Forskning i myxømatøs mitralklapsygdom hos hunde

Transkript

1 Forskning i myxømatøs mitralklapsygdom hos hunde Professor mso, dr.med.vet. Lisbeth Høier Olsen Institut for Veterinær Sygdomsbiologi Københavns Universitet

2 Myxømatøs mitralklapsygdom (=MMVD) Dagens program 1. Sygdomsudvikling, diagnostik og behandling 2. Forskning 3. Avlsprogram

3 Myxømatøs mitralklapsygdom (MMVD) hos hunde Den mest almindelige hjertesygdom hos hunde Hunden, 1999 Forekommer ved en tidlig alder hos hunderacen cavalier King Charles spaniel (CKCS) Ses også hos gravhunde (oftest små og mellemstore hunderacer) Myxømatøse forandringer primært i mitralklappen (ophobning af ekstra bindevæv samt svækkelse af kollagene fibre) Gravhunden, 2007

4 diastole Mitralklappen = den store hjerteklap i venstre hjerteside diastole Strukturer med betydning for at mitralklappen holder tæt under systolen: systole systole Mitralklappen Chordae tendineae Papillærmuskler Kittelson MD and Kienle RD.(1998):Small animal cardiovascular medicine

5 Mitral regurgitation tilbageløb af blod fra venstre hjerte ventrikel til venstre forkammer under systole Pedersen and Häggström,2000 kan høres som en hjertemislyd og/eller visualiseres ved colour Doppler ekkokardiografi Kliniske tegn på hjertesygdom (=hjertesvigt) ses oftest efter 3-5 år med mislyd hos hunde

6 Auskultation af hjertet Mislyds intensitet : Grad 1: meget mild Grad 2: mild Grad 3: moderat Grad 4: kraftig Grad 5: meget kraftig, snurren Grad 6: kan høres uden stetoskop Buster, gravhund ingen mislyd Akito, gravhund grad 4 mislyd Lydoptagelse med ekstra støj

7 Uskyldig flow mislyd: Lyd som kommer når blodet strømmer hurtigt ud af hjertet Max. blodgennemstrømningshastighed i aorta (m/s) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 CKCS uden uskyldig mislyd CKCS med uskyldig mislyd Aorta = hovedpulsåren - umiddelbart ikke sammenhæng med hjertesygdom - måske arveligt

8 mislyd (utæthed som kan høres) Olsen et al JVIM 1999: 190 Gravhunde utæthed som ses ved skanning En mislyd kan være svær at høre: - overvægt, uro i lokalet, hunden halser, knurrer

9 2D ekkokardiografi (= 2D hjerte-ultralydskanning) Ultralyd (oftest 2-10 MHz) udsendes i en vifte (mange gange i sekundet) Ultralyden reflekteres af vævet og modtages af transduceren Vifteformige 2D snit-billeder dannes

10 2D tværsnits ekkokardiografiske optagelser

11 4-kammer ekkokardiografisk længdesnit Colour-flow Doppler ekkokardiografi rød: blod fra venstre forkammer (LA) til hjertekammer (LV) blå: blod fra LV til aorta gul/grøn: turbulent blodstrømning fra LV til LA = mitral regurgitation

12 Farve Doppler skanning Samme teknik som en flagermus anvender til at lokalisere objekter Strømningen af blodets celler kan ses på skanningsbillederne: Rød: ind i hjertet Blå: ud af hjertet Grøn/gul: høj hastighed/turbulens

13 Mitralprolaps (MVP) et tidligt tegn på MMVD ingen MVP mild MVP svær MVP Pedersen HD, Kristensen BØ, Nørby B, Lorentzen KA. J Vet Med Ser A 1996;43:

14 mitralprolaps 3 utæthed ved skanning Olsen et al JVIM 1999: 190 Gravhunde mitralprolaps (gammel skala) Oftest moderat til svær utæthed ved mitralprolaps grad 3

15 Graden af mitralprolaps prognostisk værdi Graden af mitral prolaps kan forudsige graden af mislyd samt hjertets ændring i størrelse 3 år senere Pedersen et al 1999

16 Hvor udbredt er sygdommen? Undersøgelser fra 90 erne viste: % bliver aflivet/dør af endokardiose inden 10 års alderen - ca. 50 % har mislyd ved 6-7 års alderen - de fleste CKCS har en grad af mitralprolaps

17 CKCS med mislyd (% i forhold til stigende alder) Häggström, 1996

18 CKCS med mislyd (% i forhold til stigende alder) - baseret på data fra Danmark Pedersen et al 1999

19 Myxømatøs mitralklapsygdom Vigtige kliniske tegn Træthed og dårlig kondition Dyspnø (= åndedrætsbesvær) Hoste Svag og hurtig femoralis puls Blege slimhinder Kolde ekstremiteter (poter, ører) Behandlig med hjertemedicin ved forekomst af kliniske tegn kan forlænge hundens levetid

20 Genetisk baggrund!!! Myxomatøs mitralklap sygdom årsager en hjerteklapsygdom Neuroendokrin dysfunktion? - udtalt sinus arytmi hos hunde med mitralprolaps - ændringer i renin-angiotensin systemet Øget blodplade aktivitet hos nogle CKCS måske betydning?

21 Arvelighed : Mislyd hos 5-årige afkom Mislyds grad: Hvid: 0 Grå: 1 og 2 Sort: 3 og 4 Swensson et al 1996

22 Arvelighed af mitralprolaps (MVP) hos gravhunde Graden af MVP blev undersøgt i 18 gravhundefamilier Polygen arvegang formodes Olsen LH, Fredholm M, Pedersen HD. J Vet Intern Med 1999

23 Vet J Apr;188(1):73-6. Epub 2010 Mar 26. Heritability of premature mitral valve disease in Cavalier King Charles spaniels. Lewis T, Swift S, Woolliams JA, Blott S. Kennel Club Genetics Centre at the Animal Health Trust, Lanwades Park, Kentford, Newmarket, Suffolk CB8 7UU, UK. Abstract Mixed model analysis of 1252 records of cardiac auscultation of 4- to 5-year-old Cavalier King Charles spaniels (CKCS) from 1991 to 2008 in conjunction with the Kennel Club pedigree records of all dogs registered from the mid 1980s to September 2007 was used to estimate variance parameters of premature mitral valve disease (MVD). Data were limited to dogs 4 and <5 years of age to ensure diagnostic distinction between early and late onset MVD. Cardiac murmurs were detected in 108/1252 (8.6%) dogs. Heritability estimates of 0.67 (standard error, SE 0.071) for the grade of murmur and 0.33 (SE 0.072) for the presence/absence of murmur were calculated. The variance due to clinician was 0.02 (SE 0.012) for grade and 0.03 (SE 0.017) for presence/absence of murmur. These results indicate that the presence and severity of MVD, as assessed by cardiac auscultation, in 4- to 5-year-old CKCS is highly heritable and that selection against the diseaseshouldbesuccessful. Copyright 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved. Artiklens konklusion: Mislyd pga MMVD er meget arvelig og et avlsprogram forventes at kunne blive en succes

24 Genetiske undersøgelser: EU projektet LUPA genome-wide associations studier: enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) Lindblad-Tor et al. Nature raske CKCS (ingen mislyd inden 8 år) 139 syge CKCS (hjertemedicin inden 8 år eller tydelig mislyd ved 4 år) To gen områder er fundet hvor syge og raske er forskellige 2011 (in press)

25 menneske Forskning: hund gris Fælles træk mellem myxomatøs mitralklapsygdom (MMVD) hos hunde og mennesker: - epidemiologi - arvelighed - lokale sygdomsmekanismer - neuroendokrine forandringer - ændret blodpladefunktion - endotelial funktion hest

26 Hunden som model for hjertesygdom hos mennesket Vi behøver et nyt foto: To nye ph.d.- studerende: Signe og Trine Ny laborant: Susanne Tak for støtte fra: Københavns Universitet Det Frie Forskningsråd - Sundhed og Sygdom (FSS) SHARE (Synergy in Human and Animal Research) Private fonde

27 Større igangværende forskningsprojekter: Blodplader og hormoners rolle for udviklingen af MMVD hos hund og hest (Forskningsråd for Sundhed og Sygdom og ): Opfølgende undersøgelser ved 2, 4 og 8 års alderen Genetiske undersøgelse (DNA analyser) EU projekt Blodpladefunktion (Signe) samarbejde med USA Blodkarfunktion ved MMVD (Sophia artiklen in press ved et amr. tidskrift) Betydning af blodkarforsnævrirng i hjertemusklen hos hunde med hjertesygdom (Torkel) Ændringer i hjerterytme hos hunde med MMVD (Caroline) Hjertemuskelfunktion og MMVD (Nora)

28 24 timers elektrokardiografi og mitral regurgitation Ph.d. projekt: Dyrlæge, ph.d.-studerende Caroline Rasmussen Ph.d.-forsvar den 24. november 2011 Hjertearytmi analyse Hjertefrekvens analyse (HRV): Afspejler den autonome innervation af sinusknuden

29 Hjertefrekvens (= antal hjerteslag pr. minut) Dagbog:

30 Blodudstrygning fra en Cavalier King Charles Spaniels blodplade alm. str. kæmpe blodplade røde blodlegemer hvidt blodlegeme - ca. 1/3 af CKCS har makrotrombocytopeni (= store og få blodplader) - formentlig ingen sundhedsmæssig betydning - autosomal recessiv nedarvet

31 Makrotrombocytopeni hos CKCS: Autosomal recessiv nedarvning Pedersen, Häggström, Olsen et al. J Vet Intern Med

32 Blodets størkningsevne og myxømatøs mitralklapsygdom Øget risiko for blodpropper og øget blodplade reaktivitet er beskrevet hos mennesker med MVP Cavalier King Charles spaniels (CKCS): MVP er hyppig forekommende Arvelig makrotrombocytopeni Kliniske tegn på blodpropper forekommer Blodpladeundersøgelser af CKCS Foto: Jens Häggström

33 18 Fuldblods og optisk aggregometri 16 Boxer Platelet aggregation response (ohms) μm 5μM 10μM 20μM CKCS Cairn Terrier Labrador Retriever Øget blodplade aggregationsrespons hos CKCS sammenlignet med andre hunderacer Nielsen L, Zois N, Pedersen HD, Olsen LH, Tarnow I. Vet Clin Path, 2007 Concentration of ADP Har øget aggregationsrespons hos CKCS betydning for sygdomsudvikling? Opfølgende undersøgelser (2, 4 og 8 år) er igangværende

34 Flow medieret vasodilatation (FMD) Et funktionelt mål for endotelial funktion 2D ultralyd undersøgelse af et stort blodkar på forbenet: Opmåling af graden af vasodilatation efter en periode med begrænset blodgennemstrømning Nedsat FMD respons hos hunde med MMVD Moesgaard et al (JVIM, in press) Foto/video: Sophia Moesgaard

35 Blodkarforandringer og MMVD Fortykkelser af blodkarvæggen hos hunde med MMVD (Buchanan et al, 1997; Karlstam et al,2000) Lungepulsåre fra en hund med MMVD Karlstam et al. Vet Rec 2000 Blodkarforandringer i hjertemusklen hos hunde i hjertesvigt (Falk et al, Vet J 2010) MMVD er ikke kun en hjerteklapsygdom også forandringer i blodkar og hjertemuskel Hjertemuskel fra en hund med MMVD Falk et al., Cardiovasc Pathol 2006

36 Myokardiefunktion og mitral regurgitation -hønen eller ægget? Ph.d.-projekt: Dyrlæge, ph.d.-studerende Nora Zois Samarbejde med Århus Universitetshospital, Skejby Det Frie Forskningsråd (FSS) bevilling

37 Myokardie kontraktilitet Hjertets muskelfibre - longitudinelle - cirkulære - radiale Myokardiets bevægelse: -longitudinelt - cirkulært - radialt Bijnens B, Sutherland G. Doppler myocardial imaging, 2006

38 Avanceret ekkokardiografi: Speckle tracking Bevægelse af grå-skala speckles ( fingeraftryk ) følges over tid Lokal hjertemuskel funktion kan evalueres

39 Opsummering: MMVD hypotese Svækkelse af mitralklappen mitralprolaps (MVP) og mitral regurgitation (MR) Systemiske ændringer blodkar-, blodplade- og hjertemuskeldysfunktion? Alvorlige myxømatøse mitralklap forandringer, tydelige blodkarforandringer og hjertemuskel dysfunktion Fødsel Død Alder og genetiske faktorer Uden kliniske tegn kliniske tegn MVP Mild MR Svær MR Hjertesvigt

40 Opsummering: Hunden som model for hjertesygdom hos mennesket De fleste klinisk relevante undersøgelsesmetoder kan gennemførers med god kvalitet på hunde Vigtigt: - at være opmærksom på arts- og raceforskelle - at standardisere studierne mest muligt Forskningen forventes at gavne både mennesker og hunde

41 Fremtidige større forskningsprojekter Hjertemuskelfunktion og hjertesygdom prognostisk betydning hos privatejede hunde (samarbejde med Rigshospitalet) Atherosklerose (= åreforkalkning) hos minigrise (samarbejde med Novo Nordisk A/S) Stamcelleterapi efter blodprop i hjertet en grisemodel (samarbejde med Rigshospitalet) Ønsker at etablere et forskningshjertecenter på LIFE

42 Det danske avlsprogram Start i 2001 Obligatorisk 7 dyrlæger er godkendte til at foretage undersøgelsen: Aalborg, Rødding/Vejen, Horsens, Bygholm, Varde, KU LIFE IMHS og KU LIFE IVS Observertør skifte på KU LIFE 1. november 2004 (fra Henrik til Lisbeth) Ændring pr. 1/1 2007: Mitralprolaps 3 ikke godkendt Hanner bliver også undersøgt som 6-årige

43 Avlsprogrammet: Undersøges ved 1½ år og 4 år (hanhunde også ved 6 år) Lytning og hjerteskanning Videobedømmelse på KU mislydsgrad: 0,1,2 *, 3,4,5, 6 U1, U2 eller U3 Attest grad af mitralprolaps: 0,1,2 eller 3 Grøn: godkendt Rød: ikke godkendt *Godkendes kun hvis en fin mitralklap (mitralprolaps 0 eller 1)

44 Avlsprogrammet (1. september) 1412 hunde er undersøgt 3 med dårlige optagelser, som efter kort tid har indsendt nye optagelser ind, dvs 1409 indgår i analyserne. Foreløbige analyser: Ser på udvikling 2001 til Hundene er inddelt i aldersgrupper: 2 år (1½ år til 2½ år) (n=792) 4 år (4-5 år) (n=378) Resten indgår ikke i denne foreløbige analyse.

45 Procent mislyd hos 2 årige CKCS (1½ - 2½ år) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% N:

46 Procent mislyd hos 4 årige CKCS (4-5år) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% N:

47 Procent mitralprolaps hos 2 årige CKCS (1½ - 2½ år) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% N:

48 Procent mitralprolaps hos 4 årige CKCS (4-5år) 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% N:

49 Antal 2 årige hunde med mitralprolaps Mislydsgrad

50 Antal 4 årige hunde med mitralprolaps Mislydsgrad

51 Tilfælde hvor sygdomsgraden går tilbage 259 hunde er undersøgt mere end 1 gang (alders-grupperne 2,4 og 6 år): Mislyd: I alt 6 hunde er gået en grad ned (fra 0 til 1) (2.3%) Mitralprolaps: I alt 7 hunde har ændret sig (kun 1 grad) (3%) Kan skyldes måleusikkerhed og/eller fysiologiske/sygdomsmæssige faktorer

52 Konklusion Figurerne tyder på at avlsprogrammet virker Ca. 50% af hundene med mitralprolaps har også en mislyd Forholdsvis få tilfælde hvor sygdomsgraden aftager med tiden, hvilket kan skyldes diagnostisk usikkerhed og/eller fysiologi Uklart: - Om diagnostikken har ændret sig over tid - Betydning af observertør-skiftet i Betydning af de importere hunde

53 Avlsprogrammer i Sverige og England Lytning hvert år Forældredyr skal være uden mislyd ved 4 års-undersøgelsen for at deres afkom må indgå i avlen Importeret hunde må først indgå i avlen ved 4 år Evaluering: Sverige: Umiddelbart ingen effekt efter 10 år (Lundin og kvart, 2011) England: Under evaluering (mundtlig information om at det virker efter 20 år)

54 Den danske model (lytning og skanning) Den svenske/engelske model (lytning + forældredyr s status) + Måske hurtigere effekt Grundig hjerteundersøgelse Uskyldige mislyde OK Billigere dog lytning hvert år Kortere undersøgelse og hurtigere besked - Dyrt (desværre ikke gratis på KU LIFE efter 31/12-12) Tidskrævende Måle usikkerhed på MVP Måske længere tid før effekt Mindre grundig hjerteundersøgelse Først avl efter 4 år for importer Uskyldige mislyde udelukkes

55 Forslag til handlingsplan 1. Afslutte evaluering det danske avls program (LIFE) 2. Vurdere resultater fra det engelske avlsprogram (LIFE) 3. Anbefaling fra LIFE til det fremtidige avlsprogram med angivelse af styrker og svagheder ved de forskellige muligheder. 4. CKCS klubben beslutter hvilke løsning de ønsker Fælles indsats for et fælles europæisk avlsprogram Muligt at en gen test kommer på banen

56 Nyt ved KU LIFE 2012: Undersøgelser primært om tirsdagen Ny telefontid: Tirsdag kl : Undersøgelserne ved på KU LIFE kan desværre ikke fortsat være gratis (kun ren forskning vil kunne være gratis), samt prisen pr. bedømmelse vil stige.

57 En stor og hjertelig tak til kollegaer, samarbejdspartnere, fonde, virksomheder, hundeejere, studerende, venner, familie