Kasetsart Veterinarians vol. 21 No «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ ABSTRACT

Transkript

1 Kasetsart Veterinarians vol. 21 No «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ «ÿ µ µ ÿ æ π ÈÕ π Melanocortin-4 Receptor π ª à«π ß Regulation of Growth Rate and Meat Quality by Melanocortin-4 Receptor Gene in the Central Nervous System» 1 Dollada Srisai 1 ABSTRACT Control of energy homeostasis and feeding behavior is regulated through interaction of neuronal circuits and hormones from peripheral organs such as white adipose tissue, pancreas, thyroid gland, adrenal gland and digestive tract. This review provided better understanding on how melanocortin-4 receptor (MC4R), a significant central receptor controlling numerous physiological systems, regulates food intake and metabolism. Mutation of this gene involved in human obesity. Nevertheless, some countries investigated mutation of MC4R gene in cattle, pig and poultry to consider this gene for an economic benefit to meat quality improvement. Keyword: growth, meat quality, central nervous system, melanocortin-4 receptor àõ «ÿ âæ ßß π πõ À ªìπ «π âõπ ËµâÕßÕ» ß π à«π Õß ª ŒÕ å π Õ««à«πÕ ËπÊ àπ π µ ÕàÕπ µàõ Õ å µàõ À «µ Õ««π ß πõ À æ ËÕ ÿ ÕßπÈ Àπ µ ««π µ Õ «π È ÿàßõ ß ß π Õß π melanocortin-4 receptor Ë «µàõ ß π π à ß µ«å ππ È à«π π «ÿ æƒµ πõ À º 1 « µ å µ«æ» µ å À «µ» µ å µ µÿ ÿß æœ Department of Anatomy, Faculty of Veterinary Medicine, Kasetsart University, Chatuchak, Bangkok 10900

2 Ë 52 º æ ßß π «º ª µ Ë ππ È Àâ Õâ«π π πÿ å Õ à ß Áµ π ß ª» âµ «ºà À à Õß ππ È â ª πå π ª ª ÿß æ π ÿå Õß µ«å» ß π àπ ÿ æ ËÕ àßõ µ µ µ æ Ë π π π ÈÕ : µ µ ÿ æ π ÈÕ ª melanocortin-4 receptor π âπæ Ë π Õ 17 ªï Ëºà π Õßß π«ë «æƒµ πõ À º º æ ßß π Õ âπæ ªª å ŒÕ å π å π π «(white adipose tissue) Ë «à ªµ π (leptin) ÿà π µ å «Õ π (Zhang et al., 1994) âπæ π Èπ ª Ÿà» Ê µàõ Ë à«æ Ë «â π ß π à«π Õß «π π Õß ŒÕ å π Ë Õ««Õ ËπÊ leptin πõ À µÿâπ å ª Ë leptin receptor Ë Õ Ÿà π Õß à«π hypothalamus «Ë Ÿ «à arcuate nucleus (Schwartz et al., 1996) åª Ë leptin receptor π Èº µ ª µ π proopiomelanocortin (POMC) Ëß ªìπ ª µ π Ë µâπ π «π º µ alpha-melanocyte stimulating hormone (α-msh) Ë º Õ πõ À ËÕ â melanocortin-4 receptor (MC4R) ª µ π Ë µâπ POMC Ÿ àõ â«õπ å proprotein convertase-2 Àâº º µ ªìπ α-msh β- endophin (Raffin-Sanson et al., 2003) π ««π leptin Èß ß π Õß åª «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ Ëº µ ª µ π neuropeptide Y (NPY) agouti related protein (AGRP) π «â ß π Õß arcuate nucleus Ëß ª µ π Èß Õß π π È º æ Ë «Õ πõ À ËÕ ª µ ππ È ª MC4R (Cowley et al., 2001) åª Ëº µ ª µ π α-msh, NPY AGRP ËÕ Ÿà π «arcuate nucleus àß πª ª Ë åª Ë MC4R πºπ ß å Ë Õ Ÿà π Õß à«π hypothalamus «paraventricular nucleus æ ËÕ «ÿ æƒµ πõ À Ë α-msh µÿâπ ß π Õß åª Ë MC4R º Àâ πõ À µà AGRP ª Èß ß π Õß åª ß à «ªìπº Àâ æ Ë π ( Ÿª Ë 1) πºπ ß å Õß åª Ë º µ AGRP POMC ß µ «ŒÕ å π Õ À µà ßÊ Ëº µ ß πõ À Ë ºà π Õ Ë à«π arcuate nucleus Õß hypothalamus «π È blood brain barrier Ëªî à Ÿ å µà ß Ê π Õ ßºà π Ë π ÈÕ Õß π «π È â (Krisch and Leonhardt, 1978) åª π «arcuate nucleus Õß hypothalamus ß ªìπµ «ª «º «Õß Õ æ Õß µà ß Ê Ë πõ Õß àπ ŒÕ å π Ë Ÿ º µ ß πõ À å π â«ß àßµàõ ª ª Ë «åª Õ ËπÊ «Èß åª Ë MC4R π ªï æ.» Ë MC4R Ÿ âπæ ªìπµâπ (Gantz et al., 1993) ß π«ë Ë «MC4R ÿ Àπâ Õ à ß «Á««±åµà ß æ º µ Ë ª µÿâπµ «π È æ ËÕπ ª â Õâ«π Ë ªìπªí À ªí ÿ ππ È â«à ºà À à Õß π MC4R àßº

3 «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ 53 Ÿª Ë 1 ÿà Õß åª Ë MC4R πº «å π «Õß à«π ß ßµàÕ ªπ È bed nucleus of the Stria Terminalis (BST), central nucleus of amygdale (CEA), paraventricular nucleus of hypothalamus (PVN), lateral hypothalamus (LH), lateral parabrachial nucleus (LPB), reticular formation (RET) the dorsal motor nucleus of the vagus nerve (DMV) åª Ë MC4R πº «å π DMV µ µàõ «area postrema (AP) nucleus of tractus solitaries (NTS) π â π Õß æ ËÕ «ÿ Õ πõ À ŒÕ å π leptin â Ÿà Õß Ë median eminence (ME) ËßÕ Ÿàµ arcuate nucleus of hypothalamus (ARC) π ËÕß blood brain barrier Ë ªî à Ÿ å leptin µÿâπ åª Ë proopiomelanocortin (POMC) µà ««π ŒÕ å ππ È Èß ß π Õß åª Ë agouti related peptide (AGRP) åª Ë POMC åª Ë AGRP àß ª µàõ ª Ë ÿà Õß åª Ë MC4R πº «å Ÿª æ (Cone, 2005) Àâ Õâ«π π π (Martinelli et al., 2011) µà π ß µ«æ å ºà À à Õß π MC4R π È Ÿ π âª πå π ª ª ÿß ÿ æ π ÈÕ æ Ë µ µ Õß µ«å» πà ª» MC4R ªìπ Õß seventransmembrane G-protein-coupled receptor Ë ß â ß ªìπ «7 Èπ âõπ πõ Ÿà π ÿà «µ «Õß β2- adrenergic rhodopsin π ÿà melanocortin receptor 5 µ «â à MC1R, MC2R, MC3R, MC4R MC5R Ëß ËÕ ßµ âπæ æ ß MC3R MC4R Ëæ π åª Õß ª à«π ß (Beckers et al., 2010)» µ «Õß MC4R π Õß æ «à µ «π ÈÕ Ÿà π «ßµàÕ ªπ È Õ å (cerebral cortex) (thalamus) Œ ª (hypothalamus) â π Õß (brainstem) πà ß (spinal cord) «nodose ganglion Ë ªìπµ Àπàß Ë åª Ë Ëπ πßª ÕÕ ªìπ vagus nerve (Mountjoy et al., 1994,

4 54 «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ Gautron et al., 2010) åª Ë MC4R π «Œ ª «ÿ æƒµ π π Ë åª Ë MC4R π «â π Õß º µàõ «π º µõ π Ÿ π ß à«π «ÿ πè µ π Õ πõ π È å ª Ë MC4R ß åº µ ËÕª æ«õ π Ë à ««ÿ µ Õ º µõ π Ÿ π (Rossi et al., 2011) ÕË µ «π È Ÿ µÿπâ α-msh ªìπº Àâª camp æ Ë Èπ π å µÿâπ «π π å à ß º Àâ «ÿ æƒµ π π «π µ Õ» ß ÿ µ å «à ÿ ª µ π Ë Ÿ º µ π å ª Ë MC4R πº «å ß Àâ ÀÁπ«à åª Ë MC4R π «paraventricular nucleus Õß hypothalamus ÕßÀπŸ Õß º µ oxytocin, corticotrophin releasing hormone, thyrothopin releasing hormone vasopressin (Ghamari-Langroudi et al., 2011) ßπ Èπ MC4R ß ªìπ ÀµÿÀπ ßË Àâ «æ àõß π â ßŒÕ å π ß π â ß «âõπ π à ß À ß πõ À æ ßß π Ÿß ÀπŸ Õß Ë ºà À à Õß ππ È π À à «à ÀπŸ Ë ß π Õß π π È ªì π ª µ ( Ÿ ª Ë 2) πõ πè Àπ µ «Ë «à ÀπŸ Ë ºà À à Õß π MC4R πõ À Ë «à â π È Õ π π à ß Ÿ ß «à πõ π È Õß ß ßÈ ß π Õß MC4R â«ß π Àâ Õ πõ À Õ «ÿ à â πè Àπ µ «æ Ë ÈπÕ à ß «Á«º ª µ πàπÿ Õß (Albarado et al., 2004) Ÿª Ë 2 π ÕßÀπŸ Õß MC4R knockout mouse, heterozygous mouse, wild-type littermates ËÕ ÿ 12 ª Àå ß â ª «MC4R knockout mouse π À à «à ÀπŸ Ë π MC4R ª µ

5 Õß ºà À à Õß π MC4R µàõπè Àπ µ «ÿ æ π ÈÕ º ß π«π ª» πæ π ÿå Qinchuan æ «à ºà À à Õß π MC4R ª Ë π Õ π π (adenine, A) ªìπ «π π (guanine, G) Ëµ Àπàß Ë 129 π π MC4R À Õ ª Ë π π (cytocine, C) ªìπ G Ëµ Àπàß Ë 1,069 π π MC4R º Àâ µ µ Ÿß «à ª µ π π à ß Ÿß Èπ ß àßº Àâ æ Ë à «Àπ π Ë πà ß (backfat thickness) π π π ÈÕ Õßæ Èπ ËÀπâ µ â π ÈÕ ππõ À«à ß Ë ß Ë (marbling score) (Liu et al., 2010)» Õ Ëπ πª» πæ «à æ π ÿå Nanyang Ë ºà À à Õß ππ È Ë «5û untranslated region Àâ æ Ë πè Àπ µàõ«π Ÿß «à ª µ πè Àπ µ «Ë Èπ ËÕ«ËÕ ÿ 6 Õπ µà ËÕ À à π ÈπÕ ÿ â 2 ªï πè Àπ µ «æ Ë πè Àπ «π à µ µà ß ««Ë π MC4R ª µ (Zhang et al., 2009) ß π «ß à «ÿª â«à polymorphism Õß π MC4R «æ π å æ Ë πè Àπ µ «π π à ß Õß ß æ π ÿå Õß ºà À à Õß π melanocortin-4 receptor µàõ πõ À ÿ æ π ÈÕ Õß µ«åªï ß π«πàà π Landes goose æ «à single nucleotide polymorphisms π π MC4R ª Ë π G ªìπ A Ëµ Àπàß Ë 108 À Õ π Ë C â«t Ëµ Àπàß Ë 627 Õß π MC4R º ÀâπÈ Àπ π ÈÕ ªÕ å Áπµå â π ÈÕÕ Èπ (Huang et al., 2010) ºà À à Õß ππ È π à ß º Àâ à π µ ««µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ 55 À à Èπ (Qiu et al., 2006, Sharma et al., 2008 ) πõ MC4R Õ æ µàõ ÿ æ Õß π ÈÕ π Àà π à ß â«º ß π«ππ æ (Streptopelia risoria) æ «à MC4R à«π π «ÿ æƒµ πõ À Õßπ æ π «â Àâµ «µÿâπ MC4R Ë ËÕ«à melanotan II â Ÿà àõß æ ß Õß Õßπ æ Ë Ÿ Õ Õ À π È º Àâπ πõ À π«ππâõ «à π Ë â à Ë â µ «µÿâπ (Strader et al., 2003) Õß ºà À à Õß π melanocortin-4 receptor µàõ µ µ ÿ æ π ÈÕ Õß ÿ º Õß» ºà À à Õß π MC4R π ÿ 5 æ π ÿå Õ Polish large white, Polish landrace, Pulawska, Pietrain Duroc πª» ª π å æ «à ºà À à Õß π MC4R àßº Àâ ÿ π Èπ πè Àπ µ ««Èß π Ë πà ß «à ª µ (Piorkowska et al., 2010) ß π«πª»õ ß ƒ æ «à ºà À à Õß ππ È ß º Àâ ÿ πè Àπ Èπ (Duthie et al., 2010) ß π«πª» π å (Bruun et al., 2006) Õ ππ (Meidtner et al., 2006) À Õ (Kim et al., 2000a, Kim et al., 2000b) «π (Jokubka et al., 2006) à«π πº Õß ºà À à Õß ππ ÈµàÕ æ Ë πè Àπ µ «µ µ πõ À π ÈÕ ß π Õß ÿ Õ à ß Áµ º» Õßπ «ß ÿà àæ «æ π å À«à ß ºà À à Õß π MC4R π π πè Àπ µ «π ÿ (Park et al., 2002, Stachowiak et al., 2006) º» À à π Èπ ª Ÿà ÿª«à ºà À à Õß π MC4R

6 56 ß à º ª Ë π ª ß ßæ π ÿ ºà À à Ëæ «à º µàõ æ Ë πè Àπ µ «πõ À Ëæ π ÿ Õ π Ë aspartic acid â«asparagine Ëµ Àπàß Ë 298 Õß π MC4R (Kim et al., 2004, Houston et al., 2004) æ àõß Õß π MC4R π ª à«π ßπ ª Ÿà Õâ«π π πÿ å µ«å Õß «º ª µ Õß π «ππ È ß àßº Àâ ÿ µ«åªï àπ Àà π à ß æ Ë µ µ πè Àπ π ÈÕ æ Ë π Õß «Õß π MC4R Ë Ë «âõß æƒµ π µ µ π Ë Ÿ à «ß π «π È æ âõ Ÿ ßæ π ÿ Õß π MC4R ªìπ ß Õ Àπ Ëß π ª ª ÿß æ π ÿå Õß µ«å» æ ËÕ æ Ë ª æ ª Ë πõ À ªìπ π ÈÕ µ µ Õ Õâ ßÕ ß Albarado, D.C., J. McClaine, J.M. Stephens, R.L. Mynatt, J. Ye, A.W. Bannon, W.G. Richards and A.A. Butler Impaired coordination of nutrient intake and substrate oxidation in melanocortin-4 receptor knockout mice. Endocrinology 145(1): Beckers, S., D. Zegers, F. de Freitas, A.V. Peeters, S.L. Verhulst, G. Massa, L.F. Van Gaal, J.P. Timmermans, K.N. Desager, and W. Van Hul Identification and functional characterization of novel mutations in the melanocortin-4 receptor. Obes. Facts. 5: «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ Bruun, C.S., C.B. Jorgensen, V.H. Nielsen, L. Andersson, and M. Fredholm Evaluation of the porcine melanocortin 4 receptor (MC4R) gene as a positional candidate for a fatness QTL in a cross between Landrace and Hampshire. Anim. Genet. 37(4): Cone, R.D Anatomy and regulation of the central melanocortin system. Nat. Neurosci. 8(5): Cowley, M.A., J.L. Smart, M. Rubinstein, M.G. Cerdan, S. Diano, T.L. Horvath, R.D. Cone, and M.J. Low Leptin activates anorexigenic POMC neurons through a neural network in the arcuate nucleus. Nature. 411, Duthie, C., G. Simm, A. Doeschl-Wilson, E. Kalm, P.W. Knap, and R. Roehe Epistatic analysis of carcass characteristics in pigs reveals genomic interactions between quantitative trait loci attributable to additive and dominance genetic effects. J. Anim. Sci. 88(7): Gantz I., H. Miwa, Y. Konda, Y. Shimoto, T. Tashiro, S.J. Watson, J. DelValle, and T. Yamada Molecular cloning, expression, and gene localization of a fourth melanocortin receptor. J. Biol. Chem. 268(20): Gautron, L., C. Lee, H. Funahashi, J. Friedman, S. Lee, and J. Elmquist Melanocortin-4 receptor expression in a vago-vagal circuitry involved in postprandial functions. J. Comp. Neurol. 518(1):6-24.

7 Ghamari-Langroudi, M., D. Srisai and R.D. Cone Multimodal regulation of the arcuate/ paraventricular nucleus circuit by leptin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108(1): Houston, R.D., N.D. Cameron, and K.A. Rance A melanocortin-4 receptor (MC4R) polymorphism is associated with performance traits in divergently selected Large White pig populations. Anim. Genet. 5: Huang, Y., Y. Wang, D. He, and Y. Liu Genetic diversity of the melanocortin 4 receptor (MC4R) gene and its association with slaughter traits in the Landes goose. Biochem. Genet. 48(11-12): Jokubka, R, S. Maak, S. Kerziene, and H.H. Swalve Association of a melanocortin 4 receptor (MC4R) polymorphism with performance traits in Lithuanian White pigs. J. Anim. Breed. Genet. 123(1): Kim, K.S., N. Larsen, T. Short, G. Plastow, and M.F. Rothschild. 2000a. A missense variant of the porcine melanocortin-4 receptor (MC4R) gene is associated with fatness, growth, and feed intake traits. Mamm. Genome. 2: Kim, K.S., N.J. Larsen, and M.F. Rothschild. 2000b. Rapid communication: Linkage and physical mapping of the porcine melanocortin-4 receptor (MC4R) gene. J. Anim. Sci. 78(3): Kim, K.S., J.M. Reecy, W.H. Hsu, L.L. Anderson, and M.F. Rothschild Functional and phylogenetic analyses of a melanocortin-4 receptor mutation in domestic pigs. Domest. Anim. Endocrinol. 1: «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ 57 Krisch B. and H. Leonhardt The functional and structural border of the neurohemal region of the median eminence. Cell. Tissue. Res. 192(2): Liu, H., W. Tian, L. Zan, H. Wang, and H. Cui Mutation of MC4R gene and its association with economic traits in Qinchuan cattle. Mol. Biol. Rep. 37(1): Martinelli, C.E., J.M. Keogh, J.R. Greenfield, E. Henning, A.A. van der Klaauw, A. Blackwood, S. OûRahilly, F. Roelfsema, C. Camacho- Hubner, H. Pijl, and I.S. Farooqi Obesity due to melanocortin 4 receptor (MC4R) deficiency is associated with increased linear growth and final height, fasting hyperinsulinemia, and incompletely suppressed growth hormone secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 96(1):E Meidtner, K., A.K. Wermter, A. Hinney, H. Remschmidt, J. Hebebrand, and R. Fries Association of the melanocortin 4 receptor with feed intake and daily gain in F2 Mangalitsa x Pietra in pigs. Anim. Genet. 37(3): Mountjoy, K.G., M.T. Mortrud, M.J. Low, R.B. Simerly, and R.D. Cone Localization of melanocortin-4 receptor (MC4-R) in neuroendocrine and autonomic control circuits in the brain. Mol. Endocrinol. 8(10): Park H.B., O. Carlborg, S. Marklund, and L. Andersson Melanocortin-4 receptor (MC4R) genotypes have no major effect on fatness in a Large White x Wild Boar intercross. Anim. Genet. 33(2):155-7.

8 58 Piorkowska, K., M. Tyra, M. Rogoz, K. Ropka-Molik, M. Oczkowicz, and M. Rozycki Association of the melanocortin-4 receptor (MC4R) with feed intake, growth, fatness and carcass composition in pigs raised in Poland. Meat. Sci. 85(2): Qiu, X., N. Li, X. Deng, X. Zhao, Q. Meng, and X. Wang The single nucleotide polymorphism of chicken melnoanocortin-4 receptor (MC4R) gene and their association analysis with carcass traits. Sci. China. C. Life Sci. 49(6): Raffin-Sanson, M.L., Y. de Keyzer, and X. Bertagna Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditions. Eur. J. Endocrinol. 149(2): Rossi, J., N. Balthasar, D. Olson, M. Scott, E. Berglund, C.E. Lee, M.J. Choi, D. Lauzon, B.B. Lowell, and J.K. Elmquist Melanocortin- 4 receptors expressed by cholinergic neurons relate energy balance and glucose homeostasis. Cell Metab. 13(2): Schwartz, M.W., R.J. Seeley, L.A. Campfield, P. Burn, D.G. Baskin Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus. J. Clin. Invest. 98(5): «µ«æ å ªï Ë ÚÒ Ë Ò ÚııÙ Sharma, P., W. Bottje, and R. Okimoto Polymorphisms in uncoupling protein, melanocortin 3 receptor, melanocortin 4 receptor, and pro-opiomelanocortin genes and association with production traits in a commercial broiler line. Poult. Sci. 87(10): Stachowiak, M., M. Szydlowski, M. Obarzanek-Fojt, and M. Switonski An effect of a missense mutation in the porcine melanocortin- 4 receptor (MC4R) gene on production traits in Polish pig breeds is doubtful. Anim. Genet. 1:55-7. Strader, A.D., H.B. Schioth and J.D. Buntin The role of the melanocortin system and the melanocortin-4 receptor in ring dove (Streptopelia risoria) feeding behavior. Brain Res. 960(1-2): Zhang, C.L., Y.H. Wang, H. Chen, X.Y. Lan, C.Z. Lei, and X.T. Fang Association between variants in the 5û untranslated region of the bovine MC4R gene and two growth traits in Nanyang cattle. Mol. Biol. Rep. (36)7: Zhang, Y., R. Proenca, M. Maffei, M. Barone, L. Leopold, and J.M. Friedman Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372(6505):