BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG FREMLAGT AF EMEA

Transkript

1 BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG FREMLAGT AF EMEA

2 SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF IMPULSOR Impulsor indeholder milnacipran. Det er et kendt aktivt stof, der tilhører gruppen af serotoninnoradrenalin-genoptagelseshæmmere (SNRI'er), som fortrinsvis virker ved at hæmme genoptagelsen af NE over 5-HT. Den indikation, der er ansøgt om, er behandling af fibromyalgisyndrom. Kvalitet Informationen om udvikling, fremstilling og kontrol af det aktive stof milnacipranhydrochlorid og lægemidlet Impulsor 25 mg, 50 mg og 100 mg, hårde kapsler, blev fremlagt på en tilfredsstillende måde. De opnåede resultater indikerede passende fremstilling og stabilitet for lægemidlet. Ikke-klinisk farmakologi og toksikologi Undersøgelser af akut oral toksicitet har vist, at milnacipran er moderat toksisk. LD50-værdierne var 240 mg/kg, p.o., og 36 mg/kg, i.v., hos mus og 228 mg/kg, p.o., og 51,2 mg/kg, i.v., hos rotter. Væsentlige kliniske tegn omfattede kramper, hypoaktivitet og afkræftelse. I subkroniske undersøgelser var leveren det organ, der blev mest påvirket. Der blev observeret lette til moderate stigninger i levervægten og/eller centrilobulær hepatocellulær hypertrofi. Disse forandringer omfattede ikke uønskede biokemiske ændringer eller væsentlige histologiske ændringer. Ved doser, der var større end NOAEL, blev der navnlig observeret levercellehypertrofi med vakuolisering, især i centrilobulærområdet, undertiden med en let lipidakkumulering, men uden signifikant effekt på leverenzymerne. Milnacipran viste intet karcinogent, genotoksisk, embryotoksisk, teratogent, fototoksisk eller immunotoksisk potentiale i prækliniske undersøgelser. Toksikokinetiske undersøgelser viser, at milnacipran absorberes hurtigt og ikke viser nogen større akkumulation. Virkning Virkningen af milnacipran ved fibromyalgisyndrom (FMS) blev evalueret i otte kliniske virkningsundersøgelser: 1 dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-undersøgelse, 4 dobbeltblindede, placebokontrollerede, pivotale fase III-undersøgelser og 3 dobbeltblindede, langvarige fase III-forlængelsesundersøgelser. De pivotale undersøgelsers primære mål var at evaluere virkningen af milnacipran indgivet med en dosis på 200 mg/dag (to gange om dagen) (og ligeledes 100 mg/dag (to gange om dagen) i de amerikanske undersøgelser) sammenlignet med placebo for alle fibromyalgisyndromets symptomer, herunder smerter samt fysiske og psykiske symptomer. Hvad angår de primære analyser af de tre pivotale undersøgelser (undersøgelse FMS031: post hoc-analyser), kunne der påvises en statistisk signifikant forbedring i det primære sammensatte kriterium for behandlingen med 200 mg milnacipran om dagen og til dels også for behandlingen med 100 mg om dagen efter grænsen på 3 måneder. Når det gælder de primære effektmål og yderligere respondentanalyser, var den kliniske virkning dog beskeden, svingende og af tvivlsom relevans. Undersøgelse FMS031 var først ikke i stand til at påvise en statistisk signifikant virkning for påstanden om smertebehandling ved fibromyalgi og behandlingen af fibromyalgisyndrom for nogen af de to doser. Selv om der blev konstateret statistisk signifikans

3 for en post hoc-analyse foreslået af FDA, efter at der var foretaget 3 ændringer af den prædefinerede analyse, giver denne undersøgelse ikke pålidelig dokumentation for virkningen. Sensitivitetsanalyserne bekræftede ikke forbedringernes pålidelighed på en konsekvent måde. Yderligere analyser af de primære effektmål samt analyser af yderligere sekundære effektvariabler viste en tendens i retning af en bedre virkning for behandling med milnacipran, uden at der var stringent overensstemmelse med de primære resultatparametre.

4 De fremlagte analyser og yderligere forklaringer, som ansøgeren har givet, betragtes ikke som tilstrækkelige til at påvise en konsekvent og klinisk relevant fordel for patienterne, når det gælder smerteforbedring og funktionel forbedring. Dette var tilfældet for behandling med milnacipran i doser på 100 mg/dag, men navnlig for doser på 200 mg/dag. Eftersom der ikke var nogen overbevisende virkning med den højere dosis (200 mg/dag), er undersøgelsesresultaterne for den lavere behandlingsdosis (100 mg/dag) af tvivlsom relevans. De fremlagte undersøgelser giver ikke svar på spørgsmålet om, hvorvidt det er bedst at tage dosis en eller to gange om dagen. Dosisrespons er således ikke blevet defineret fuldt ud, og den optimale dosis er ikke blevet fastlagt. De yderligere analyser, der blev fremlagt, og som var opdelt på mandlige og kvindelige patienter, viste ingen signifikante klinisk relevante virkninger for den mandlige population. Der blev kun foretaget én undersøgelse af den europæiske population med det formål at påvise korttidsvirkningen. Der var adskillige metodiske uoverensstemmelser mellem denne undersøgelse og de 2 pivotale undersøgelser i USA. Ansøgeren gav ikke en tilstrækkelig forklaring som begrundelse for disse forskelle. På grundlag af disse uoverensstemmelser betragtes de samlede data som utilstrækkelige til at påvise virkningen. Man skal huske, at selv om der var en virkningstendens, kunne en af de tre undersøgelser ikke påvise en virkning i de primære analyser. Dette bør tages i betragtning, når man vurderer værdien af de samlede analyser, som ansøgeren har fremlagt. Eftersom det testede lægemiddel har antidepressive egenskaber, bør det være klart, at omfanget af den observerede virkning ikke kan tilskrives et bedre humør. Ud fra de fremsendte data er det hidtil ikke muligt at vurdere, om behandlingens virkning ved fibromyalgi er uafhængig af forbedringerne af depressive symptomer. Det lader dog til, at der er en sammenhæng mellem lægemidlets virkning og humøret. Milnaciprans langtidsvirkning er ikke blevet påvist på en overbevisende måde i den amerikanske population. Redegørelserne for virkningens vedligeholdelse var baseret på undersøgelser, der udelukkende blev foretaget i USA. Den eksterne validitet af denne stadig tvivlsomme evidens for EU-populationen er usikker, eftersom der naturligvis er forskelle i holdningen til fibromyalgi, i behandlingen, i opfattelsen af sygdommen og i opfattelsen af virkningen. Dette gør det nødvendigt at opnå en vedligeholdelse af virkningen hos EU-populationen. Med besvarelsen af listen med uafklarede spørgsmål på dag 180 fremlagde ansøgeren undersøgelse GE 304, som var en langvarig ukontrolleret undersøgelse, der havde til formål at vurdere langtidssikkerheden af milnacipran til behandling af fibromyalgi i 12 måneder med en eksponering svarende til måldoserne 100, 150 og 200 mg/dag. Disse milnaciprandosers langtidsvirkning (herunder virkningens varighed), for så vidt angår smertelindring, forbedring af patienternes samlede vurdering af forandringen og lindring af de symptomer, der er forbundet med fibromyalgi, blev undersøgt som et sekundært mål. Undersøgelsen var dosisblindet. Antallet af patienter, der udgik af undersøgelsen, var højt, hvilket navnlig skyldtes utilsigtede hændelser, behandlingens fiasko og patienternes beslutning. Samlet set viser de fremlagte data en beskeden virkning af milnacipran hos patienter med fibromyalgi. Der var en tendens til en bedre virkning ved endepunktet for 200 mg dosen. Da der ikke var nogen placebokontrolgruppe, er den kliniske relevans af den estimerede virkning dog ikke klart forståelig. Eftersom det primære mål var en evaluering af langtidssikkerheden, og eftersom der mangler en placebokontrol, har undersøgelse GE 304 kun støtteværdi ved vurderingen af milnaciprans virkning ved behandling af fibromyalgi. Langtidsdata fra den europæiske population betragtes stadig som nødvendige.

5 Sikkerhed Alle de indberettede bivirkninger i kliniske undersøgelser og efter markedsføringen, som figurerer i sikkerhedsdatabasen, er blevet medtaget i produktresuméet. I betragtning af milnaciprans farmakologiske egenskaber som serotonin-noradrenalingenoptagelseshæmmer er der ikke noget uventet i AE-profilen. Klassevirkningen omfatter forhøjet blodtryk og hjertefrekvens, potentielle interaktioner med MAOI'er, serotoninsyndrom og forhøjede aminotransferaser. De hyppigst indberettede bivirkninger i undersøgelser af fibromyalgipatienter var kvalme, hovedpine, konstipation, hyperhidrose og hedeture, og typologien ser ikke så forskellig ud sammenlignet med AE-profilen hos patienter, der blev behandlet med milnacipran for MDD. Der var signifikant flere afbrydelser af behandlingen som følge af utilsigtede hændelser hos den patientgruppe, der fik milnacipran, sammenlignet med den patientgruppe, der fik placebo, med en klar dosisafhængighed, hvad angår kvalme, hovedpine, hyperhidrose, insomni, øget hjertefrekvens, opkastning, konstipation og mavesmerter. AE-profilen i 12-ugers undersøgelsen MLN-MD-O3, der blev fremlagt som sammenfattet rapport sammen med besvarelsen af listen med uafklarede spørgsmål på dag 180, adskilte sig ikke fra de tidligere indberettede korttidsdata. Der blev ikke indberettet nogen bivirkninger, som vedrørte urinvejene. Sikkerhedsprofilen i den langvarige europæiske undersøgelse F02207 GE 3 04, der blev fremlagt sammen med besvarelsen af listen med uafklarede spørgsmål på dag 180, var tilfredsstillende, og der blev ikke observeret nogen uventede bivirkninger og/eller sikkerhedsfund ved langtidsindgivelse af milnacipran til behandling af fibromyalgi. Dataene underbyggede ikke en langvarig dosisafhængighed for utilsigtede hændelser. Andelen af patienter, der udgik af undersøgelsen, anses dog for at være høj (39,5 %). 28,6 % af patienterne oplevede utilsigtede hændelser, som førte til behandlingens afbrydelse. Milnacipran virker ved hjælp af modulation af den noradrenerge neurotransmission og kan derfor medføre forandringer i blodtrykket og hjertefrekvensen samt prædisponere for kardiovaskulære utilsigtede hændelser. En høj incidens af forhøjet systolisk og diastolisk blodtryk og en høj incidens af forhøjet hjertefrekvens er veldokumenteret med milnacipran. Der er en vis evidens for, at fibromyalgi er uafhængigt forbundet med en øget risiko for kardiovaskulære utilsigtede hændelser. Underliggende hypertension og fibromyalgibehandliing forøger denne risiko. Derfor blev der medtaget en kontraindikation for patienter med alvorlig nedsat hjertefunktion eller med en meget høj identificeret risiko for alvorlig hjertearytmi (f.eks. patienter med en signifikant dysfunktion i venstre ventrikel, NYHA-klasse III/IV), ukontrolleret hypertension og svær eller ustabil koronar hjertesygdom, eftersom disse underliggende tilstande kan forværres ved forhøjet blodtryk eller hjertefrekvens. Desuden skulle disse tilstande indgå i risikostyringsplanen. På baggrund af ovenstående konkluderede CHMP den 23. juli 2009, at risk/benefit-forholdet for Impulsor til behandling af fibromyalgisyndrom var negativt, og CHMP anbefalede afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse med følgende begrundelser: 1. Der mangler pålidelig dokumentation for korttidsvirkningen, navnlig for den anbefalede dosis på 100 mg/dag. Desuden er det ikke blevet påvist på en overbevisende måde, at den konstaterede virkning var af klinisk betydning.

6 2. Der er utilstrækkelig dokumentation for virkningens vedligeholdelse i de specifikt tilrettelagte undersøgelser af relevans for EU-populationen. 3. Resultaterne fra de amerikanske undersøgelser kan ikke ekstrapoleres til EUpopulationen, eftersom der er procedureforskelle. 4. Selv om sikkerhedsprofilen er velbeskrevet, mener CHMP ikke, at den opvejes af fordelene, da der mangler pålidelig dokumentation for virkningen. 5. I betragtning af førnævnte betænkeligheder er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at godkende et tilfredsstillende produktresumé. REVURDERINGSPROCEDURE Den 24. september 2009 fremsendte ansøgeren detaljerede begrundelser for revurderingen af begrundelserne for afslag, og ansøgeren fremlagde sine argumenter til støtte for revurderingen. Efter anmodning fra ansøgeren rådførte CHMP sig ligeledes med den videnskabelige rådgivende gruppe (SAG) for klinisk neurovidenskab om begrundelserne for revurderingsproceduren. CHMP modtog SAG's rapport og tog den i betragtning ved udarbejdelsen af sin udtalelse. Ansøgeren gav også en mundtlig redegørelse på CHMP's møde i november Med hensyn til den første begrundelse for afslaget anførte ansøgeren, at det kliniske udviklingsprogram, der var iværksat med milnacipran, er omfattende, og at det både indbefattede mekanistiske undersøgelser (prækliniske og kliniske undersøgelser) og et fuldstændigt program for virkning/sikkerhed. Ansøgeren var således af den opfattelse, at dette programs sammensætning og omfang er tilstrækkeligt til at give passende dokumentation for virkning og sikkerhed. I alle undersøgelserne blev milnaciprans virkning vurderet på en meget omfattende og velegnet måde: Med de kliniske resultater blev de forskellige symptomer på fibromyalgi vurderet ved hjælp af et valideret patientrapporteret resultat. Spørgsmålet om de observerede resultaters kliniske relevans var CHMP's væsentligste indsigelse og er særlig vigtigt for fibromyalgi, hvor det lader til, at en række indgreb har en vis effekt, mens responsen på alle enkelte behandlingsmåder synes at være ringe. CHMP havde ligeledes betænkeligheder med hensyn til påvisningen af virkningens vedligeholdelse (den anden begrundelse for afslaget). Ansøgeren fremlagde en fornyet analyse af dataene til støtte for langtidsvirkningen af milnacipranbehandling og foreslog en begrænset indikation, som udelukkende omfatter korttidsbehandling af fibromyalgisyndrom hos voksne med mulighed for at fortsætte behandlingen hos patienter, der responderer efter 3 måneders behandling. CHMP var af den opfattelse, at langtidsvirkningen af milnacipran ved fibromyalgi er utilstrækkeligt dokumenteret, eftersom disse data var ukontrollerede, og at der kunne være en fravænningseffekt. Hvad angår ekstrapoleringen af resultaterne fra den amerikanske undersøgelse til EUpopulationen (den tredje begrundelse for afslaget), gav indehaveren af markedsføringstilladelsen en begrundelse for lighederne i patienternes demografiske karakteristika og virkningsresultaterne af de undersøgelser, der blev foretaget i begge regioner (USA og EU). CHMP anerkendte dette, men var alligevel af den opfattelse, at fibromyalgisyndrom har nogle særlige kendetegn, hvor lokale forhold, holdninger og adgang til yderligere sundhedspleje er af særlig relevans. Derfor er

7 det i denne sammenhæng nødvendigt med pålidelige EU-data for virkning (og sikkerhed), og resultaterne fra andre regioner (f.eks. USA-data) bør betragtes som underbyggende. Hvad angår den fjerde begrundelse for afslaget, var CHMP enig med ansøgeren i, at milnaciprans sikkerhedsprofil på lang sigt er kendt i tilstrækkelig grad, og at de væsentligste risici er tilstrækkeligt identificeret på nuværende tidspunkt. Det betyder ikke, at der ikke er nogen risiko for de patienter, som behandles med lægemidlet. Derfor ville kun en klart positiv vurdering af virkningen kunne opveje de potentielle risici for en ikke-komplikationsfri langtidsbehandling. CHMP anså dette spørgsmål for at være uløst.

8 Generelle konklusioner om begrundelserne for revurdering CHMP vurderede de detaljerede begrundelser for revurdering og den argumentation, som ansøgeren havde fremlagt, og tog SAG's synspunkter i betragtning. Med begrundelserne for revurdering har ansøgeren gentaget sin holdning vedrørende de mangler, som påpeges i CHMP's vurdering, og ansøgeren har fremlagt en yderligere redegørelse for de punkter, som danner grundlag for CHMP's afslag. Ansøgeren foreslog en begrænset indikation, som udelukkende omfatter korttidsbehandling af fibromyalgisyndrom hos voksne. CHMP var dog stadig af den opfattelse, at vurderingen af virkningens omfang ikke er betryggende. Dette gælder ikke kun for smerter, men også for de funktionelle evalueringer. Derfor konkluderede CHMP, at risk/benefit-vurderingen for milnacipran er negativ selv for denne begrænsede indikation, eftersom virkningens omfang betragtes som beskedent og af tvivlsom klinisk relevans. Denne begrænsede korttidsvirkning anses ikke for tilstrækkeligt til at opnå en indikation for en kronisk tilstand, medmindre den underbygges af pålidelige langtidsdata. CHMP var således af den opfattelse, at de oprindelige begrundelser for afslaget stadig var gældende.

9 BEGRUNDELSER FOR AFSLAG Ud fra følgende betragtninger: Der mangler pålidelig dokumentation for korttidsvirkningen, navnlig for den anbefalede dosis på 100 mg/dag. Desuden er det ikke blevet påvist på en overbevisende måde, at den konstaterede virkning var af klinisk betydning. Der er utilstrækkelig dokumentation for virkningens vedligeholdelse i de specifikt tilrettelagte undersøgelser af relevans for EU-populationen. Resultaterne fra de amerikanske undersøgelser kan ikke ekstrapoleres til EUpopulationen, eftersom der er procedureforskelle. Selv om sikkerhedsprofilen er velbeskrevet, mener CHMP ikke, at den opvejes af fordelene, da der mangler pålidelig dokumentation for virkningen. I betragtning af førnævnte betænkeligheder er det på nuværende tidspunkt ikke muligt at godkende et tilfredsstillende produktresumé. I betragtning af ovenstående betænkeligheder anbefalede CHMP afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse for Impulsor.