler, der kan påvirke P-gp Proteaseinhibitorer, inklusive ritonavir og dets kombinationer med andre protease inhibitorer, påvirker P-gp (enten som inhibitor eller som induktor). De er ikke blevet undersøgt, og samtidig behandling med Pradaxa kan derfor ikke anbefales. P-gp-substrater Digoxin: I et studie med 24 raske, hvor Pradaxa blev givet samtidigt med digoxin, så man ingen ændringer i eksponeringen af digoxin og ingen klinisk relevante ændringer i eksponeringen af dabigatran. Samtidig administration af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRIer) eller selektive serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRIer) I RE-LY-studiet øgede SSRI og SNRI risikoen for blødning i alle behandlingsarmene. Gastrisk ph Pantoprazol: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og pantoprazol så man et fald i dabigatran-auc på ca. 30 %. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI) blev givet sammen med Pradaxa i kliniske studier, og samtidig PPI behandling syntes ikke at reducere virkningen af Pradaxa. Ranitidin: Samtidig indtagelse af ranitidin og Pradaxa havde ingen klinisk relevant virkning på omfanget af dabigatran-absorptionen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder / Kontraception hos mænd og kvinder Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med dabigatranetexilat. Fertilitet Der er ingen tilgængelige data for mennesker. I dyrestudier blev der observeret en påvirkning af fertiliteten i hundyr med færre implantationer og et øget præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). Der observeredes ingen andre påvirkninger af fertiliteten hos hundyr. Der observeredes ingen påvirkning af fertiliteten hos handyr. Hos rotter og kaniner sås nedsat fostervægt og embryoføtal levedygtighed samt en stigning i føtale afvigelser ved doser, der var toksiske for moderdyret (5 til 10 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). I det præ-og postnatale studie sås en øget føtal mortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyrene (en dosis svarende til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Graviditet Der er ikke tilstrækkelig data for behandling af gravide kvinder med dabigatranetexilat. Der er påvist reproduktionstoksicitet ved dyrestudier (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amning Der findes ingen kliniske data for effekten af Pradaxa på nyfødte, der ammes. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. 38

39 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Pradaxa påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Opsummering af sikkerhedsprofilen I alt patienter blev behandlet med mindst en dosis lægemiddel i 6 aktivt-kontrollerede studier med henblik på forebyggelse af VTE. Af disse blev behandlet med 150 mg eller 220 mg Pradaxa dagligt. I alt patienter blev behandlet med dabigatranetexilat i fase III-registreringsstudiet til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Af disse blev behandlet med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt, mens blev behandlet med 110 mg 2 gange dagligt. I alt patienter var inkluderet i sikkerhedsanalysen af dabigatranetexilat i de to aktivtkontrollerede DVT/LE-behandlingsstudier RE-COVER og RE-COVER II. Alle patienter fik dabigatranetexilatdosis på 150 mg 2 gange dagligt. I analysen er medtaget bivirkninger fra første indtagelse af dabigatranetexilat eller warfarin efter ophør af parenterel behandling (kun oral behandlingsperiode). Dette inkluderer alle bivirkninger, som forekom i løbet af behandling med dabigatran. For warfarin er alle bivirkninger inkluderet med undtagelse af de bivirkninger, der forekom i den overlappende periode mellem warfarin og parenterel behandling. I alt blev patienter behandlet i det aktivt-kontrollerede DVT/LE-forebyggelsesstudie RE-MEDY og det placebo-kontrollerede DVT/LE-forebyggelsesstudie RE-SONATE. Alle patienter fik 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt. Af patienterne behandlet efter elektiv hofte-eller knæoperationer (kortvarig behandling i op til 42 dage) oplevede ca 9 % bivirkninger, af patienter med atrieflimren behandlet for at forebygge apopleksi og systemisk emboli (langvarig behandling i op til 3 år) oplevede 22 % bivirkninger, og 14 % af patienter behandlet for DVT/LE samt 15 % af patienter i forebyggende behandling for DVT/LE oplevede bivirkninger. De oftest rapporterede bivirkninger er blødninger, der forekommer hos cirka 14 % af patienterne behandlet kortvarigt efter elektiv hofte-eller knæalloplastik, hos 16,6 % af patienterne med atrieflimren behandlet langvarigt for at forebygge apopleksi og systemisk emboli og hos 14,4 % af patienterne behandlet for DVT/LE. Derudover forekom blødning hos 19,4 % af patienterne i DVT/LEforebyggelsesstudiet RE-MEDY og hos 10,5 % af patienterne i DVT/LE-forebyggelsesstudiet RE- SONATE. Eftersom patientpopulationerne behandlet for de 3 indikationer ikke er sammenlignelige, og blødningerne er fordelt over flere organklasser (SOC), er en kortfattet beskrivelse af alvorlige og alle blødninger, opdelt efter indikation, angivet i tabel 5, 6, 7, 8 og 9 nedenfor. Selvom det forekom sjældent i kliniske studier, er der set alvorlig eller svær blødning, der uafhængigt af placering kan have invaliderende, livstruende eller dødelig udgang. Tabeloversigt af bivirkninger Tabel 4: Bivirkninger registreret i studierne for primær forebyggelse af VTE efter hofte-eller knæalloplastik, studiet for forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren, samt studier for behandling af DVT/LE og forebyggelse af recidiverende DVT/PE. Bivirkningerne er opstillet i henhold til SOC (systemorganklasse) og hyppighed i henhold til følgende klassifikation: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til, <1/10); ikke almindelig 39

40 ( 1/1.000 til, <1/100); sjælden ( 1/ til, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Tabel 4: Bivirkninger Systemorganklasse/ Standardbetegnelse Primær forebyggelse af VTE efter hofte-eller knæalloplastik Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren DVT/LEbehandling og forebyggelse af recidiver Blod og lymfesystem Anæmi Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Nedsat hæmoglobin Almindelig Ikke almindelig Ikke kendt Trombocytopeni Sjælden Ikke almindelig Sjælden Nedsat hæmatokrit Ikke almindelig Sjælden Ikke kendt Immunsystemet Lægemiddeloverfølsomhed Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Udslæt Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Pruritus Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Anafylaktisk reaktion Sjælden Sjælden Sjælden Angioødem Sjælden Sjælden Sjælden Urticaria Sjælden Sjælden Sjælden Bronkospasme Ikke kendt Ikke kendt Ikke kendt Nervesystemet Intrakraniel blødning Sjælden Ikke almindelig Sjælden Vaskulære sygdomme Hæmatom Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Blødning Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Sårblødning Ikke almindelig - Luftveje, thorax og mediastinum Næseblod Ikke almindelig Almindelig Almindelig Hæmoptyse Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Mave-tarm-kanalen Gastrointestinal blødning Ikke almindelig Almindelig Almindelig Abdominalsmerter Sjælden Almindelig Ikke almindelig Diarré Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Dyspepsi Sjælden Almindelig Almindelig Kvalme Ikke almindelig Almindelig Ikke almindelig Rektal blødning Ikke almindelig Ikke almindelig Almindelig Blødning fra hæmoroider Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Mavesår, inklusive Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig øsofagealt ulcus Gastroøsofagitis Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig Gastroøsofageal Sjælden Ikke almindelig Ikke almindelig reflukssygdom Opkastning Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Dysfagi Sjælden Ikke almindelig Sjælden Lever og galdeveje Unormal leverfunktion/unormal leverfunktionstest Forhøjet alaninaminotransferase Forhøjet aspartataminotransferase Almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig Ikke almindelig 40

41 Forhøjede leverenzymer Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Hyperbilirubinæmi Ikke almindelig Sjælden Ikke kendt Hud og subkutane væv Blødning i huden Ikke almindelig Almindelig Almindelig Knogler, led, muskler og bindevæv Hæmartrose Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Nyrer og urinveje Urogenital blødning, inklusive hæmaturi Ikke almindelig Almindelig Almindelig Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Blødning ved Sjælden Sjælden Sjælden injektionsstedet Blødning omkring kateter Sjælden Sjælden Sjælden Blodigt sekret Sjælden - Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Traumatisk blødning Ikke almindelig Sjælden Ikke almindelig Blødning fra Sjælden Sjælden Sjælden incisionsstedet Hæmatom efter procedure Ikke almindelig - - Blødning efter procedure Ikke almindelig - - Postoperativ anæmi Sjælden - - Sekretion efter procedure Ikke almindelig - - Sårsekret Ikke almindelig - - Kirurgiske og medicinske procedurer Sårdrænage Sjælden - - Drænage efter procedure Sjælden - - Primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi Blødning Tabel 5 viser antallet (%) af patienter, der fik bivirkningen blødning, under den VTE-forebyggende behandling i de to pivotale kliniske studier. Opdeling i henhold til dosis. Tabel 5: Antallet (%) af patienter, der fik bivirkningen blødning. Dabigatranetexilat, 150 mg én gang dagligt N (%) Dabigatranetexilat, 220 mg én gang dagligt N (%) Enoxaparin N (%) Behandlede patienter (100,0) (100,0) (100,0) Alvorlige blødninger 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Alle blødninger 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Definitionen af bivirkningen alvorlig blødning i RE-NOVATE og RE-MODEL studierne var følgende: letal blødning klinisk åbenlys blødning ud over forventet og forbundet med 20 g/l (sv.t. 1,24 mmol/l) fald i hæmoglobin, udover det forventede klinisk åbenlys blødning ud over forventet og førende til transfusion af 2 enheder pakkede celler eller fuldblod udover det forventede symptomatisk retroperitoneal, intrakraniel, intraokulær eller intraspinal blødning blødning, der kræver behandlingsophør blødning, der fører til re-operation. 41

42 Objektive målinger var påkrævet for retroperitoneale blødninger (ultralyd eller computertomografi (CT)-scanning) og for intrakranielle og intraspinale blødninger (CT-scanning eller Magnetisk Resonans Skanning). Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer Blødning Tabel 6 viser blødninger opdelt på alvorlige og alle blødninger i det pivotale studie, der undersøgte forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Tabel 6: Blødningsrelaterede hændelser fra et studie, der undersøgte forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter Alvorlig blødning 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) Intrakraniel blødning 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) GI blødning 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) Letal blødning 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Mindre blødning (13,16 %) (14,85 %) (16,37 %) Alle blødninger (14,78 %) (16,60 %) (18,39 %) Alvorlig blødning blev defineret til at omfatte mindst et af følgende kriterier: Blødning forbundet med en reduktion i hæmoglobin på mindst 20 g / l eller som medfører en transfusion af mindst 2 enheder af blod eller pakkede celler. Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ: intraokulær, intrakraniel, intraspinal eller intramuskulær med kompartment syndrom, retroperitoneal blødning, intra-artikulær blødning eller pericardial blødning. Alvorlig blødning blev klassificeret som livstruende, hvis et eller flere af følgende kriterier var opfyldt: Letal blødning; symptomatisk intrakraniel blødning; fald i hæmoglobin på mindst 50 g/l; transfusion af mindst 4 enheder blod eller pakkede celler; en blødning i forbindelse med hypotension, som kræver brug af intravenøs inotropiske agenser eller en blødning, der nødvendiggjorde kirurgisk indgreb. Patienter randomiseret til 110 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt eller 150 mg 2 gange dagligt, havde en signifikant lavere risiko for livstruende blødning og intrakraniel blødning i forhold til warfarin behandlede [p <0,05]. For begge doser af dabigatranetexilat var der også en statistisk signifikant lavere forekomst af alle blødninger. Patienter randomiseret til 110 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt havde en signifikant lavere risiko for alvorlige blødninger sammenlignet med warfarin (hazard ratio 0,81 [p = 0,0027]). Patienter randomiseret til 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt havde en signifikant højere risiko for alvorlige gastrointestinale blødninger sammenlignet med warfarin (hazard ratio 1,48 [p = 0,0005]. Denne virkning sås primært hos patienter 75 år. Den kliniske fordel ved dabigatran i forhold til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli og nedsat risiko for intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin er bevaret på tværs af individuelle subgrupper, f.eks. nedsat nyrefunktion, alder og samtidig behandling med medicin såsom trombocythæmmere eller P-gp-inhibitorer. Mens visse patient delpopulationer har en øget risiko for alle alvorlige blødninger, ved behandling med antikoagulantia, er der for dabigatran en øget risiko for GI blødning ved dabigatran, som typisk ses inden for de første 3-6 måneder af behandlingen. 42

43 Behandling af DVT og LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LEbehandling) Tabel 7: viser blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i de poolede data fra registreringsstudierne RE-COVER og RE-COVER II, hvor forekomsten af de primære sikkerhedsendepunkter alvorlig blødning, alvorlig (MBE) eller klinisk relevant blødning (CRBE) og alle blødninger var signifikant lavere end for warfarin ved et nominelt alfa-niveau på 5 %. Tabel 7: Blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i studierne RE-COVER og RE- COVER II Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) Patienter inkluderet i sikkerhedsanalysen Alvorlig blødning 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) Intrakraniel blødning 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) Alvorlig GI blødning 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93) Livstruende blødning 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) Alvorlig blødning/klinisk 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) relevant blødning Alle blødninger 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) Alle GI blødninger 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82) De anførte blødningshændelser inkluderer alle blødninger registreret fra første indtagelse af dabigatranetexilat eller warfarin efter ophør af parenterel behandling (kun oral behandlingsperiode). For dabigatran inkluderer det alle blødninger, som forekom i løbet af behandling med dabigatran. For warfarin gør det samme sig gældende med undtagelse af de blødninger, der forekom i den overlappende periode mellem warfarin og parenterel behandling. Definitionen af alvorlig blødning (major bleeding event, MBE) fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis. En blødning blev kategoriseret som en MBE, hvis mindst et af følgende kriterier var opfyldt: Letal blødning Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ, såsom intrakraniel, intraspinal, intraokulær, retroperitoneal, intriartikulær eller perikardial eller intramuskulær med kompartmentsyndrom. For at en blødning i et kritisk område eller kritisk organ kan klassificeres som MBE, skal den kunne tilknyttes en symptomatisk klinisk tilstand Blødning forårsaget af et fald i hæmaglobin på 20 g/l (1,24 mmol/l) eller mere eller medførende transfusion af 2 eller flere enheder fuldblod eller røde blodceller. Tabel 8 viser blødninger forekommet i registreringsstudiet RE-MEDY, der undersøgte forebyggelse af DVT og LE. Forekomsten af visse blødninger (MBE/CRBE; enhver blødning) var signifikant lavere ved et nominelt alfa-niveau på 5 % hos patienter, som fik dabigatranetexilat, sammenlignet med patienter behandet med warfarin. 43

44 Tabel 8: Blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i studiet RE-MEDY Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) Behandlede patienter Alvorlig blødning 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) Intrakraniel blødning 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Ikke mulig at beregne* Alvorlig GI blødning 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Ikke mulig at beregne* Livstruende blødning 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Ikke mulig at beregne* Alvorlig blødning/klinisk 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) relevant blødning Alle blødninger 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) Alle GI-blødninger 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) *HR er ikke mulig at beregne, da der ikke forekom nogen hændelse i denne kohort/behandling Definitionen af MBE fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis, som beskrevet under RE-COVER og RE-COVER II. Tabel 9 viser blødninger forekommet i registreringsstudiet RE-SONATE, der undersøgte forebyggelse af DVT og LE. Hyppigheden af MBE/CRBE og hyppigheden af enhver blødning var signifikant lavere ved et nominelt alfa-niveau på 5 % ved placebo, sammenlignet med dabigatranetexilat. Tabel 9: Blødninger forekommet under forebyggelse af DVT og LE i studiet RE-SONATE Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Placebo Hazard ratio vs. placebo (95 % konfidensinterval) Behandlede patienter Alvorlig blødning (0,3 %) 0 Ikke mulig at beregne* Intrakraniel blødning 0 0 Ikke mulig at beregne* Alvorlig GI blødning 2 (0,3 %) 0 Ikke mulig at beregne* Livstruende blødning 0 0 Ikke mulig at beregne* Alvorlig blødning/klinisk relevant blødning 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Alle blødninger 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) Alle GI-blødninger 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) *HR er ikke mulig at beregne, da der ikke forekom nogen hændelse i nogen af behandlingerne. Definitionen af MBE fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis, som beskrevet under RE-COVER og RE-COVER II. Myokardieinfarkt Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere risikofaktorer (SPAF). I RE-LY-studiet var den årlige rate af myokardieinfarkt numerisk øget fra 0,64 % (warfarin) til 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt) (se pkt. 5.1). Behandling af DVT og LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LE). I de 3 aktivt-kontrollerede studier rapporteredes en højere frekvens af MI hos patienter, der fik dabigatranetexilat, end hos patienter, der fik warfarin: 0,4 % vs. 0,2 % i de korterevarende RE- 44

45 COVER- og RE-COVER II-studier,og 0,8 % vs. 0,1 % i det længerevarende RE-MEDY-studie. Stigningen var statistisk signifikant i dette studie (p=0,022). I RE-SONATE-studiet, som sammenlignede dabigatranetexilat med placebo, var frekvensen for MI 0,1 % for patienter, der fik dabigatranetexilat, og 0,2 % for patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population (DVT/LE) I alt 9 unge patienter (i alderen 12 til < 18 år) med diagnosen primær VTE indgik i det kliniske studie ; de fik en oral initialdosis af dabigatranetexilat på 1,71 (± 10 %) mg/kg kropsvægt. Baseret på koncentrationen af dabigatran, bestemt ved fortyndet trombintid og klinisk evaluering, blev dosis justeret til en måldosis af dabigatranetexilat på 2,14 (± 10 %) mg/kg kropsvægt. I studiet oplevede 2 patienter (22,1 %) lette behandlingsrelaterede bivirkninger (gastroøsofageal reflux/abdominalsmerter; abdominalt ubehag) og 1 patient (11,1 %) oplevede en ikke-relateret alvorlig bivirkning (tilbagevendende VTE i benet) i post-behandlingsperioden > 3 dage efter ophør af dabigatranetexilatbehandling. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Doser af dabigatranetexilat ud over det anbefalede udsætter patienten for forøget risiko for blødning. Ved mistanke om overdosis kan koagulationstest hjælpe til at påvise en evt. blødningsrisiko (se pkt. 4.4 og 5.1). En kalibreret kvantitativ dtt test eller gentagne dtt målinger kan medvirke til at estimere forventede tidspunkter for, hvornår dabigatrankoncentrationen når bestemte niveauer (se pkt. 5.1), også i tilfælde, hvor yderligere foranstaltninger, f.eks. dialyse er blevet indledt. Overdreven antikoagulation kan kræve afbrydelse af Pradaxa-behandling. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen seponeres og kilden til blødningen undersøges. Da dabigatran hovedsageligt udskilles via nyrerne, skal tilstrækkelig diurese opretholdes. Afhængigt af den kliniske tilstand bør passende understøttende behandling, såsom kirurgisk hæmostase og erstatning af blodtab, foretages efter den ordinerende læges skøn. I tilfælde, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab), som modvirker Pradaxas farmakodynamiske virkning, tilgængelig (se pkt 4.4). Koagulationsfaktor-koncentrater (aktiveret eller ikke-aktiveret) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Der er nogen eksperimentel evidens, der understøtter, at ovennævnte præparater kan revertere dabigatrans antikoagulerende virkning. Der er dog kun meget få data om anvendeligheden i kliniske situationer og om den potentielle risiko for rebound tromboemboli. Koagulationstest kan blive upålidelige efter administration af ovenstående koagulationsfaktor-koncentrater. Testresultaterne bør tolkes med forsigtighed. Det bør tillige overvejes at administrere trombocytkoncentrater ved trombocytopeni, eller hvis langtidsvirkende trombocythæmmere har været anvendt. Al symptomatisk behandling skal gives ud fra lægens vurdering. I tilfælde af større blødninger bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert. Da der er en lav proteinbinding, kan dabigatran fjernes ved dialyse, men der forligger begrænset klinisk erfaring fra de kliniske studier, der kan demonstrere nytten heraf (se pkt. 5.2). 45

46 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: direkte trombin-hæmmere, ATC-kode: B01AE07 Virkningsmekanisme Dabigatranetexilat er et lav-molekylært prodrug, som ikke udviser nogen farmakologisk aktivitet. Efter oral indtagelse absorberes dabigatranetexilat hurtigt og omdannes til dabigatran via esterasekatalyseret hydrolyse i plasma og i leveren. Dabigatran er en potent, kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer, og er den i plasma aktive del af lægemidlet. Da trombin (serinprotease) fremmer ændringen af fibrinogen til fibrin i koagulationskaskaden, vil en hæmning af trombin forhindre udviklingen af tromber. Dabigatran hæmmer også frit trombin, fibrinbundet trombin og trombininduceret trombocytaggregation. Farmakodynamisk virkning In vivo- og ex vivo-dyrestudier i forskellige trombose-dyremodeller har vist, at dabigatran efter intravenøs administration har antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet, og det samme er påvist for dabigatranetexilat efter peroral indtagelse. Man har i fase II-studier fundet en klar korrelation mellem dabigatran-koncentrationen i plasma og graden af antikoagulerende effekt. Dabigatran forlænger trombintiden (TT), ECT og aptt. Den kalibrerede kvantitative fortyndede TT- (dtt-) test giver en estimeret dabigatranplasmakoncentration, der kan sammenlignes med de forventede dabigatran-plasmakoncentrationer. Når den kalibrerede dtt-analyse angiver en dabigatran-plasmakoncentration på eller under grænsen for kvantificering, bør yderligere en koagulationsanalyse overvejes såsom TT, ECT eller aptt. ECT kan give et direkte mål for aktiviteten af direkte trombinhæmmere. Den vidt udbredte test for aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) giver en tilnærmet angivelse for den opnåede antikoagulerende virkning ved behandling med dabigatran. Følsomheden af aptt-testen er dog begrænset, og testen er ikke anvendelig til præcis kvantificering af den antikoagulerende virkning - især ikke ved høje dabigatran-plasmakoncentrationer. Selvom høje aptt-værdier bør tolkes med forsigtighed, indikerer en høj aptt værdi, at patienten er antikoaguleret. Generelt kan det antages, at disse mål for antikoagulationsaktiviteten kan reflektere dabigatranniveauerne og være en hjælp til vurdering af blødningsrisikoen. Det vil sige, at en overskridelse af 90-percentilen for dabigatran-trough-niveauerne eller for en koagulationsanalyse - såsom aptt målt ved trough (se grænseværdier for aptt i pkt. 4.4, tabel 2) - anses for at være forbundet med en øget blødningsrisiko. Primær forebyggelse af VTE ved ortopædkirurgi Steady-state (efter dag 3), angivet som en geometrisk gennemsnitsværdi af peakplasmakoncentrationen målt ca. 2 timer efter indtagelse af 220 mg dabigatranetexilat, var 70,8 ng/ml med et interval på 35,2-162 ng/ml ( percentil). Dabigatrans geometriske gennemsnits-troughkoncentration, målt ved slutningen af et doseringsinterval (dvs. 24 timer efter en dosis på 220 mg dabigatran), var gennemsnitlig 22,0 ng/ml, med et interval på 13,0-35,7 ng/ml ( percentil) (se pkt. 4.4). I et studie udelukkende med patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance, CrCL ml/min), der fik dabigatranetexilat 150 mg en gang dagligt, var dabigatrans geometriske gennemsnits-trough-koncentration, målt ved slutningen af doseringsintervallet gennemsnitligt 47,5 ng/ml, med et interval på 29,6-72,2 ng/ml ( percentil). 46

47 Hos patienter, der fik 220 mg dabigatranetexilat én gang dagligt til forebyggelse af VTE efter hofteeller knæalloplastik, gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (20-28 timer efter den forrige dosis) (se pkt. 4.4 og 4.9) var 67 ng/ml 90-percentilen for aptt ved trough (20-28 timer efter den forrige dosis) var 51 sekunder, hvilket er 1,3 gange den øvre normalgrænse. ECT blev ikke målt hos patienter, der fik 220 mg dabigatranetexilat én gang dagligt til forebyggelse af VTE efter hofte- eller knæalloplastik. Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer (SPAF) Steady-state (ved 2 gange daglig dosering), angivet som geometrisk gennemsnitsværdi af peakplasmakoncentrationen målt ca. 2 timer efter indtagelse af 150 mg 2 gange daglig dabigatranetexilat, var 175 ng/ml med et interval på ng/ml ( percentil). Dabigatrans geometriske gennemsnits trough-koncentration, målt om morgenen ved slutningen af et doseringsinterval (dvs. 12 timer efter aftendosen på 150 mg dabigatran), var i gennemsnit 91,0 ng/ml, med et interval på 61,0-143 ng/ml ( percentil). For patienter med NVAF, der fik 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli, gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var ca. 200 ng/ml, en ECT ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis), forhøjet ca. 3 gange i forhold til den øvre normalgrænse, svarer til 90-percentilen for den observerede ECT-forlængelse på 103 sekunder, en aptt-ratio, der er større end 2 gange den øvre normalgrænse (aptt-forlængelse på ca. 80 sekunder), ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) svarer til 90-percentilen for observationerne. Behandling af DVT og LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LE) Hos patienter i behandling for DTV og LE med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt var den geometriske gennemsnits-trough-koncentration, målt i løbet af timer efter dosering, i slutningen af dosisintervallet (dvs. 12 timer efter aftendosis på 150 mg dabigatran), 59,7 ng/ml med et interval på 38,6-94,5 ng/ml (25-75-percentil). For behandling af DVT og LE med dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var ca. 146 ng/ml, en ECT ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) forhøjet ca. 2,3 gange i forhold til baseline, svarer til 90-percentilen for den observerede ECT-forlængelse på 74 sekunder, 90-percentilen for aptt ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var 62 sekunder, hvilket er 1,8 gange længere end ved baseline. Der foreligger ingen farmakokinetiske data for patienter i forebyggende behandling for recidiverende DVT og LE med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt. Klinisk virkning og sikkerhed Etnicitet Der er ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle mellem kaukasiske, afro-amerikanske, latin-amerikanske, japanske eller kinesiske patienter. Kliniske studier med forebyggelse af VTE ved større led-alloplastikoperationer: I 2 store randomiserede, dobbeltblinde, dosisbekræftende studier med parallelgrupper, hvor patienterne gennemgik en større elektiv, ortopædkirurgisk operation (total knæalloplastik eller total 47

48 hoftealloplastik), blev de randomiseret til behandling med Pradaxa eller enoxaparin. Pradaxa blev givet i en dosis på 75 mg eller 110 mg 1-4 timer efter afsluttet operation. Dette blev efterfulgt af 150 mg eller 220 mg én gang dagligt, forudsat at hæmostasen var sikret. Enoxaparin blev givet i en dosis på 40 mg dagen før operationen og dagligt derefter. I RE-MODEL (knæalloplastik) var behandlingstiden 6-10 dage og i RE-NOVATE (hoftealloplastik) dage. I alt blev patienter (knæ) og (hofte) behandlet. Det primære endepunkt for begge studier var den samlede forekomst af VTE (inklusive lungeemboli, proksimal og distal DVT, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk (påvist ved rutineflebografi) samt alle dødsfald uanset årsag. Et sekundært endepunkt, som betragtes med større klinisk relevans, var kombinationen af alvorlig VTE (inklusive lungeemboli og proksimal DVT påvist ved rutine-flebograf, hvad enten VTE var symptomatisk eller asymptomatisk) og VTE-relateret død. Resultaterne fra begge studier viste, at den antitrombotiske effekt af Pradaxa 220 mg og 150 mg ved total VTE og død uanset årsag statistisk set var non-inferior i forhold til enoxaparin. Ved 150 mg dabigatran var den procentuelle forekomst af alvorlige Ved 150 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlig VTE og VTE-relateret død en anelse ringere end for enoxaparin (tabel 10). Ved en dosis på 220 mg dabigatran var punktestimatet for alvorlige VTE og VTE-relateret død en anelse bedre end for enoxaparin (tabel 10). I de kliniske studier havde patientpopulationen en gennemsnitsalder på > 65 år. Der var ingen forskelle mellem mænd og kvinder i de kliniske fase 3-studier med hensyn til effekt og sikkerhed. I den undersøgte patientpopulation i RE-MODEL og RE-NOVATE (5539 behandlede patienter) havde 51 % samtidig hypertension, 9 % samtidig diabetes, 9 % samtidig koronararterie-sygdom og 20 % havde samtidig dårlig venefunktion. Ingen af disse sygdomme havde indflydelse på dabigatrans effekt på primær forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) ved ortopædkirurgi eller blødningstilfælde. De data, der vedrører alvorlig VTE og VTE-relateret død er sammenlignelige mht det primære endepunkt. Dette fremgår af tabel 10. De data, der vedrører endepunktet for kombinationen af VTE og mortalitet uanset årsag, fremgår af tabel 11. De data, der vedrører endepunktet blødninger, og som er vurderet til at være alvorlige, fremgår af tabel

49 Tabel 10:Analyse af alvorlig VTE og VTE-relateret mortalitet i behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske studier RE-MODEL og RE-NOVATE Studier Dabigatranetexilat 220 mg 1 gang dagligt Dabigatranetexilat 150 mg 1 gang dagligt Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,78 1,09 95 % konfidensinterval 0,48; 1,27 0,70; 1,70 RE-MODEL (knæ) N Forekomst (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,73 1,08 95 % konfidensinterval 0,36; 1,47 0,58; 2,01 Tabel 11: Analyse af total VTE og dødsfald uanset årsag under behandlingsperioden i de ortopædkirurgiske studier RE-MODEL og RE-NOVATE Studier Dabigatranetexilat 220 mg 1 gang dagligt Dabigatranetexilat 150 mg 1 gang dagligt Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) N Forekomst (%) 53 (6,0) 75 (8,6) 60 (6,7) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,9 1,28 95 % konfidensinterval (0,63; 1,29) (0,93; 1,78) RE-MODEL (knæ) N Forekomst (%) 183 (36,4) 213 (40,5) 193 (37,7) Hazard ratio sammenlignet med enoxaparin 0,97 1,07 95 % konfidensinterval (0,82; 1,13) (0,92; 1,25) Tabel 12:Alvorlige blødningstilfælde set i henholdsvis RE-MODEL- og RE-NOVATE-studierne Studier Dabigatranetexilat 220 mg 1 gang dagligt Dabigatranetexilat 150 mg 1 gang dagligt Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE (hofte) Behandlede patienter, N Antal alvorlige 23 (2,0) 15 (1,3) 18 (1,6) blødningstilfælde N (%) RE-MODEL (knæ) Behandlede patienter, N Antal alvorlige blødningstilfælde N (%) 10 (1,5) 9 (1,3) 9 (1,3) 49

50 Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer Den kliniske evidens for effekten af dabigatranetexilat er fra RE-LY-studiet (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy) et multicenter, multinationalt, randomiseret parallel gruppestudie med 2 blindede doser af dabigatranetexilat (110 mg og 150 mg 2 gange dagligt) sammenlignet med open-label warfarin hos patienter med atrieflimren med moderat til høj risiko for apopleksi og SE. Det primære mål med dette studie var at fastslå, om dabigatranetexilat var noninferior til warfarin i at reducere forekomsten af det sammensatte endepunkt af apopleksi og SE. Statistisk superioritet blev også analyseret. I RE-LY-studiet blev i alt patienter randomiseret. Disse havde en gennemsnitsalder på 71,5 år og en gennemsnitlig CHADS 2 score på 2,1. I patientpopulationen var 64 % mænd, og 70 % var kaukasiske og 16 % asiatiske. For patienter randomiseret til warfarin var den gennemsnitlige tid til opnået terapeutisk niveau (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (median TTR 67 %). RE-LY-studiet viste, at dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt er non-inferior til warfarin ved forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren og medfører en reduceret risiko for intrakraniel blødning, totalblødning og alvorlige blødninger. En dosis på 150 mg 2 gange dagligt reducerer signifikant risikoen for iskæmisk og hæmoragisk apopleksi, vaskulær død, intrakraniel blødning og totalblødning i forhold til warfarin. Antallet af alvorlige blødninger med denne dosis var sammenligneligt med warfarin. Antallet af myokardieinfarkter var med dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt og 150 mg 2 gange dagligt lidt forhøjet, når sammenlignet med warfarin (hazard ratio 1,29, p=0,0929 og hazard ratio 1,27, p=0,1240, henholdsvis). Med en forbedret overvågning af INR vil de observerede fordele ved dabigatranetexilat aftage i forhold til warfarin. Tabel viser i detaljer de vigtigste resultater i den samlede population: Table 13: Opgørelse af første forekomst af apopleksi eller systemisk emboli (primært endepunkt) i studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilat110 mg Dabigatranetexilat150 mg Warfarin 2 gange dagligt 2 gange dagligt Randomiserede patienter, N Apopleksi og/eller systemisk emboli Forekomst (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72) Hazard ratio 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p value superiority p=0,2721 p= % refererer til den årlige event rate 50

51 Tabel 14: Opgørelse af første forekomst af iskæmisk eller hæmoragisk apopleksi i løbet af studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter Apopleksi Forekomst (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Hazard ratio 0,91 (0,74-1,12) 0,64 (0,51-0,81) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3553 0,0001 Systemisk emboli Forekomst (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Hazard ratio 0,71 (0,37-138) 0,61 (0,30-1,21) sammenlignet med. warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3099 0,1582 Iskæmisk apopleksi Forekomst (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Hazard ratio 1,13 (0,89-1,42) 0,76 (0,59-0,98) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3138 0,0351 Hæmoragisk apopleksi Forekomst (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Hazard ratio 0,31 (0,17-0,56) 0,26 (0,14-0,49) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,0001 < 0,0001 % refererer til den årlige event rate Tabel 15: Opgørelse af dødsfald uanset årsag (all cause mortality) og kardiovaskulær mortalitet i studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter Dødsfald uanset årsag Forekomst (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Hazard ratio 0,91 (0,80-1,03) 0,88 (0,77-1,00) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,1308 0,0517 Vaskulær mortalitet Forekomst (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Hazard ratio 0,90 (0,77-1,06) 0,85 (0,72-0,99) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,2081 0,0430 % refererer til den årlige event rate Tabel viser resultater af de primære sikkerhedsendepunkter i relevante delpopulationer: For de primære endepunkter apopleksi og systemisk emboli fandt man for alle delpopulationer (såsom alder, vægt, køn, nyrefunktion, etnicitet, mv.) samme risikoreduktion sammenlignet med warfarin. 51

52 Tabel 16: Hazard ratio og 95 % CI for apopleksi/systemisk emboli i delpopulationer Endepunkt Dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Alder (år) < 65 1,10 (0,64-1,87) 0,51 (0,26-0,98) 65 og < 75 0,86 (0,62-1,19) 0,67 (0,47 095) 75 0,88 (0,66-1,17) 0,68 (0,50-0,92) 80 0,68 (0,44-1,05) 0,67 (0,44-1,02) CrCL (ml/min) 30 og < 50 0,89 (0,61-1,31) 0,48 (0,31-0,76) 50 og < 80 0,91 (0,68-1,20) 0,65 (0,47-0,88) 80 0,81(0,51-1,28) 0,69 (0,43-1,12) Alder havde en indvirkning på det primære sikkerhedsendepunkt alvorlig blødning. Den relative risiko for blødning ved behandling med dabigatran sammenlignet med warfarin var større med stigende alder. Den relative risiko var størst hos patienter 75 år. Samtidig behandling med trombocythæmmerne ASA eller clopidogrel ca. fordobler MBE-raterne for både dabigatranetexilat og warfarin. Der var ingen signifikant indvirkning på behandlingseffekten mellem subgrupper af forskellig nyrefunktionsstatus og CHADS 2 -score. Tabel 17: Hazard ratio og 95 % CI for alvorlige blødninger i delpopulationer Endepunkt Dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Alder (år) < 65 0,32 (0,18-0,57) 0,35 (0,20-0,61) 65 og < 75 0,71 (0,56-0,89) 0,82 (0,66-1,03) 75 1,01 (0,84-1,23) 1,19 (0,99-1,43) 80 1,14 (0,86-1,51) 1,35 (1,03-1,76) CrCL (ml/min) 30 og < 50 1,02 (0,79-1,32) 0,94 (0,73-1,22) 50 og < 80 0,75 (0,61-0,92) 0,90 (0,74-1,09) 80 0,59 (0,43-0,82) 0,87 (0,65-1,17) Brug af ASA 0,84 (0,69-1,03) 0,97 (0,79-1,18) Brug af clopidogrel 0,89 (0,55-1,45) 0,92 (0,57-1,48) RELY-ABLE (langtids-multicenterstudie med fortsat dabigatranbehandling for patienter med atrieflimren, som havde fuldført RE-LY-studiet) Opfølgningsstudiet for RE-LY (RELY-ABLE) indsamlede yderligere sikkerhedsoplysninger fra en gruppe patienter i fortsat behandling med samme dosis dabigatranetixilat som i RE-LY studiet. Patienter kunne indkluderes i RELY-ABLE, hvis de ikke havde afbrudt studiemedicinen permanent efter sidste RE-LY-besøg. De inkluderede patienter fortsatte med samme dobbeltblindede dabigatranetexilatdosis i op til 43 måneder efter RE-LY (samlet gennemsnitlig opfølgning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år) patienter blev inkluderet, svarende til 49 % af de dabigatranbehandlede patienter i RE-LY og til 86 % af de RELY-ABLE-inkluderbare patienter. Gennem de yderligere 2,5 års behandling i RELY-ABLE, med en maksimal eksponering på over 6 år (total eksponering i RELY + RELY-ABLE) bekræftedes langtids-sikkerhedsprofilen for dabigatranetexilat for begge studiedoser, hhv. 110 mg to gange dagligt og 150 mg to gange dagligt. Der observeredes ikke nye bivirkninger. Hyppigheden af alvorlig blødning og andre blødningstilfælde var i overensstemmelse med den, der blev set i RE-LY. 52

53 Pædiatrisk population Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Pradaxa hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af tromboemboliske tilfælde (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Etnisk oprindelse (SPAF) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter. Klinisk virkning og sikkerhed (DVT/LE-behandling) Behandling af DVT og LE hos voksne (DVT/LE-behandling) Virkning og sikkerhed hos patienter med akut DVT og/eller LE blev undersøgt i to multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, parallelgruppe, dublikat-studier, RE-COVER og RE-COVER II. Disse studier sammenlignede dabigatranetexilat (150 mg 2 gange dagligt) med warfarin (behandlingsmål INR 2,0-3,0). Det primære mål var, om dabigatranetexilat var non-inferior i forhold til warfarin til reduktion af forekomsten af det sammensatte primære endepunkt, recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE og relateret død indenfor den 6 måneder lange behandlingsperiode. I alt patienter blev randomiseret i de poolede RE-COVER og RE-COVER II-studier, og patienter blev behandlet. I behandlingperioden på 174,0 dage med fast dabigatrandosis blev koagulationen ikke monitoreret. Patienter randomiseret til warfarin var i det terapeutiske interval (INR 2,0 til 3,0) i gennemsnit 60,6 % af tiden. Studierne viste, at dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt er non-inferior til warfarin (noninferioritet for RE-COVER og RE-COVER II var 3,6 i risiko-forskel og 2,75 for hazard ratio). Tabel 18: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE er summen af DVT og/eller LE) for de poolede studier RE-COVER og RE-COVER II indtil slutningen af efterbehandlingsperioden. Dabigatranetexilat Warfarin 150 mg 2 gange dagligt Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk VTE og VTE-relateret død 68 (2,7 %) 62 (2,4 %) Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) 1,09 (0,77; 1,54) Sekundære virkningsendepunkter Recidiverende symptomatisk VTE og død uanset årsag 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) 95 % konfidensinterval 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Symptomatisk DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) 95 % konfidensinterval 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Symptomatisk LE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) 95 % konfidensinterval 0,70; 1,54 0,67; 1,49 VTE relateret død 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) 95 % konfidensinterval 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Død uanset årsag 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) 95 % konfidensinterval 1,49; 2,62 1,52; 2,66 53

54 Etnisk oprindelse (DVT/LE-behandling) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter. Pædiatrisk population (DVT/LE-behandling) Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Pradaxa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til DVT/LE-behandling (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Farmakokinetiske og -dynamiske parametre blev undersøgt i et open-label studie af sikkerhed og tolerance hos 9 unge raske (12 til < 18 år), der fik dabigatranetexilat 2 gange dagligt i 3 sammenhængende dage (i alt 6 doser) umiddelbart efter afslutning af standard-antikoagulansbehandling. Alle patienter fik initialt 1,71 (± 10 %) mg/kg kropsvægt dabigatranetexilat (80 % af voksendosis på 150 mg/70 kg justeret i forhold til patientens vægt). Ud fra koncentrationen af dabigatran og en klinisk evaluering blev dosis efterfølgende justeret til måldosis af dabigatranetexilat på 2,14 (± 10 %) mg/kg kropsvægt (100 % af voksendosis justeret i forhold til patientens vægt). Hos denne lille gruppe af unge var dabigatranetexilatkapsler tilsyneladende tolereret, idet kun 2 patienter rapporterede tre lette og kortvarige gastrointestinale bivirkninger. 72 timer efter behandlingsstart (formodet dabigatran-trough-niveau ved steady state eller tæt på steady state-betingelser) var koagulationen kun en smule forlænget med henholdsvis en aptt med maksimum 1,60 gange, ECT 1,86 gange og Hemoclot TT (Anti-FIIa) 1,36 gange. Plasmakoncentrationen af dabigatran ved slutdoser på mellem 100 mg og 150 mg (gennemsnitsdosis normaliseret ved total dabigatranplasmakoncentration på 0,493 ng/ml/mg), observeret efter 72 timer, var relativt lave, mellem 32,9 ng/ml og 97,2 ng/ml. Klinisk virkning og sikkerhed (forebyggelse af DVT/LE) Forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne I 2 randomiserede, dobbeltblinde, parallelgruppe-studier indgik tidligere antikoagulansbehandlede patienter. I RE-MEDY, som er et warfarinkontrolleret studie, indgik patienter tidligere behandlet i 3 til 12 måneder og med behov for yderligere antikoagulansbehandling og i RE-SONATE, som er et placebokontrolleret studie, indgik patienter tidligere behandlet i 6 til 18 måneder med vitamin K- antagonist. Formålet med RE-MEDY-studiet var at sammenligne virkning og sikkerhed af oral dabigatranetexilat (150 mg 2 gange dagligt) overfor warfarin (behandlingsmål for INR: 2,0-3,0) ved langtidsbehandling og forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE. I alt randomiseredes patienter, og patienter blev behandlet. Varigheden af dabigatranetexilat-behandlingen varierede fra 6 til 36 måneder (gennemsnit 535,0 dage). Patienter randomiseret til warfarin var i det terapeutisk interval (INR 2,0-3,0) i gennemsnit 64,9 % af tiden. RE-MEDY viste, at behandling med dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt er non-inferior i forhold til warfarin; non-inferioritetsmargin: 2,85 for hazard ratio og 2,8 i risiko-forskel. 54

55 Tabel 19: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE er summen af DVT og/eller LE) indtil afslutning af post-behandlingsperioden for RE-MEDY-studiet. Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk VTE og VTE-relateret død 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) Hazard ratio vs warfarin (95 % konfidensinterval) 1,44 (0,78; 2,64) Non-inferioritetsmargin 2,85 Patienter med bivirkning ved måneder Samlet risiko ved 18 måneder 1,7 1,4 (%) Risikoforskel vs. warfarin (%) 0,4 95 % konfidensinterval Non-inferioritetsmargin 2,8 Sekundære virkningsendepunkter Recidiverende symptomatisk VTE og død uanset årsag 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) 95 % konfidensinterval 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Symptomatisk DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) 95 % konfidensinterval 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Symptomatisk LE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) 95 % konfidensinterval 0,34; 1,28 0,11; 0,82 VTE-relateret død 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Død uanset årsag 17 (1,2 %) 19 (1,3%) 95 % konfidensinterval 0,69; 1,90 0,80; 2,07 Formålet med RE-SONATE-studiet var at vurdere dabigatranetexilats superioritet overfor placebo ved forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE hos patienter tidligere behandlet med VKA i 6 til 18 måneder. Den tilsigtede behandling var 6 måneders dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt uden behov for monitorering. RE-SONATE viste, at dabigatranetexilat var superior overfor placebo til forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT/LE inklusive uforklarlig død i behandlingsperioden (p<0,0001), med en risikoreduktion på fra 5,6 % til 0,4 % (relativ risikoreduktion på 92 % baseret på hazard ratio). Alle sekundære analyser og sensitivitetsanalyser af det primære endepunkt og alle sekundære endepunkter viste, at dabigatranetexilat var superior overfor placebo. RE-SONATE-studiet inkluderede en opfølgende observationsperiode på 12 måneder efter endt behandling. Virkningen af dabigatranetexilat blev fastholdt, hvilket indikerer, at der efterfølgende var en virkning af dabigatranetexilat i 12 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound-effekt. Ved afslutningen af observationsperioden havde 6,9 % af de dabigatranbehandlede patienter haft en VTE mod 10,7 % af patienterne i placebogruppen (hazard ratio 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p=0,0082). 55

56 Tabel 20: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE er summen af DVT og/eller LE) indtil afslutningen af post-behandlingsperioden for RE-SONATE studiet. Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Placebo Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk VTE og VTE-relateret død 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) Hazard ratio vs. placebo (95 % konfidensinterval) 0,08 (0,02; 0,25) p-værdi for superioritet < 0,0001 Sekundærevirkningsendepunkter: Recidiverende symptomatisk VTE og død uanset årsag 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) 95 % konfidensinterval 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Symptomatisk DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) 95 % konfidensinterval 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Symptomatisk LE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,82 1,16; 3,52 VTE-relateret død 0 (0) 0 (0) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Uforklarlig død 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Død uanset årsag 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Etnisk oprindelse (forebyggelse af DVT/LE) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter, Pædiatrisk population (forebyggelse af DVT/LE) Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Pradaxa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til DVT/LE-behandling (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Kliniske studier med forebyggelse af tromboemboli hos patienter med kunstige hjerteklapper: Et fase II-studie undersøgte dabigatranetexilat og warfarin hos i alt 252 patienter, som enten: - nyligt havde fået udskiftet en hjerteklap (i forbindelse med det aktuelle hospitalsophold) eller - for mere end 3 måneder siden har fået udskiftet en hjerteklap Der blev observeret flere tromboemboliske hændelser (hovedsageligt apopleksi og symptomatisk/asymptomatisk hjerteklaptrombose) og flere blødningstilfælde ved behandling med dabigatranetexilat end med warfarin. Hos de nyligt opererede patienter blev der overvejende set større blødninger som hæmoragiske perikardie-effusioner, specielt hos patienter, som startede behandling med dabigatranetexilat hurtigt (på dag 3) efter udskiftning af hjerteklap (se pkt. 4.3). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration omdannes dabigatranetexilat hurtigt og fuldstændigt til den i plasma aktive form dabigatran. Den væsentligste metaboliske reaktion er en esterasekatalyseret hydrolyse af prodruget dabigatranetexilat til det aktive molekyle dabigatran. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter peroral indtagelse af Pradaxa var ca. 6,5 %. 56

57 Efter oral administration af Pradaxa til raske frivillige ses en hurtig stigning i plasmakoncentrationen og C max opnås i løbet af 0,5-2,0 timer efter administration. Absorption Absorptionen af dabigatranetexilat 1-3 timer efter afsluttet operation påvistes i et absorptionsstudie at være relativ langsom sammenlignet med det, man så hos raske frivillige. Studiet viste tillige en jævn plasmakoncentrationstids-kurve uden store stigninger i den maksimale plasmakoncentration. C max blev opnået 6 timer efter administration i den postoperative fase pga. faktorer som fx anæstesi, gastrointestinal parese og kirurgiske eftervirkninger, uafhængigt af den orale lægemiddelformulering. Et andet studie viste, at langsom og forsinket absorption normalt kun ses på operationsdagen. De efterfølgende dage er absorptionen af dabigatran hurtig med C max opnået 2 timer efter lægemiddeladministration. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af dabigatranetexilat, men forsinker tiden til maksimumkoncentration i plasma med 2 timer. Den orale biotilgængelighed kan være øget med 75 % efter en enkelt dosis og med 37 % ved steady state efter gentagne doser, hvis pellets indtages uden HPMC-kapselskallen i forhold til indtagelse af en hel kapsel. For at undgå en utilsigtet øget biotilgængelighed af dabigatranetexilat bør hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)-kapslerne derfor altid indtages uåbnede, og patienterne bør oplyses om ikke at åbne kapslerne for at indtage pellets alene (f.eks. drysse dem over maden eller hælde dem i drikkevarer) (se pkt. 4.2.). Distribution Proteinbinding af dabigatran er lav (34-35 %) og koncentrationsuafhængig. Distributionsvolumen var l, hvilket overstiger mængden af den samlede kropsvæske og antyder en moderat vævsdistribution af dabigatran. C max og AUC var dosisproportionale. Plasmakoncentration for dabigatran viste en bieksponentiel nedbrydning med en middel halveringstid på 11 timer hos raske ældre. Efter gentagen indtagelse observeredes en terminal halveringstid på timer. Halveringstiden (T ½ ) var uafhængig af dosis. Halveringstiden forlænges ved nedsat nyrefunktion, som vist i tabel 21. Biotransformation Metabolisering og elimination af dabigatran blev undersøgt hos raske, mænd efter en enkelt intravenøs dosis radioaktivt mærket dabigatran. Efter en intravenøs dosis blev radioaktiviteten stammende fra dabigatran primært udskilt med urinen (85 %). Udskillelse gennem fæces udgjorde ca. 6 % af den administrerede dosis. 168 timer efter administration lå genindvindingen af den samlede radioaktivitet på % af den administrerede dosis. Dabigatran konjugeres under dannelse af farmakologisk aktive acylglucuronider. Der findes fire positionelle isomerer, 1-O, 2-O, 3-O og 4-O-acylglucuronid, som hver tegner sig for mindre end 10 % af den samlede dabigatran i plasma. Kun med meget sensitive analytiske metoder kunne der identificeres spor af andre metabolitter. Dabigatran udskilles primært i uændret form med urinen med en hastighed på ca. 100 ml/min, svarende til den glomerulære filtrationshastighed. Specielle populationer Nedsat nyrefunktion I fase-i studie var eksponering (AUC) af dabigatran efter oral administration af Pradaxa er ca. 2,7 gange højere hos frivillige med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL mellem ml/min) end hos dem uden nedsat nyrefunktion. Hos nogle få frivillige med svært nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) var eksponeringen (AUC) af dabigatran ca. 6 gange højere og halveringstiden ca. 2 gange længere end det, man så hos en population uden nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). 57

58 Table 21: Halveringstid for total dabigatran hos raske og hos patienter med nedsat nyrefunktion. Glomerulær filtrationshastighed (CrCL) [ml/min] gmean (gcv %; range) halveringstid [h] 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 50-< 80 15,3 (42,7 %;11,7-34,1) 30-< 50 18,4 (18,5 %;13,3-23,0) 30 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Derudover blev dabigatraneksponering (ved trough og peak) vurderet i et prospektivt, open-label, randomiseret, farmakokinetisk studie hos NVAF-patienter med svært nedsat nyrefunktion (defineret som kreatininclearance [CrCL] ml/min), der fik dabigatranetexilat 75 mg to gange dagligt. Dette behandlingsregime førte til en geometrisk gennemsnitlig trough-koncentration på 155 ng/ml (gcv 76,9 %), målt straks før administration af den næste dosis, og til en geometrisk gennemsnitlig peakkoncentration på 202 ng/ml (gcv 70.6 %), målt to timer efter administration af den sidste dosis. Elimination af dabigatran ved hæmodialyse blev undersøgt hos 7 patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) uden atrieflimren. Dialysen blev udført med en dialysatgennemstrømningshastighed på 700 ml/min, var af fire timers varighed og med en blodgennemstrømningshastighed på enten 200 ml/min eller ml/min. Dette resulterede i en reduktion af dabigatrankoncentrationerne på henholdsvis 50 % og 60 %. Mængden af aktivt stof, der fjernes ved dialyse, er proportional med blodgennemstrømningshastigheden op til en blodgennemstrømningshastighed på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulationsaktivitet aftog med faldende plasmakoncentration, og proceduren havde ingen indvirkning på de farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold. Den mediane CrCl i RE-LY var 68,4 ml/min. Hos næsten halvdelen (45,8 %) af RE-LY patienterne var CrCl > 50- < 80 ml/min. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl mellem ml/min) havde i gennemsnit mellem 2,29 gange og 1,81 gange højere præ- og post-dosis dabigatranplasmakoncentrationer, i forhold til patienter uden nedsat nyrefunktion (CrCl 80 ml/min). Den gennemsnitlige CrCL i RE-COVER-studiet var 100,4 ml/min. 21,7 % havde let nedsat nyrefunktion (CrCL > 50 - < 80 ml/min), og 4,5 % havde moderat nedsat nyrefunktion (CrCL mellem 30 og 50 ml/min). Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion havde ved steady state gennemsnitligt henholdsvis 1,8 gange og 3,6 gange højere dabigatran-trough-koncentration sammenlignet med patienter med CrCL > 80 ml/min. Tilsvarende værdier for CrCL sås i RE-COVER II. Den gennemsnitlige CrCL i RE-MEDY- og RE-SONATE-studierne var henholdsvis 99,0 ml/min og 99,7 ml/min. Henholdsvis 22,9 % og 22,5 % af patienterne havde CrCL > 50-< 80 ml/min, og henholdsvis 4,1 % og 4,8 % havde CrCL mellem 30 og 50 ml/min i RE-MEDY- og RE-SONATEstudierne. Ældre patienter Specifikke farmakokinetiske fase I-studier viste, at hos ældre er AUC % større og C max mere end 25 % højere end hos unge. Alderens indflydelse på dabigatrans kinetik blev bekræftet i RE-LY-studiet med en cirka 31 % højere trough-koncentration for patienter 75 år og med omkring 22 % lavere trough-koncentration hos patienter < 65 år sammenlignet med patienter mellem 65 og 75 år (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat leverfunktion Man så ingen ændring i dabigatran-eksponering hos 12 patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) sammenlignet med 12 kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4). 58

59 Vægt For patienter, der vejer > 100 kg, var trough-koncentrationen 20 % lavere sammenlignet med patienter på kg. For de fleste patienter (80,8 %), der vejede > kg sås ingen forskellig indvirkning. (se pkt. 4.2 og 4.4). For patienter < 50 kg er kun begrænsede data tilgængelige. Køn Hos kvinderne i det primære VTE forebyggelsesstudie sås, at eksponeringen til aktiv stof var ca % højere der anbefales ingen dosisjustering. Hos kvindelige AF-patienter måltes i gennemsnit 30 % højere trough og post-dosis koncentrationer. Der anbefales ingen dosisjustering (se pkt. 4.2). Etnisk oprindelse Der er ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle i dabigatrans kinetik eller dynamik mellem kaukasiske, afro-amerikanske, latin-amerikanske, japanske eller kinesiske patienter. Farmakokinetiske interaktioner: Dabigatranetexilat, som er et prodrug, er substrat for efflukstransporteren P-gp, hvilket ikke er tilfældet for dabigatran. Derfor har man undersøgt betydningen af samtidig behandling med P-gptransporter-inhibitorer (amiodaron, verapamil, clarithromycin, kinidin, dronedaron, ticagrelor og ketoconazol) og induktorer (rifampicin) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5). In vitro-interaktionsstudier viste ingen hæmning eller induktion af de vigtigste isoenzymer af cytokrom P450. Dette er bekræftet i in vivo-studier med raske frivillige, som ikke viste interaktion mellem dabigatran og følgende aktive stoffer: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gptransporterinteraktion) og diclofenac (CYP2C9). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ud fra konventionelle prækliniske studier for sikkerhed, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet ses ikke nogen speciel risiko for mennesker. De virkninger, der blev observeret i de udførte toksiske studier med gentagen indtagelse skyldtes udelukkende dabigatrans store farmakodynamiske effekt. Der blev observeret en påvirkning af fertiliteten hos hundyr ved et fald i implantationer og en øgning i præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange plasmaeksponeringen hos patienter). Hos rotter og kaniner sås et fald i fostervægt og levedygtighed samt en stigning i foster-variation ved doser, der var giftige for moderdyret (5 til 10 gange plasmaeksponeringen hos patienterne). I det præ- og postnatale studier sås en stigning i fostermortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyret (en dosis, der svarer til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Der var ingen tegn på tumorigent potentiale i livslange-studier med mus og rotter ved dabigatrandoser op til 200 mg/kg. Den aktive del af dabigatranetexilatmesilat, dabigatran, nedbrydes ikke i miljøet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kapselindhold vinsyre akaciegummi hypromellose dimeticon 350 talcum hydroxypropylcellulose 59

60 Kapselskal carrageenan kaliumchlorid titandioxid (E 171) indigocarmin (E 132) hypromellose (HPMC-kapselskal) Sort tryksværte shellac sort jernoxid (E 172) kaliumhydroxid 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant 6.3 Opbevaringstid Blister og beholder: 3 år Når beholderen er åbnet, skal kapslerne anvendes inden for 4 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Blister: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Beholder: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser En pakning indeholder 1, 3 eller 6 blisterkort (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1), en multipakning med 3 pakninger af 60 x 1 hårde kapsler (180 hårde kapsler) og en multipakning med 2 pakninger af 50 x 1 hårde kapsler (100 hårde kapsler) som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Desuden findes pakninger, der indeholder 6 hvide blisterkort (60 x 1) som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Polypropylenbeholder med skruelåg indeholdende 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Når en kapsel tages ud af blisterpakningen skal følgende instruktioner følges: En enkelt blister rives af blisterkortet langs den perforerede linie. Folien på bagsiden fjernes, og kapslen kan tages ud. Kapslen bør ikke trykkes ud gennem folien. Blisterfolien må kun fjernes, når der er behov for en kapsel. Når en kapsel tages ud af kapselbeholderen, skal man være opmærksom på følgende: Skruelåget åbnes ved at trykke låget ned og dreje det. 60

61 Når kapslen er taget ud af beholderen, skal låget straks sættes på beholderen igen, og beholderen lukkes tæt til. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/005 EU/1/08/442/006 EU/1/08/442/007 EU/1/08/442/008 EU/1/08/442/014 EU/1/08/442/015 EU/1/08/442/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 18. marts 2008 Dato for seneste fornyelse: 17. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om Pradaxa findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside 61

62 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg, hårde kapsler 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Én hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Hård kapsel Kapslen: Uigennemsigtig lyseblå top og uigennemsigtig hvid bund, størrelse 0 og indeholdende gullige pellets. Boehringer Ingelheims logo er trykt på toppen, R150 på bunden. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren (NVAF) og med en eller flere risikofaktorer, såsom tidligere apopleksi eller transitorisk cerebral iskæmi (TCI), alder 75 år, hjertesvigt (NYHA-klasse 2), diabetes mellitus eller hypertension. Behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne. 4.2 Dosering og administration Dosering (SPAF, DVT/LE) Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer (SPAF - stroke prevention in atrial fibrillation) Den anbefalede dosis er 300 mg Pradaxa som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Behandlingen er langtidsbehandling. Behandling af DVT og LE samt forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LE). Den anbefalede dosis er 300 mg Pradaxa som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt efter forudgående parenteral antikoagulansbehandling i mindst 5 dage. Behandlingsvarigheden skal individualiseres efter nøje vurdering af behandlingsfordele i forhold til risikoen for blødninger (se pkt. 4.4). Ved korte behandlingsforløb (mindst 3 måneder) afvejes mod kortvarige risikofaktorer (fx nylig operation, traume, immobilisering) og ved længerevarende behandlingsforløb mod permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT eller LE. SPAF og DVT/LE Til følgende patientgrupper anbefales 220 mg Pradaxa som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt: Patienter på 80 år eller derover Patienter i samtidig behandling med verapamil 62

63 Til følgende patientgrupper er dosis enten 300 mg eller 220 mg Pradaxa, baseret på en individuel vurdering af den tromboemboliske risiko og blødningsrisikoen: Patienter mellem 75 og 80 år Patienter med moderat nedsat nyrefunktion Patienter med gastritis, øsofagitis eller gastroøsofageal refluks Andre patienter med øget risiko for blødning Doseringen 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt til indikationen DVT/LE er ikke undersøgt i kliniske studier, men udelukkende baseret på farmakokinetiske og farmakodynamiske analyser. Se nedenfor samt pkt. 4.4, 4.5, 5.1 og 5.2. Ved intolerans for dabigatran, bør patienterne instrueres i at straks at kontakte deres behandlende læge for at blive omstillet til alternative behandlingsmuligheder for forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli i forbindelse med atrieflimren eller for DVT/LE. Ældre (SPAF, DVT/LE) Patienter mellem år bør behandles med en daglig dosis på 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Patienter med lav tromboembolisk risiko og høj blødningsrisiko kan efter lægens individuelle skøn behandles med en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.4). Patienter i alderen 80 år eller derover bør behandles med en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, grundet en øget risiko for blødning i denne population. Da nedsat nyrefunktion kan optræde hyppigt hos ældre (> 75 år), bør kreatininclearance (CrCL) vurderes før påbegyndelse af behandling med Pradaxa for at udelukke patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCl < 30 ml/ml). Hos ældre i behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes mindst én gang årligt eller oftere efter behov, såsom i kliniske situationer, hvor der er mistanke om et fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering og samtidig behandling med visse typer anden medicin) (se pkt 4.3,4.4 og 5.2). Patienter med risiko for blødning (SPAF, DVT/LE) Patienter med øget blødningsrisiko (se pkt 4,4; 4,5; 5,1 og 5,2) bør klinisk nøje overvåges (for tegn på blødning eller anæmi). Dosisjustering bør overvejes, efter vurdering af de potentielle fordele og risici for den enkelte patient. En koagulationstest (se pkt. 4.4) kan hjælpe til at identificere patienter med øget blødningsrisiko som følge af for høj dabigatraneksponering. Når for høj dabigatraneksponering er identificeret hos patienter med høj risiko for blødning, anbefales en dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Ved klinisk relevant blødning skal behandlingen afbrydes. For patienter med gastritis, esophagitis, eller gastroøsofageal refluks kan en daglig dosis på 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt overvejes, grundet forhøjet risiko for alvorlig blødning fra mave-tarm systemet (se pkt. 4.4). Vurdering af nyrefunktionen (SPAF, DVT/LE) Alle patienter: Før påbegyndelse af behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes ved beregning af kreatininclearance (CrCL) for at ekskludere patienter med svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2). Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Under behandlingen bør nyrefunktionen vurderes, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om fald i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller ved samtidig behandling med visse andre lægemidler) 63

64 Yderligere krav hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion og hos patienter over 75 år: Under behandling med Pradaxa bør nyrefunktionen vurderes mindst en gang årligt eller oftere, hvis der opstår kliniske situationer med mistanke om, at der kan indtræde et fald eller en forringelse i nyrefunktionen (f.eks. hypovolæmi, dehydrering eller samtidig behandling med visse andre lægemidler) Metoden, der blev anvendt til at estimere nyrefunktionen (CrCL i ml/min) under den kliniske udvikling af Pradaxa, var Cockcroft-Gault-metoden (se pkt. 4.2 i produktresuméet for Pradaxa 75 mg). Særlige populationer Nedsat nyrefunktion (SPAF, DVT/LE) Pradaxa er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance (CrCL) < 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCL 50-< 80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) er den anbefalede dosis af Pradaxa også 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Til patienter med høj blødningsrisiko bør dosisreduktion til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.4 og 5.2) dog overvejes. Tæt klinisk overvågning anbefales hos patienter med nedsat nyrefunktion. Samtidig behandling med Pradaxa og svage til moderate P-glykoprotein(P-gp)-inhibitorer, f.eks. amiodaron, kinidin eller verapamil (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisreduktion ved samtidig behandling med amiodaron eller kinidin (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2). Dosis bør reduceres til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt hos patienter, der samtidig får dabigatranetexilat og verapamil (se pkt. 4.4 og 4.5). I denne situation bør Pradaxa og verapamil tages på samme tid. Vægt (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisjustering vurderet ud fra tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt. 5.2), men for patienter med en kropsvægt < 50 kg anbefales tæt klinisk overvågning (se pkt. 4.4). Køn (SPAF, DVT/LE) Ingen dosisjustering vurderet ud fra tilgængelige kliniske og kinetiske data (se pkt 5.2). Nedsat leverfunktion (SPAF, DVT/LE) Patienter med forhøjede levertal > 2 gange øvre normalgrænse (ULN) var udelukket fra primærstudierne. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne delpopulation af patienter (se pkt. 4.4 og 5.2). Nedsat leverfunktion og anden leversygdom, som forventes at have indvirkning på overlevelsen, er kontraindiceret (se pkt. 4.3) Behandlingsskift (SPAF, DVT/LE) Fra Pradaxa til parenteral antikoagulans Det anbefales, at man venter 12 timer efter den sidste dabigatran-dosis, før man skifter til en parenteral antikoagulans (se pkt. 4.5). 64

65 Fra parenteral antikoagulans til Pradaxa Seponer den parenterale antikoagulans og start dabigatranetexilat 0-2 timer før det planlagte tidspunkt for næste parenterale dosis samtidig med seponering ved kontinuerlig behandling (f.eks. intravenøs ufraktioneret heparin (UFH)) (se pkt. 4.5). Fra Pradaxa til vitamin K-antagonist (VKA) Starttidspunkt for VKA baseres på CrCL: CrCL 50 ml/min, start VKA 3 dage før ophør med Pradaxa CrCL 30-< 50 ml/min, start VKA 2 dage før ophør med Pradaxa INR-måling som mål for VKAs effekt kan først anvendes mindst 2 dage efter, Pradaxa er blevet seponeret, idet Pradaxa kan øge INR. Indtil da bør INR-værdier tolkes med forsigtighed. Fra vitamin K-antagonist (VKA) til Pradaxa Behandling med VKA stoppes. Pradaxa-behandling startes når INR er < 2,0. Kardiovertering (SPAF, DVT/LE) Patienter kan forblive på Pradaxa i forbindelse med kardiovertering Kateterablation for atrieflimren (SPAF) Der kan udføres kateterablation hos patienter, der får behandling med Pradaxa 150 mg to gange dagligt. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa (se pkt. 5.1). Pædiatrisk population (SPAF) Det er ikke relevant for den pædiatriske population at anvende Pradaxa til indikationen forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli ved NVAF. Pædiatrisk population (DVT/LE) Pradaxas sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. De foreliggende data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men der kan ikke gives nogen anbefalinger vedrørende dosering. Glemt dosis (SPAF, DVT/LE) En glemt dosis kan tages op til 6 timer før næste doseringstidspunkt. Fra 6 timer før næste planlagte dosis skal den glemte dosis ikke tages. Der må ikke tages dobbeltdosis som erstatning for glemte doser. Administration (SPAF, DVT/LE) Pradaxa kapslen kan tages med eller uden mad. Kapslen skal sluges hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Patienterne bør informeres om, at kapslerne ikke må åbnes, da dette kan øge risikoen for blødning (se pkt. 5.2 og 6.6). 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for ét eller flere af hjælpestofferne anført i pkt

66 Svært nedsat nyrefunktion (CrCL < 30 ml/min) (se pkt. 4.2) Aktiv klinisk signifikant blødning Læsion eller tilstand, der betragtes som en betydende risikofaktor for en større blødning. Dette kan inkludere aktuel eller nylig gastrointestinal ulceration, maligne neoplasmer med høj risiko for blødning, nylig hjerne- eller rygmarvsskade, nylig hjerne-, rygmarvs- eller øjenoperation, nylig intrakraniel blødning, øsofagusvaricer eller mistanke herom, arteriovenøse malformationer, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormaliteter Samtidig behandling med en anden antikoagulans, f.eks. ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylær heparin (enoxaparin, dalteparin osv.), heparinderivater (fondaparinux osv.), oral antikoagulans (warfarin, rivaroxaban, apixaban osv.) undtagen under specifikke omstændigheder ved skift af antikoagulans behandling (se pkt. 4.2), eller når UFH gives i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt venekateter eller arteriekateter (se pkt. 4.5) Nedsat leverfunktion eller leversygdom, som forventes at påvirke overlevelsen Samtidig behandling med systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol eller dronedaron (se pkt. 4.5) Kunstige hjerteklapper, der kræver behandling med antikoagulans (se pkt. 5.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Nedsat leverfunktion Patienter med forhøjede levertal > 2 gange øvre normalgrænse var udelukket fra de primære studier. Der er således ingen erfaringer med behandling, hvorfor Pradaxa ikke kan anbefales til denne population. Risiko for blødning Dabigatranetexilat bør anvendes med forsigtighed ved tilstande med en øget risiko for blødning og ved samtidig brug af lægemidler, der påvirker hæmostasen ved at hæmme trombocytaggregationen. Blødning kan forekomme uden specifikt fokus under behandling med dabigatran. Et uforklarligt fald i hæmoglobin og / eller hæmatokrit eller blodtryk bør føre til udredning for en evt. blødningskilde. Ved livstruende eller ukontrolleret blødning, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke dabigatrans antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig (se pkt. 4.9). Plasmakoncentration af dabigatran kan øges af visse faktorer, såsom nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min), alder over 75 år, lav legemsvægt < 50 kg eller samtidig behandling med en svag til moderat P-gp-inhibitor (f.eks. amiodaron, kinidin og verapamil). (se pkt. 4.2, 4.5 og 5.2). Samtidig behandling med ticagrelor øger eksponeringen for dabigatran og kan medføre farmakodynamisk interaktion, hvilket kan resultere i en øget blødningsrisiko (se pkt. 4.5). I et studie om forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF, var dabigatranetexilatbehandling forbundet med en højere frekvens af alvorlig gastrointestinal (GI) blødning, som var statistisk signifikant for dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt. Denne øgede risiko blev set hos ældre ( 75 år). Behandling med acetylsalicylsyre (ASA), clopidogrel eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) eller tilstedeværelsen af esophagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks, øger risikoen for gastrointestinal blødning. Til disse atrieflimrenpatienter bør overvejes at give en dosis på 220 mg dabigatran som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt og følge dosisrekommendationerne i pkt Administrationen af en PPI kan overvejes for at forebygge gastrointestinal blødning. Samtidig behandling med selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) eller selektive serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI) kan være forbundet med en øget risiko for blødning (se pkt. 4.5). 66

67 Tæt klinisk overvågning (mhp. tegn på blødning eller anæmi) anbefales i hele behandlingsperioden, især hvis der er flere risikofaktorer (se pkt. 5.1). I tabel 1 er anført faktorer, der kan øge blødningsrisikoen se også Kontraindikationer, pkt Tabel 1: Faktorer, der kan øge blødningsrisikoen Farmakodynamiske og kinetiske faktorer Faktorer, der øger dabigatran-plasmaniveauet Alder 75 years Betydende: Moderat nedsat nyrefunktion (30-50 ml/min CrCL) Samtidig administration af P-gp-inhibitorer (hvoraf nogle er kontraindiceret, se pkt. 4.3 og 4.5) Mindre betydende: Lav legemsvægt (< 50 kg) Farmakodynamiske interaktioner ASA NSAID Clopidogrel SSRI eller SNRI Andre lægemidler, der kan påvirke hæmostasen antikoagulantia Sygdomme / procedurer med speciel blødningsrisiko Medfødte eller erhvervede koagulationsforstyrrelser Trombocytopeni eller funktionelle trombocytaggregation defekter Nylig biopsi, større traume Bakteriel endocarditis Øsofagitis, gastritis eller gastroøsofageal refluks Forekomst af læsioner, tilstande, procedurer og/eller farmakologisk behandling (såsom NSAID, antitrombotiske midler, SSRI og SNRI, se pkt. 4.5), der i signifikant grad øger risikoen for en større blødning, kræver en omhyggelig afvejning af fordele og ulemper. Pradaxa bør kun gives, hvis fordelene opvejer risikoen for blødning. Der er ikke behov for rutinemæssig monitorering af behandlingen med Pradaxa. Måling af dabigatranrelateret antikoagulation kan dog være en hjælp til at undgå for høj eksponering for dabigatran ved tilstedeværelse af yderligere risikofaktorer. INR-værdien er upålidelig hos patienter i behandling med Pradaxa, og der er rapporteret falsk positive INR-stigninger. Derfor bør der ikke foretages INRmåling. Fortyndet trombintid (dtt), ecarin-koagulationstid (ECT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) kan give nyttig information, men testene er ikke standardiserede, og resultaterne skal tolkes med forsigtighed (se pkt. 5.1). I tabel 2 er anført koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko (se pkt. 5.1). 67

68 Tabel 2: Koagulationstest-grænseværdier lige inden næste dosis (ved trough = dal-værdi), der kan være forbundet med en øget blødningsrisiko. Test (trough-værdi) dtt [ng/ml] > 200 ECT [x gange øvre normalgrænse] 3 Indikation SPAF og DVT/LE aptt [x gange øvre normalgrænse] 2 INR Bør ikke udføres Patienter, som udvikler akut nyresvigt, skal stoppe behandling med Pradaxa (se pkt. 4.3). Data for patienter < 50 kg er begrænsede (se pkt. 5.2). I tilfælde af alvorlig blødning, skal behandlingen seponeres, og årsagen til blødningen skal undersøges (se pkt. 4.9). Lægemidler, der kan øge risikoen for blødning, bør ikke gives samtidigt med Pradaxa eller bør gives med særlig opmærksomhed samtidigt med Pradaxa (se pkt. 4.5). Behandling af akut iskæmisk apopleksi med fibrinolytika Det kan overvejes at anvende fibrinolytika ved behandling af akut apopleksi, hvis patientens dtt, ECT eller aptt ikke overstiger den øvre værdi af det lokalt definerede normalområde. Interaktion med P-gp-induktorer Plasmakoncentrationen af dabigatran forventes at falde ved samtidig administration med P-gpinduktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) og bør derfor undgås (se pkt. 4.5 og 5.2). Kirurgi og indgreb Dabigatranbehandling kan eventuelt pauseres hos patienter, der skal opereres eller undergå invasive procedurer, eftersom der er en øget risiko for blødning. Patienter kan forblive i behandling med Pradaxa i forbindelse med kardiovertering. Det er ikke nødvendigt at seponere behandlingen med Pradaxa (150 mg to gange dagligt) hos patienter, der gennemgår kateterablation for atrieflimren (se pkt. 4.2). Der bør udvises forsigtighed, når behandlingen midlertidigt afbrydes pga. interventioner, og graden af antikoagulation bør overvåges. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget (se pkt. 5.2). Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer, og en koaguleringstest (se pkt. 4.4 og 5.1) kan hjælpe med at afgøre, om hæmostasen stadig er nedsat. Akutte operationer/akutte procedurer Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Når det er nødvendigt hurtigt at modvirke den antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab) tilgængelig. Når dabigatrans antikoagulerende virkning reverteres, udsættes patienten for den trombotiske risiko ved den underliggende sygdom. Behandling med Pradaxa kan genoptages 24 timer efter administration af Praxbind (idarucizumab), hvis patienten er klinisk stabil, og der er opnået tilstrækkelig hæmostase. Subakutte operationer/indgreb Dabigatranetexilat bør seponeres midlertidigt. Hvis muligt, bør operation/indgreb udsættes i mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udsættes, kan der være en øget risiko for blødning, som skal indgå i overvejelserne om nødvendigheden af intervention. 68

69 Elektiv kirurgi Hvis muligt, bør Pradaxa seponeres mindst 24 timer før invasive/kirurgiske procedurer. Det bør overvejes at seponere Pradaxa 2-4 dage før operation hos patienter med øget risiko for blødning eller ved større operationer, hvor komplet hæmostase kan være påkrævet. Hos patienter med nedsat nyrefunktion kan udskillelsen af dabigatran være forlænget. Dette bør tages i betragtning forud for alle procedurer. Tabel 3 opsummerer seponeringsreglerne før invasive/kirurgiske procedurer. Tabel 3: Seponeringsregler før invasive/kirurgiske procedurer Nyrefunktion (CrCL i ml/min) Estimeret halveringstid (timer) Stop dabigatran før elektiv kirurgi Høj blødningsrisiko eller Standardrisiko større kirurgisk indgreb 80 ~ 13 2 dage før 24 timer før 50-< 80 ~ dage før 1-2 dage før 30-< 50 ~ 18 4 dage før 2-3 dage før (> 48 timer) Spinal anæstesi/epidural anæstesi/lumbalpunktur Procedurer, som f.eks. spinal anæstesi, kan kræve en helt upåvirket hæmostatisk funktion. Der kan være en øget risiko for spinalt eller epiduralt hæmatom i tilfælde af traumatisk eller gentagen punktur og ved langvarig brug af epidural katetre. Efter fjernelse af et kateter skal der gå mindst 2 timer før administration af den første dosis dabigatranetexilat. Disse patienter kræver hyppig observation for neurologiske tegn og symptomer på spinalt eller epiduralt hæmatom. Post-operative fase Behandling med dabigatranetexilat bør genstartes så hurtigt som muligt efter den invasive procedure eller det kirurgiske indgreb, forudsat at den kliniske situation tillader det, og tilstrækkelig hæmostase er blevet etableret. Patienter med risiko for blødning eller patienter med risiko for overeksponering, især patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl ml/min), bør behandles med forsigtighed (se pkt 4,4 og 5,1). Patienter med høj risiko for død i forbindelse med operation, og hvor væsentlige risikofaktorer for udvikling af tromboemboli er til stede Der er begrænsede data for dabigatrans virkning og sikkerhed i disse patienter, og der bør udvises forsigtighed ved behandling. Myokardieinfarkt (SPAF) I fase III-studiet RE-LY (se pkt. 5.1) var risikoen for myokardieinfarkt (MI) overordnet 0,82; 0,81 og 0,64 % pr. år for dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt, for dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt og for warfarin, henholdsvis en numerisk stigning i relativ risiko for dabigatran på 29 % og 27 % i forhold til warfarin. Uanset behandling blev den højeste risiko for myokardieinfarkt set i de følgende undergrupper og med samme relative risiko: Patienter med tidligere myokardieinfarkt, patienter 65 år med enten diabetes eller koronararteriesygdom, patienter med venstre ventrikel uddrivningsfraktion < 40 %, og patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Hos patienter i samtidig behandling med ASA plus clopidogrel eller clopidogrel alene blev desuden set en højere risiko for myokardieinfarkt. 69

70 Myokardieinfarkt (DVT/LE) I de 3 aktivt-kontrollerede studier blev der rapporteret en højere frekvens af MI hos patienter, der fik dabigatranetexilat, end hos dem, der fik warfarin; i de to korterevarende studier RE-COVER and RE- COVER II henholdsvis 0,4 % vs. 0,2 % og i det længerevarende RE-MEDY-studie 0,8 % vs. 0,1 %. Stigningen var statistisk signifikant i sidstnævnte studie (p=0,022). I RE-SONATE-studiet, som sammenlignede dabigatranetexilat med placebo, var frekvensen af MI 0,1 % for patienter i dabigatranetexilat-armen og 0,2 % for patienter i placebo-armen. Patienter med aktiv kræft (DVT/LE) Virkning og sikkerhed er ikke klarlagt for DVT/LE-patienter med aktiv kræft. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Antikoagulantia og trombocytfunktionshæmmere Der er ingen eller kun begrænset erfaring med følgende behandlinger givet samtidig med Pradaxa, hvor en øget risiko for blødning eventuelt kan forekomme: Antikoagulantia, såsom ufraktioneret heparin (UFH), lavmolekylære hepariner (LMWH) og heparinderivater (fondaparinux, desirudin), trombolytika og vitamin K-antagonister, rivaroxaban eller andre orale antikoagulantia (se pkt. 4.3) og trombocytfunktionshæmmere såsom GPIIb/IIIa-receptor-antagonister, ticlopidin, prasugrel, ticagrelor, dextran og sulfinpyrazon (se pkt. 4.4). I fase III-studiet RE-LY er der begrænsede data om administration sammen med andre orale eller parenterale antikoagulantia hos patienter med atrieflimren. Studiet viser, at risikoen for en større blødning øges med ca. 2,5 gange for både dabigatran og warfarin, hovedsageligt i forbindelse med skift fra en antikoagulans til en anden (se pkt 4.3). UFH kan gives efter behov i doser, der er nødvendige for at opretholde et åbent centralt vene- eller arteriekateter (se pkt. 4.2 og 4.4). Clopidogrel og ASA: Fra fase III-studiet RE-LY (se pkt. 5.1) viser data, at samtidig administration af trombocythæmmerne ASA eller clopidogrel ca. fordobler risikoen for en alvorlig blødning for både dabigatranetexilat og warfarin (se pkt. 4.4). Clopidogrel: I et fase I-studie med unge, raske mænd medførte samtidig administration yderligere forlængelse af kapillær blødning i forhold til clopidogrel monoterapi. Hertil kommer, at dabigatran AUCτ,ss og C max,ss og koagulationsparametrerne for dabigatrans virkning eller hæmningen af trombocytaggregationen som målestok for clopidogrels virkning, forblev stort set uændret når kombinationsbehandling blev sammenlignet med de respektive mono-terapier. Ved en initialdosis på 300 mg eller 600 mg clopidogrel steg dabigatran AUCτ,ss og C max,ss med omkring % (se pkt. 4.4) (se også underafsnit om ASA nedenfor). ASA: Virkningen af samtidig administration på blødningsrisikoen, blev undersøgt i et fase II-studie, hvor samtidig indtagelse af ASA blev givet randomiseret til patienter med atrieflimren. Baseret på logistisk regressionsanalyse, kan samtidig indtagelse af ASA og 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt øge blødningsrisikoen fra 12 % til 18 % henholdsvis 24 % med 81 mg henholdsvis 325 mg ASA (se pkt. 4.4). NSAID: Korttidsbehandling med NSAID-præparater for perioperativ analgesi har vist sig ikke at være forbundet med øget blødningsrisiko, når det administreres samtidigt med dabigatranetexilat. Langtidsbehandling med NSAID viste i RE-LY-studiet en øget blødningsrisiko på ca. 50 % for både dabigatranetexilat og warfarin. Pga. risikoen for blødning, især med NSAID med en halveringstid >12 timer, anbefales der derfor nøje observation for tegn på blødning (se pkt. 4.4). 70

71 LMWH: Samtidig anvendelse af LMWH, såsom enoxaparin er ikke specifikt blevet undersøgt. Efter skift fra 3-dages behandling med 40 mg enoxaparin s.c. én gang dagligt 24 timer efter den sidste dosis af enoxaparin, var eksponeringen for dabigatran lidt lavere end efter administration af kun dabigatranetexilat (enkelt dosis på 220 mg). Efter forudgående behandling med enoxaparin sås en højere anti-fxa/fiia aktivitet for dabigatran i forhold til behandling med dabigatranetexilat alene. Dette anses for en carry-over-effekt af enoxaparinbehandlingen, og betragtes ikke som klinisk relevant. Der var ikke andre dabigatran relaterede anti-koagulation test, der var ændret væsentligt ved forbehandling med enoxaparin. Interaktioner knyttet til dabigatranetexilats og dabigatrans metaboliske profil Dabigatranetexilat og dabigatran metaboliseres ikke via cytokrom P450-systemet og har ingen virkning in vitro på humane CYP-enzymer. Der forventes derfor ingen dertil relaterede lægemiddelinteraktioner med dabigatran. Transporter-interaktioner P-gp-inhibitorer Dabigatranetexilat er et substrat for efflukstransporteren P-gp. Samtidig administration af P-gpinhibitorer (såsom amiodaron, verapamil, kinidin, ketoconazol, dronedaron, clarithromycin og ticagrelor) forventes at resultere i en øget dabigatran plasmakoncentration. Hvis ikke andet er udtrykkeligt beskrevet, bør der være tæt klinisk overvågning (nøje observation for tegn på blødning eller anæmi), når dabigatran gives samtidig med stærke P-gp-inhibitorer. En koagulationtest kan hjælpe til at identificere patienter med øget blødningsrisiko som følge af øget dabigatran eksponering (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1). Følgende potente P-gp-inhibitorer er kontraindicerede: Systemisk ketoconazol, ciclosporin, itraconazol og dronedaron (se pkt. 4.3). Samtidig administration af tacrolimus anbefales ikke. Forsigtighed bør udvises ved brug af svage til moderate P-gp-inhibitorer (f.eks. amiodaron, posaconazol, kinidin, verapamil og ticagrelor) (se pkt. 4.2 og 4.4). Ketoconazol: Efter en enkelt oral ketoconazoldosis på 400 mg øgedes AUC 0- og C max for dabigatran med henholdsvis 138 % og 135 %, og efter gentagne orale doser på 400 mg ketoconazol dagligt med henholdsvis 153 % og 149 %. Tid til maksimal koncentration, terminal halveringstid og mean residence time (MRT) påvirkedes ikke af ketoconazol (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med systemisk ketoconazol er kontraindiceret (se pkt. 4.3). Dronedaron: Ved samtidig behandling med dabigatranetexilat og 400 mg dronedaron steg dabigatran AUC 0- - og C max -værdierne henholdsvis ca. 2,4 og 2,3 gange (+136 % og 125 %) efter gentagen dosering to gange dagligt og ca. 2,1 og 1,9 gange (+114 % og 87 %) efter en enkelt dosis på 400 mg. Dabigatrans terminale halveringstid og den renale clearance påvirkedes ikke af dronedaron. Efter enkeltdosis og gentagne doser af dronedaron 2 timer efter dabigatran steg dabigatran-auc 0- henholdsvis 1,3 og 1,6 gange. Samtidig behandling med dronedaron er kontraindiceret. Amiodaron: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og 600 mg amiodaron som enkeltdosis, forblev absorptionsgraden og absorptionshastigheden af amiodaron og dets aktive metabolit DEA praktisk taget uændret. AUC og C max for dabigatran var øget med hhv. ca. 60 % og 50 %. Interaktionsmekanismen er ikke fuldstændig klarlagt. I lyset af den lange halveringstid for amiodaron kan lægemiddelinteraktion forekomme i flere uger efter ophør med amiodaron (se pkt. 4.2 og 4.4). Tæt klinisk overvågning anbefales, når dabigatranetexilat gives samtidig med amiodaron og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Kinidin: Dabigatranetexilat blev givet 2 gange dagligt i 3 konsekutive dage, på dag 3 enten alene eller samtidig med kinidin, som blev doseret med 200 mg hver anden time op til i alt mg. Ved samtidig administration steg AUCτ, steady steate og C max, steady state for dabigatran i gennemsnit med henholdsvis 53 % og 56 % (se pkt. 4.2 og 4.4). Tæt klinisk overvågning anbefales, når 71

72 dabigatranetexilat gives samtidigt med kinidin og især, hvis der forekommer blødning, specielt hos patienter med en let til moderat nedsat nyrefunktion. Verapamil: C max og AUC af dabigatran øgedes ved samtidig indtagelse af dabigatranetexilat (150 mg) og oral verapamil, men omfanget af denne ændring afhænger af administrationstidspunktet og verapamil formule-ringen (se pkt. 4.2 og 4.4). Den største stigning i dabigatraneksponering sås ved første dosis af en verapamiltablet med umiddelbar frigivelse af aktiv stoffet, givet en time før dabigatranetexilat-indtagelse (stigning i C max med omkring 180 % og i AUC med omkring 150 %). Effekten blev progressivt mindsket ved administration af en verapamilformulering med forlænget frigivelse (stigning i C max med omkring 90 % og i AUC med omkring 70 %) eller ved steady state for verapamil (stigning i C max med omkring 60 % og i AUC med omkring 50 %). Hos patienter også i behandling med verapamil, bør dosis af Pradaxa reduceres til 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt (se pkt. 4.2). Tæt klinisk overvågning anbefales ved kombination med verapamil, især ved forekomst af blødning og især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Ved indtagelse af verapamil 2 timer efter indtagelse af dabigatranetexilat, blev der ikke observeret nogen betydningsfuld interaktion (stigning i C max med omkring 10 % og i AUC med omkring 20 %). Dette kan forklares ved, at absorptionen af dabigatran sker indenfor 2 timer (se pkt. 4.4). Clarithromycin: Hos raske frivillige, blev der observeret en stigning i AUC med omkring 19 % og i C max med omkring 15 %, når clarithromycin (500 mg 2 gange dagligt) blev givet sammen med dabigatranetexilat, uden dette havde indflydelse på den kliniske sikkerhed. Imidertid kan en klinisk relevant interaktion ikke udelukkes hos patienter, som samtidig får dabigatran og clarithromycin. Tæt monitorering, specielt hvis der forekommer blødning, især hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion, er nødvendig, når dabigatran-etexilat kombineres med clarithromycin. Ticagrelor: Administration af en enkelt dosis af 75 mg dabigatranetexilat og en initialdosis af ticagrelor på 180 mg medførte en stigning i AUC og C max for dabigatran på hhv. 1,73 og 1,95 gange (+73 % og +95 %). Efter multiple doser af 90 mg ticagrelor 2 gange dagligt blev eksponeringen for dabigatran øget 1,56 og 1,46 gange (+56 % og +46 %) for hhv. C max og AUC. Ved samtidig administration af en initialdosis på 180 mg ticagrelor og 110 mg dabigatranetexilat (i steady state) steg AUCτ,ss og C max for dabigatran henholdsvis 1,49 gange og 1,65 gange (+49 % og +65 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Når en initialdosis på 180 mg ticagrelor blev givet 2 timer efter 110 mg dabigatranetexilat (i steady state), blev forøgelsen af dabigatran-aucτ,ss og - C max reduceret 1,27 gange og 1,23 gange (+27 % og +23 %) sammenlignet med dabigatranetexilat alene. Forskudt indtagelse på 2 timer anbefales ved opstart af ticagrelor med en initialdosis på 180 mg. Ved samtidig behandling med 90 mg ticagrelor dagligt (vedligeholdelsesdosis) og 110 mg dabigatranetexilat steg den korrigerede dabigatran-aucτ,ss og -C max, henholdsvis 1,26 gange og 1,29 gange sammenlignet med dabigatranetexilat givet alene. Følgende potente P-gp-inhibitorer er ikke blevet klinisk undersøgt, men ud fra in vitro-resultaterne kan en lignende effekt som med ketoconazol forventes: Itraconazol og ciclosporin, som er kontraindiceret (se pkt. 4.3). In vitro viser tacrolimus en hæmmende effekt på P-gp, som svarer til effekten af itraconazol og ciclosporin. Samtidig behandling med dabigatranetexilat og tacrolimus er ikke undersøgt klinisk. Dog antyder begrænsede kliniske data med et andet P-gp-substrat (everolimus), at tacrolimus hæmmer P-gp i mindre grad end potente P-gp-inhibitorer. På baggrund af disse data, frarådes samtidig administration med tacrolimus. 72

73 Også posaconazol hæmmer i nogen grad P-gp, men det er ikke undersøgt klinisk. Ved samtidig administration af Pradaxa og posaconaxol bør udvises forsigtighed. P-gp-induktorer Samtidig indtagelse af P-gp-induktorer (såsom rifampicin, perikon (Hypericum perforatum), carbamazepin eller phenytoin) forventes at resultere i nedsatte dabigatran-koncentrationer og bør undgås (se pkt 4.4 og 5.2). Rifampicin: Ved præmedicinering med induktoren rifampicin i en dosis på 600 mg én gang dagligt i 7 dage sås et fald i C max og i AUC af dabigatran på henholdsvis 65,5 % og 67 %. Efter seponering af rifampicin aftog induktorvirkningen resulterende i en dabigatraneksponering tæt på referenceværdien på 7. dagen. Efter yderligere 7 dage sås ingen øget biotilgængelighed. Andre lægemidler, der kan påvirke P-gp Proteaseinhibitorer, inklusive ritonavir og dets kombinationer med andre protease inhibitorer, påvirker P-gp (enten som inhibitor eller som induktor). De er ikke blevet undersøgt, og samtidig behandling med Pradaxa kan derfor ikke anbefales. P-gp-substrater Digoxin: I et studie med 24 raske, hvor Pradaxa blev givet samtidigt med digoxin, så man ingen ændringer i eksponeringen af digoxin og ingen klinisk relevante ændringer i eksponeringen af dabigatran. Samtidig administration af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRIer) eller selektive serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRIer) I RE-LY-studiet øgede SSRI og SNRI risikoen for blødning i alle behandlingsarmene. Gastrisk ph Pantoprazol: Ved samtidig indtagelse af Pradaxa og pantoprazol så man et fald i dabigatran-auc på ca. 30 %. Pantoprazol og andre protonpumpehæmmere (PPI) blev givet sammen med Pradaxa i kliniske studier, og samtidig PPI behandling syntes ikke at reducere virkningen af Pradaxa. Ranitidin: Samtidig indtagelse af ranitidin og Pradaxa havde ingen klinisk relevant virkning på omfanget af dabigatran-absorptionen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Kvinder i den fertile alder / Kontraception hos mænd og kvinder Kvinder bør undgå at blive gravide, mens de er i behandling med dabigatranetexilat. Fertilitet Der er ingen tilgængelige data for mennesker. I dyrestudier blev der observeret en påvirkning af fertiliteten i hundyr med færre implantationer og et øget præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). Der observeredes ingen andre påvirkninger af fertiliteten hos hundyr. Der observeredes ingen påvirkning af fertiliteten hos handyr. Hos rotter og kaniner sås nedsat fostervægt og embryoføtal levedygtighed samt en stigning i føtale afvigelser ved doser, der var toksiske for moderdyret (5 til 10 gange højere plasmaeksponering end hos patienter). I det præ-og postnatale studie sås en øget føtal 73

74 mortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyrene (en dosis svarende til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Graviditet Der er ikke tilstrækkelig data for behandling af gravide kvinder med dabigatranetexilat. Der er påvist reproduktionstoksicitet ved dyrestudier (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko hos mennesker kendes ikke. Pradaxa bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er på tvingende indikation. Amning Der findes ingen kliniske data for effekten af Pradaxa på nyfødte, der ammes. Amningen skal indstilles, mens der behandles med Pradaxa. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Pradaxa påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner. 4.8 Bivirkninger Opsummering af sikkerhedsprofilen I alt patienter blev behandlet med dabigatranetexilat i fase III-registreringsstudiet til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Af disse blev behandlet med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt, mens blev behandlet med 110 mg 2 gange dagligt. I alt patienter var inkluderet i sikkerhedsanalysen af dabigatranetexilat i de to aktivtkontrollerede DVT/LE-behandlingsstudier RE-COVER og RE-COVER II. Alle patienter fik dabigatranetexilatdosis på 150 mg 2 gange dagligt. I analysen er medtaget bivirkninger fra første indtagelse af dabigatranetexilat eller warfarin efter ophør af parenterel behandling (kun oral behandlingsperiode). Dette inkluderer alle bivirkninger, som forekom i løbet af behandling med dabigatran. For warfarin er alle bivirkninger inkluderet med undtagelse af de bivirkninger, der forekom i den overlappende periode mellem warfarin og parenterel behandling. I alt blev patienter behandlet i det aktivt-kontrollerede DVT/LE-forebyggelsesstudie RE-MEDY og det placebo-kontrollerede DVT/LE-forebyggelsesstudie RE-SONATE. Alle patienter fik 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt. Af patienter med atrieflimren behandlet for at forebygge apopleksi og systemisk emboli (langvarig behandling i op til 3 år) oplevede 22 % bivirkninger, og 14 % af patienter behandlet for DVT/LE samt 15 % af patienter i forebyggende behandling for DVT/LE, oplevede bivirkninger. De oftest rapporterede bivirkninger er blødninger, der forekommer hos cirka 16,6 % af atrieflimrenpatienterne behandlet for at forebygge apopleksi og systemisk emboli og hos 14,4 % af patienterne behandlet langvarigt for DVT/LE. Derudover forekom blødning hos 19,4 % af patienterne i DVT/LE-forebyggelsesstudiet RE-MEDY og hos 10,5 % af patienterne i DVT/LEforebyggelsesstudiet RE-SONATE. Patientpopulationerne behandlet for de 3 indikationer er ikke sammenlignelige, og blødningerne fordelt over flere organklasser (SOC), er en kortfattet beskrivelse af alvorlige og alle blødninger, og derfor opdelt efter indikation, angivet i tabel 5, 6, 7 og 8 nedenfor. 74

75 Selvom det forekom sjældent i kliniske studier, er der set alvorlig eller svær blødning, der uafhængigt af placering kan have invaliderende, livstruende eller dødelig udgang. Tabeloversigt af bivirkninger Tabel 4: Bivirkninger registreret i studiet for primær forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren, samt studier for behandling af DVT/LE og forebyggelse af recidiverende DVT/PE. Bivirkningerne er opstillet i henhold til SOC (systemorgan klasse) og hyppighed i henhold til følgende klassifikation: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til, <1/10); ikke almindelig ( 1/1.000 til, <1/100); sjælden ( 1/ til, <1/1.000); meget sjælden (<1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Tabel 4: Bivirkninger Systemorganklasse/ Standardbetegnelse DVT/LE behandling og forebyggelse af recidiver Blod og lymfesystem Anæmi Almindelig Ikke almindelig Nedsat hæmoglobin Ikke almindelig Ikke kendt Trombocytopeni Ikke almindelig Sjælden Nedsat hæmatokrit Sjælden Ikke kendt Immunsystemet Lægemiddeloverfølsomhed Ikke almindelig Ikke almindelig Udslæt Ikke almindelig Ikke almindelig Pruritus Ikke almindelig Ikke almindelig Anafylaktisk reaction Sjælden Sjælden Angioødem Sjælden Sjælden Urticaria Sjælden Sjælden Bronkospasme Ikke kendt Ikke kendt Nervesystemet Intrakraniel blødning Ikke almindelig Sjælden Vaskulære sygdomme Hæmatom Ikke almindelig Ikke almindelig Blødning Ikke almindelig Ikke almindelig Luftveje, thorax og mediastinum Næseblod Almindelig Almindelig Hæmotyse Ikke almindelig Ikke almindelig Mave-tarm-kanalen Gastrointestinal blødning Almindelig Almindelig Abdominalsmerter Almindelig Ikke almindelig Diarré Almindelig Ikke almindelig Dyspepsi Almindelig Almindelig Kvalme Almindelig Ikke almindelig Rektal blødning Ikke almindelig Almindelig Blødning fra hæmoroider Ikke almindelig Ikke almindelig Mavesår, inklusive øsofagealt Ikke almindelig Ikke almindelig ulcus Gastroøsofagitis Ikke almindelig Ikke almindelig Gastroøsofageal reflukssygdom Ikke almindelig Ikke almindelig Opkastning Ikke almindelig Ikke almindelig Dysfagi Ikke almindelig Sjælden Lever og galdeveje Unormal leverfunktion/unormal leverfunktionstest Ikke almindelig Ikke almindelig Forhøjet alanin-aminotransferase Ikke almindelig Ikke almindelig 75

76 Forhøjet aspartataminotransferase Ikke almindelig Ikke almindelig Forhøjede leverenzymer Sjælden Ikke almindelig Hyperbilirubinæmi Sjælden Ikke kendt Hud og subkutane væv Blødning i huden Almindelig Almindelig Knogler, led, muskler og bindevæv Hæmartrose Sjælden Ikke almindelig Nyrer og urinveje Urogenital blødning, inklusive hæmaturi Almindelig Almindelig Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Blødning ved injektionsstedet Sjælden Sjælden Blødning omkring kateter Sjælden Sjælden Traumer, forgiftninger og behandlingskomplikationer Traumatisk blødning Sjælden Ikke almindelig Blødning fra incisionsstedet Sjælden Sjælden Blødning Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer (SPAF) Tabel 5 viser blødninger opdelt på alvorlige og alle blødninger i det pivotale studie, der undersøgte forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Tabel 5 Blødningsrelaterede hændelser fra et studie, der undersøgte forebyggelse af tromboembolisk apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter Alvorlig blødning 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) Intrakraniel blødning 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) GI blødning 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) Letal blødning 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Mindre blødning (13,16 %) (14,85 %) (16,37 %) Alle blødninger (14,78 %) (16,60 %) (18,39 %) Alvorlig blødning blev defineret til at omfatte mindst et af følgende kriterier: Blødning forbundet med en reduktion i hæmoglobin på mindst 20 g / l eller medfører en transfusion af mindst 2 enheder af blod eller pakkede celler. Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ: intraokulær, intrakraniel, intraspinal eller intramuskulær med kompartment syndrom, retroperitoneal blødning, intra-artikulær blødning eller pericardial blødning. Alvorlig blødning blev klassificeret som livstruende, hvis et eller flere af følgende kriterier var opfyldt: Letal blødning; symptomatisk intrakraniel blødning; fald i hæmoglobin på mindst 50 g / l; transfusion af mindst 4 enheder blod eller pakkede celler; en blødning i forbindelse med hypotension, som kræver brug af intravenøs inotropiske agenser eller en blødning, der nødvendiggjorde kirurgisk indgreb. Patienter randomiseret til 110 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt eller 150 mg 2 gange dagligt, havde en signifikant lavere risiko for livstruende blødning og intrakraniel blødning i forhold til warfarin behandlede [p <0,05]. For begge doser af dabigatranetexilat var der også en statistisk signifikant lavere forekomst af alle blødninger. Patienter randomiseret til 110 mg dabigatranetexilat 2 76

77 gange dagligt havde en signifikant lavere risiko for alvorlige blødninger sammenlignet med warfarin (hazard ratio 0,81 [p = 0,0027]). Patienter randomiseret til 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt havde en signifikant højere risiko for alvorlige gastrointestinale blødninger sammenlignet med warfarin (hazard ratio 1,48 [p = 0,0005]. Denne virkning sås primært hos patienter 75 år. Den kliniske fordel ved dabigatran i forhold til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli og nedsat risiko for intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin er bevaret på tværs af individuelle subgrupper, f.eks. nedsat nyrefunktion, alder og samtidig behandling med medicin såsom trombocythæmmere eller P-gp-inhibitorer. Mens visse patient delpopulationer har en øget risiko for alle alvorlige blødninger, ved behandling med antikoagulantia, er der for dabigatran en øget risiko for gastrointestinal blødning ved dabigatran, som typisk ses inden for de første 3-6 måneder af behandlingen. Behandling af DVT og LE og forebyggelse af tilbagevendende DVT og LE hos voksne (DVT/LEbehandling) Tabel 6 viser blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i de poolede data fra registreringsstudierne RE-COVER og RE-COVER II, hvor forekomsten af de primære sikkerhedsendepunkter alvorlig blødning, alvorlig (MBE) eller klinisk relevant blødning (CRBE) og alle blødninger var signifikant lavere end for warfarin ved et nominelt alfa-niveau på 5 %. Tabel 6: Blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i studierne RE-COVER og RE- COVER II Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) Patienter inkluderet i sikkerhedsanalysen Alvorlig blødning 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) Intrakraniel blødning 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) Alvorlig GI blødning 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,96) Livstruende blødning 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) Alvorlig blødning/klinisk 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) relevant blødning Alle blødninger 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) Alle GI blødninger 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82) De anførte blødningshændelser inkluderer alle blødninger registreret fra første indtagelse af dabigatranetexilat eller warfarin efter ophør af parenterel behandling (kun oral behandlingsperiode). For dabigatran inkluderer det alle blødninger, som forekom i løbet af behandling med dabigatran. For warfarin gør det samme sig gældende med undtagelse af de blødninger, der forekom i den overlappende periode mellem warfarin og parenterel behandling. Definitionen af alvorlig blødning (major bleeding event, MBE) fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis. En blødning blev kategoriseret som en MBE, hvis mindst et af følgende kriterier var opfyldt: Letal blødning. Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ, såsom intrakraniel, intraspinal, intraokulær, retroperitoneal, intriartikulær eller perikardial eller intramuskulær med kompartmentsyndrom. For at en blødning i et kritisk område eller kritisk organ kan klassificeres som MBE, skal den kunne tilknyttes en symptomatisk klinisk tilstand. Blødning forårsaget af et fald i hæmaglobin på 20 g/l (1,24 mmol/l) eller mere eller medførende transfusion af 2 eller flere enheder fuldblod eller røde blodceller. Tabel 7 viser blødninger forekommet i registreringsstudiet RE-MEDY, der undersøgte forebyggelse af DVT og LE. Forekomsten af visse blødninger (MBE/CRBE; enhver blødning) var signifikant lavere 77

78 ved et nominelt alfa-niveau på 5 % hos patienter, som fik dabigatranetexilat, sammenlignet med patienter behandet med warfarin. Tabel 7: Blødninger forekommet under behandling af DVT og LE i studiet RE-MEDY Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) Behandlede patienter Alvorlig blødning 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) Intrakraniel blødning 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Ikke mulig at beregne* Alvorlig GI-blødning 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Ikke mulig at beregne* Livstruende blødning 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Ikke mulig at beregne* Alvorlig blødning/klinisk 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) relevant blødning Alle blødninger 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) Alle GI-blødninger 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) *HR er ikke mulig at beregne, da der ikke forekom nogen hændelse i denne kohort/behandling Definitionen af alvorlig blødning (major bleeding event, MBE) fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis, som beskrevet under RE-COVER og RE- COVER II. Tabel 8 visr blødninger forekommet i registreringsstudiet RE-SONATE, der undersøgte forebyggelse af DVT og LE. Hyppigheden af MBE/CRBE og hyppigheden af enhver blødning var signifikant lavere ved et nominelt alfa-niveau på 5 % ved placebo, sammenlignet med dabigatranetexilat. Tabel 8: Blødninger forekommet under forebyggelse af DVT og LE i studiet RE-SONATE Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Placebo Hazard ratio vs. placebo (95 % konfidensinterval) Behandlede patienter Alvorlig blødning (0,3 %) 0 Ikke mulig at beregne* Intrakraniel blødning 0 0 Ikke mulig at beregne* Alvorlig GI-blødning 2 (0,3 %) 0 Ikke mulig at beregne* Livstruende blødning 0 0 Ikke mulig at beregne* Alvorlig blødning/klinisk 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) relevant blødning Alle blødninger 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) Alle GI-blødninger 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) *HR er ikke mulig at beregne, da der ikke forekom nogen hændelse i nogen af behandlingerne. Definitionen af MBE fulgte anbefalingerne fra the International Society on Thrombosis and Haemostasis, som beskrevet under RE-COVER og RE-COVER II. Myokardieinfarkt Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren med en eller flere risikofaktorer (SPAF). I RE-LY-studiet var den årlige rate af myokardieinfarkt numerisk øget fra 0,64 % (warfarin) til 0,82 % (dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt) / 0,81 % (dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt) (se pkt. 5.1). 78

79 Behandling af DVT og LE og forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne (DVT/LE). I de 3 aktivt-kontrollerede studier rapporteredes en højere frekvens af MI hos patienter, der fik dabigatranetexilat, end hos patienter, der fik warfarin: 0,4 % vs. 0,2 % i de korterevarende RE- COVER- og RE-COVER II-studier,og 0,8 % vs. 0,1 % i det længerevarende RE-MEDY-studie. Stigningen var statistisk signifikant i dette studie (p=0,022). I RE-SONATE-studiet, som sammenlignede dabigatranetexilat med placebo, var risikoen for MI 0,1 % for patienter, der fik dabigatranetexilat, og 0,2 % for patienter, der fik placebo (se pkt. 4.4). Pædiatrisk population (DVT/LE) I alt 9 unge patienter (i alderen 12 til < 18 år) med diagnosen primær VTE indgik i det kliniske studie ; de fik en oral initialdosis af dabigatranetexilat på 1,71 (± 10 %) mg/kg kropsvægt. Baseret på koncentrationen af dabigatran, bestemt ved fortyndet trombintid og klinisk evaluering, blev dosis justeret til en måldosis af dabigatranetexilat på 2,14 (± 10 %) mg/kg kropsvægt. I studiet oplevede 2 patienter (22,1 %) lette behandlingsrelaterede bivirkninger (gastroøsofageal reflux/abdominalsmerter; abdominalt ubehag) og 1 patient (11,1 %) oplevede en ikke-relateret alvorlig bivirkning (tilbagevendende VTE i benet) i post-behandlingsperioden > 3 dage efter ophør af dabigatranetexilatbehandling. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Doser af dabigatranetexilat ud over det anbefalede udsætter patienten for forøget risiko for blødning. I tilfælde af mistanke om overdosis, kan koagulationstest hjælpe til at påvise en evt. blødningsrisiko (se pkt 4.4 og 5.1). En kalibreret kvantitativ dtt test eller gentagne dtt målinger kan medvirke til at estimere forventede tidspunkter for, hvornår dabigatrankoncentrationen når bestemte niveauer (se pkt. 5.1), også i tilfælde, hvor yderligere foranstaltninger, f.eks. dialyse er blevet indledt. Overdreven antikoagulation kan kræve afbrydelse af Pradaxa-behandling. I tilfælde af blødningskomplikationer skal behandlingen seponeres og kilden til blødningen undersøges. Da dabigatran hovedsageligt udskilles via nyrerne skal tilstrækkelig diurese opretholdes. Afhængigt af den kliniske tilstand bør passende understøttende behandling, såsom kirurgisk hæmostase og erstatning af blodtab, foretages efter den ordinerende læges skøn. I tilfælde, hvor det er nødvendigt hurtigt at modvirke Pradaxas antikoagulerende virkning, er den specifikke antidot Praxbind (idarucizumab), som modvirker Pradaxas farmakodynamiske virkning, tilgængelig (se pkt 4.4). Koagulationsfaktor-koncentrater (aktiveret eller ikke-aktiveret) eller rekombinant faktor VIIa kan overvejes. Der er nogen eksperimentel evidens, der understøtter, at ovennævnte præparater kan revertere dabigatrans antikoagulerende virkning. Der er dog kun meget få data om anvendeligheden i kliniske situationer og om den potentielle risiko for rebound tromboemboli. Koagulationstest kan blive upålidelige efter administration af ovenstående koagulationsfaktor-koncentrater. Testresultaterne bør tolkes med forsigtighed. Det bør tillige overvejes at administrere trombocytkoncentrater ved trombocytopeni, eller hvis langtidsvirkende trombocythæmmere har været anvendt. Al symptomatisk behandling skal gives ud fra lægens vurdering. I tilfælde af større blødninger bør det overvejes at konsultere en koagulationsekspert. Da der er en lav proteinbinding, kan dabigatran fjernes ved dialyse, men der forligger begrænset klinisk erfaring fra de kliniske studier, der kan demonstrere nytten heraf (se pkt. 5.2). 79

80 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: direkte trombin-hæmmere, ATC-kode: B01AE07 Virkningsmekanisme Dabigatranetexilat er et lav-molekylært prodrug, som ikke udviser nogen farmakologisk aktivitet. Efter oral indtagelse absorberes dabigatranetexilat hurtigt og omdannes til dabigatran via esterasekatalyseret hydrolyse i plasma og i leveren. Dabigatran er en potent, kompetitiv, reversibel, direkte trombin-hæmmer, og er den i plasma aktive del af lægemidlet. Da trombin (serinprotease) fremmer ændringen af fibrinogen til fibrin i koagulationskaskaden, vil en hæmning af trombin forhindre udviklingen af tromber. Dabigatran hæmmer også frit trombin, fibrinbundet trombin og trombininduceret trombocytaggregation. Farmakodynamisk virkning In vivo- og ex vivo-dyrestudier i forskellige trombose-dyremodeller har vist, at dabigatran efter intravenøs administration har antitrombotisk effekt og antikoagulerende aktivitet, og det samme er påvist for dabigatranetexilat efter oral indtagelse. Man har i fase II-studier fundet en klar korrelation mellem dabigatran-koncentrationen i plasma og graden af antikoagulerende effekt. Dabigatran forlænger trombintiden (TT), ECT og aptt. Den kalibrerede kvantitative fortyndede TT- (dtt-) test giver en estimeret dabigatranplasmakoncentration, der kan sammenlignes med de forventede dabigatran-plasmakoncentrationer. Når den kalibrerede dtt-analyse angiver en dabigatran-plasmakoncentration på eller under grænsen for kvantificering, bør yderligere en koagulationsanalyse overvejes såsom TT, ECT eller aptt. ECT kan give et direkte mål for aktiviteten af direkte trombinhæmmere. Den vidt udbredte test for aktiveret partiel tromboplastintid (aptt) giver en tilnærmet angivelse for den opnåede antikoagulerende virkning ved behandling med dabigatran. Følsomheden af aptt-testen er dog begrænset, og testen er ikke anvendelig til præcis kvantificering af den antikoagulerende virkning - især ikke ved høje dabigatran-plasmakoncentrationer. Selvom høje aptt-værdier bør tolkes med forsigtighed, indikerer en høj aptt værdi, at patienten er antikoaguleret. Generelt kan det antages, at disse mål for antikoagulationsaktiviteten kan reflektere dabigatranniveauerne og være en hjælp til vurdering af blødningsrisikoen. Det vil sige, at en overskridelse af 90-percentilen for dabigatran-trough-niveauerne eller for en koagulationsanalyse - såsom aptt målt ved trough (se grænseværdier for aptt i pkt. 4.4, tabel 2) - anses for at være forbundet med en øget blødningsrisiko. Steady-state (ved 2 gange daglig dosering) angivet som geometrisk gennemsnitsværdi af peakplasmakoncentrationen målt ca. 2 timer efter indtagelse af 150 mg 2 gange dagligt dabigatranetexilat var 175 ng/ml, med et interval på ng/ml ( percentil). Dabigatrans geometriske gennemsnits trough-koncentration, målt om morgen ved slutningen af et doseringsinterval (dvs. 12 timer efter aftendosen på 150 mg dabigatran), var i gennemsnit 91,0 ng/ml, med et interval på 61,0-143 ng/ml ( percentil). For patienter med NVAF, der fik 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt til forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli, gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var ca. 200 ng/ml, en ECT ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis), forhøjet ca. 3 gange i forhold til den øvre normalgrænse, svarer til 90-percentilen for den observerede ECT-forlængelse på 103 sekunder, 80

81 en aptt-ratio, der er større end 2 gange den øvre normalgrænse (aptt-forlængelse på ca. 80 sekunder), ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) svarer til 90-percentilen for observationerne. Hos patienter i behandling for DTV og LE med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt var den geometriske gennemsnits-trough-koncentration, målt i løbet af timer efter dosering, i slutningen af dosisintervallet (dvs. 12 timer efter aftendosis på 150 mg dabigatran), 59,7 ng/ml med et interval på 38,6-94,5 ng/ml (25-75-percentil). For behandling af DVT og LE med dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt gjaldt følgende: 90-percentilen for dabigatran-plasmakoncentrationerne ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var ca. 146 ng/ml, en ECT ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) forhøjet ca. 2,3 gange i forhold til baseline, svarer til 90-percentilen for den observerede ECT-forlængelse på 74 sekunder, 90-percentilen for aptt ved trough (10-16 timer efter den forrige dosis) var 62 sekunder, hvilket er 1,8 gange længere end ved baseline. Der foreligger ingen farmakokinetiske data for patienter i forebyggende behandling for recidiverende DVT og LE med 150 mg dabigatranetexilat 2 gange dagligt. Klinisk virkning og sikkerhed (SPAF) Forebyggelse af apopleksi og SEE hos voksne patienter med NVAF med en eller flere risikofaktorer Den kliniske evidens for effekten af dabigatranetexilat er fra RE-LY-studiet (Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy) et multicenter, multinationalt, randomiseret parallel gruppestudier med 2 blindede doser af dabigatranetexilat (110 mg og 150 mg 2 gange dagligt) sammenlignet med open-label warfarin hos patienter med atrieflimren med moderat til høj risiko for apopleksi og SE. Det primære mål med dette studie var at fastslå, om dabigatranetexilat var noninferior til warfarin i at reducere forekomsten af det sammensatte endepunkt af apopleksi og SE. Statistisk superioritet blev også analyseret. I RE-LY-studiet blev i alt patienter randomiseret. Disse havde en gennemsnitsalder på 71,5 år og en gennemsnitlig CHADS 2 score på 2,1. I patientpopulationen var 64 % mænd, og 70 % var kaukasiske og 16 % asiatiske. For patienter randomiseret til warfarin var den gennemsnitlige tid til opnået terapeutisk niveau (TTR) (INR 2-3) 64,4 % (median TTR 67 %). RE-LY-studiet viste, at dabigatranetexilate 110 mg 2 gange dagligt er non-inferior til warfarin ved forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos patienter med atrieflimren og medfører en reduceret risiko for intrakraniel blødning, totalblødning og alvorlige blødninger. En dosis på 150 mg 2 gange dagligt reducerer signifikant risikoen for iskæmisk og hæmoragisk apopleksi, vaskulær død, intrakraniel blødning og totalblødning i forhold til warfarin. Antallet af alvorlige blødninger med denne dosis var sammenligneligt med warfarin. Antallet af myokardieinfarkter var med dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt og 150 mg 2 gange dagligt lidt forhøjet, når sammenlignet med warfarin (hazard ratio 1,29, p=0,0929 og hazard ratio 1,27, p=0,1240, henholdsvis). Med en forbedret overvågning af INR vil de observerede fordele ved dabigatranetexilat aftage i forhold til warfarin. 81

82 Tabel 9-11 viser i detaljer de vigtigste resultater i den samlede population: Table 9: Opgørelse af første forekomst af apopleksi eller systemisk emboli (primært endepunkt) i studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter, 6,015 6,076 6,022 N Apopleksi og/eller systemisk emboli Forekomst (%) 183 (1.54) 135 (1,12) 203 (1,72) Hazard ratio 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p value superiority p=0,2721 p= % refererer til den årlige event rate Tabel 10: Opgørelse af første forekomst af iskæmisk eller hæmoragisk apopleksi i løbet af studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilate Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter 6,015 6,076 6,022 Apopleksi Forekomst (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) Hazard ratio 0,91 (0,74-1,12) 0,64 (0,51-0,81) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3553 0,0001 Systemisk emboli Forekomst (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18) Hazard ratio 0,71 (0,37-138) 0,61 (0,30-1,21) sammenlignet med. warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3099 0,1582 Iskæmisk apopleksi Forekomst (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14) Hazard ratio 1,13 (0,89-1,42) 0,76 (0,59-0,98) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,3139 0,0351 Hæmoragisk apopleksi Forekomst (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) Hazard ratio 0,31 (0,17-0,56) 0,26 (0,14-0,49) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,0001 < 0,0001 % refererer til den årlige event rate 82

83 Tabel 11: Opgørelse af dødsfald uanset årsag (all cause mortality) og kardiovaskulær mortalitet i studiesperioden i RE-LY. Dabigatranetexilat Dabigatranetexilat Warfarin 110 mg 2 gange dagligt 150 mg 2 gange dagligt Randomiserede patienter Dødsfald uanset årsag Forekomst (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13) Hazard ratio 0,91 (0,80-1,03) 0,88 (0,77-1,00) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,1308 0,0517 Vaskulær mortalitet Forekomst (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) Hazard ratio 0,90 (0,77-1,06) 0,85 (0,72-0,99) sammenlignet med warfarin (95 % CI) p-værdi 0,2081 0,0430 % refererer til den årlige event rate Tabel viser resultater af de primære sikkerhedsendepunkter i relevante delpopulationer: For de primære endepunkter, apopleksi og systemisk emboli fandt man for alle delpopulationer (såsom alder, vægt, køn, nyrefunktion, etnicitet, mv.) samme risikoreduktion sammenlignet med warfarin. Table 12: Hazard ratio og 95 % CI for apopleksi/systemisk emboli i delpopulationer Endepunkt Dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Alder (år) < 65 1,10 (0,64-1,87) 0,51 (0,26-0,98) 65 og < 75 0,86 (0,62-1,19) 0,67 (0,47 095) 75 0,88 (0,66-1,17) 0,68 (0,50-0,92) 80 0,68 (0,44-1,05) 0,67 (0,44-1,02) CrCL (ml/min) 30 og < 50 0,.89 (0,61-1,31) 0,48 (0,31-0,76) 50 og < 80 0,91 (0,68-1,20) 0,65 (0,47-0,88) 80 0,81(0,51-1,28) 0,69 (0,43-1,12) Alder havde en indvirkning på det primære sikkerhedsendepunkt alvorlig blødning. Den relative risiko for blødning ved behandling med dabigatran sammenlignet med warfarin var større med stigende alder. Den relative risiko var størst hos patienter 75 år. Samtidig behandling med trombocythæmmerne ASA eller clopidogrel ca. fordobler MBE-raterne for både dabigatranetexilat og warfarin. Der var ingen signifikant indvirkning på behandlingseffekten mellem subgrupper af forskellig nyrefunktionsstatus og CHADS 2 -score. 83

84 Tabel 13: Hazard ratio og 95 % CI for alvorlige blødninger i delpopulationer Endepunkt Dabigatranetexilat 110 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt vs. warfarin Alder (år) < 65 0,32 (0,18-0,57) 0,35 (0,20-0,61) 65 og < 75 0,71 (0,56-0,89) 0,82 (0,66-1,03) 75 1,01 (0,84-1,23) 1,19 (0,99-1,43) 80 1,14 (0,86-1,51) 1,35 (1,03-1,76) CrCL (ml/min) 30 og < 50 1,02 (0,79-1,32) 0,94 (0,73-1,22) 50 og < 80 0,75 (0,61-0,92) 0,90 (0,74-1,09) 80 0,59 (0,43-0,82) 0,87 (0,65-1,17) Brug af ASA 0,84 (0,69-1,03) 0,97 (0,79-1,18) Brug af clopidogrel 0,89 (0,55-1,45) 0,92 (0,57-1,48) RELY-ABLE (langtids-multicenterstudie med fortsat dabigatranbehandling for patienter med atrieflimren, som havde fuldført RE-LY-studiet) Opfølgningsstudiet for RE-LY (RELY-ABLE) indsamlede yderligere sikkerhedsoplysninger fra en gruppe patienter i fortsat behandling med samme dosis dabigatranetixilat som i RE-LY studiet. Patienter kunne indkluderes i RELY-ABLE, hvis de ikke havde afbrudt studiemedicinen permanent efter sidste RE-LY-besøg. De inkluderede patienter fortsatte med samme dobbeltblindede dabigatranetexilatdosis i op til 43 måneder efter RE-LY (samlet gennemsnitlig opfølgning RE-LY + RELY-ABLE var 4,5 år) patienter blev inkluderet, svarende til 49 % af de dabigatranbehandlede patienter i RE-LY og til 86 % af de RELY-ABLE-inkluderbare patienter. Gennem de yderligere 2,5 års behandling i RELY-ABLE, med en maksimal eksponering på over 6 år (total eksponering i RELY + RELY-ABLE) bekræftedes langtids-sikkerhedsprofilen for dabigatranetexilat for begge studiedoser, hhv. 110 mg to gange dagligt og 150 mg to gange dagligt. Der observeredes ikke nye bivirkninger. Hyppigheden af alvorlig blødning og andre blødningstilfælde var i overensstemmelse med den, der blev set i RE-LY. Patienter, der gennemgår kateterablation for atrieflimren Et prospektivt, randomiseret, open-label, eksplorativt multicenterstudie med blindet, uafhængig central evaluering af endepunkter (RE-CIRCUIT) blev udført hos 704 patienter, der var i stabil behandling med antikoagulantia. Studiet sammenlignede kontinuert behandling med dabigatranetexilat 150 mg to gange dagligt med kontinuert behandling med INR-justeret warfarin ved kateterablation for paroksystisk eller vedvarende atrieflimren. Ud af de 704 patienter i studiet, gennemgik 317 patienter, der fik dabigatran, og 318 patienter, der fik warfarin, ablation for atrieflimren. Alle patienterne fik foretaget transøsofageal ekkokardiografi (TEE) før kateterablation. Større blødning evalueret i henhold til ISTH-kriterier, som var studiets primære endepunkt, forekom hos 5 (1,6 %) patienter i gruppen med dabigatranetexilat, og hos 22 (6,9 %) patienter i gruppen med warfarin (risikoforskel 5,3 %; 95 % CI 8,4; 2,2; P=0,0009). Der var ingen apopleksi/systemisk emboli/tci (sammensat hændelse) i armen med dabigatranetexilat og én hændelse (TCI) i armen med warfarin fra ablationstidspunktet til 8 uger efter. Dette eksplorative studie viste, at dabigatranetexilat blev forbundet med en signifikant reduktion i hyppigheden af MBE ved ablation sammenlignet med INR-justeret warfarin. Pædiatrisk population (SPAF) Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om fremlæggelse af resultaterne af studier med Pradaxa hos alle undergrupper af den pædiatriske population ved forebyggelse af tromboemboliske tilfælde (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). 84

85 Etnicitet (SPAF) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter. Klinisk virkning og sikkerhed (DVT/LE-behandling) Behandling af DVT og LE hos voksne (DVT/LE-behandling) Virkning og sikkerhed hos patienter med akut DVT og/eller LE blev undersøgt i to multicenter, randomiserede, dobbeltblindede, parallelgruppe, duplicat-studier, RE-COVER og RE-COVER II. Disse studier sammenlignede dabigatranetexilat (150 mg 2 gange dagligt) med warfarin (behandlingsmål INR 2,0-3,0). Det primære mål var, om dabigatranetexilat var non-inferior i forhold til warfarin til reduktion af forekomsten af det sammensatte primære endepunkt, recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE og relateret død indenfor den 6 måneder lange behandlingsperiode. I alt patienter blev randomiseret i de poolede RE-COVER og RE-COVER II-studier, og patienter blev behandlet. I behandlingperioden på 174,0 dage med fast dabigatrandosis blev koagulationen ikke monitoreret. Patienter randomiseret til warfarin var i det terapeutiske interval (INR 2,0 til 3,0) i gennemsnit 60,6 % af tiden. Studierne viste, at dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt er non-inferior til warfarin noninferioritet for RE-COVER og RE-COVER II var 3,6 i risiko forskel og 2,75 for hazard ratio Tabel 14: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE summen af DVT og/eller LE) for de poolede studier RE-COVER og RE-COVER II indtil slutningen af efterbehandlingsperioden. Dabigatranetexilat 150 mg Warfarin 2 gange dagligt Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk VTE og VTE-relateret død 68 (2,7 %) 62 (2,4 %) Hazard ratio vs warfarin (95 % konfidensinterval) 1,09 (0,77; 1,54) Sekundære virkningsendepunkter Recidiverende symptomatisk VTE og død uanset årsag 109 (4,3 %) 104 (4,1 %) 95 % konfidensinterval 3,52; 5,13 3,34; 4,91 Symptomatisk DVT 45 (1,8 %) 39 (1,5 %) 95 % konfidensinterval 1,29; 2,35 1,09; 2,08 Symptomatisk LE 27 (1,1 %) 26 (1,0 %) 95 % konfidensinterval 0,70; 1,54 0,67; 1,49 VTE-relateret død 4 (0,2 %) 3 (0,1 %) 95 % konfidensinterval 0,04; 0,40 0,02; 0,34 Død uanset årsag 51 (2,0 %) 52 (2,0 %) 95 % konfidensinterval 1,49; 2,62 1,52; 2,66 Etnisk oprindelse (DVT/LE-behandling) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter. 85

86 Pædiatrisk population (DVT/LE-behandling) Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Pradaxa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til DVT/LE-behandling (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Farmakokinetiske og -dynamiske parametre blev undersøgt i et open-label studie af sikkerhed og tolerance hos 9 unge raske (12 til < 18 år), der fik dabigatranetexilat 2 gange dagligt i 3 sammenhængende dage (i alt 6 doser) umiddelbart efter afslutning af standard-antikoagulansbehandling. Alle patienter fik initialt 1,71 (± 10 %) mg/kg kropsvægt dabigatranetexilat (80 % af voksendosis på 150 mg/70 kg justeret i forhold til patientens vægt). Ud fra koncentrationen af dabigatran og en klinisk evaluering blev dosis efterfølgende justeret til måldosis af dabigatranetexilat på 2,14 (± 10 %) mg/kg kropsvægt (100 % af voksendosis justeret i forhold til patientens vægt). Hos denne lille gruppe af unge var dabigatranetexilatkapsler tilsyneladende tolereret, idet kun 2 patienter rapporterede tre lette og kortvarige gastrointestinale bivirkninger. 72 timer efter behandlingsstart (formodet dabigatran-trough-niveau ved steady state eller tæt på steady state-betingelser) var koagulationen kun en smule forlænget med henholdsvis en aptt med maksimum 1,60 gange, ECT 1,86 gange og Hemoclot TT (Anti-FIIa) 1,36 gange. Plasmakoncentrationen af dabigatran ved slutdoser på mellem 100 mg og 150 mg (gennemsnitsdosis normaliseret ved total dabigatranplasmakoncentration på 0,493 ng/ml/mg), observeret efter 72 timer, var relativt lave, mellem 32,9 ng/ml og 97,2 ng/ml. Klinisk virkning og sikkerhed (forebyggelse af DVT/LE) Forebyggelse af recidiverende DVT og LE hos voksne I 2 randomiserede, dobbeltblinde, parallelgruppe-studier indgik tidligere antikoagulansbehandlede patienter. I RE-MEDY, som er et warfarinkontrolleret studie, indgik patienter tidligere behandlet i 3 til 12 måneder og med behov for yderligere antikoagulansbehandling og i RE-SONATE, som er et placebokontrolleret studie, indgik patienter tidligere behandlet i 6 til 18 måneder med vitamin K- antagonist. Formålet med RE-MEDY-studiet var at sammenligne virkning og sikkerhed af oral dabigatranetexilat (150 mg 2 gange dagligt) overfor warfarin (behandlingsmål for INR: 2,0-3,0) ved langtidsbehandling og forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE. I alt randomiseredes patienter, og patienter blev behandlet. Varigheden af dabigatranetexilat-behandlingen varierede fra 6 til 36 måneder (gennemsnit 535,0 dage). Patienter randomiseret til warfarin var i det terapeutisk interval (INR 2,0-3,0) i gennemsnit 64,9 % af tiden. RE-MEDY viste, at behandling med dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt er non-inferior i forhold til warfarin; non-inferioritetsmargin: 2,85 for hazard ratio og 2,8 i risiko-forskel. 86

87 Tabel 15: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE er summen af DVT og/eller LE) indtil afslutning af post-behandlingsperioden for RE-MEDY-studiet. Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Warfarin Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk VTE og VTE-relateret død 26 (1,8 %) 18 (1,3 %) Hazard ratio vs. warfarin (95 % konfidensinterval) 1,44 (0,78; 2,64) Non-inferioritetsmargin 2,85 Patienter med bivirkning ved måneder Samlet risiko ved 18 måneder 1,7 1,4 (%) Risikoforskel vs. Warfarin (%) 0,4 95 % konfidensinterval Non-inferioritetsmargin 2,8 Sekundære virkningsendepunkter Recidiverende symptomatisk VTE og død uanset årsag 42 (2,9 %) 36 (2,5 %) 95 % konfidensinterval 2,12; 3,95 1,77; 3,48 Symptomatisk DVT 17 (1,2 %) 13 (0,9 %) 95 % konfidensinterval 0,69; 1,90 0,49; 1,55 Symptomatisk LE 10 (0,7 %) 5 (0,4 %) 95 % konfidensinterval 0,34; 1,28 0,11; 0,82 VTE-relateret død 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,39 0,00; 0,39 Død uanset årsag 17 (1,2 %) 19 (1,3%) 95 % konfidensinterval 0,69; 1,90 0,80; 2,07 Formålet med RE-SONATE-studiet var at vurdere dabigatranetexilats superioritet overfor placebo ved forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT og/eller LE hos patienter tidligere behandlet med VKA i 6 til 18 måneder. Den tilsigtede behandling var 6 måneders dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt uden behov for monitorering. RE-SONATE viste, at dabigatranetexilat var superior overfor placebo til forebyggelse af recidiverende symptomatisk DVT/LE inklusive uforklarlig død i behandlingsperioden (p<0,0001), med en risikoreduktion på fra 5,6 % til 0,4 % (relativ risikoreduktion på 92 % baseret på hazard ratio). Alle sekundære analyser og sensitivitetsanalyser af det primære endepunkt og alle sekundære endepunkter viste, at dabigatranetexilat var superior overfor placebo RE-SONATE-studiet inkluderede en opfølgende observationsperiode på 12 måneder efter endt behandling. Virkningen af dabigatranetexilat blev fastholdt, hvilket indikerer, at der efterfølgende var en virkning af dabigatranetexilat i 12 måneder. Der blev ikke observeret nogen rebound-effekt. Ved afslutningen af observationsperioden havde 6,9 % af de dabigatranbehandlede patienter haft en VTE mod 10,7 % af patienterne i placebogruppen (hazard ratio 0,61 (95 % CI 0,42; 0,88), p=0,0082). 87

88 Tabel 16: Analyse af de primære og sekundære virkningsendepunkter (VTE er summen af DVT og/eller LE) indtil afslutningen af post-behandlingsperioden for RE-SONATE studiet. Dabigatranetexilat 150 mg 2 gange dagligt Placebo Behandlede patienter Recidiverende symptomatisk 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) VTE og VTE-relateret død Hazard ratio vs. placebo (95 % konfidensinterval) 0,08 (0,02; 0,25) p-værdi for superioritet < 0,0001 Sekundærevirkningsendepunkter Recidiverende symptomatisk 3 (0,4 %) 37 (5,6 %) VTE og død uanset årsag 95 % konfidensinterval 0,09; 1,28 3,97; 7,62 Symptomatisk DVT 2 (0,3 %) 23 (3,5 %) 95 % konfidensinterval 0,04; 1,06 2,21; 5,17 Symptomatisk LE 1 (0,1 %) 14 (2,1 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,82 1,16; 3,52 VTE-relateret død 0 (0) 0 (0) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,00; 0,56 Uforklarlig død 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Død uanset årsag 0 (0) 2 (0,3 %) 95 % konfidensinterval 0,00; 0,54 0,04; 1,09 Etnisk oprindelse (SPAF) Der er ingen klinisk relevant etnisk forskel mellem kaukasiske, afroamerikanske, latinamerikanske, japanske og kinesiske patienter. Pædiatrisk population (DVT/LE-behandling) Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier med Pradaxa i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til DVT/LE-behandling (se pkt. 4.2 for information om pædiatrisk brug). Kliniske studier med forebyggelse af tromboemboli hos patienter med kunstige hjerteklapper: Et fase II-studie undersøgte dabigatranetexilat og warfarin hos i alt 252 patienter, som enten: - nyligt havde fået udskiftet en hjerteklap (i forbindelse med det aktuelle hospitalsophold) eller - for mere end 3 måneder siden har fået udskiftet en hjerteklap Der blev observeret flere tromboemboliske hændelser (hovedsageligt apopleksi og symptomatisk/asymptomatisk hjerteklaptrombose) og flere blødningstilfælde ved behandling med dabigatranetexilat end med warfarin. Hos de nyligt opererede patienter blev der overvejende set større blødninger som hæmoragiske perikardie-effusioner, specielt hos patienter, som startede behandling med dabigatranetexilat hurtigt (på dag 3) efter udskiftning af hjerteklap (se pkt. 4.3). 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Efter oral administration omdannes dabigatranetexilat hurtigt og fuldstændigt til den i plasma aktive form dabigatran. Den væsentligste metaboliske reaktion er en esterasekatalyseret hydrolyse af prodruget dabigatranetexilat til det aktive molekyle dabigatran. Den absolutte biotilgængelighed af dabigatran efter oral indtagelse af Pradaxa var ca. 6,5 %. 88

89 Efter oral administration af Pradaxa til raske frivillige ses en hurtig stigning i plasmakoncentrationen og C max opnås i løbet af 0,5-2,0 timer efter administration. Absorption Absorptionen af dabigatranetexilat 1-3 timer efter afsluttet operation, påvistes i et absorptionsstudie at være relativ langsom sammenlignet med det, man så hos raske frivillige. Studiet viste tillige en jævn plasmakoncentrationstids-kurve uden store stigninger i den maksimale plasmakoncentration. C max blev opnået 6 timer efter administration i den postoperative fase pga. faktorer som fx anæstesi, gastrointestinal parese og kirurgiske eftervirkninger, uafhængigt af den orale lægemiddelformulering. Et andet studie viste, at langsom og forsinket absorption normalt kun ses på operationsdagen. De efterfølgende dage er absorptionen af dabigatran hurtig med C max opnået 2 timer efter lægemiddeladministration. Mad påvirker ikke biotilgængeligheden af dabigatranetexilat, men forsinker tiden til maksimumkoncentration i plasma med 2 timer. Den orale biotilgængelighed kan være øget med 75 % efter en enkelt dosis og med 37 % ved steady state efter gentagne doser, hvis pellets indtages uden HPMC-kapselskallen i forhold til indtagelse af en hel kapsel. For at undgå en utilsigtet øget biotilgængelighed af dabigatranetexilat bør HPMCkapslerne derfor altid indtages uåbnede, og patienterne bør oplyses om ikke at åbne kapslerne for at indtage pellets alene (f.eks. drysse dem over maden eller hælde dem i drikkevarer) (se pkt. 4.2.). Distribution Proteinbinding af dabigatran er lav (34-35 %) og koncentrationsuafhængig. Distributionsvolumen var l, hvilket overstiger mængden af den samlede kropsvæske og antyder en moderat vævsdistribution af dabigatran. C max og AUC var dosisproportionale. Plasmakoncentration for dabigatran viste en bieksponentiel nedbrydning med en middel halveringstid på 11 timer hos raske ældre. Efter gentagen indtagelse observeredes en terminal halveringstid på timer. Halveringstiden (T ½ ) var uafhængig af dosis. Halveringstiden forlænges ved nedsat nyrefunktion, som vist i tabel 17. Metabolisme og elimination Metabolisering og elimination af dabigatran blev undersøgt hos raske, mænd efter en enkelt intravenøs dosis radioaktivt mærket dabigatran. Efter en intravenøs dosis blev radioaktiviteten stammende fra dabigatran primært udskilt med urinen (85 %). Udskillelse gennem fæces udgjorde ca. 6 % af den administrerede dosis. 168 timer efter administration lå genindvindingen af den samlede radioaktivitet på % af den administrerede dosis. Dabigatran konjugeres under dannelse af farmakologisk aktive acylglucuronider. Der findes fire positionelle isomerer, 1-O, 2-O, 3-O og 4-O-acylglucuronid, som hver tegner sig for mindre end 10 % af den samlede dabigatran i plasma. Kun med meget sensitive analytiske metoder kunne der identificeres spor af andre metabolitter. Dabigatran udskilles primært i uændret form med urinen med en hastighed på ca. 100 ml/min, svarende til den glomerulære filtrationshastighed. Specielle populationer Nedsat nyrefunktion I fase-i studier var eksponering (AUC) af dabigatran efter oral administration af Pradaxa er ca. 2,7 gange højere hos frivillige med moderat nedsat nyrefunktion (CrCL mellem ml/min) end hos dem uden nedsat nyrefunktion. Hos nogle få frivillige med svært nedsat nyrefunktion (CrCL ml/min) var eksponeringen (AUC) af dabigatran ca. 6 gange højere og halveringstiden ca. 2 gange længere end det, man så hos en population uden nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.4). 89

90 Table 17: Halveringstid for total dabigatran hos raske og hos patienter med nedsat nyrefunktion. glomerulær filtrationshastighed (CrCL) [ml/min] gmean (gcv %; range) halveringstid [h] 80 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 50-< 80 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 30-< 50 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 30 27,2(15,3 %; 21,6-35,0) Derudover blev dabigatraneksponering (ved trough og peak) vurderet i et prospektivt, open-label, randomiseret, farmakokinetisk studie hos NVAF-patienter med svært nedsat nyrefunktion (defineret som kreatininclearance [CrCL] ml/min), der fik dabigatranetexilat 75 mg to gange dagligt. Dette behandlingsregime førte til en geometrisk gennemsnitlig trough-koncentration på 155 ng/ml (gcv 76,9 %), målt straks før administration af den næste dosis, og til en geometrisk gennemsnitlig peakkoncentration på 202 ng/ml (gcv 70.6 %), målt to timer efter administration af den sidste dosis. Elimination af dabigatran ved hæmodialyse blev undersøgt hos 7 patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) uden atrieflimren. Dialysen blev udført med en dialysatgennemstrømningshastighed på 700 ml/min, var af fire timers varighed og med en blodgennemstrømningshastighed på enten 200 ml/min eller ml/min. Dette resulterede i en reduktion af dabigatrankoncentrationerne på henholdsvis 50 % og 60 %. Mængden af aktivt stof, der fjernes ved dialyse, er proportional med blodgennemstrømningshastigheden op til en blodgennemstrømningshastighed på 300 ml/min. Dabigatrans antikoagulationsaktivitet aftog med faldende plasmakoncentration, og proceduren havde ingen indvirkning på de farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold. Den mediane CrCl i RE-LY var 68,4 ml/min. Hos næsten halvdelen (45,8 %) af RE-LY patienterne var CrCl > 50- < 80 ml/min. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl mellem ml/min) havde i gennemsnit mellem 2,29 gange og 1,81 gange højere præ- og post-dosis dabigatranplasmakoncentrationer, i forhold til patienter uden nedsat nyrefunktion (CrCl 80 ml/min). Den gennemsnitlige CrCL i RE-COVER-studiet var 100,4 ml/min. 21,7 % havde let nedsat nyrefunktion (CrCL > 50 - < 80 ml/min), og 4,5 % havde moderat nedsat nyrefunktion (CrCL mellem 30 og 50 ml/min). Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion havde ved steady state gennemsnitligt henholdsvis 1,8 gange og 3,6 gange højere dabigatran-trough-koncentration lige før dosering af dabigatran sammenlignet med patienter med CrCL > 80 ml/min. Tilsvarende værdier for CrCL sås i RE-COVER II. Den gennemsnitlige CrCL i RE-MEDY- og RE-SONATE-studierne var henholdsvis 99,0 ml/min og 99,7 ml/min. Henholdsvis 22,9 % og 22,5 % af patienterne havde CrCL > 50-< 80 ml/min, og henholdsvis 4,1 % og 4,8 % havde CrCL mellem 30 og 50 ml/min i RE-MEDY- og RE-SONATEstudierne. Ældre patienter Specifikke farmakokinetiske fase I-studier viste, at hos ældre er AUC % større og C max mere end 25 % højere end hos unge. Alderens indflydelse på dabigatrans kinetik blev bekræftet i RE-LY-studiet med en cirka 31 % højere trough-koncentration for patienter 75 år og med omkring 22 % lavere trough-koncentration hos patienter < 65 år sammenlignet med patienter mellem 65 og 75 år (se pkt. 4.2 og 4.4). Nedsat leverfunktion Man så ingen ændring i dabigatran-eksponering hos 12 patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) sammenlignet med 12 kontrolpersoner (se pkt. 4.2 og 4.4). 90

91 Vægt For patienter, der vejer > 100 kg, var trough-koncentrationen 20 % lavere sammenlignet med patienter på kg. For de fleste patienter (80,8 %), der vejede > kg sås ingen forskellig indvirkning. (se pkt. 4.2 og 4.4). For patienter < 50 kg er kun begrænsede data tilgængelige. Køn AF-patienter måltes i gennemsnit hos kvinder 30 % højere trough og post-dosis koncentrationer. Der anbefales ingen dosisjustering (se pkt. 4.2). Etnisk oprindelse Der er ikke observeret klinisk relevante inter-etniske forskelle i dabigatrans kinetik eller dynamik mellem kaukasiske, afro-amerikanske, latin-amerikanske, japanske eller kinesiske patienter. Farmakokinetiske interaktioner Dabigatranetexilat, som er et prodrug, er substrat for efflukstransporteren P-gp, hvilket ikke er tilfældet for dabigatran. Derfor har man undersøgt betydningen af samtidig behandling med P-gptransporter-inhibitorer (amiodaron, verapamil, clarithromycin, kinidin, dronedaron, ticagrelor og ketoconazol) og induktorer (rifampicin) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.5). In vitro-interaktionsstudier viste ingen hæmning eller induktion af de vigtigste isoenzymer af cytokrom P450. Dette er bekræftet i in vivo-studier med raske frivillige, som ikke viste interaktion mellem dabigatran og følgende aktive stoffer: atorvastatin (CYP3A4), digoxin (P-gptransporterinteraktion) og diclofenac (CYP2C9). 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Ud fra konventionelle prækliniske studier for sikkerhed, gentagen dosistoksicitet og genotoksicitet ses ikke nogen speciel risiko for mennesker. De virkninger, der blev observeret i de udførte toksiske studier med gentagen indtagelse skyldtes udelukkende dabigatrans store farmakodynamiske effekt. Der blev observeret en påvirkning af fertiliteten hos hundyr ved et fald i implantationer og en øgning i præimplantationstab ved doser på 70 mg/kg (5 gange plasmaeksponeringen hos patienter). Hos rotter og kaniner sås et fald i fostervægt og levedygtighed samt en stigning i foster-variation ved doser, der var giftige for moderdyret (5 til 10 gange plasmaeksponeringen hos patienterne). I det præ- og postnatale studier sås en stigning i fostermortalitet ved doser, der var toksiske for moderdyret (en dosis, der svarer til en plasmaeksponering 4 gange højere end observeret hos patienter). Der var ingen tegn på tumorigent potentiale i livslange-studier med mus og rotter ved dabigatrandoser op til 200 mg/kg. Den aktive del af dabigatranetexilatmesilat, dabigatran, nedbrydes ikke i miljøet. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Kapselindhold vinsyre akaciegummi hypromellose dimeticon 350 talcum hydroxypropylcellulose 91

92 Kapselskal carrageenan kaliumchlorid titandioxid (E 171) indigocarmin (E 132) hypromellose (HPMC-kapselskal) Sort tryksværte shellac sort jernoxid (E 172) kaliumhydroxid 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant 6.3 Opbevaringstid Blister og beholder: 3 år Når beholderen er åbnet, skal kapslerne anvendes inden for 4 måneder. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Blister: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Beholder: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Hold beholderen tæt tillukket. 6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser En pakning indeholder 1, 3 eller 6 blisterkort (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1), en multipakning med 3 pakninger af 60 x 1 hårde kapsler (180 hårde kapsler) og en multipakning med 2 pakninger af 50 x 1 hårde kapsler (100 hårde kapsler) som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Desuden findes pakninger, der indeholder 6 hvide blisterkort (60 x 1) som perforerede aluminiums enkeltdosis-blistre. Polypropylenbeholder med skruelåg indeholdende 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Når en kapsel tages ud af blisterpakningen skal følgende instruktioner følges: En enkelt blister rives af blisterkortet langs den perforerede linie. Folien på bagsiden fjernes, og kapslen kan tages ud. Kapslen bør ikke trykkes ud gennem folien. Blisterfolien må kun fjernes, når der er behov for en kapsel. Når en kapsel tages ud af kapselbeholderen, skal man være opmærksom på følgende: Skruelåget åbnes ved at trykke låget ned og dreje det. Når kapslen er taget ud af beholderen, skal låget straks sættes på beholderen igen, og beholderen lukkes tæt til. 92

93 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/009 EU/1/08/442/010 EU/1/08/442/011 EU/1/08/442/012 EU/1/08/442/013 EU/1/08/442/016 EU/1/08/442/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 18. marts 2008 Dato for seneste fornyelse: 17. januar DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om Pradaxa findes på det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside 93

94 BILAG II A. FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EFFEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET E. SÆRLIG FORPLIGTELSE TIL AT AFSLUTTE FORANSTALTNINGER EFTER UDSTEDELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 94

95 A. FREMSTILLER(E) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE Navn og adresse på de fremstillere, der er ansvarlige for batchfrigivelse Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Tyskland På lægemidlets trykte indlægsseddel skal der anføres navn og adresse på den fremstiller, som er ansvarlig for frigivelsen af den pågældende batch. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER VEDRØRENDE UDLEVERING OG ANVENDELSE Lægemidlet er receptpligtigt. C. ANDRE FORHOLD OG BETINGELSER FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Periodiske, opdaterede sikkerhedsforanstaltnnger (PSUR er) Kravene for fremsendelse af periodiske, opdaterede sikkerhedsindberetninger for dette lægemiddel fremgår af listen over EU-referencedatoer (EURD list), som fastsat i artikel 107c. stk. 7, i direktiv 2001/83/EF, og alle efterfølgende opdateringer offentliggjort på den europæiske webportal for lægemidler. D. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER MED HENSYN TIL SIKKER OG EF- FEKTIV ANVENDELSE AF LÆGEMIDLET Risikostyringsplan (RMP) Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal udføre de påkrævede aktiviteter og foranstaltninger vedrørende lægemiddelovervågning, som er beskrevet i den godkendte RMP, der fremgår af modul i markedsføringstilladelsen, og enhver efterfølgende godkendt opdatering af RMP. En opdateret RMP skal fremsendes: på anmodning fra Det Europæiske Lægemiddelagentur når risikostyringssystemet ændres, særlig som følge af, at der er modtaget nye oplysninger, der kan medføre en væsentlig ændring i benefit/risk-forholdet, eller som følge af, at en vigtig milepæl (lægemiddelovervågning eller risikominimering) er nået. Yderligere risikominimeringsforanstaltninger Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal for hver terapeutisk indikation fremstille uddannelsesmateriale rettet mod de læger, som forventes at ordinere/anvende Pradaxa. Dette uddannelsesmateriale skal øge opmærksomheden om den potentielle risiko for blødning ved behandling med Pradaxa og give vejledning i, hvorledes denne risiko håndteres. 95

96 Indehaveren af markedsføringstilladelsen og den nationale ansvarlige myndighed skal blive enige om indhold og udformning af uddannelsesmaterialet og om en kommunikationsplan forud for udlevering af uddannelsesmaterialet. Uddannelsesmaterialet skal være klar til distribution for alle terapeutiske indikationer før lancering i medlemslandet. Uddannelsesmateriale for læger skal indeholde: Produktresumé Ordinationsvejledning Patientoplysningskort Ordinationsvejledningen skal indeholde følgende hovedpunkter om sikkerhed: Oplysning om populationer med potentielt højere risiko for blødninger Information om lægemidler, der er kontraindiceret eller som bør anvendes med forsigtighed pga. øget risiko for blødning og/eller øget dabigatran eksponering Kontraindiceret hos patienter med hjerteklapprotese, der kræver behandling med antikoagulans Anbefaling om måling af nyrefunktion Anbefalinger til dosisnedsættelse i risikopopulationer Håndtering af overdosering Brug af koagulationstest og tolkning af samme At alle patienter skal have udleveret et patientoplysningskort og informeres om: Tegn og symptomer på blødning, og hvornår man skal kontakte sundhedspersonale Vigtigheden af compliance Nødvendigheden af altid at have patientoplysningskortet på sig Nødvendigheden af at oplyse sundhedspersonale om al anden medicin, man tager Nødvendigheden af at oplyse sundhedspersonale om, at man tager Pradaxa, hvis man skal opereres eller have foretaget andre former for indgreb Instruktion i, hvordan man tager Pradaxa Indehaveren af markedsføringstilladelsen skal også sørge for, at der i hver pakning er et Patientkort med teksten fra bilag III. E. SÆRLIG FORPLIGTELSE TIL AT AFSLUTTE FORANSTALTNINGER EFTER UD- STEDELSE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE Ikke relevant. 96

97 BILAG III ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL 97

98 A. ETIKETTERING 98

99 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE TIL BLISTER til 75 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 10 x 1 hårde kapsler 30 x 1 hårde kapsler 60 x 1 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 99

100 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 75 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 100

101 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 101

102 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE TIL BLISTER til 110 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 10 x 1 hårde kapsler 30 x 1 hårde kapsler 60 x 1 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 102

103 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 103

104 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 104

105 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNING MED 180 KAPSLER (3 PAKNINGER AF 60 HÅRDE KAPSLER) UDEN BLUE BOX 110 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 60 x 1 hårde kapsler. Delpakning - kan ikke sælges separat. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 105

106 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg 106

107 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ETIKET TIL YDRE EMBALLAGE PÅ MULTIPAKNING MED 180 KAPSLER (3 PAKNINGER AF 60 HÅRDE KAPSLER) ANBRAGT PÅ DEN GENNEMSIGTIGE FOLIE MED BLUE BOX 110 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Multipakning: 180 (3 pakker af 60 x 1) hårde kapsler. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 107

108 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 108

109 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNING MED 100 KAPSLER (2 PAKNINGER AF 50 HÅRDE KAPSLER) UDEN BLUE BOX 110 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 50 x 1 hårde kapsler. Delpakning - kan ikke sælges separat. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 109

110 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg 110

111 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ETIKET TIL YDRE EMBALLAGE PÅ MULTIPAKNING MED 100 KAPSLER (2 PAKNINGER AF 50 HÅRDE KAPSLER) ANBRAGT PÅ DEN GENNEMSIGTIGE FOLIE MED BLUE BOX 110 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Multipakning: 100 (2 pakker af 50 x 1) hårde kapsler. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 111

112 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 112

113 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE TIL BLISTER til 150 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 10 x 1 hårde kapsler 30 x 1 hårde kapsler 60 x 1 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 113

114 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/01030 x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler EU/1/08/442/ x 1 kapsler 13. FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 114

115 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 115

116 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNING MED 180 KAPSLER (3 PAKNINGER AF 60 HÅRDE KAPSLER) UDEN BLUE BOX 150 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 60 x 1 hårde kapsler. Delpakning - kan ikke sælges separat. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 116

117 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg 117

118 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ETIKET TIL YDRE EMBALLAGE PÅ MULTIPAKNING MED 180 KAPSLER (3 PAKNINGER AF 60 HÅRDE KAPSLER) ANBRAGT PÅ DEN GENNEMSIGTIGE FOLIE MED BLUE BOX 150 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Multipakning: 180 (3 pakker af 60 x 1) hårde kapsler. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 118

119 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 119

120 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE MULTIPAKNING MED 100 KAPSLER (2 PAKNINGER AF 50 HÅRDE KAPSLER) UDEN BLUE BOX 150 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 50 x 1 hårde kapsler. Delpakning - kan ikke sælges separat. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. Afriv Fjern folien 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 120

121 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg 121

122 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE ETIKET TIL YDRE EMBALLAGE PÅ MULTIPAKNING MED 100 KAPSLER (2 PAKNINGER AF 50 HÅRDE KAPSLER) ANBRAGT PÅ DEN GENNEMSIGTIGE FOLIE MED BLUE BOX 150 mg HÅRDE KAPSLER 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) Multipakning: bestående af 2 pakker, der hver indeholder 50 x 1 hårde kapsler. 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 122

123 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 123

124 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 75 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 124

125 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ HVID BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 75 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 125

126 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 110 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 126

127 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ HVID BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 110 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 127

128 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 150 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 128

129 MINDSTEKRAV TIL MÆRKNING PÅ HVID BLISTER ELLER STRIP BLISTER TIL 150 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. NAVN PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim (logo) 3. UDLØBSDATO EXP 4. BATCHNUMMER Lot 5. ANDET Træk her 129

130 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE OG ETIKET TIL BEHOLDER TIL 75 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 75 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 60 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Patientkort i pakningen. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP Efter anbrud: Anvendes indenfor 4 måneder. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Hold beholderen tæt tillukket. Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 130

131 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 75 mg (kun på karton, ikke på etiket) 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 131

132 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE OG ETIKET TIL BEHOLDER TIL 110 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 110 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 60 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Oral anvendelse. Patientkort i pakningen. 6. SÆRLIGADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP Efter anbrud: Anvendes indenfor 4 måneder. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Hold beholderen tæt tillukket. Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 132

133 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALDHERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 110 mg (kun på karton, ikke på etiket) 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 133

134 MÆRKNING, DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE OG PÅ DEN INDRE EMBALLAGE FOLDEÆSKE OG ETIKET TIL BEHOLDER TIL 150 mg 1. LÆGEMIDLETS NAVN Pradaxa 150 mg hårde kapsler dabigatranetexilat 2. ANGIVELSE AF AKTIVT STOF/AKTIVE STOFFER En hård kapsel indeholder 150 mg dabigatranetexilat (som mesilat). 3. LISTE OVER HJÆLPESTOFFER 4. LÆGEMIDDELFORM OG INDHOLD (PAKNINGSSTØRRELSE) 60 hårde kapsler 5. ANVENDELSESMÅDE OG ADMINISTRATIONSVEJ(E) Oral anvendelse. Skal sluges hel. Må ikke knuses, deles eller tygges. Læs indlægssedlen inden brug. Patientkort i pakningen. 6. SÆRLIG ADVARSEL OM, AT LÆGEMIDLET SKAL OPBEVARES UTILGÆNGELIGT FOR BØRN Opbevares utilgængeligt for børn. 7. EVENTUELLE ANDRE SÆRLIGE ADVARSLER 8. UDLØBSDATO EXP Efter anbrud: Anvendes indenfor 4 måneder. 9. SÆRLIGE OPBEVARINGSBETINGELSER Hold beholderen tæt tillukket. Opbevares i originalpakningen for at beskytte mod fugt. 134

135 10. EVENTUELLE SÆRLIGE FORHOLDSREGLER VED BORTSKAFFELSE AF IKKE ANVENDT LÆGEMIDDEL SAMT AFFALD HERAF 11. NAVN OG ADRESSE PÅ INDEHAVEREN AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 12. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE) EU/1/08/442/ FREMSTILLERENS BATCHNUMMER Lot 14. GENEREL KLASSIFIKATION FOR UDLEVERING 15. INSTRUKTIONER VEDRØRENDE ANVENDELSEN 16. INFORMATION I BRAILLESKRIFT Pradaxa 150 mg (kun på karton, ikke på etiket) 17 ENTYDIG IDENTIFIKATOR 2D-STREGKODE Der er anført en 2D-stregkode, som indeholder en entydig identifikator. 18. ENTYDIG IDENTIFIKATOR - MENNESKELIGT LÆSBARE DATA PC: {nummer} [produktkode] SN: {nummer} [serienummer] NN: {nummer} [nationalt refusionsnummer eller andet nationalt nummer, der identificerer lægemidlet] 135

136 B. INDLÆGSSEDDEL 136

137 Indlægsseddel: Information til brugeren Pradaxa 75 mg, hårde kapsler dabigatranetexilat Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Pradaxa til dig personligt. Lad derfor være med at give Pradaxa til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har. - Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4. Se den nyeste indlægsseddel på Oversigt over indlægssedlen 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa 3. Sådan skal du tage Pradaxa 4. Bivirkninger 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger 1. Virkning og anvendelse Pradaxa indeholder det aktive stof dabigatranetexilat. Det virker ved at blokere for et stof i kroppen, som bruges til at danne blodpropper. Pradaxa anvendes til at forhindre, at der dannes blodpropper i venerne efter en knæ- eller hofteoperation hos voksne. 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa Tag ikke Pradaxa - hvis du er allergisk over for dabigatranetexilat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Pradaxa (angivet i punkt 6) - hvis du har svært nedsat nyrefunktion - hvis du bløder - hvis du har øget tendens til at bløde. Denne kan være medfødt, have ukendte årsager eller skyldes, at du har en sygdom, som øger risikoen for alvorlig blødning - hvis du tager en anden medicin - hvis du har svært nedsat leverfunktion eller en leversygdom, som kan være livstruende - hvis du tager ketoconazol eller itraconazol, som er medicin til behandling af svampeinfektioner - hvis du tager ciclosporin, som er medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation - hvis du tager dronedaron, som er medicin til forebyggelse af uregelmæssig hjerterytme - hvis du tager anden medicin til at forebygge blodpropper (såsom warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin) bortset fra ved skift til anden blodfortyndende medicin, eller hvis du samtidig har et venekateter eller arteriekateter, og du får heparin for at holde det åbent - hvis du har en kunstig hjerteklap. 137

138 Advarsler og forsigtighedsregler Kontakt lægen, før du tager Pradaxa, og evt. mens du er i behandling med Pradaxa, hvis du får symptomer, eller hvis du skal opereres. Kontakt din læge, hvis du har eller har haft en sygdom, især: - hvis du har en leversygdom, som påvirker blodprøveresultater, kan brugen af Pradaxa ikke anbefales - hvis du har en øget risiko for blødninger, som kunne være tilfældet i følgende situationer hvis du har haft en blødning for nylig hvis du har fået taget et stykke væv ud (dvs. foretaget en biopsi) i løbet af den sidste måned hvis du har haft en alvorlig skade (f.eks. knoglebrud, kvæstelse i hovedet eller en skade, der har krævet operation) hvis du lider af betændelse i spiserøret eller maven hvis du har problemer med sure opstød hvis du får medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom acetylsalicylsyre, clopidogrel, ticagrelor hvis du tager antiinflammatorisk medicin, såsom diclofenac, ibuprofen, piroxicam hvis du har en betændelsestilstand i hjertet, som skyldes bakterier (bakteriel endocardit) hvis du ved, at du har nedsat nyrefunktion eller har symptomer på at være dehydreret (såsom tørstfornemmelse og en reduceret mængde urin (mørkfarvet, koncentreret urin)) hvis du er over 75 år hvis du vejer 50 kg eller mindre - hvis du har haft et hjerteanfald eller har en erkendt risiko for at få et hjerteanfald - hvis du skal gennemgå en planlagt operation. Behandling med Pradaxa skal midlertidigt stoppes, da der er en øget risiko for blødning under og kort efter en operation. Hvis det er muligt, bør behandling med Pradaxa stoppes mindst 24 timer før en operation. Hos patienter med en øget risiko for blødning, kan lægen beslutte at afbryde Pradaxabehandlingen endnu tidligere - hvis du skal opereres akut. Her bør operationen om muligt udsættes til mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udskydes, kan risikoen for blødning være øget. Din læge vil afveje denne risiko for blødning i forhold til nødvendigheden af en operation - hvis du har fået et kateter indlagt i ryggen: Du kan få et kateter indlagt i ryggen mellem ryghvirvlerne for at få bedøvelse eller smertelindring under og efter en operation. Hvis du får Pradaxa, når katetret er fjernet, vil din læge undersøge dig regelmæssigt - hvis du falder eller kommer til skade, især hvis du slår hovedet, skal du straks søge lægehjælp. Det kan være nødvendigt, at du bliver undersøgt af en læge, da du kan have en øget risiko for blødning. Børn og unge Pradaxa bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Brug af anden medicin sammen med Pradaxa Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Eksempler på dette er: - medicin, der mindsker blodets evne til at størkne (f.eks. warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) - medicin mod gigt og lette smerter (antiinflammatoriske stoffer f.eks. acetylsalicylsyre) 138

139 - perikon, et naturlægemiddel som bruges mod depression - medicin mod depression, der kaldes selektive serotonin-genoptagelseshæmmere eller serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere - rifampicin eller clarithromycin (antibiotika) - medicin til behandling af uregelmæssig hjerterytme (f.eks. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) - hvis du tager medicin, der indeholder amiodaron, kinidin eller verapamil, bør dosis af Pradaxa kun være på 150 mg som 2 kapsler a 75 mg, fordi din risiko for blødning kan være øget. Denne medicin skal tages samtidig med Pradaxa - hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, og din nyrefunktion er nedsat til under halvdelen, bør dosis af Pradaxa kun være 75 mg, da din risiko for blødning kan være øget. - medicin til behandling af svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol og itraconazol, posaconazol), bortset fra lægemidler til brug på huden - medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation (f.eks. ciclosporin eller tacrolimus) - medicin mod aids anti-virale lægemidler (f.eks. ritonavir) - medicin til behandling af epilepsi (f.eks. carbamazepin, phenytoin). Graviditet og amning Virkningen af Pradaxa på graviditet og et ufødt barn kendes ikke. Du må ikke tage Pradaxa, hvis du er gravid, medmindre din læge siger, at det er sikkert nok for dig. Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, bør du undgå graviditet, mens du tager Pradaxa. Du må ikke amme, mens du tager Pradaxa. Trafik- og arbejdssikkerhed Pradaxa påvirker ikke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 3. Sådan skal du tage Pradaxa Tag altid Pradaxa nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet. Den anbefalede dosis er 220 mg Pradaxa én gang om dagen (taget som 2 kapsler Pradaxa på 110 mg). Hvis din nyrefunktion er nedsat til mindre end det halve, eller hvis du er 75 år eller ældre, er den anbefalede dosis 150 mg én gang dagligt (taget som 2 kapsler på 75 mg). Hvis du tager medicin, der indeholder amiodaron, kinidin eller verapamil, er den anbefalede dosis 150 mg én gang dagligt (taget som 2 kapsler på 75 mg). Hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, og du har en nedsat nyrefunktion med mere end halvdelen, bør du behandles med en reduceret dosis på 75 mg Pradaxa, fordi din risiko for blødning kan være øget. Efter knæoperation Behandlingen med Pradaxa bør starte 1-4 timer efter operationen med 1 kapsel. Fra næste dag skal du tage 2 kapsler én gang dagligt i totalt 10 dage. Efter hofteoperation Behandlingen med Pradaxa bør starte 1-4 timer efter operationen med 1 kapsel. Fra næste dag skal du tage 2 kapsler én gang dagligt i totalt dage. 139

140 Ved begge slags operationer er det sådan, at behandlingen ikke påbegyndes, hvis det stadig bløder fra operationssåret. Hvis behandlingen først kan begynde dagen efter operationen, skal du begynde med at tage 2 kapsler én gang dagligt. Pradaxa kan tages med eller uden mad. Slug kapslen hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Lad være med at åbne eller tygge kapslen eller tage indholdet ud, da det kan øge blødningsrisikoen. Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af blisterpakningen, skal du være opmærksom på følgende: Følgende piktogram viser, hvordan du skal tage kapslerne ud af blisteren Afriv en enkelt blister fra blisterkortet langs den perforerede linie. Fjern bagsidefolien og tag kapslen ud. Tryk ikke kapslen gennem blisterfolien. Tag først folien af, når der er behov for en kapsel. Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af beholderen, skal du gøre følgende: Tryk låget ned og drej for at åbne beholderen. Når du har taget kapslen ud af beholderen, skal låget sættes på beholderen igen, og straks efter du har taget din dosis, skal beholderen lukkes tæt til. Skift i blodfortyndende medicinsk behandling - Skift fra behandling med Pradaxa til blodfortyndende medicin, der gives som indsprøjtning: Ingen indsprøjtninger med blodfortyndende medicin (f.eks. heparin), før der er gået 24 timer efter den sidste dosis Pradaxa. - Skift fra behandling med blodfortyndende medicin, der gives som indsprøjtning, til Pradaxa: Start første gang 0-2 timer før det tidspunkt, hvor du ellers skulle have haft den næste indsprøjtning. Hvis du har taget for meget Pradaxa Der kan være en øget risiko for blødning, hvis du tager mere Pradaxa end anbefalet. Lægen kan ud fra en blodprøve bedømme, om der er sådan en risiko. Tal straks med lægen, hvis du har taget mere Pradaxa end ordineret. Hvis der opstår blødninger, kan det blive nødvendigt med en operation eller blodtransfusion. Hvis du har glemt at tage Pradaxa Fortsæt næste dag med den daglige dosis Pradaxa på samme tid, som du plejer. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. 140

141 Hvis du holder op med at tage Pradaxa Tag Pradaxa nøjagtigt som foreskrevet. Du må ikke holde op med at tage Pradaxa, før du har talt med lægen om det. For patienter, der behandles efter en knæ- eller hofteoperation, kan afbrydelse af behandlingen øge risikoen for udvikling af blodpropper. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på. 4. Bivirkninger Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Pradaxa virker på blodets størkning, så de fleste bivirkninger er tegn på blå mærker eller blødninger. Alvorlig eller svær blødning kan forekomme og kan, uafhængigt af, hvor blødningen forekommer, være invaliderende, livstruende eller endog med dødelig udgang. Sådanne blødninger er ikke altid synlige. Kontakt straks lægen, hvis du får en blødning, som du ikke kan stoppe eller der opstår tegn på længerevarende eller kraftig blødning, usædvanlig svaghed, træthed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse. Din læge kan i så fald beslutte at holde dig under nøje observation eller ændre din medicin. Kontakt straks lægen, hvis du får en alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed. De her anførte bivirkninger er grupperet efter, hvor ofte de kan forekomme: Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 10 brugere): - nedsat indhold af hæmoglobin i blodet (stoffet i de røde blodlegemer) - unormale prøveresultater for leverfunktionen. Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 100 brugere): - blødning kan forekomme fra næsen, i maven eller tarmen, fra penis/vagina eller urinvejene (inkl. blod i urinen der farver urinen pink eller rød), fra hæmorider, i endetarmen, under huden, fra led, fra eller efter et uheld, eller efter en operation. - blodudtrækninger eller blå mærker efter operation - blod i afføringen fundet ved laboratorieanalyse - nedsat antal røde blodlegemer - allergisk reaktion - opkastning - hyppig løs eller vandtynd afføring - utilpashed - udsivning af lidt væske fra operationssnittet - sårsekret (udsivning af væske fra operationssåret). Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 1.000): - blødning - blødning kan forekomme i hjernen, fra operationssnittet, fra et injektionsted eller fra det sted, hvor et kateter går ind i venen - blodigt udflåd fra det sted, hvor et kateter går ind i en vene - ophostning af blod eller blodigt spyt - nedsat antal blodplader - nedsat antal røde blodlegemer efter en operation - alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed - alvorlig allergisk reaktion, som medfører hævelser i ansigtet eller svælget - udslæt fremtrædende som mørkerøde, hævede, kløende buler forårsaget af en allergisk reaktion - pludselig ændring af hudens farve og udseende 141

142 - kløe - mavesår eller sår i tarmen (inkl. sår i spiserøret) - betændelse i spiserør og mave - sure opstød - mavesmerter - fordøjelsesbesvær - besvær med at synke - sårvæske - sårvæske efter operation. Ikke kendt (hyppigheden kan ikke beregnes ud fra de tilgængelige data): - vejrtrækningsbesvær eller hvæsende vejrtrækning Indberetning af bivirkninger Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel. 5. Opbevaring Opbevar Pradaxa utilgængeligt for børn. Brug ikke Pradaxa efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned. Blister: Beholder: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Du må ikke komme kapslerne i pilleæsker eller doseringsæsker medmindre kapslerne stadig kan ligge i den originale blisteremballage. Når beholderen er åbnet, skal medicinen anvendes i løbet af højst 4 måneder. Hold beholderen tæt tillukket. Kapslerne skal opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Du må ikke komme kapslerne i pilleæsker eller doseringsæsker. 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger Pradaxa indeholder - Det aktive stof hedder dabigatran og bliver givet i form af 75 mg dabigatranetexilat (som mesilat). - Øvrige indholdsstoffer er vinsyre, akaciegummi, hypromellose, dimeticon 350, talcum og hydroxypropylcellulose. - Selve kapslen består af carrageenan, kaliumchlorid, titandioxid (E171) og hypromellose (HPMC-kapselskal). - Den sorte tryksværte består af shellac, sort jernoxid (E172) og kaliumhydroxid. Udseende og pakningsstørrelser Pradaxa 75 mg er hårde kapsler med en uigennemsigtig, hvid top og en uigennemsigtig, hvid bund. Boehringer Ingelheims logo er trykt på toppen og R75 på bunden af kapslen. 142

143 Pradaxa fås i pakninger med 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1 kapsel i perforerede aluminium-blisterkort. Desuden fås Pradaxa i pakninger med 60 x 1 kapsel i perforerede hvide aluminiums-blisterkort. Pradaxa 75 mg hårde kapsler, fås også i polypropylen-(plastik-)beholdere med 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland Fremstiller Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland og Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Tyskland 143

144 Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel:

145 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filiāle Tel: Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Denne indlægsseddel blev senest ændret Du kan finde yderligere oplysninger om Pradaxa på det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside 145

146 Indlægsseddel: Information til brugeren Pradaxa 110 mg, hårde kapsler dabigatranetexilat Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Pradaxa til dig personligt. Lad derfor være med at give Pradaxa til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har. - Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4. Se den nyeste indlægsseddel på Oversigt over indlægssedlen 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa 3. Sådan skal du tage Pradaxa 4. Bivirkninger 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger 1. Virkning og anvendelse Pradaxa indeholder det aktive stof dabigatranetexilat. Det virker ved at blokere for et stof i kroppen, som bruges til at danne blodpropper. Pradaxa anvendes til at forhindre, at der dannes blodpropper i venerne efter en knæ- eller hofteoperation hos voksne. Pradaxa anvendes til at mindske risikoen for at få en blodprop i hjernen eller andre steder i kroppen hos voksne patienter, der har en unormal hjerterytme (atrieflimren) med andre risikofaktorer. Pradaxa er et blodfortyndende lægemiddel, der mindsker risikoen for dannelse af blodpropper. Pradaxa anvendes til at behandle blodpropper i vener i ben og lunger og til at forebygge sådanne nye blodpropper. 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa Tag ikke Pradaxa - hvis du er allergisk over for dabigatranetexilat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Pradaxa (angivet i punkt 6) - hvis du har svært nedsat nyrefunktion - hvis du bløder - hvis du har en sygdom, som øger risikoen for alvorlig blødning - hvis du har øget tendens til at bløde. Denne kan være medfødt, have ukendte årsager eller skyldes, at du tager en anden medicin - hvis du har svært nedsat leverfunktion eller en leversygdom, som kan være livstruende - hvis du tager ketoconazol eller itraconazol, som er medicin til behandling af svampeinfektioner - hvis du tager ciclosporin, som er medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation - hvis du tager dronedaron, som er medicin til forebyggelse af uregelmæssig hjerterytme 146

147 - hvis du tager anden medicin til at forebygge blodpropper (såsom warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin) bortset fra ved skift til anden blodfortyndende medicin, eller hvis du samtidig har et venekateter eller arteriekateter, og du får heparin for at holde det åbent - hvis du har en kunstig hjerteklap. Advarsler og forsigtighedsregler Kontakt lægen, før du tager Pradaxa, og evt. mens du er i behandling med Pradaxa, hvis du får symptomer, eller hvis du skal opereres. Kontakt din læge, hvis du har eller har haft en sygdom, især: - hvis du har en leversygdom, som påvirker blodprøveresultater, kan brugen af Pradaxa ikke anbefales - hvis du har en øget risiko for blødninger, som kunne være tilfældet i følgende situationer: hvis du har haft en blødning for nylig hvis du har fået taget et stykke væv ud (dvs. foretaget en biopsi) i løbet af den sidste måned hvis du har haft en alvorlig skade (f.eks. knoglebrud, kvæstelse i hovedet eller en skade, der har krævet operation) hvis du lider af betændelse i spiserøret eller maven hvis du har problemer med sure opstød hvis du får medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom acetylsalicylsyre, clopidogrel, ticagrelor hvis du tager antiinflammatorisk medicin, såsom diclofenac, ibuprofen, piroxicam hvis du har en betændelsestilstand i hjertet, som skyldes bakterier (bakteriel endocardit) hvis du ved, at du har nedsat nyrefunktion eller har symptomer på at være dehydreret (såsom tørstfornemmelse og en reduceret mængde urin (mørkfarvet, koncentreret urin)) hvis du er over 75 år hvis du vejer 50 kg eller mindre - hvis du har haft et hjerteanfald, eller har en erkendt risiko for at få et hjerteanfald - hvis du skal gennemgå en planlagt operation. Behandling med Pradaxa skal midlertidigt stoppes, da der er en øget risiko for blødning under og kort efter en operation. Hvis det er muligt, bør behandling med Pradaxa stoppes mindst 24 timer før en operation. Hos patienter med en øget risiko for blødning, kan lægen beslutte at afbryde Pradaxabehandlingen endnu tidligere. - hvis du skal opereres akut. Her bør operationen om muligt udsættes til mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udskydes, kan risikoen for blødning være øget. Din læge vil afveje denne risiko for blødning i forhold til nødvendigheden af en operation. - hvis du har fået et kateter indlagt i ryggen: Du kan få et kateter indlagt i ryggen mellem ryghvirvlerne for at få bedøvelse eller smertelindring under og efter en operation. Hvis du får Pradaxa, når katetret er fjernet, vil din læge undersøge dig regelmæssigt. - hvis du falder eller kommer til skade, især hvis du slår hovedet, skal du straks søge lægehjælp. Det kan være nødvendigt, at du bliver undersøgt af en læge, da du kan have en øget risiko for blødning. Børn og unge Pradaxa bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år. 147

148 Brug af anden medicin sammen med Pradaxa Fortæl altid lægen eller på apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nyligt. Eksempler på dette er: - medicin, der mindsker blodets evne til at størkne (f.eks. warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) - medicin mod gigt og lette smerter (antiinflammatoriske stoffer f.eks. acetylsalicylsyre) - perikon, et naturlægemiddel som bruges mod depression - medicin mod depression, der kaldes selektive serotonin-genoptagelseshæmmere eller serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere - rifampicin eller clarithromycin (antibiotika) - medicin til behandling af uregelmæssig hjerterytme (f.eks. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil). Forebyggelse af, at blodpropper dannes efter en knæ- eller hofteoperation Hvis du tager medicin, der indeholder amiodaron, kinidin eller verapamil, bør dosis af Pradaxa kun være på 150 mg som 2 kapsler a 75 mg, fordi din risiko for blødning kan være øget. Pradaxa og denne medicin skal indtages samtidigt. Hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, og din nyrefunktion er nedsat til under halvdelen, bør dosis af Pradaxa kun være 75 mg, da din risiko for blødning kan være øget. Forebyggelse af blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme og behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye Hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, bør dosis af Pradaxa kun være 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, fordi din risiko for blødning kan være øget. Pradaxa og verapamil tabletterne skal indtages samtidigt. - medicin til behandling af svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol og itraconazol, posaconazol), bortset fra lægemidler til brug på huden - medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation (f.eks. ciclosporin eller tacrolimus) - medicin mod aids anti-virale lægemidler (f.eks. ritonavir) - medicin til behandling af epilepsi (f.eks. carbamazepin, phenytoin). Graviditet og amning Virkningen af Pradaxa på graviditet og et ufødt barn kendes ikke. Du må ikke tage Pradaxa, hvis du er gravid, medmindre din læge siger, at det er sikkert nok for dig. Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, bør du undgå graviditet, mens du tager Pradaxa. Du må ikke amme, mens du tager Pradaxa. Trafik- og arbejdssikkerhed Pradaxa påvirker ikke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 3. Sådan skal du tage Pradaxa Tag altid Pradaxa nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet. Tag Pradaxa kapslen som angivet herunder for de to forskellige indikationer: Forebyggelse af, at blodpropper dannes efter knæ- eller hofteoperation Den anbefalede dosis er 220 mg én gang om dagen (taget som 2 kapsler Pradaxa på 110 mg). 148

149 Hvis din nyrefunktion er nedsat til mindre end det halve eller hvis du er 75 år eller ældre, er den anbefalede dosis 150 mg én gang dagligt (taget som 2 kapsler på 75 mg). Hvis du tager medicin, der indeholder amiodaron, kinidin eller verapamil, er den anbefalede dosis 150 mg én gang dagligt (taget som 2 kapsler på 75 mg). Hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, og du har en nedsat nyrefunktion med mere end halvdelen, bør du behandles med en reduceret dosis på 75 mg Pradaxa, fordi din risiko for blødning kan være øget. Efter knæoperation Behandlingen med Pradaxa bør starte 1-4 timer efter operationen med 1 kapsel. Fra næste dag skal du tage 2 kapsler én gang dagligt i totalt 10 dage. Efter hofteoperation Behandlingen med Pradaxa bør starte 1-4 timer efter operationen med 1 kapsel. Fra næste dag skal du tage 2 kapsler én gang dagligt i totalt dage. Ved begge slags operationer er det sådan, at behandlingen ikke påbegyndes, hvis det stadig bløder fra operationssåret. Hvis behandlingen først kan begynde dagen efter operationen, skal du begynde med at tage 2 kapsler én gang dagligt. Forebyggelse af blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme og behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye Den anbefalede dosis er 300 mg, der tages som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Er du 80 år eller ældre, så er den anbefalede dosis 220 mg Pradaxa, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Er du også i behandling med verapamil-tabletter, så bør dosis af Pradaxa kun være 220 mg, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, fordi din risiko for blødning kan være øget. Hvis du har en øget risiko for blødning, kan din læge vælge, at din dosis er 220 mg Pradaxa, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Pradaxa kan tages med eller uden mad. Slug kapslen hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Lad være med at åbne eller tygge kapslen eller tage indholdet ud, da det kan øge blødningsrisikoen. Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af blisterpakningen, skal du være opmærksom på følgende: Følgende piktogram viser, hvordan du skal tage kapslerne ud af blisteren Afriv en enkelt blister fra blisterkortet langs den perforerede linie. Fjern bagsidefolien og tag kapslen ud. 149

150 Tryk ikke kapslen gennem blisterfolien. Tag først folien af, når der er behov for en kapsel. Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af beholderen, skal du gøre følgende: Tryk låget ned og drej for at åbne beholderen. Når du har taget kapslen ud af beholderen, skal låget sættes på beholderen igen, og straks efter du har taget din dosis, skal beholderen lukkes tæt til. Skift i blodfortyndende medicinsk behandling - Skift fra behandling med Pradaxa til blodfortyndende medicin, der gives som indsprøjtning: Forebyggelse af, at blodpropper dannes efter knæ- eller hofteoperation Ingen indsprøjtninger med blodfortyndende medicin (f.eks. heparin), før der er gået 24 timer efter den sidste dosis Pradaxa. Forebyggelse af blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme, og behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye Start tidligst 12 timer efter den sidste dosis af Pradaxa med behandling med injicerbar antikoagulerende medicin (for eksempel heparin). - Skift fra behandling med blodfortyndende medicin (som indsprøjtning) til Pradaxa: Start første gang 0-2 timer før det tidspunkt, hvor du ellers skulle have haft den næste indsprøjtning. Forebyggelse af blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme og behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye - Skift fra Pradaxa til blodfortyndende medicin, der indeholder vitamin-k antagonister (f.eks. phenprocoumon) Din læge vil, ud fra blodprøvesvar, informere dig om, hvornår vitamin-k antagonistbehandlingen skal starte. - Skift fra blodfortyndende medicin, der indeholder vitamin-k antagonister (f.eks. phenprocoumon) til Pradaxa Stop med at tage den medicin, der indeholder en vitamin-k antagonist. Din læge vil derefter, ud fra blodprøvesvar, informere dig om, hvornår Pradaxa behandlingen skal starte. Hvis du har taget for meget Pradaxa Der kan være en øget risiko for blødning, hvis du tager mere Pradaxa end anbefalet. Lægen kan ud fra en blodprøve bedømme, om der er sådan en risiko. Tal straks med lægen, hvis du har taget mere Pradaxa end ordineret. Hvis der opstår blødninger, kan det blive nødvendigt med en operation eller blodtransfusion. Hvis du har glemt at tage Pradaxa Forebyggelse af, at blodpropper dannes efter knæ- eller hofteoperation Fortsæt næste dag med den daglige dosis Pradaxa på samme tid, som du plejer. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Forebyggelse af blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme og behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye En glemt dosis kan stadig tages op til 6 timer før næste dosis skal tages. En glemt dosis skal udelades, hvis den resterende tid til næste dosis, er under 6 timer. 150

151 Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis du holder op med at tage Pradaxa Tag Pradaxa nøjagtigt som foreskrevet. Du må ikke holde op med at tage Pradaxa, før du har talt med lægen om det. For patienter, der behandles efter en knæ- eller hofteoperation, kan afbrydelse af behandlingen øge risikoen for udvikling af blodpropper. For patienter med en unormal hjerterytme (atrieflimren), kan afbrydelse af behandlingen øge risikoen for at få en blodprop i hjernen eller i kroppen. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på. 4. Bivirkninger Dette lægemiddel kan, som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Pradaxa virker på blodets størkning, så de fleste bivirkninger er tegn på blå mærker eller blødninger. Alvorlig eller svær blødning kan forekomme og kan, uafhængigt af hvor blødningen forekommer, være invaliderende, livstruende eller endog med dødelig udgang. Sådanne blødninger er ikke altid synlige. Kontakt straks lægen, hvis du får en blødning, som du ikke kan stoppe eller der opstår tegn på længerevarende eller kraftig blødning, usædvanlig svaghed, træthed, bleghed, svimmelhed, hovedpine eller uforklarlig hævelse. Din læge kan i så fald beslutte at holde dig under nøje observation eller ændre din medicin. Kontakt straks lægen, hvis du får en alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed. De her anførte bivirkninger er grupperet efter, hvor ofte de kan forekomme: Hvis du tager Pradaxa for at forebygge blodpropper efter knæ- eller hofteoperation: Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 10 brugere): - nedsat indhold af hæmoglobin i blodet (stoffet i de røde blodlegemer) - unormale prøveresultater for leverfunktionen. Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 100 brugere): - blødning kan forekomme fra næsen, i maven eller tarmen, fra penis/vagina eller urinvejene (inkl. blod i urinen der farver urinen pink eller rød), fra hæmorider, i endetarmen, under huden, fra led, fra eller efter et uheld, eller efter en operation - blodudtrækninger eller blå mærker efter operation - blod i afføringen fundet ved laboratorieanalyse - nedsat antal røde blodlegemer - allergisk reaktion - opkastning - hyppig løs eller vandtynd afføring - utilpashed - udsivning af lidt væske fra operationssnittet - sårsekret (udsivning af væske fra operationssåret). Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 1.000): - blødning - blødning kan forekomme i hjernen, fra operationssnittet, fra et injektionsted eller - fra det sted, hvor et kateter går ind i venen - blodigt udflåd fra det sted, hvor et kateter går ind i en vene - ophostning af blod eller blodigt spyt 151

152 - nedsat antal blodplader - nedsat antal røde blodlegemer efter en operation - alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed - alvorlig allergisk reaktion, som medfører hævelser i ansigtet eller svælget - udslæt fremtrædende som mørkerøde, hævede, kløende buler forårsaget af en allergisk reaktion - pludselig ændring af hudens farve og udseende - kløe - mavesår eller sår i tarmen (inkl. sår i spiserøret) - betændelse i spiserør og mave - sure opstød - mavesmerter - fordøjelsesbesvær - besvær med at synke - sårvæske - sårvæske efter operation. Ikke kendt (hyppigheden kan ikke beregnes ud fra de tilgængelige data): - vejrtrækningsbesvær eller hvæsende vejrtrækning. Hvis du tager Pradaxa for at forebygge blodpropper i hjernen og andre steder i kroppen ved unormal hjerterytme: Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 10 brugere): - blødning kan forekomme fra næsen, i maven eller tarmen, fra penis/vagina eller urinvejene (inkl. blod i urinen, der farver urinen pink eller rød) eller under huden - nedsat antal røde blodlegemer - mavesmerter - fordøjelsesbesvær - hyppig løs eller vandtynd afføring - utilpashed. Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 100 brugere): - blødning - blødning kan forekomme fra hæmoroider, i endetarmen eller i hjernen - blå mærker - blodigt opspyt - nedsat antal blodplader - nedsat indhold af hæmoglobin i blodet (substans i de røde blodlegemer) - allergisk reaktion - pludselig ændring af hudens farve eller udseende - kløe - mavesår eller sår i tarmen (inkl. sår i spiserøret) - betændelse i spiserør og mave - sure opstød - opkastning - besvær med at synke - unormale prøveresultater for leverfunktionen. Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af brugere): - blødning kan forekomme i et led, efter operation, efter et uheld, fra et injektionssted, eller fra det sted, hvor et kateter går ind i venen - alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed - alvorlig allergisk reaktion, som medfører hævelser i ansigtet eller svælget - udslæt fremtrædende som mørkerøde, hævede, kløende buler forårsaget af en allergisk reaktion - nedsat antal røde blodlegemer - stigning i leverenzymer - gulfarvning af huden eller af det hvide i øjnene på grund af lever- eller blodproblemer. 152

153 Ikke kendt (hyppigheden kan ikke beregnes ud fra de tilgængelige data): - vejrtrækningsbesvær eller hvæsende vejrtrækning. I et af de kliniske studier var hyppigheden af hjerteanfald numerisk højere med Pradaxa end med warfarin. Den samlede forekomst var lav. Behandling af blodpropper i vener i ben og lunger samt forebyggelse af nye Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 10 brugere): - blødning fra næsen, i maven eller tarmen, fra penis/vagina eller urinvejene (inkl. blod i urinen, der farver urinen pink eller rød) eller under huden - fordøjelsesbesvær. Ikke almindelige bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af 100 brugere): - blødning - blødning i et led eller efter et uheld - blødning fra hæmoroider - nedsat antal røde blodlegemer - blå mærker - blodigt opspyt - allergisk reaktion - pludselig ændring af hudens farve eller udseende - kløe - mavesår eller sår i tarmen - betændelseslignende tilstand i spiserør og mave - sure opstød - kvalme - opkastning - mavesmerter - hyppig løs eller vandtynd afføring - unormale prøveresultater for leverfunktionen - stigning i leverenzymer. Sjældne bivirkninger (kan forekomme hos højst 1 ud af brugere): - blødning efter operation, fra et injektionssted eller fra det sted, hvor et kateter går ind i en vene, eller i hjernen. - nedsat antal blodplader - alvorlig allergisk reaktion, som medfører vejrtrækningsbesvær eller svimmelhed - alvorlig allergisk reaktion, som medfører hævelser i ansigtet eller svælget - hududslæt med mørkerøde, hævede, kløende buler forårsaget af en allergisk reaktion - besvær med at synke - nedsat antal røde blodlegemer. Ikke kendt (hyppigheden kan ikke beregnes ud fra de tilgængelige data): - vejrtrækningsbesvær eller hvæsende vejrtrækning - nedsat indhold af hæmoglobin i blodet (substans i de røde blodlegemer) - nedsat antal røde blodlegemer - gulfarvning af huden eller af det hvide i øjnene på grund af lever- eller blodproblemer. I studieprogrammet var forekomsten af hjerteanfald højere med Pradaxa end med warfarin; samlet set var forekomsten lav. Hyppigheden af hjerteanfald hos patienter behandlet med dabigatran svarede til hyppigheden af hjerteanfald hos patienter behandlet med placebo. Indberetning af bivirkninger Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan 153

154 også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette lægemiddel. 5. Opbevaring Opbevar Pradaxa utilgængeligt for børn. Brug ikke Pradaxa efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned. Blister: Beholder: Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Du må ikke komme kapslerne i pilleæsker eller doseringsæsker medmindre kapslerne stadig kan ligge i den originale blisteremballage. Når beholderen er åbnet, skal medicinen anvendes i løbet af højst 4 måneder. Hold beholderen tæt tillukket. Kapslerne skal opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt. Du må ikke komme kapslerne i pilleæsker eller doseringsæsker. 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger Pradaxa indeholder - Det aktive stof hedder dabigatran og bliver givet i form af 110 mg dabigatranetexilat (som mesilat). - Øvrige indholdsstoffer er vinsyre, akaciegummi, hypromellose, dimeticon 350, talcum og hydroxypropylcellulose. - Selve kapslen består af carrageenan, kaliumchlorid, titandioxid (E171), indigocarmin (E132) og hypromellose (HPMC-kapselskal). - Den sorte tryksværte består af shellac, sort jernoxid (E172) og kaliumhydroxid. Udseende og pakningsstørrelser Pradaxa 110 mg er hårde kapsler med en uigennemsigtig, lyseblå hætte og en uigennemsigtig, lyseblå bund. Boehringer Ingelheims logo er trykt på hætten, og R110 på bunden af kapslen. Pradaxa fås i pakninger med 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, en multipakning indeholdende 3 x 60 x 1 kapsel (180 kapsler) eller en multipakning indeholdende 2 x 50 x 1 kapsel (100 kapsler) i perforerede aluminium-blisterkort. Desuden fås Pradaxa i pakninger med 60 x 1 kapsel i perforerede hvide aluminiums-blisterkort. Pradaxa 110 mg, hårde kapsler, fås også i polypropylen-(plastik-)beholdere med 60 hårde kapsler. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. Indehaver af markedsføringstilladelsen Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland 154

155 Fremstiller Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Strasse 173 D Ingelheim am Rhein Tyskland og Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 D Biberach an der Riss Tyskland 155

156 Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen: België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ клон България Тел: Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: Ísland Vistor hf. Sími: Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG, Podružnica Ljubljana Tel: Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel:

157 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co. KG Latvijas filiāle Tel: Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Denne indlægsseddel blev senest ændret Du kan finde yderligere oplysninger om Pradaxa på det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside 157

158 Indlægsseddel: Information til brugeren Pradaxa 150 mg, hårde kapsler dabigatranetexilat Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder vigtige oplysninger. - Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen. - Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide. - Lægen har ordineret Pradaxa til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selv om de har de samme symptomer, som du har. - Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4. Se den nyeste indlægsseddel på Oversigt over indlægssedlen: 1. Virkning og anvendelse 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa 3. Sådan skal du tage Pradaxa 4. Bivirkninger 5. Opbevaring 6. Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger 1. Virkning og anvendelse Pradaxa indeholder det aktive stof dabigatranetexilat. Det virker ved at blokere for et stof i kroppen, som bruges til at danne blodpropper. Pradaxa anvendes til at mindske risikoen for at få en blodprop i hjernen eller andre steder i kroppen hos voksne patienter, der har en unormal hjerterytme (atrieflimren) med andre risikofaktorer. Pradaxa er et blodfortyndende lægemiddel, der mindsker risikoen for dannelse af blodpropper. Pradaxa anvendes til at behandle blodpropper i venerne i ben og lunger, samt forebyggelse af sådanne nye blodpropper. 2. Det skal du vide, før du begynder at tage Pradaxa Tag ikke Pradaxa - hvis du er allergisk over for dabigatranetexilat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Pradaxa (angivet i punkt 6) - hvis du har svært nedsat nyrefunktion - hvis du bløder - hvis du har en sygdom, som øger risikoen for alvorlig blødning - hvis du har øget tendens til at bløde. Denne kan være medfødt, have ukendte årsager eller skyldes, at du tager en anden medicin - hvis du har svært nedsat leverfunktion eller en leversygdom, som kan være livstruende - hvis du tager ketoconazol eller itraconazol, som er medicin til behandling af svampeinfektioner - hvis du tager ciclosporin, som er medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation - hvis du tager dronedaron, som er medicin til forebyggelse af uregelmæssig hjerterytme - hvis du tager anden medicin til at forebygge blodpropper (såsom warfarin, rivaroxaban, apixaban eller heparin) bortset fra ved skift til anden blodfortyndende medicin, eller hvis du samtidig har et venekateter eller arteriekateter, og du får heparin for at holde det åbent 158

159 - hvis du har en kunstig hjerteklap. Advarsler og forsigtighedsregler Kontakt lægen, før du tager Pradaxa, og evt. mens du er i behandling med Pradaxa, hvis du får symptomer, eller hvis du skal opereres. Kontakt din læge, hvis du har eller har haft en sygdom, især: - hvis du har en leversygdom, som påvirker blodprøveresultater, kan brugen af Pradaxa ikke anbefales - hvis du har en øget risiko for blødninger, som kunne være tilfældet i følgende situationer: hvis du har haft en blødning for nylig hvis du har fået taget et stykke væv ud (dvs. foretaget en biopsi) i løbet af den sidste måned hvis du har haft en alvorlig skade (f.eks. knoglebrud, kvæstelse i hovedet eller en skade, der har krævet operation) hvis du lider af betændelse i spiserøret eller maven hvis du har problemer med sure opstød hvis du får medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom acetylsalicylsyre, clopidogrel, ticagrelor hvis du tager antiinflammatorisk medicin, såsom diclofenac, ibuprofen, piroxicam hvis du har en betændelsestilstand i hjertet, som skyldes bakterier (bakteriel endocardit) hvis du ved, at du har nedsat nyrefunktion eller har symptomer på at være dehydreret (såsom tørstfornemmelse og en reduceret mængde urin (mørkfarvet, koncentreret urin)) hvis du er over 75 år hvis du vejer 50 kg eller mindre - hvis du har haft et hjerteanfald eller har en erkendt risiko for at få et hjerteanfald. - hvis du skal gennemgå en planlagt operation. Behandling med Pradaxa skal midlertidigt stoppes, da der er en øget risiko for blødning under og kort efter en operation. Hvis det er muligt, bør behandling med Pradaxa stoppes mindst 24 timer før en operation. Hos patienter med en øget risiko for blødning, kan lægen beslutte at afbryde Pradaxabehandlingen endnu tidligere. - hvis du skal opereres akut. Her bør operationen om muligt udsættes til mindst 12 timer efter sidste dosis. Hvis operation ikke kan udskydes, kan risikoen for blødning være øget. Din læge vil afveje denne risiko for blødning i forhold til nødvendigheden af en operation. - hvis du har fået et kateter indlagt i ryggen: Du kan få et kateter indlagt i ryggen mellem ryghvirvlerne for at få bedøvelse eller smertelindring under og efter en operation. Hvis du får Pradaxa, når katetret er fjernet, vil din læge undersøge dig regelmæssigt. - hvis du falder eller kommer til skade, især hvis du slår hovedet, skal du straks søge lægehjælp. Det kan være nødvendigt, at du bliver undersøgt af en læge, da du kan have en øget risiko for blødning. Børn og unge Pradaxa bør ikke anvendes til børn og unge under 18 år. Brug af anden medicin sammen med Pradaxa Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nyligt. 159

160 Eksempler på dette er: - medicin, der mindsker blodets evne til at størkne (f.eks. warfarin, phenprocoumon, heparin, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, rivaroxaban) - medicin mod gigt og lette smerter (antiinflammatoriske stoffer f.eks. acetylsalicylsyre) - perikon, et naturlægemiddel som bruges mod depression - rifampicin eller clarithromycin (antibiotika) - medicin til behandling af uregelmæssig hjerterytme (f.eks. amiodaron, dronedaron, kinidin, verapamil) - hvis du tager medicin, der indeholder verapamil, bør dosis af Pradaxa kun være 220 mg som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, fordi din risiko for blødning kan være øget. Pradaxa og verapamil tabletterne skal indtages samtidigt - medicin til behandling af svampeinfektioner (f.eks. ketoconazol og itraconazol, posaconazol), bortset fra lægemidler til brug på huden - medicin til forebyggelse af organafstødning efter transplantation (f.eks. ciclosporin eller tacrolimus) - medicin mod aids anti-virale lægemidler (f.eks. ritonavir) - medicin til behandling af epilepsi (f.eks. carbamazepin, phenytoin). Graviditet og amning Virkningen af Pradaxa på graviditet og et ufødt barn kendes ikke. Du må ikke tage Pradaxa, hvis du er gravid, medmindre din læge siger, at det er sikkert nok for dig. Hvis du er kvinde i den fødedygtige alder, bør du undgå graviditet, mens du tager Pradaxa. Du må ikke amme, mens du tager Pradaxa. Trafik- og arbejdssikkerhed Pradaxa påvirker ikke evnen til at køre bil eller betjene maskiner. 3. Sådan skal du tage Pradaxa Tag altid Pradaxa nøjagtig efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet. Den anbefalede daglige dosis er 300 mg som 1 kapsel a 150 mg 2 gange dagligt. Er du 80 år eller ældre, så er den anbefalede dosis 220 mg Pradaxa, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Er du også i behandling med verapamil-tabletter, så bør dosis af Pradaxa kun være 220 mg, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt, fordi din risiko for blødning kan være øget. Hvis du har en øget risiko for blødning, kan din læge vælge, at din dosis er 220 mg Pradaxa, der tages som 1 kapsel a 110 mg 2 gange dagligt. Pradaxa kan tages med eller uden mad. Slug kapslen hel med et glas vand for at lette passagen til mavesækken. Lad være med at åbne eller tygge kapslen eller tage indholdet ud, da det kan øge blødningsrisikoen. 160

161 Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af blisterpakningen, skal du være opmærksom på følgende: Følgende piktogram viser, hvordan du skal tage kapslerne ud af blisteren Afriv en enkelt blister fra blisterkortet langs den perforerede linie. Fjern bagsidefolien og tag kapslen ud. Tryk ikke kapslen gennem blisterfolien. Tag først folien af, når der er behov for en kapsel. Når du skal tage en Pradaxa-kapsel ud af beholderen, skal du gøre følgende: Tryk låget ned og drej for at åbne beholderen. Når du har taget kapslen ud af beholderen, skal låget sættes på beholderen igen, og straks efter du har taget din dosis, skal beholderen lukkes tæt til. Skift i blodfortyndende medicinsk behandling - Skift fra behandling med Pradaxa til blodfortyndende medicin, der gives som indsprøjtning: Start tidligst 12 timer efter den sidste dosis af Pradaxa med behandling med injicerbar antikoagulerende medicin (for eksempel heparin). - Skift fra behandling med blodfortyndende medicin, der gives som indsprøjtning, til Pradaxa: Start første gang 0-2 timer før det tidspunkt, hvor du ellers skulle have haft den næste indsprøjtning. - Skift fra Pradaxa til blodfortyndende medicin, der indeholder vitamin-k antagonister (f.eks. phenprocoumon) Din læge vil, ud fra blodprøvesvar, informere dig om, hvornår vitamin-k antagonistbehandlingen skal starte. - Skift fra blodfortyndende medicin, der indeholder vitamin-k antagonister (f.eks. phenprocoumon) til Pradaxa Stop med at tage den medicin, der indeholder en vitamin-k antagonist. Din læge vil derefter, ud fra blodprøvesvar, informere dig om, hvornår Pradaxa behandlingen skal starte. Hvis du har taget for meget Pradaxa Der kan være en øget risiko for blødning, hvis du tager mere Pradaxa end anbefalet. Lægen kan ud fra en blodprøve bedømme, om der er sådan en risiko. Tal straks med lægen, hvis du har taget mere Pradaxa end ordineret. Hvis der opstår blødninger, kan det blive nødvendigt med en operation eller blodtransfusion. Hvis du har glemt at tage Pradaxa En glemt dosis kan stadig tages op til 6 timer før næste dosis skal tages. En glemt dosis skal udelades, hvis den resterende tid til næste dosis, er under 6 timer. 161