øóôπøÿ«review Article Àµÿ Áß àõπè : ª «æ π å æ âµ» 1 æ«ß µπå ß«å2 «µ æ πå ÿ 1 1

Transkript

1 øóôπøÿ«review Article Àµÿ Áß àõπè : ª «æ π å æ âµ» 1 æ«ß µπå ß«å2 «µ æ πå ÿ 1 1 «æ «2 ««æ» µ å»ÿπ å«æ âµ Áß àõπè À «Õπ àπ Etiology and Pathogenesis of Cholangiocarcinoma: Introduction to the Association with Liver Fluke Infection Banchob Sripa 1, Puangrat Yongvanit 2, Chawalit Pairojkul 1 1 Department of Pathology and 2 Biochemistry, Faculty of Medicine; Liver Fluke and Cholangiocarcinoma Research Center, Khon Kaen University Áß àõπè ªìπ Áß Ë Õÿ µ å Ÿß πª» æ π µ «πõõ ß Àπ Õ π «π π Ÿ π È Á Õßæ âµ (O. viverrini) Ÿß àπ «π Õÿ µ å Õß Áßµ Áß àõπè π ª π Ÿ π È æ ßÀ«Õπ àπ ß π µàõ ª 100,000 π πºÿâà ß ºŸâ µ 1 π ËÕÿ µ å Õß Áß π π È π ª»µ «πµ æ ß π µàõª 100,000 π 2 «µ µà ß À«à ßÕÿ µ å Áß π µà ßÊ π π È ªí À Õ à ß àπ Ëß «âõ ºà æ π ÿå ªí Ë ßµàÕ Áß ªìπµâπ À 𪻠À π Èß ß π µ«å Õß π πÿπ µ ÈÕæ âµ â àõ Áß æ ÿà N-nitroso compounds Èß πõ À nitrosamine reactive O 2 free radical Ë Õ µ ÈÕæ âµ πà ªìπ Àµÿ Ë π Áß àõπè 3,4 Õ à ß Áµ Áß àõπè ÁÕ â À Àµÿ ßπ Èπ π «π È ß â à «ß «ªìπ Àµÿ Õß Áß àõπè π æ ß «æ π å À«à ß µ ÈÕæ âµ Èß πºÿâªé«π µ«å Õß àõ æ ËÕπ ª Ÿà» ªí Áß àõπè Ë «æ π å µ ÈÕæ âµ π Õ µàõ ª Àµÿ Áß àõπè ªìπ Áß Ëæ Ë«ª ªÕ å Áπµå Õß Áßµ ÈßÀ Àµÿ à«π À à ß à πà µàªí Ë ß Ëπ ª Ÿà Áß π π È â«πà Õ à ß ß ß πµ ß Ë 1 µ ß Ë 1 ªí Ë ß Ë «æ π å Áß àõπè Strongly associated Caroliûs disease Choledocal cyst Liver fluke infection Gallstones & hepatolithiasis Sclerosing cholangitis Thorotrast Ulcerative colitis ª ß Yeo et al. 5 Possibly associated Asbestos Isoniazid Methyldopa Oral contraceptive Polychlorinated biphenyls 122» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

2 » Banchob Sripa, et al. µ ß Ë 1 æ «à ªí µà ßÊ À à π È æ «â π 2 ÿà À àê Õ Õ ÈÕ ß (chronic inflammation) Á ÈÕ ß Õß ËÕ ÿº «àõ ß ππè (chronic injury) Primary sclerosing cholangitis ªìπ Ëæ à àõ π π È µ (stricture) Àπ µ «(fibrosis) Õß àõπè æ âõ Ê Õ Õ àõ π È «æ π å º Õ Õß â À à ÈÕ ß (ulcerative colitis) ºŸâªÉ«Primary sclerosing cholangitis ª ªÕ å Áπµå Õ Ë ß Ë ªìπ Áß àõπè πõπ µ 6 à«πõÿ µ å Áß àõπè π ºŸâªÉ«ulcerative colitis æ ⪠ªÕ å Áπµå5 ºŸâªÉ«Èß Õß π È æ π à«ßõ ÿ ªï Ëß ªìπ à«ßõ ÿ Ë Á««à ª µ ª 20 ªï ßπ Èπ 𪻵 «πµ ß Õ«à sclerosing cholangitis ªìπ Õ Ë µâπ Õß Áß àõπè «ΩÑ «ß À Õµ µ ºŸâªÉ«Ë Õ à«π π ÿà Ë «º ª µ Õß æ π Õß àõ πè Àâ µ «ªìπ ÿßπè (cyst) Õ choledocal cyst Caroliûs disease «Ë ß Ë ªìπ Áß àõπè Ÿß àπ π à «Õ ºŸâªÉ«Ëµ «æ Õ Õß π È àõπõ ÿ 10 «Õ Ë ß ªìπ Áß àõπè 0.7 ªÕ å Áπµå µà â ºŸâªÉ«Õ Õß π à«ßõ ÿ ªï À Õ «à 20 ªï æ «à Õ Ë ß ªìπ Áß π π È Ÿß ß 6.8 ªÕ å Áπµå 14.3 ªÕ å Áπµå µ π È Á ËÕ«à Õ ÈÕ ß àπ ππõ Àπ Õ Àµÿ bile stasis, stone formation pancreatic exocrine secretion reflux 5 À Thorotrast ªìπ ß Ë â π â π ß «π Ÿª Õß thorium dioxide Ëß Àâæ ßß π π Ÿª alpha particle Ë âß πµ Èß µàªï æ.».2471 (.». 1928) ËÕ π È â ª π Õ Ÿà π reticuloendothelial system æ π µ Õ Ê àõπè «à 70 ªÕ å Áπµå Õß dose Ë Àâ Õ Ÿà π à ß π µ Õ «µ Õ ÿ Ëß «µ (half life) π π ß ªï 5 ºŸâªÉ«Ë â π È Õ ªìπ Áßµ àõπè â Ÿß «à πª µ Ë à â π È «à 10 à À ß Ë º ª ªï ªí ÿ π Thorotrast â Ÿ âß π ª â«áß ËÕ«à ËÕ ÿº «àõπè ÈÕ ß π â Ê π π Ë«πµ (hepatolithiasis) Ëßæ àõ π π ˪ÿÉπ Á «æ π å Áß àõπè à«õ à«ππ Ë«π ÿßπè «æ π å Áß ÿßπè «à Áß àõπè 5 «æ π å À«à ß µ ÈÕæ âµ Áß àõπè ß π πºÿâªé«π µ «πõõ «à»µ«πªï.» Katsurada ªìπºŸâ ß π Èß ß Áß àõπè Ë à«µ ÈÕæ âµ π Clonorchis sinensis À ß π Èπ Á ß πõ æ ß π Õß Hou 7 Ëß Õ ªìπ ß π ÿ Ë âõ Ÿ Ÿ å π ß π ÿ µàõ Gibson and Sun 8 ß π µ æ π«π 1,484 πœàõß ßæ æ C. sinensis 29 ªÕ å Áπµå πºÿâªé«áß åµ (hepatoma) π«π 89 æ æ π È πºÿâªé«áß àõπè π«π 17 Ÿß ß 65 ªÕ å Áπµå À æ âµ π O. viverrini Ëß À àß À à 𪻠«Á ß π «æ π åπ È àπ π âõ Ÿ Õ π ËÕ â«à ªìπ Àµÿ Õß Áß àõπè «à C. sinensis 3 ß à «π Õ µàõ ª Áß àõπè π ÿà π È Õ Ÿà π «π Õ ÈÕ ß Áß àõπè 𪻻 π π «æ π å À«à ß Áß àõπè µ ÈÕ æ âµ πª» ß π Èß» π ß π µ æ π«π 2 Ë ªìπ papillary adenocarcinoma Õßµ adenocarcinoma Õß àõπè ૵ «æ æ âµ 9 À ß π Èπ Á ß π µ «Èπ π ÈÕºŸâªÉ«À Õµ æõ À ß π Ë ß Àâ ÀÁπ«à Õÿ µ å Ëæ Áß àõπè «à Áß åµ πºÿâªé«ë À π«à Õ» Õ Ÿà π µ Õßæ âµ π Õ π À Õ µ «æ àæ âµ ß ß Õ π µ ß Ë 2» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 123

3 µ ß Ë 2 ß ß πºÿâªé«áßµ Ë «æ π å µ ÈÕæ âµ References Patients specified as coming from endemic area Period of study Cases Type Number OV infection No. % Method of ascertainment Bhamarapravati & No Liver biopsy HCC Viranuvatti 10 CCA Autopsy HCC CCA Chainuvati et al. 11 Yes NR NR CAcystic 4 3 a 75 Koompairochana et al. 12 No Autopsy HCC 266 b CCA 108 b Sonakul et al. 13 No 17 years Autopsy HCC 9 From case CCA 67 series with OV Yes 3 years Autopsy HCC CCA Stitnimankarn et al. 14 Yes NR Liver biopsy CCA NR = not reported; HCC = hepatocellular carcinoma; CCA = cholangiocarcinoma; CAcystic = adenocarcinoma of the cystic duct a By stool examination; all were found to have infection when the ducts were examined histologically. b Combining cases reported to have O. viverrini infection and those reported to be without the fluke. (Modified from IARC, 1994) πõ ß π ÿ ºŸâªÉ«ß à «â«ß casecontrol study Èß hospital-based study àπ Kurathong et al. 15, Parkin et al. 16 population-based study àπ Haswell- Elkins et al. 17, Elkins et al. 18, Sriamporn et al. 19 Õ π«π Ë π πÿπ «æ π å À«à ß µ ÈÕæ â µ Áß àõπè» π µ«å Õß À πµà ß Ê Ëæ πºÿâªé«population-based study ß à «â«è «à Áß àõπè «æ π å µ ÈÕæ âµ Õ à ß Áµ ªí Õ ËπÊ π Ÿ µ «πõõ ß Àπ Õ Ëπà Õ àõ Áßµà ßÊ πõ À ª «π àπ ª â ª â ª àõ Õ À À ÕßÕ ËπÊ Ëß ß π ªπ ªóôÕπ Õß àõ Áß æ ÿà N-nitroso compounds À Õ precursors 20,21 πõ π ÈÀ π» 𠵫å Õß«à àõ Áß ÿà π È π Àâ Áß åµ Áß àõ πè â22 âõ Ÿ ß à «π π Èπ Àâπ µ å µ Èß µ π«à Áß àõπè Ëæ Õÿ µ å Ÿß π Õ π πà à«π Ë «âõß ªí Èß ÕßÕ à ßπ È π ª Ÿà Õ µ ππ È π µ«å Õß π µ å ÿà Ë ÿ» «Ë â µ à «ß π» Áß àõπè Ë à«µ ÈÕæ âµ Õ» µ å πæ. ª «µ 23» µ å π æ. ««å24 ºŸâ«â Àâ àõ Áß dimethylnitrosamine π 25 ppm ππè Ë à«µ ÈÕæ âµ 100 metacercariae πàπÿ Œ µõ å æ «à π Àâ Áß àõ πè â 100 ªÕ å Áπµå µà àæ π ÿà Ë Àâæ âµ À Õ àõ Áß Õ à ß «À ß ß ππ È â«á» π πõß «π æ ËÕÕ «æ π å Áß àõπè ß Õ ÿª πµ ß Ë » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

4 » Banchob Sripa, et al. µ ß Ë 3» «æ π å À«à ß µ ÈÕæ âµ NDMA 𠵫å Õß References Dose of OV Dose of NDMA No. of Duration(weeks) Cholangiofibrosis (%) CCA (%) infection animals Thamavit et al ppm in water, (100) 21(100) days p.i. for 10 weeks Flavell & Lucas mg single dose 50 Total 70 NR 5 (10) p.o., 41 days p.i. Flavell & Lucas mg, single dose 46 Total 490 NR 9 (20) p.o. 96 hr before days infection. 1.6 mg single dose 50 Total 490 NR 5(10) p.o., 41 days p.i. days Thamavit et al ppm* (100) 14(93) ppm* (100) 16(84) ppm* (67) 3(20) ppm* (88) 10(50) ppm* (60) 8(53) ppm* (78) 13(68) ppm* (60) 9(60) ppm* (70) 7(70) ppm* (40) 4(40) Thamavit et al mg/kg i.p. 19 days 43** 45 40(93) 19(44) before infection NDMA = N-nitrosodimethylamine; NR = Not reported; p.i. = post infection; p.o. = per oral; i.p. = intraperitoneal injection *NDMA in drinking water, 2 weeks p.i. for 10 weeks. **15(34.9%) also developed mucinous cystadenoma and 2(4.7%) developed hepatocellular carcinoma. Data modified from the original articles. µ ß Ë 4 «æ π å À«à ß µ ÈÕæ âµ àõ ÁßÕ ËπÊ π µ«å Õß References Dose of OV Carcinogens No. of Duration Cholangiofibrosis (%) (%) CCA infection animals (weeks) Thamavit et al % sodium nitrite +0.1% 20 Total 24 7(35) 3(15) aminpyrine in water, 30 days HCD2(10) i.p. for 8-10 weeks Thamavit et al NDEA in drinking water OK HCD for 12 weeks - 20 mg/l 12/19-40 mg/l 23/25 Thamavit et al ,100 NDEA 150 mg/kg i.p., NR HCD 4.3, single 6.8 nodules/ animal Thamavit et al NDHDPA 1000 mg/kg /19 9/19 body weight, i.p. HCD (19/19) Moore et al NDHDPA 500 mg/kg body OK 8/16 weight, 3 i.p. injection HCD at week 16,17,18 (16/16) NR = Not reported; p.i. = post infection; p.o. = per oral, OK = presence, NDEA = N-nitrosodiethylamine NDHDPA = N-nitrosodihydroxy-n-propylamine, HCD = hepatocellular nodule Data modified from the original articles.» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 125

5 À π Èß Õß ß πºÿâªé ß «Õß π µ«å Õß ß à «ª «ÈÕßµâπ«à ªí π Áß àõπè π Õ π πà Àµÿ 1) µ ÈÕæ âµ 2) â àõ Áß Õ à ß Áµ π Áß ªí Õ ËπÕ À Õ à ß Ë Ë «âõß Ë ß à ßπ Èπªí 3 Àà«ß ß ß π Ÿª Ë 1 ßπà ªìπªí Ë Õ ÿ π «π È â à «ßªí µà ßÊ Áß àõπè Ë à«µ ÈÕæ âµ π Õ «Èß π«ß» µàõ ª πõπ µ æ ËÕ π ª Ÿà «ÿ ªÑÕß π Áß àõπè 𠪻 Carcinogen Liver fluke Other factors Ÿª Ë 1 ªí Àà«ß π Áß àõπè 𪻠ªí â πµ «æ (Parasite factors) Ë «â π Áß àõπè ªìπÕ à ß Ëß Ë µâõß â Õß åª Õ π Ë Ë «âõßõ à ß Õ ßπ Èπ π à«πªí Õßµ «æ ß «1) Õß åª Õ Õßµ «æ 2) µõ πõß ß Ÿ ÿâ π Õß Œ µå 3) æ æ æ æ Ëß π ª Ÿà «â π «æ π å Áß àõπè Õß åª Õ Õßµ «æ æ âµ Õ Ÿà π ÿà Trematode ß â ß âõπµ Èß µà πõ Õ tegument Õ««πµà ßÊ àπ gut, reproductive system ªìπµâπ ß â ß ß æ À à π È» πæõ «Èß π âõß ÿ»πå ÿ»πåõ Á µ Õπ æ» ß â ß Õß tegument æ «à ª Õ â«syncytium ªìπ à«π Õß cell process Õß tegument cells ËßÕ Ÿà µâ Èπ â π ÈÕ ß ª syncytium π Ȫ ÿ â«trilaminate outer membrane Ëß àõµ «ªìπ microvilli glycocalyx ß Ê ª ÿ Õ Èπ à«π â π à ß Õß syncytium ªìπ inner membrane Èπ â π ÈÕ π syncytium ª Õ â«secretory granules mitochondria ªìπ π«π à«π tegument cells Èß π µ «ÕàÕπ (immature fluke, 1 week) æ µ «à Ë active à «Õ π «Õ À à rough endoplasmic reticulum Golgi complexes æ π secretory granule À À π ªìπ π«π ËÕ«à granule À à π È Ÿ π à ÕÕ â ππõ ºà π ß microtubule Ë syncytium æ ËÕ â ß ªìπ outer membrane glycoclyx µàõ ª π à«π Õß glycocalyx Ëß ªìπ â ππõ ÿ ª Õ â«ë ªìπ negative charges ËÕ» ß lectin cytochemistry â«æ «à ªØ µ π π Con A, WGA RCA µà àæ ªØ DBA ß«à glycocalyx Õßæ âµ ª Õ â«d-mannose/d-glucose, N-acetyl-D-glucosamine/sialic acid, D-galactose D-mannose/D-galactosamine 36 Õß åª Õ Õßæ âµ ß â π ª µ π» àõπ â ßπâÕ Wongratanacheewin et al. 37 Akai et al. 38 â» ª µ π Õßæ π È Èßµ «(somatic extract) â SDS-PAGE æ «à ª Õ â«ª µ ππè Àπ ÿ µà ßÊ π µ Èß µà KDa ª µ π à«π À àõ Ÿà π Ÿª ª µ π ËÕ» â«con A blotting 38 à«π secretory products Õßæ ª Õ ª µ π à«π À à π à«ß 89 KDa 37 ßæ «à ª µ π à«ππ È ÿ µ Ë ªìπ Õπµ π Ë π ª â π «π À Õ» ß Õ Ÿ π«π «µàõ 39,40 ËÕ Á«Ê π È ß π» ª µ π Õßæ âµ π µ «ÕàÕπ µ «µá «â«π Proteomics Ëß µ «ª µ π π«π â π Èß «æ «à «µ µà ß Õß ª µ π Ë π 41 Õß åª Õ µà ßÊ Ë à «â ßµâπ ªìπ âõ Ÿ æ Èπ π Õß µ «Àµÿ Õß Ë à«π Õ µõ πõß ß Ÿ ÿâ π π µàõ ª π ËÕß À Õß åª Õ À à π È Õ Ë Õ πµ /À Õ µÿâπ π ÈÕ ËÕ Õß Œ µå Á ªìπ ª â Ÿß Ëß âõ Ÿ π» πª π Õ π Ëæ «à æ æ π µ àõ ß ππè «Èß Áß àõπè «æ π å ª µ ÈÕ (worm burden/ egg per gram) 18,42,46 Õ à ß Áµ Õß åª Õ Õ Ëπ Ê Õßæ âµ æ â π Õπ åà Õ ÿ ËÕ Ë «âõß æ æ À Õ Áß πà» π Õ 126» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

6 » Banchob Sripa, et al. µõ πõß ß Ÿ ÿâ π Õß Œ µåµàõæ âµ µ ÈÕæ âµ µÿâπ Àâ à ß µõ ß Ÿ ÿâ π Èß humoral cellular immune response» Èß π 𠵫å Õß µõ πõß ß Ÿ ÿâ ππ ÈÕ ªìπµ «π ª Ÿà æ æ Õß æ âµ Áß àõπè ß Ë â à «µàõ ª Humoral immune response» µõ πõßµàõ µ ÈÕæ âµ â«â ß Õπµ Õ» Èß π Œ µõ å Janechaiwat et al. 44 À ß π Èπ Á ß π Èß» πºÿâªé«π ßæ 39,45,46» πª Ë Õ Ÿà π µ Õßæ âµ 43,47 𠵫å Õß µõ πõß ß Õπµ Õ π È Èß π IgG, IgA, IgM IgE ËÕ» ß immunocytochemistry â«æ «à Õπµ Õ à«π À à â ßµàÕ tegument, reproductive organs, gut secretory products Õßæ 51,52 à«πª Õß Õπµ Õ π à«π À à ª º πµ ª Õß µ ÈÕÀ Õª àæ ˵ «æ 43,50 «Ë µ «æ Õπµ Õ (latent period) Èπ ª Õß µ ÈÕ 49,50 πõ π Ȫ Õß Õπµ Õ æ π IgG ßæ «à «æ π å æ æ Ëæ π àõ ß ππè Õ periductal fibrosis 43 À Õ ª Õß Õπµ Õ µàõæ âµ π ß Èπ Ÿß π ºŸâ Ë ß «à ªìπ Áß àõπè µ «â«õÿ µ â «å43 À Õ ªìπ Áß àõπè Ë º «π ßæ «ËÕ ª ºŸâªÉ«Ë ªìπ benign hepatobiliary diseases Õ ËπÊ 53 âõ Ÿ Ë π È ËÕ â«à πºÿâ Ë Õπµ Õ µàõ æ âµ Ÿß À Õ π ß πºÿâ Ë ª µ ÈÕ Õ Ë æ æ πµ àõ ß ππè Ÿß «à ºŸâ Ë ªí ß à «πâõ «à Cellular immune response» â π cellular immune response µàõæ âµ àõπ â ßπâÕ ËÕ ª» â π humoral immune response ß Ë à «Bhamarapravati et al. 23 æ «à π Œ µõ å ˵ ÈÕæ âµ π µõ πõß Õß åõ Õ Ê àõπè Èß π àõ π Á Ëß à µ «æ π À à periportal area æ eosinophil, neutrophil mononuclear cells À ß π Èπ Á lymphocyte plasma cell æ Ë Èπ πõ π È ßÕ æ granulomatous inflammation Õ Ê àæ Ëß àß È«à ªìπªØ Õß cell-mediated immune response Sripa & Kaewkes 54 â ß Àâ ÀÁπ«à µõ πõß â π åõ µà ß Ê ªìπ µõ πõßµàõ Õπµ π Õßæ µ «æ ª àõ Õπµ π/ ª µ π ºà π ËÕ ÿº «àõπè µÿâπ µõ πõß æ Ëß å µõ πõß ß åà Õ Õ π À Õ æ π (acute inflammation) «æ π å æ æ Õßµ àõπè ªìπÕ à ß ß â à «πà «âõµàõ ª Õ à ß Áµ π µ ÈÕ ÈÕ ß (chronic infection) π Õπ Ë 5-6 æ «à æ æ Õßµ ª Ë π ª ß ª π ß Ë Èπ 54 Ëß Õ âõß» Õß Wongratanacheewin et al. 55 Ëßæ immunodepression π Œ µõ å ˵ ÈÕ ÈÕ ß À» µõ πõß â π å πºÿâªé«ëß» ºŸâ π (Sripa et al., unpublished) πºπ ß ÿß πè ºŸâªÉ«Ë àæ âµ ππè /Õÿ æ «à π«π Õß T cell, T helper cells, macrophage mast cell π Èπ lamina propria Õß mucosa «à ÕߺŸâªÉ«Ë à àæ âµ Õ à ß π πõ π È ßæ «à ª Õß åõ ß à «ß «æ π å æ æ Õß ÿßπè Ë àπ Õ fibrosis 56 âõ Ÿ Õß» â π cellular immune response µàõ µ ÈÕæ âµ Á ËÕ â«à π æ æ Õßµ àõ ß ππè à«π À Õ π Õ π πõ πµõπµàõ ª æ «µ ÈÕæ âµ æ æ Ë µ ÈÕæ âµ æ â Èß πµ àõ ß ππè ÿßπè Ëß â» Èß π 𠵫å Õß 12,23,57-59 «ÿπ ß Õßæ æ π È ÈπÕ Ÿà Èߪ µ ÈÕ «Õß µ ÈÕ 23,54,58,60 æ «π π æ æ Õßµ Ë µ ÈÕ π«π π À à πè Àπ Èπ ß ÈßÕ ß Õß à ÕßπÈ Àπ ª µ (3,000-3,500 À Õ «à ) 57 àõπè ËÕ Ÿà µâ Èπ ËÕÀÿâ µ æ âõ ºπ ßæ ߺ Àπ 59,61 æ æ Õßµ Ë ÀÁπ â âõß ÿ»πå à«π À àæ π àõ ß ππè æ àõ ß ππè π À à π ß Ë æ Õ» Õ Ÿà 59 π Õß µ ÈÕ À Õ µ ÈÕ Ë ª πâõ Tansurat 57 àæ ª Ë π ª ß π ËÕ ÿ ºπ ß àõ ß ππè π» µ æ 70 Õ à ß Áµ π µ ÈÕ ÈÕ ß æ «à æ Ë π«π Õß å ËÕ ÿµàõ Õ Àπ µ «Õߺπ ß àõ ß ππè Riganti et al. 59 â ß π æ æ Ëæ àõ Õ desquamation of the» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 127

7 biliary epithelium, epithelial hyperplasia, bile duct hyperplasia periductal fibrosis à«π åõ Ë â ª à«π À à ªìπ π lymphocytes, monocytes, eosinophils plasma cells Õ π πÿ (granulomatous inflammation) æ âπâõ â æ æ π «Ë À ÿ Õß àæ â ª π π ÈÕ ËÕ 59,62 æ æ Èß Ë Ÿ ⫵ ª à âõß ÿ»πå à µ µà ß π À«à ß Á ºŸâ À à µà ÿßπè µ ÿßπè Õ ÈÕ ß Áß àõ πè æ â æ πºÿâ À à59 æ «π µ«å Õß ª Ë π ª ß ßæ «π µ«å Õß æ π Œ µõ å «â ß Ë π π Bhamarapravati et al. 23 âõ æ æ π Œ µõ å ˵ ÈÕæ âµ «â ßπ È π Õß µ ÈÕ Õ æ π π second-order bile ducts portal connective tissue µ Õß π ÈÕ ËÕµ ªìπÀ àõ Ê (focal hemorrhagic and coagulation necrosis) åõ Ë â eosinophils, neutrophils mononuclear cells µõ πõß Õß åõ À à π È â æ Ÿ πå â««à µàõ Õπµ π Õßæ ˪ àõ ÕÕ ºà π ËÕ ÿº «àõπè π ÈÕ ËÕ â ß ß æ «ËÕ Ÿà âµ «æ 54 à«π àõπè À à Èπæ âõ æ Ë π«π Õß ËÕ ÿº «goblet cells π Ë Õß Õß µ ÈÕª Àπ Ëß Õπ epithelial hyperplasia adenomatous formation Õß àõπè à«π granulomatous responses µàõµ «æ à Áæ â àõ àπ π ËÕ «à À (resolution) Õß granulomas π Èπ ª Ÿà periductal periportal scarring π µ ÈÕ ÈÕ ß ªìπ «π π æ æ πµ Ë àπ periportal periductal fibrosis Ëß Á Õ âõß ß π Ë æ ª Õß type I type III collagen Èπ π Œ µõ å ˵ ÈÕ ÈÕ ß 63,64 à«π åõ Ë â ª π π ÈÕ ËÕ Õ Ê àõ πè ª Õ â«lymphocytes, monocytes, macrophages, eosinophils plasma cells 23,54 æ æ Õß ÿßπè 𠵫å Õß Ëµ ÈÕæ «à Àπ µ «Õߺπ ß ÿßπè àõπè πõ µ ËÕ» ß histopathology æ «à åõ π«π Èß π eosinophil, neutrophil mononuclear cell mast cell πõ π È ßæ fibrosis π ºπ ß Õß ÿßπè àõπè πõ µ â«àπ π 60 µ «Õ à ß æ æ Õßµ àõπè ˵ ÈÕæ âµ ß π Ÿª Ë 2 A B Ÿª Ë 2 æ æ Õßµ àõπè ÕßÀπŸ Œ µõ å ˵ ÈÕæ âµ A) ßæ âµ π àõπè Àâ àõ å ËÕ ÿ àõπè æ Ë π«π Èπ Õ Õ Ê àõπè à«π À à ªìπ å π mononuclear cells B) ß âõ Õπµ πæ âµ πµ «æ π å ËÕ ÿ àõ πè Õ àõπè åõ ÿ πÿ ªìπ π«π æ æ π æ âµ âõ Ÿ Èß à«πª Õ Õßµ «æ µõ πõß ß Ÿ ÿâ π Õß Œ µå æ æ Ëæ Àâ ª «æ æ π µ ÈÕæ â µ â π Àπ Ëß π à«π Õß ËÕ ÿº «àõπè àπ epithelial desquamation ËÕ«à Õ ß æ À«à ßµ «æ π ÈÕ ËÕ ÿ Õß àõπè (mechanical irritation) Ÿ Õß sucker æ /À Õ Õ metabolic products Ëæ âµ à ÕÕ 57,58,62 Õ à ß Áµ π µ åà à π â 128» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

8 » Banchob Sripa, et al. Õ «à Ÿ µâ π π Õß Œ µåµàõæ à«π π Àâ 23,43,54,65 À πà Õ à ß àπ lymphocytes, mast cells, eosinophils macrophages infiltration Õ Ê periportal area ËßµÕ πõßµàõ Õπµ π æ Ë æ àºà π ËÕ ÿº «àõπè ß â à «â«ëõ«à π ÈÕ ËÕ π æ π «π Õ Ë π Ë Õß à«π ª Ë π ª ß ÈÕ ß æ Ë µ ÈÕ ªìπ «π π æ æ æ Õ ß immunodepression immunomodulation À à π È ªìπ immunopathologic mechanisms 23,54 πõ π È» Õß Haswell-Elkins et al. 43 æ «à «º ª µ Õß ÿßπè àπ Àπ µ «Õߺπ ß ÿßπè πºÿâ ˵ ÈÕ æ âµ «æ π å Õß parasite-specific IgG π «æ π å «à «ÿπ ß Õß µ ÈÕ ËÕ Á«Ê π È ºŸâ«æ» µ å À «Õπ àπ â ß π«à ˪ àõ µ «æ (excretory-secretory products) µÿâπ Àâ å ËÕ ÿ àõπè 66 å NIH-3T3 normal mouse fibroblast 67 àßµ «æ Ë Èπ» πà Õ Õß ß π Èß Õßπ ª Ÿà ƒ Æ À à«à ËÀ Ëß µ «æ âµ Õ à ß «µÿâπ Àâ å àßµ «âπõ Àπ Õ µõ πõß Õß Œ µå π ªÕ biliary cell hyperplasia π 𠵫å Õß Ëµ ÈÕæ âµ â π «À à π È ß» π Õ ËßÕ π ª Ÿà âπæ ÿ àõ Áß (oncogenic molecules) πµ «æ âµ Á ªìπ ª â ªí â π àõ Áß (Carcinogens) Exogenous carcinogens àõ ÁßÀ Õ àõ Áßµ Èßµâπ (precursor) π µà ß Ê Ë πÿ å â â ª (exogenous carcinogens) ËßÕ π Ÿ À Õ º ß π«à Àâ Áß π à«πµà ß Ê Õß à ß â ß π π πÿπ 𠵫å Õß π à«π Õß Áß àõπè «ËÕ π«à πà Ë «æ π â àõ Áß Õ À À Õßµà ßÊ àπ ª â ª àõ ª Á ªìπµâπ àõ Áß π ÿ à π È Ë â «π» Õ N-nitroso compounds Ëß À π π πÿπ π«à Àπ Ë «π Àâ Áß àõπè 𠵫å Õß â ËÕ Àâ à«æ âµ ß â à «πµõπµâπ àõ Áß π ÿà N-nitroso compounds À Õ π µ π πõ À Õ â ªØ À«à ß nitrite ª Õ amines µâ «Ë ªìπ ÕàÕπ Ê Õ À ª π ÈÕ Ë à πõ Õ À π À À Õ æ Ë àπ πª «(sodium nitrite) Õ Ë àõ Áß ÿà π È â À Õ ª Õ À à π È π Ÿª ª Õ µ Èßµâπ àπ nitrite ªØ amine π æ Õ À ªìπ dimethylnitrosamine â ßπ Èπ πà ª» ß Àπ ª ªπ ªóôÕπ Õß sodium nitrite πõ À à𠪻 ˪ÿÉπ à π 50 ppm à«πõ Àπ à π 200 ppm πª» ß π µ «À ª nitrate nitrite πõ À π µà ßÊ π Õ πæ «à ª Ÿß 21 ß ß π µ ß Ë 5 µàµ «àæ π µ π ËßÕ π ËÕß π Ë â π µ ««à ««æ ßæÕ ( â π thin layer chromatography) π ËÕß π µ π «à âõ 80 ªìπ volatile nitrosamine Ëß À ªÀ Õ à ß Áµ ËÕ Á«Ê π È ß π µ «volatile nitrosamine πõ À ª À Õß Õ À µà ß Ê πª» «à 1,800 µ «Õ à ß â««gas chromatography thermal energy analyzer æ «à ª N-nitrosodimethylamine (NDMA), N-nitrosopiperidine (NPIP) N-nitrosopyrroridine (NPYR) àõπ â ß Ÿß πª µ Àâß πõ π È ßæ πª â ª ÀâßÕ ËπÊ µ Èß µàª Á πâõ π ß 66.5 µàõ µ «Õ à ß πõ π È ßµ «æ NDMA NPYR πº µà ß Ê µ Èß µà µàõ µ «Õ à ß 68 πõ π È nitrate ß µ «æ π À àßπè µà ß Ê â«æ â æ ªÿÜ ß µ ªπ ªóôÕπ ππè Ë Ëßπ ª Ÿà µ π«à ª π Õ π ª πõ À ÈßÕ À ª À º µà ßÊ ªìπª Õ â àõ Áß À Õ àõ Áßµ Èßµâπ ªìπ π«π π ª Ÿà Áß π Ë ÿ Õ à ß Áµ «æ π å À«à ß â àõ Áß πõ Áß àõπè π Õ π Á ß à ß πà Õ âõ Ÿ π π Ë πà Endogenous agents πªï 1994 Ohshima et al. 69 âµ Èß ÿµ π Ë «ÁßÕ π π ËÕß «µ ÈÕÀ Õ «Õ ÈÕ ß«à nitric oxide (NO) Õπÿ Ÿ Õ Õß µÿ ÕÕ π (reactive oxygen species, ROS) Ë Ÿ â ß Èπ π ËÕß µõ πõß ß Ÿ ÿâ π Õß à ß π æ Ëß åπ Èπ ª DNA â ( ª Ÿ» π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 129

9 Áß àõπè Ë æ π å µ æ âµ ºà π ßÕπÿ Ÿ Õ ) πõ π È Õ åõ π NO µ «Õ µ «Àπ Ëß Ë Ÿ â ß Èπ ªØ nitrosation π π ÈÕ ËÕ «Ë Õ À Õµ ÈÕ π «µàõ Õ N-nitrosodimethylamine (NDMA) Á «à ªìπ àõ Áß µ «Ë ªìπÕ à ß Ÿß π Àπ Ë «π Àâ Áß àõπè Èßπ È À π Ë π ß «â 𠵫å Õß Áß àõπè Õ π æ âµ «à ªìπ Ÿª (model) Ë Ë æ Ÿ πå ß ÿµ ππ È π π â π ËÕß µ ««Õß â ß NO â π µ µ π æ À Õ πªí ««Èß π µ µå ππè À ÕÕ «ªØ nitrosation Ë Èπ π à ß À⺟⠟ Õß ª πµ «Õ (probe) Ëß ªìπ Õ π Ë à Õ πµ π Ëπ Õ Õ π proline â π ÿ π «π Èß π «ËÕ µ ÈÕæ â µ «Ë æ ÏÕÕ ª â â«praziquantel π «Ë ËÕ Õ â«à à À Õ µ ÈÕ πâõ æ ß â«µ «π àæ πõÿ (epg) «ß à «â Ë æ» µ å À «Õπ àπ ß Àπ Ë «π Àâ â ß NO π ÿà ª æ» Ëµ ÈÕ æ âµ µà ß Ê 14 À Ÿà â π π µ 2 Õ Õ Õß ßÀ«Õπ àπ Haswell-Elkins et al. 70 æ «à æ Ë Èπ Õß π µ µå ππè «Èß π µ µ π ªí «æ π ÿà Ë µ ÈÕ æ âµ Èß ª π ß ( epg) Ÿß (> 6000 epg) ËÕ ÿà «ÿ (o epg) Õß µà ßÊ ß à «â ßÕ à ß π ËÕµ «Õ ÈßÀπ Ëß À ß 4 Õπ ËÕ â à æ ÕÕ ª â«èßπ È â «ÿ ÀâÕ ÈßÀ ª πõ À Ë π µ µ πª ËµË Ê ß ÿª â«à π µ µ/ π µ µå Ë æ Ë Èπ ªìπ àß È ß â ß NO Ë æ Ë Èπ π à ß Ë µ ÈÕ Satarug et al. 71 â ß πµàõ ߺ Õß ß Àå NO Ë æ Ë Èππ È âπ ª Ÿà Àπ Ë «π Àâ ªØ nitrosation Ë æ Ë Èπ π ÿ à ºŸâµ ÈÕ À à π È æ «à N-nitrosoproline πªí «æ Ë Èπ ËÕ ÿà «ÿ À Õ ËÕ «4 ÕπÀ ß à æ ªØ π È Ÿ Èß â π ÿà ºŸâµ ÈÕÀ Àâ ª π«µ π à«proline «Àå ß µ (multivariate statistical model) â ß Àâ ÀÁπ â««à Õß thiocyanate ππè Ëß ªìπ µÿâπªø nitrosation ªìπµ «àß È«Õ µ «Àπ Ëß ÕßªØ nitrosation π Èπ «æ π ÿà «ÿ à π Èπ Ëß ªìπ πõ π «à â ß nitrosating agent NO π ÿà ºŸâµ ÈÕπà µ Èßµâπ Õ Õ π arginine Õπ å nitric oxide synthase (NOS) àߪø Ëß ß Àâ ÀÁπ ßÕâÕ «à ªØ endogenous nitrosation Ë π ÿà ºŸâµ ÈÕ à â π æ Õ À µà πµ Àπàß Ë π ÈÕ ËÕ Õ ªìπ πõ π È ß â» µàõ ª ß Õß àõ Áß NDMA πªí «ÕߺŸâ Ÿ Õß ÿà 72 π æ «àæ «µ µà ß Õß NDMA π ÿà ºŸâµ ÈÕ àµ ÈÕÕ à ß π µàæ «à NDMA «æ π åõ à ß π µ µ π ÿà ºŸâµ ÈÕ ß «æ π å º º π Õß lymphocyte Õß ºŸâµ ÈÕ Ë µÿâπ â«õπµ π Õßæ âµ πà Õ Õß â àæ «à «æ π å À«à ß NDMA Ë æ Ë Èπ πºÿâµ ÈÕ ËÕ µ «È«Õ Ëπ Ê ÕßªØ endogenous nitrosation ËßÕ ªìπ æ NDMA ª ËπâÕ π à ß ª Àπ Ëß Õ ª Àπ Ëß Õ NDMA Ÿ Õ å â«õπ å CYP2E1 2A6 ˵ Àâ ªìπ DNA methylating agent DNA ªìπ DNA adduct Ëß º µàõ ª À ª µ π π ª Ÿà «π Áß π Ë ÿ ßπ ÈπÀ π ß ÕâÕ Ëπà à«π π«à ºŸâ ˵ ÈÕæ âµ â ß µ ß Ë 5 ª nitrates nitrites πõ À π µà ß Ê Õß Õ π 21 Food No. of species No. of samples Nitrate (ppm) Nitrite (ppm) Vegetables , Preserved vegetables , Fruit Preserved protein food , Cooked food (food on plate) , » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

10 È» Banchob Sripa, et al. NDMA Ÿß Èπ ß Õ Àπ Ë «π π ß π Õß CPY2E1 2A6 Ëß ß Àâ ÀÁπ â Èß ÿà µ ÈÕ æ âµ Èß π 𠵫å Õß À Õ µ «Õ à ß Èπ π ÈÕ ÕߺŸâªÉ«Áß àõπè à «Õ À π π â» ß π Õß CYP2A6 in vivo Àâ ÿà ºŸâ Ÿ Õß Èß À ß Ëµ ÈÕæ âµ ÿà «ÿ ª π coumarin Ëß Ÿ ª Ë π ª ßÕ à ß æ Õπ å CYP2A6 â Õ å 7- hydroxycoumarin (7-HC) æ πªí æ «à ÿ à ˵ ÈÕ 7-HC ÕÕ «à ÿ à ൠÈÕ µà à π ß µ «µ µà ßπ È ÀÁπ â π â ÿà ºŸâµ ÈÕ «biliary fibrosis Ëßµ «â æ à Õ µ «πå ËÕ ÿà ൠÈÕ πõ π È ËÕµ «Ÿ 7-HC Õ ÈßÀπ ËßÀ ß 2 Õπ Ë Àâ ÿ à µ ÈÕ à æ ÕÕ ª â«æ «à Õß 7-HC Ë ßÕ à ß π 73» π È ß ªìπ àß È Õ Àπ Ë «π ß π Õß CYP2A6 π ÿà Ë fibrosis Õß àõπè Õ π àß Õ ß «µ ÈÕ æ âµ ÈÕ ß À» πàπÿ Œ µõ å ˵ ÈÕæ âµ æ ËÕ Ÿ ß π Õß Õπ å 2A8/9 (CYP2A6 π π) CYP2E174 æ «à ß π Õß Èß CYP2A8/9 CYP2E1 æ Ë ÈπÕ à ß π» À à π È Õ âõß» 𠵫å Õß Ëºà π 69,75 Áß àõπè Ë à«µ ÈÕæ âµ π Áß àõπè æõ ÿª ß ª ßπ ËÕ µ ÈÕæ âµ Àâ ª Ë π ª ß Õßµ àõπè 2 â π À à Ê Õ å ËÕ ÿº «àõ ß ππè π Èπ Á â ß å ËÕ ÿº «Èπ π À à à«πàπ ËßÕ µÿâπ À Ëß æ µ ß epithelial hyperplasia, goblet cell metaplasia adenomatous hyperplasia π «π µ ÈÕæ Á Àâ Õ Èπ Õ Ê àõ ß ππè åõ Ë â ÿ πÿ Èß macrophages, neutrophils, eosinophils, mast cells, lymphocyte plasma cells åõ À à π È â ß µà ß Ê æ π π ß π â ß nitric oxide oxygen free radicals æ π ÿ Õß å â µ ß À Õ ªìπ µ Èßµâπ π â ß àõ Áß N-nitroso compounds «π endogenous nitrosation ºà π Õπ å inos àõ Áß À à π È Ÿ å Àâ ªìπ ultimate carcinogen Õπ å P450 (CYP) π µ æ π CYP 2E1 CYP 2A6 (CYP ªìπ Phase I drug metabolizing enzyme) àõ Áßπ È ª Àâ DNA adduct π å ËÕ ÿ àõπè Ë ß àß å ª Ë π ª ß Õß æ π ÿ æ π ªìπ Áß àõπè π Ë ÿ Àµÿ å ª Ë π ª ß ª ªìπ Áß àõπè ËÕ«à ªìπ çdysplasiacarcinoma sequenceé 76 π ËÕß æ Õ àππ È π ËÕ ÿ àõ ß ππè πµ «Ë à â ªìπ Áß à«π ËÕ Ÿà â «Ë Ë ªìπ Áß Õ Õß ª Ÿ 𠫪 ªí Õ ËπÊ (Other factors) ªí Õ ËπÊ Ëπà «æ π å Áß àõ πè π µ «πõõ ß Àπ Õ» πâõ Õ ÿªªí Ëπà π ßπ È ªí â π ÿ (Host factors) Ë Õ - Host immune responses àπ HLA type, susceptibility gene µàõ µ ÈÕ - Xenobiotic metabolism àπ Xenobiotic polymorphism - Familial/genetic susceptibility ªí Õ Ëπ Ê (Miscellaneous) àπ Ÿ ÿà Ë77 Ëß «âõ ªìπµâπ Õ à ß Áµ» π â πµà ßÊ À à π È ß πâõ ß àõ ÿª «æ π å Áß àõπè â Future Research «Ë Èπ Õ â πªí â π µ «ÿ Ë ««π ªìπ π ÿ Õ Õâ ßÕ ß 1. Parkin DM, Whelan J, Ferlay J, Raymond L, Young J. Cancer Incidence in Five Continents, Vol. VII, Scientific Publications No International Agency of Research on Cancer, Lyon, Anderson BB, Ukah F, Tette A, Villaflor SG, Koh D, Seton P. Primary tumors of the liver. J Natl Med Assoc. 1992; 84: IARC. Infection with liver flukes (Opisthorchis viverrini, Opisthorchis felineus and Clonorchis sinensis). IARC Monog Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61: Vatanasapt V, Sripa B, Sithithaworn P, Mairiang P. Liver flukes and liver cancer. Cancer Surv ; 33: » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 131

11 5. Yeo CJ, Pitt HA, Cameron JL. Cholangiocarcinoma. Surg Clin North Am. 1990; 70: Chainuvati T, Paosawadhi A, Sripranoth M, Manasatith S, Viranuvatti V. Carcinoma of the cystic duct associated with opisthorchiasis. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1976; 7: Chapman RW. Risk factors for biliary tract carcinogenesis Ann Oncol. 1999;10 (Suppl) 4: Hou PC. The relationship between primary carcinoma of the liver and infestation with Clonorchis sinensis. J Pathol Bacteriol. 1956; 72: Gibson JB, Sun T. Clonorchiasis. In: Marcial-Rojas, ed., Pathology of Protozoal and Helminthic Diseases. Baltimore: Williams and Wilkins, 1971, pp Viranuvatti V, Mettiyawongse S. Observations on two cases of opisthorchiasis in Thailand. Ann Trop Med Parasitol 1953; 47: Bhamarapravati N, Viranuvatti W. Liver diseases in Thailand. Analysis of liver biopsies. Am J Gastroenterol. 1966; 45: Boonpucknavig S, Kurathong S, Thamavit W. Detection of antibodies in sera from patients with opisthorchiasis. J Clin Lab Immunol. 1986; 19: Koompairochana V, Sonakul S, Chinda K, Stitnimankarn T. Opisthorchiasis: a clinicopathologic study of 154 cases. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1978; 9: Sonakul D, Koompirochana C, Chinda K, Stitnimankarn T. Hepatic carcinoma with opisthorchiasis. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1978; 9: Stitnimankarn T, Thagerngpol K, Damrongsak C, Chinapak O, Sindhvananda K. Ultrastructure of cholangiocarcinoma associated with opisthorchiasis. Southeast Asian J Trop Med Pub Health. 1978; 9: Kurathong S, Lerdverasirikul P, Wongpaitoon V, Pramoolsinsap C, Kanjanapitak A, Varavithya W, Phuapradit P, Bunyaratvej S, Upatham ES, Brockelman WY. Opisthorchis viverrini infection and cholangiocarcinoma. A prospective, case-controlled study. Gastroenterology. 1985; 89: Parkin DM, Srivatanakul P, Khlat M, Chenvidhya D, Chotiwan P, Insiripong S, L Abbe KA, Wild CP. Liver cancer in Thailand. I. A case-control study of cholangiocarcinoma. Int J Cancer ; 48: Haswell Elkins MR, Mairiang E, Mairiang P et al. Crosssectional study of Opisthorchis viverrini infection and cholangiocarcinoma in communities within a high-risk area in northeast Thailand. Int J Cancer. 1994; 59: Elkins DB, Mairiang E, Sithithaworn P, Mairiang P, Chaiyakum J, Chamadol N, Loapaiboon V, Haswell-Elkins MR. Cross-sectional patterns of hepatobiliary abnormalities and possible precursor conditions of cholangiocarcinoma associated with Opisthorchis viverrini infection in humans. Am J Trop Med Hyg. 1996; 55: Sriamporn S, Pisani P, Pipitgool V, Suwanrungruang K, Kamsa-ard S, Parkin DM. Prevalence of Opisthorchis viverrini infection and incidence of cholangiocarcinoma in Khon Kaen, Northeast Thailand. Trop Med Int Health. 2004; 9: Migasena P, Changbumrung S. The role of nitrosamines in the cause of primary carcinoma. J Med Assoc Thai. 1974; 57: Migasena P, Reaunsuwan W, Changbumrung S. Nitrates and nitrites in local Thai preserved protein foods. J Med Asso Thai. 1980; 63: Herrold KM. Histogenesis of malignant liver tumors induced by dimethylnitrosamine. An experimental study in Syrian hamsters. J Natl Cancer Inst. 1967; 39: Bhamarapravati N, Thamavit W, Vajrasthira S. Liver changes in hamsters infected with a liver fluke of man, Opisthorchis viverrini. Am J Med Hyg. 1978; 27: Thamavit W, Bhamarapravati N, Sahaphong S, Vajrasthira S, Angsubhakorn S Effects of dimethylnitrosamine on induction of CCA in Opisthorchis viverrini infected Syrian golden hamsters. Cancer Res. 1978; 38: Flavell DJ, Lucas SB. Potentiation by the human liver fluke, Opisthorchis viverrini, of the carcinogenic action of N-nitrosodimethylamine upon the biliary epithelium of the hamster. Br J Cancer. 1982; 46: Flavell DJ, Lucas SB. Promotion of N-nitrosodimethylamineinitiated bile duct carcinogenesis in the hamster by the human liver fluke, Opisthorchis viverrini. Carcinogenesis 1983; 4: Thamavit W, Kongkanuntn R, Tiwawech D, Moore MA. Level of Opisthorchis infestation and carcinogen dosedependence of cholangiocarcinoma induction in Syrian golden hamsters. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol. 1987; 54: Thamavit W, Pairojkul C, Tiwawech D, Shirai T, Ito N. Strong promoting effect of Opisthorchis viverrini infection on dimethylnitrosamine-initiated hamster liver. Cancer Lett. 1994; 78: Thamavit W, Moore MA, Hiasa Y, Ito N. Generation of high yields of Syrian hamster cholangiocellular carcinomas and hepatocellular nodules by combined nitrite and aminopyrine administration and Opisthorchis viverrini infection. Jpn J Cancer Res. 1988; 79: Thamavit W, Boonpucknavig V, Boonpucknavig S, Moore MA, Ito N. Secondary enhancing effect of Opisthorchis viverrini infection on the development of hepatocellular nodules in Syrian golden hamsters initiated with diethylnitrosamine. Thai J Toxicol. 1992; 8: » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)

12 » Banchob Sripa, et al. 31. Moore MA, Thamavit W, Tiwawech D, Ito N. Cell death and proliferation in Opisthorchis viverrini-dhpn induced carcinogenesis in the Syrian hamster hepatopancreatic axis. In: Columbano et al. (eds) Chemical Carcinogenesis 2. Prenum Press, New York, pp Sobhon P, Wanichanond C, Saitongdee P, Koonchornboon T, Bubphaniroj P, Upatham ES, Puengtomwatanakul S, Sirisinha S. Scanning electron microscopic study of Opisthorchis viverrini tegument and its alterations induced by amoscanate. Int J Parasitol. 1986; 16: Apinhasmit W, Sobhon P, Saitongdee P, Upatham ES. Opisthorchis viverrini: changes of the tegumental surface in newly excysted juvenile, first-week and adult flukes. Int J Parasitol. 1993; 23: Apinhasmit W, Sobhon P, Saitongdee P, Menayotin S, Upatham ES. Opisthorchis viverrini: ultrastructure of the tegument of the first-week juveniles and adult flukes. Int J Parasitol. 1994; 24: Sobhon P, Apinhasmit W. Opisthorchis viverrini: the tegumental cytoskeleton. Int J Parasitol. 1995; 25: Apinhasmit W, Sobhon P, Tarasub C, Mothong W, Saitongdee P, Sretarugsa P, Wanichanon C, Upatham ES. Opisthorchis viverrini: ultrastructure and cytochemistry of the glycocalyx of the tegument. J Helminthol. 2000; 74: Wongratanacheewin S, Chawengkirttikul R, Bunnag D, Sirisinha S. Analysis of Opisthorchis viverrini antigens by immunoprecipitation and polyacrylamide gel electrophoresis. Parasitology. 1988; 96: Akai PS, Pungpak S, Kitikoon V, Chaicumpa W, Bunnag D, Befus AD. Separation and characterization of adult worm proteins and glycoproteins from the liver fluke Opisthorchis viverrini. J Parasitol. 1992; 78: Wongratanacheewin S, Bunnag D, Vaeusorn N, Sirisinha S. Characterization of humoral immune response in the serum and bile of patients with opisthorchiasis and its application in immunodiagnosis. Am J Trop Med Hyg. 1988; 38: Sirisinha S, Chawengkirttikul R, Haswell-Elkins MR, Elkins DB, Kaewkes S, Sithithaworn P. Evaluation of a monoclonal antibody-based enzyme linked immunosorbent assay for the diagnosis of Opisthorchis viverrini infection in an endemic area. Am J Trop Med Hyg. 1995; 52: Bogdan C, RollingM, Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in innate and specific immunity. Curr Opinion Immunol. 2000; 12: Elkins DB, Haswell-Elkins MR, Mairiang E, Mairiang P, Sithithaworn P, Kaewkes S, Bhudhisawasdi V, Uttaravichien T. A high frequency of hepatobiliary disease and suspected cholangiocarcinoma associated with heavy Opisthorchis viverrini infection in a small community in north-east Thailand. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1990; 84: Haswell-Elkins MR, Sithithaworn P, Mairiang E et al. Immune responsiveness and parasite-specific antibody levels in human hepatobiliary disease associated with Opisthorchis viverrini infection. Clin Exp Immunol 1991; 84: Janechaiwat J, Tharavanij S, Vajrasthira S, Chaicumpa W. The immunological diagnosis of human opisthorchiasis and the humoral immune response to Opisthorchis infection in the hamster. J Med Assoc Thai. 1980; 63: Srivatanakul P, Viyanant V, Kurathong S, Tiwawech D. Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of Opisthorchis viverrini infection. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1985; 16: Akai PS, Pungpak S, Chaicumpa W, Kitikoon V, Ruangkunaporn Y, Bunnag D, Befus AD. Serum antibody responses in opisthorchiasis. Int J Parasitol. 1995; 25: Elkins DB, Sithithaworn P, Haswell-Elkins M, Kaewkes S, Awacharagan P, Wongratanacheewin S. Opisthorchis viverrini: relationships between egg counts, worms recovered and antibody levels within an endemic community in northeast Thailand. Parasitology. 1991; 102 Pt 2: Sirisinha S, Tuti S, Vichasri S, Tawatsin A. Humoral immune responses in hamsters infected with Opisthorchis viverrini. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1983; 14: Chawengkirttikul R, Sirisinha S. Antibodies in serum and bile of hamsters experimentally infected with Opisthorchis viverrini. Int J Parasitol. 1988; 18: Sripa B, Kaewkes S. Relationship between parasite-specific antibody responses and intensity of Opisthorchis viverrini infection in hamsters. Parasite Immunol. 2000; 22: Boonmee S, Imtawil K, Wongkham C, Wongkham S. Comparative proteomic analysis of juvenile and adult liver fluke, Opisthorchis viverrini. Acta Trop. 2003; 88: Wongratanacheewin S, Sirisinha S. Analysis of Opisthorchis viverrini antigens: physicochemical characterization and antigen localization. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1987; 18: Itoh M, Pairojkul C, Thamawit W, Sithithaworn P, Tiwawech D, Uttaravicien T, Shirai T, Ito N. Association of antibodies to Opisthorchis viverrini with hepatobiliary disease in northeastern Thailand. Am J Trop Med Hyg. 1994; 51: Sripa B, Kaewkes S. Localisation of parasite antigens and inflammatory responses in experimental opisthorchiasis. Int J Parasitol. 2000;30: Wongratanacheewin S, Rattanasiriwilai W, Priwan R, Sirisinha S. Immunodepression in hamsters experimentally infected with Opisthorchis viverrini. J Helminthol. 1987; 61: » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3) 133

13 56. Sripa B, Haswell-Elkins MR, Sinawat P. Histological analysis of gallbladder diseases in relation to opisthorchiasis in endemic areas of Thailand. Acta Trop. 2003; 88: Tansurat P. Opisthorchiasis In: Marcial-Rojas, R.A. (ed). Pathology of protozoal and helminthic diseases, Williams and Wilkins, Baltimore, 1971; pp Harinasuta T, Riganti M, Bunnag D. Opisthorchis viverrini infection: pathogenesis and clinical features. Arzneimittelforschung. 1984; 34: Riganti M, Pungpak S, Punpoowong B, Bunnag D, Harinasuta T. Human pathology of Opisthorchis viverrini infection: a comparison of adults and children. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1989; 20: Sripa B, Kaewkes S. Gall bladder and extrahepatic bile duct changes in Opisthorchis viverrini - infected hamsters. Acta Trop. 2002; 83: Hitanant S, Trong DT, Damrongsak C et al. Peritoneoscopic findings in 203 patients with Opisthorchis viverrini infection. Gastrointestl Endos. 1987; 33: Viranuvatti V and Stitnimankarn T. Liver fluke infection and infestation in Southeast Asia. In: Popper H and Schaffner F (eds).progress in Liver Diseases, Grune and Stratton, New York, 1972, pp Hutadilok N, Ruenwongsa P. Liver collagen turnover in hamsters during infection by the human liver fluke, Opisthorchis viverrini. Mol Biochem Parasitol. 1983; 8: Chotigeat W, Ruenwongsa P. Types of collagen in Opisthorchis viverrini infected hamster liver Mol Biochem Parasitol. 1986; 18: Flavell DJ, Flavell SU. Opisthorchis viverrini: pathogenesis of infection in immunodeprived hamsters. Parasitr Immunol. 1986; 8: Sripa B. Pathobiology of opisthorchiasis: an update. Acta Trop. 2003; 88: Thuwajit C, Thuwajit P, Kaewkes S, Sripa B, Uchida K, Miwa M, Wongkham S. Increased cell proliferation of mouse fibroblast NIH-3T3 in vitro induced by excretory/secretory product(s) from Opisthorchis viverrini. Parasitology. 2004; 129: Mitacek EJ, Brunnemann KD, Suttajit M, Martin N, Limsila T, Ohshima H, Caplan LS. Exposure to N-nitroso compounds in a population of high liver cancer regions in Thailand: volatile nitrosamine (VNA) levels in Thai food. Food Chem Toxicol. 1999; 37: Ohshima H, Bandaletova TY, Brouet I et al. Increased nitrosamine and nitrate biosynthesis mediated by nitric oxide synthase induced in hamsters infected with liver fluke (Opisthorchis viverrini). Carcinogenesis. 1994; 15: Haswell-Elkins MR, Satarug S, Tsuda M. et al. Liver fluke infection and cholangiocarcinoma: model of endogenous nitric oxide and extragastric nitrosation in human carcinogenesis. Mut Res. 1994; 305: Satarug S, Haswell-Elkins MR, Tsuda M et al. Thiocyanateindependent nitrosation in humans with carcinogenic parasite infection. Carcinogenesis. 1996; 17: Satarug S, Haswell-Elkins MR, Sithithaworn P, et al. Relationships between the synthesis of N-nitrosodimethylamine and immune responses to chronic infection with the carcinogenic parasite, Opisthorchis viverrini, in men. Carcinogenesis. 1998; 19: Satarug S, Lang MA, Yongvanit P et al. Induction of cytochrome P450 2A6 expression in humans by the carcinogenic parasite infection, Opisthorchiasis viverrini. Cancer Epid Biomarkers Prev. 1996; 5: Yongvanit P, Cha-on U, Sithithaworn P. Effect of liver fluke (Opisthorchis viverrini) infection on CYP2A8/9 and CYP2E1 activities in hamsters. FASEB Journal 1997; 11: A Kirby GM, Pelkonen P, Vatanasapt V, Camus AM, Wild CP, Lang MA. Association of liver fluke (Opisthorchis viverrini) infestation with increased expression of cytochrome P450 and carcinogen metabolism in male hamster liver. Mol Carcinogenesis 1994; 11: Holzinger F, Zgraggen K, Buchler MW. Mechanisms of biliary carcinogenesis: a pathogenetic multi-stage cascade towards cholangiocarcinoma. Ann Oncol. 1999; 10 Suppl 4: Mitacek EJ, Brunnemann KD, Hoffmann D, Limsila T, Suttajit M, Martin N, Caplan LS. Volatile nitrosamines and tobaccospecific nitrosamines in the smoke of Thai cigarettes: a risk factor for lung cancer and a suspected risk factor for liver cancer in Thailand. Carcinogenesis. 1999; 20: » π π å «2548; 20(3) Srinagarind Med J 2005; 20(3)