Bilag I. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
|
|
- Oliver Gregersen
- 8 år siden
- Visninger:
Transkript
1 Bilag I Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
2 Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Masican Masican, filmovertrukne tabletter, 100 mg og 200 mg, indeholder masitinib, der er en proteintyrosinkinasehæmmer. Den ansøgte indikation for masitinib var behandling af inoperabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne efter progression ved behandling med imatinib. Spørgsmål vedrørende GCP Når en ansøgning om markedsføringstilladelse bygger på kun én enkelt hovedundersøgelse, må datakvaliteten tillægges særlig vægt. Ved en inspektion for god klinisk praksis (GCP) på sponsors center og to kliniske forsøgscentre for hovedundersøgelse AB07001 fandtes en lang række kritiske forhold vedrørende undersøgelsernes udførelse og indsamling af data om virkning og sikkerhed, herunder mangelfuld overholdelse af planlagte besøg til vurdering af progressionsfri overlevelse. Ansøgeren har reageret på de mange fund ved GCP-inspektionerne med korrigerende foranstaltninger i det omfang, det har været muligt. Spørgsmål vedrørende kvalitet Der tilbagestår flere vigtige indvendinger i forbindelse med den utilfredsstillende tilsynskontrol med fremstillingen af det aktive stof og specifikationen af dette, mangelfulde data til støtte for brobygning mellem testbatcher og produkt til markedsføring, produktionens overensstemmelse med produktets tilsigtede præstationer, kontrol med urenheder og validering af testmetoder. Produktets kvalitet er følgelig ikke tilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for kendte og ukendte urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher. Spørgsmål vedrørende virkning Påvisningen af virkning var baseret på en randomiseret, åben fase II-undersøgelse AB07001 (N=44) på 9 centre til vurdering af virkningen og sikkerheden af masitinib i en dosis af 12 mg/kg/dag og sunitinib i en dosis af 50 mg/dag hos patienter med GIST, der var refraktær over for imatinib. Som primært endepunkt for denne undersøgelse var valgt progressionsfri overlevelse (PFS). De statistiske hypoteser blev udformet med henblik på at teste, om den mediane progressionsfri overlevelse var tilstrækkelig som grundlag for at foretage yderligere undersøgelser med masitinib eller ikke. Statistisk var undersøgelsen ikke primært designet med henblik på at sammenligne masitinib og sunitinib, og enhver sammenligning mellem grupperne var orienterende. Påberåbelsen af virkning bygger hovedsagelig på orienterende analyser af det sekundære endepunkt samlet overlevelse i undersøgelse AB Ved denne analyse (dataafskæringspunkt januar 2012) beregnedes den mediane totale overlevelse i masitinib-armen til mindst 21,2 måneder (95 % SI: [21,2; kan ikke beregnes]), sammenholdt med 15,2 måneder i sunitinib-gruppen (risikoforhold = 0,29; 95 % SI: [0,10; 0,85], logrank p-værdi=0,016). I en ajourført analyse (dataafskæringspunkt december 2012) var den mediane totale overlevelse 29,8 og 17,4 måneder for hhv. masitinib og sunitinib (risikoforhold = 0,40 med 95 % SI = [0,16; 0,96]; p-værdi=0,033). Den mediane progressionsfri overlevelse var 3,7 og 3,8 måneder for hhv. masitinib og sunitinib (risikoforhold = 0,98 med 95 % SI: [0,49; 1,98], logrank p-værdi= 0,964). Én (4,3 %) patient i masitinib-armen og to (9,5 %) patienter i sunitinib-armen opnåede partiel respons efter kriterierne for responsvurdering ved organtumorer (RECIST). Påberåbelse af virkning kræver holdbar evidens, sædvanligvis bekræftet af undersøgelser, der viser kliniske fordele af produktet. Orienterende undersøgelser er normalt ikke et holdbart grundlag for
3 formel påvisning af virkning. Når evidensen for virkning er baseret på en enkelt hovedundersøgelse, skal undersøgelsen desuden være exceptionelt overbevisende, og bl.a. skal der lægges særlig vægt på graden af statistisk signifikans af bekræftende statistiske test samt intern konsistens, dvs. resultaterne for alle vigtige endepunkter skal svare til hinanden. Der savnes evidens fra bekræftende undersøgelser vedrørende masitinib til den påberåbte indikation. Trods de iagttagne forskelle i samlet overlevelse i den orienterende undersøgelse kan valget af hypotese til støtte for en påberåbt virkning være dataafhængigt på grund af den orienterende art af undersøgelsen og analyserne. Resultaterne for samlet overlevelse i undersøgelsen bør derfor betragtes som hypotesedannende og må bekræftes i en fase III-undersøgelse. I de indledende analyser af samlet overlevelse kan den statistiske signifikans desuden ikke betragtes som overbevisende i forbindelse med en enkelt hovedundersøgelse, og der savnes overbevisende støttende evidens fra andre klinisk relevante endepunkter. Den forelagte evidens er derfor utilstrækkelig til at fastslå virkningen af masitinib. Spørgsmål vedrørende sikkerhed Skønt masitinib er undersøgt ved en række indikationer ved forskellige doser, omfattede sikkerhedsdatabasen et meget begrænset antal GIST-patienter. Heraf er kun meget få (23 patienter i fase II-hovedundersøgelsen og 10 patienter (dosisområde 10,8-13,0 mg/kg/dag) i dosiseskaleringsundersøgelsen) faktisk blevet behandlet med den ansøgte dosis på 12 mg/kg/dag. Sikkerhedsdatabasen anses derfor for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene med masitinib ved den ansøgte indikation og dosering. CHMP konkluderede derfor den 21. november 2013, at benefit/risk-forholdet for masitinib var negativt. Efter CHMP s videnskabelige konklusioner af 21. november 2013 om, at Masican ikke kunne godkendes til behandling af inoperabel og/eller metastatisk malign gastrointestinal stromal tumor (GIST) hos voksne efter progression ved behandling med imatinib, gives der afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse af følgende grunde: virkningen af masitinib ved GIST er ikke tilfredsstillende påvist, sikkerhedsdatabasen anses for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering, produktets kvalitet er utilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher, Ansøgeren indgav den 20. januar 2014 sin detaljerede begrundelse for anmodning om fornyet overvejelse af CHMP s udtalelse, der anbefaler afslag på ansøgningen om markedsføringstilladelse. Der blev indkaldt en videnskabelig rådgivende gruppe den 5. marts Sammenfatning af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse: Klinisk begrundelse nr. 1 (undersøgelsens orienterende karakter uden planlagte statistiske sammenligninger mellem masitinib og sunitinib): Ansøgeren fandt, at der snarere var tale om en bekræftende undersøgelse i henhold til ICH E9-vejledningen om statistiske principper for kliniske undersøgelser (dateret 5. februar 1998): Den statistiske hypotese for den primære analyse af undersøgelse AB07001 var forudfastlagt og blev ikke ændret i henhold til de opnåede resultater for progressionsfri overlevelse, idet disse resultater ikke forelå på tidspunktet for valg af statistisk hypotese, men først et år senere, efter at CT-skanningerne var blevet vurderet centralt og blindet. De statistiske test, der blev udført på denne primære analyse, var konklusive. De statistiske test på den sekundære analyse af total overlevelse (baseret på p-værdier og risikoforhold for død med tilhørende 95 % sikkerhedsintervaller) var forudfastlagt, blev ikke ændret på noget tidspunkt af undersøgelsen og var ligeledes konklusive. Selv hvis sekvensen af sekundære analyser af progressionsfri overlevelse og
4 total overlevelse ikke havde været forudfastlagt, er der alligevel en statistisk signifikant forskel i total overlevelse mellem armene med masitinib og sunitinib, når der anvendes en forsigtig tilgang såsom Bonferroni-metode. Den iagttagne mediane totale overlevelse på 29 måneder i masitinibbehandlingsarmen i undersøgelse AB07001 bekræfter resultaterne fra en tidligere fase 1-undersøgelse af masitinib hos patienter med fremskreden GIST, nemlig en tilsvarende median total overlevelse på 29,8 måneder, når der også medregnes publicerede overlevelsesdata for sunitinib som tredjevalgsbehandling. Endelig henviste ansøgeren til, at der ifølge vejledningen om godkendelse under betingede omstændigheder (EMEA/509951/2006) kræves en bekræftende undersøgelse, dvs. den forelagte fase II-undersøgelse kan have et legitimt orienterende aspekt. Klinisk begrundelse nr. 2 (resultaterne for total overlevelse støttes ikke af de øvrige endepunkter): Ansøgeren mente, at uanset at progressionsfri overlevelse kan give værdifulde oplysninger i visse kliniske undersøgelser, er total overlevelse den gyldne standard for vurdering af virkning i onkologien, navnlig ved GIST. Statistisk vurdering af surrogatendepunkter såsom progressionsfri overlevelse forudsætter, at der er nøje korrelation mellem behandlingens virkning på progressionsfri og total overlevelse for hver indikation og behandling. For en lang række onkologiske behandlinger kan der reelt ikke påvises korrelation mellem progressionsfri overlevelse eller andre surrogatendepunkter, og total overlevelse. Klinisk begrundelse nr. 3 (masitinibs virkningsmekanisme kan forklare en virkning på total overlevelse uden virkning på progressionsfri overlevelse): Ansøgeren fandt, at der er evidens for, at de iagttagne resultater for virkningen i masitinib-behandlingsarmene af undersøgelse AB07001 dvs. forbedret total overlevelse uden virkning på progressionsfri overlevelse stemmer overens med og bekræftes af virkningsmekanismen af masitinib og sunitinib. Denne virkning var ikke begrænset til patienter med GIST, men blev også iagttaget hos patienter med pancreascancer, i Tel-Jak2- musemodellen for leukæmi og hos hunde med mastcelletumorer. Tilsammen viser dette, at resultaterne af undersøgelse AB07001 ikke skyldes en tilfældighed. Klinisk begrundelse nr. 4 (resultaterne af undersøgelse AB07001 kan ikke anses for overbevisende i forbindelse med en enkelt hovedundersøgelse): Ansøgerens holdning var følgende: CHMP s vejledning CPMP/EWP/2330/99 om forhold, der skal tages i betragtning vedrørende validitet og fortolkning af én enkelt hovedundersøgelse, finder anvendelse på fuld godkendelse, men passer ikke ind i sammenhæng med godkendelse under betingede omstændigheder. Klinisk begrundelse nr. 5 (sikkerhedsdatabasen er utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering): Sikkerheden af masitinib ved GIST er tilstrækkelig, da den er baseret på 174 patienter, der er behandlet med masitinib, og som har GIST (afskæringsdato den 31. august 2013). Denne sikkerhedspopulation omfatter imatinib-refraktære GIST-patienter, som fik masitinib i en dosis på 12 mg pr. kg/dag, og imatinib-naive GIST-patienter, som fik masitinib i en dosis af ca. 7,5 mg/kg/dag, idet farmakokinetikken af masitinib ikke afviger hos disse patienter. Den overordnede sikkerhedsprofil af masitinib ved afskæringsdatoen den 31. august 2013 bygger desuden på masitinib-behandlede personer, herunder raske forsøgspersoner, patienter fra onkologiundersøgelser og patienter fra andre undersøgelser. Sikkerheden var væsentligt bedre med masitinib end med sunitinib, hvilket er til stor fordel for patienterne. Livskvaliteten var ligeledes bedre med masitinib end med sunitinib. Klinisk begrundelse nr. 6 (CHMP har ikke taget hensyn til forholdet mellem risikoen ved fremskyndet godkendelse og risikoen ved manglende fremskyndet godkendelse): Ansøgeren fandt, at der i forbindelse med EMA s afgørelse bør drages en sammenligning af risikoen ved henholdsvis fremskyndet godkendelse af masitinib og manglende fremskyndet godkendelse af masitinib. Ifølge
5 ansøgeren er der en risiko på <0,0001 for, at masitinib har mindre virkning end sunitinib, hvorimod der er 90 % risiko for, at tilbageholdelse af godkendelsen af masitinib vil være til skade for omkring patienter årligt. Klinisk begrundelse nr. 7 (den hidtidige rekruttering til den igangværende bekræftende undersøgelse giver ikke grund til at forvente rettidig afslutning af yderligere nødvendige undersøgelser til bekræftelse af et positivt benefit/risk-forhold): Ansøgeren forventede at kunne fremlægge fyldestgørende kliniske data rettidigt efter afslutning af den igangværende fase III-undersøgelse inden udgangen af Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1 (det udgangsstof, ansøgeren har forslået, anses for at være et komplekst molekyle og bør i stedet betragtes som et mellemprodukt i syntesen): Ansøgeren foreslog at stoffet ikke skulle betragtes som et mellemprodukt i fremstillingsprocessen for det aktive stof, dvs. redefinering af udgangsstoffet til et tidligere fremstillingstrin for det aktive stof, men at der skulle foretages en fremtidig analytisk videreudvikling til påvisning af, at de relevante urenheder er velkontrollerede og er til stede i acceptable mængder i det færdige præparat. Den analytiske udvikling vil blive rettet mod kontrol af disse urenheder. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 (der var ikke forelagt tilfredsstillende data til begrundelse af den individuelle grænse på højst 0,10 % for urenheder, der giver anledning til betænkelighed. Tilsvarende kan den ansøgte grænse for uspecificerede urenheder på 0,1 % ikke godtages, da den ikke er i overensstemmelse med den gældende vejledning, når den maksimale daglige dosis på mg masitinib tages i betragtning): Ansøgeren indvilgede i at sætte grænsen for de berørte urenheder i specifikationen. Desuden foreslog ansøgeren at sænke grænseværdierne for totale urenheder for at tilnærme dem det nuværende niveau, der hovedsagelig er iagttaget i prøvebatcher. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 (tilstrækkeligheden af den foreslåede specifikation af partikelstørrelsesfordelingen): Der pågår opløselighedsundersøgelser til bekræftelse af diskriminationsevnen af den nuværende opløselighedstest; om nødvendigt vil der blive udviklet en ny opløselighedstest. I mellemtiden foreslog ansøgeren at revidere specifikationen af partikelstørrelsesfordelingen. Når de endelige opløselighedstestbetingelser er fastlagt, påtænker ansøgeren om nødvendigt at revidere partikelstørrelsesgrænserne på grundlag af partikelstørrelsesfordelingen for de batcher af aktivt stof, som er anvendt til tabletbatcherne i de kliniske undersøgelser, og som er påvist at have tilstrækkelig biotilgængelighed (mindst 85 % opløst efter 15 minutter). Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 4 (forligelighedsundersøgelserne af det aktive stof var ikke tilstrækkelige til at godtgøre det nye aktive stofs forligelighed med hjælpestofferne i formuleringen): Ansøgeren vedgik, at den forligelighedsundersøgelse, der er foretaget under udviklingen af formuleringen, er partiel. Ved den anvendte udviklingsmetode udføres sådanne forligelighedsundersøgelser imidlertid i en tidlig fase for at undgå risikoen for svigt af formuleringen på grund af nedbrydning under stabilitetstestene. Ansøgeren henviste til de forelagte langtidsstabilitetsdata til underbygning af det aktive stofs forenelighed med hjælpestofferne. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 5 (væsentlig forskel i partikelstørrelse af aktivt stof og tabletkernehårdhed mellem de batcher, der er anvendt i kliniske undersøgelser, og de batcher af begge styrker, der er fremstillet til markedsføring): Vedrørende partikelstørrelse: se kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3. Vedrørende tablethårdhed: Ansøgeren foreslog at skærpe hårdhedsspecifikationen af tabletkernen. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 6 (de forelagte data til sammenligning af opløsningsprofilerne mellem batcher kunne ikke bygge bro mellem de forskellige versioner af produktet eller underbygge den foreslåede specifikation for disse parametre. Dette er et alvorligt problem, da biotilgængeligheden
6 af det aktive stof ikke er påvist at være ensartet mellem batcher, og der ikke kunne ekstrapoleres til de tilsigtede afgørende kvalitetsegenskaber med henblik på kommerciel fremstilling): Ansøgeren oplyste, at der pågår supplerende opløselighedsundersøgelser til påvisning af opløselighedstestens diskriminationsevne, og bekræftede, at der vil blive testet ved 5 minutter. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7 (ansøgeren forelagde ikke data til støtte for opløselighedsmetodens diskriminationsevne. Dette er et alvorligt problem, da sammenligneligheden mellem prøvebatcher og produktionsbatcher fremstillet i henhold til oplysningerne i modul 3 ikke er valideret, og frigivelsestestningen ydermere ikke vil kunne udpege produktionsbatcher med potentiale for forringede præstationer af præparatet): Ansøgeren oplyste, at der pågår supplerende opløselighedsundersøgelser til påvisning af opløselighedstestens diskriminationsevne. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 8 (de forelagte data til validering af analysemetoden var ikke tilstrækkelige hvad angår metoder til bestemmelse af beslægtede stoffer samt opløselighed): Ansøgeren angav, at den forbedrede metode til bestemmelse af urenheder er under udvikling. Kvalitetsmæssig begrundelse nr. 9 (manglende fastlæggelse af en grænse for urenheden A, der er fundet tærskelafhængigt genotoksisk): Ansøgeren påtænker at stramme grænsen for urenheden A. Efter at ansøgerens havde anmodet herom på tidspunktet for den fornyede overvejelse, indkaldte CHMP en videnskabelig rådgivende gruppe, idet eksperterne blev bedt om at fremsætte en udtalelse om CHMP s begrundelse for afslaget under hensyntagen til ansøgerens besvarelse. Rapport fra den videnskabelige rådgivende gruppe CHMP s spørgsmål til den videnskabelige rådgivende gruppe og gruppens besvarelse heraf er følgende: 1. Finder den videnskabelige rådgivende gruppe, at den iagttagne forskel mellem masitinib og sunitinib i hovedundersøgelsen giver overbevisende og fyldestgørende evidens for en klinisk fordel? Der bedes herunder taget hensyn til inklusionskriterierne (imatinib-dosis ved progression), undersøgelsens udførelse i henseende til statistiske metoder, primære og sekundære hypoteser samt rangorden af og bidrag fra alle kliniske endepunkter vedrørende virkning. Den videnskabelige rådgivende gruppe finder, at der ikke er overbevisende og fyldestgørende evidens for klinisk fordel. Hovedundersøgelsen var en lille orienterende, randomiseret fase II-undersøgelse. Der påberåbes virkning på grundlag af en iagttagen forskel i det sekundære endepunkt total overlevelse. Den statistiske signifikans af denne iagttagelse er vanskelig at bestemme, da undersøgelsens protokol ikke sigtede mod formel sammenligning af behandlingsgrupperne og ikke på forhånd angav justering med henblik på flere forskellige analyser af virkning. For at udelukke et tilfældigt resultat er det vigtigt at finde støttende evidens til bekræftelse af den påberåbte virkning på den samlede overlevelse. Der savnes støttende evidens fra andre endepunkter vedrørende virkning eller andre kliniske undersøgelser. Der blev ikke iagttaget forskel i progressionsfri overlevelse, responsrate eller noget andet klinisk relevant endepunkt. Den manglende overensstemmelse mellem total og progressionsfri overlevelse rejser desuden spørgsmålet om mulig skævhed i sammenligningen af total overlevelse på grund af mulig ubalance mellem behandlingerne efter progression. Teoretisk kan uoverensstemmelsen forklares ved en immunologisk virkningsmekanisme. Denne påberåbelse er imidlertid baseret på in vitro-data, der må anses for hypotesedannende, og der er ingen klinisk evidens til støtte for denne teori. Som konklusion kan der ikke anses for at være godtgjort klinisk fordel på grund af det statistiske design og den manglende støttende evidens. Den påberåbte virkning på total overlevelse kan kun
7 anses for hypotesedannende (forudsat at nævneværdig skævhed kan udelukkes i behandling efter progression). Denne virkning bør verificeres i en veludført bekræftende undersøgelse, før der kan drages konklusioner. Det anbefales, at den immunologiske teori valideres som led i translationel forskning. Ligeledes anbefales patientudvælgelsen baseret på validerede biomarkører med brug af stringente statistiske metoder. De forelagte data giver grund til betænkelighed ved gennemførligheden af den igangværende fase III-undersøgelse på grund af den oplyste lave rekruttering (5 patienter pr. måned). 2. Finder den videnskabelige rådgivende gruppe sikkerhedsprofilen af masitinib tilstrækkeligt karakteriseret til den påberåbte indikation ved den påtænkte dosering? På grund af sikkerhedsdatabasens begrænsede antal patienter med imatinib-refraktær GIST, der er behandlet med den ansøgte dosering, er styrken til påvisning af potentielt sjælden og alvorlig toksicitet lav. Toksicitetsprofilen kan derfor ikke anses for at være tilstrækkeligt karakteriseret. Uanset denne usikkerhed giver den iagttagne toksicitet i hovedundersøgelsen ikke anledning til større betænkelighed og repræsenterede en fordel i forhold til sunitinib (f.eks. intet hånd-fodsyndrom). Det bør dog nævnes, at sunitinib i dag moduleres for at håndtere toksiciteten i modsætning til den tidligere anvendte fastdosistilgang i registreringsundersøgelserne og i klinisk praksis kort efter registreringen. I mangel af dokumenteret virkning anses den iagttagne toksicitet og usikkerhed imidlertid ikke for acceptabel. 3. Den videnskabelige rådgivende gruppe bedes kommentere CHMP s begrundelse for en negativ udtalelse (nedenfor) på baggrund af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse. Virkningen af masitinib ved GIST er ikke tilfredsstillende godtgjort. Sikkerhedsdatabasen anses for utilstrækkelig til fyldestgørende vurdering af risiciene ved masitinib ved den ansøgte indikation og dosering. Den videnskabelige rådgivende gruppe var i store træk enig i CHMP s begrundelse for den negative udtalelse. Ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse afklarede ikke de problemer, der nævnes i begrundelsen for den negative udtalelse (jf. besvarelsen til spørgsmål nr. 1 og 2). Hvis virkningen var blevet godtgjort, kunne usikkerheden i toksicitetsprofil formodentlig have været håndteret med passende risikohåndteringsforanstaltninger. I mangel af dokumenteret virkning kan toksiciteten imidlertid ikke anses for at være acceptabel. CHMP s stillingtagen blev baseret på følgende: CHMP vurderede hele ansøgerens skriftligt og mundtligt fremlagte detaljerede begrundelse og argumentation for fornyet overvejelse samt udtalelsen herom fra den videnskabelige rådgivende gruppe. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 1 fastholdt CHMP, at enhver sammenligning mellem grupperne i hovedundersøgelsen fra et statistisk synspunkt var af orienterende art som nævnt i undersøgelsens protokol. Uden nøje forhåndsangivelse af, hvordan multiplicitet skal håndteres, kan forhåndsangivelse af sekundære analyser eller post hoc-behandling af multiplicitet med Bonferroni-metoden af udvalgte test ikke anses for at give tilfredsstillende kontrol med type I-fejl i henhold til almindelige statistiske principper. Resultater for total overlevelse fra fase I-undersøgelser og historiske sammenligninger er desuden vanskelige at fortolke og kan ikke anses for bekræftende på grund af muligheden for
8 skævhed, herunder skævhed i udvælgelse. Uden støttende data tillader de indledende resultater i form af forskelle i total overlevelse derfor ikke at konkludere, at masitinib er forbundet med en terapeutisk fordel ved den ansøgte indikation, hvorfor der ikke er godtgjort et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 2 gælder, at hvis hovedevidensen for virkning kommer fra orienterende undersøgelser, er det vigtigt at tage hensyn til graden af statistisk signifikans og intern konsistens til bekræftelse af resultaterne. På baggrund af den manglende virkning på progressionsfri overlevelse og manglende bekræftende anden evidens kan det ikke med sikkerhed konkluderes, at masitinib er forbundet med bedre total overlevelse. At progressionsfri overlevelse og andre kliniske endepunkter ved en række behandlinger og indikationer ikke er et gyldigt surrogat for total overlevelse, er ikke nyttig bekræftende evidens til imødegåelse af den foreliggende usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 3: der savnes klinisk evidens til verifikation af hypotesen om et immunologisk rationale for virkningsmekanismen. Hypotesen om et immunologisk rationale er derfor ikke fyldestgørende bekræftende evidens til imødegåelse af den bestående usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 4 tilsluttede CHMP sig, at ansøgningens grundlag i form af kun én enkelt hovedundersøgelse ikke i sig selv stillede sig i vejen for godkendelse eller var usædvanlig i tilsvarende onkologisk sammenhæng. På grund af metodologiske mangler og manglende støttende evidens (jf. vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2) var der imidlertid ikke tilstrækkelig evidens til at konkludere, at masitinib er forbundet med en klinisk fordel ved den ansøgte indikation og dermed et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 5 konkluderede CHMP, af toksicitetsprofilen ikke kan anses for at være tilstrækkeligt karakteriseret. CHMP vedgik dog, at den iagttagne toksicitet i hovedundersøgelsen ikke gav grundlag for væsentlig betænkelighed. Dette er på linje med udtalelserne fra Den Videnskabelige Styringskomité. Usikkerheden om toksicitetsprofilen kunne tænkes imødegået med passende risikohåndteringsforanstaltninger, men der er ikke godtgjort virkning af lægemidlet. Vedrørende klinisk begrundelse nr. 6 fandt CHMP, at metoder til genudtagning af stikprøver ikke er nyttige til imødegåelse af de metodologiske mangler og den manglende støttende evidens (se vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2), og at det derfor ikke kan konkluderes, at masitinib er forbundet med en fordel ved den ansøgte indikation. På grund af denne usikkerhed kan det ikke konkluderes, at øjeblikkelig rådighed over det pågældende lægemiddel opvejer risiciene ved lavere virkning end de tilgængelige andre behandlingsmuligheder. Med den anvendte metode til genudtagning af stikprøver er der desuden ikke grundlag for at konkludere, at sandsynligheden for lavere virkning af masitinib end af sunitinib er < 0,0001 baseret på sædvanlige statistiske principper. Tilsvarende kan der ikke konkluderes at være 90 % sandsynlighed for, at omkring patienter pr. år vil lide skade, da dette forudsætter, at der er fastslået en fordel ved masitinib, hvilket ikke er tilfældet på grund af de nævnte metodologiske mangler og den manglende evidens (se vurderingen af klinisk begrundelse nr. 1 og 2). Vedrørende klinisk begrundelse nr. 7 tog CHMP til efterretning, at ansøgeren forventede at kunne forelægge fyldestgørende kliniske data rettidigt ved afslutningen af den igangværende fase IIIundersøgelse inden udgangen af Dette afklarer imidlertid ikke den nuværende usikkerhed om fordelene ved masitinib til den ansøgte indikation, hvorfor der i denne fase ikke er fastslået et positivt benefit/risk-forhold for lægemidlet som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), af direktiv 2001/83/EF.
9 Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1 fandt CHMP, at det foreslåede udgangsstof er et komplekst molekyle, der har flere mulige synteseveje og fremstillere og anvendes i det sidste egentlige syntesetrin for det aktive stof (syntese af masitinib, rå base). Manglende lovpligtigt tilsyn med en ændring i syntesen af masitinib kan tænkes at medføre utilfredsstillende og ukontrolleret kvalitet af det færdige præparat med mulig ødelæggende virkning på benefit/risk-forholdet for Masican. Ansøgerens forslag om ikke at redefinere udgangsstoffet vil desuden ikke give den nødvendige sikkerhed for GMP-overensstemmelse i alle afgørende trin i fremstillingen af det aktive stof. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 tog CHMP til efterretning, at ansøgeren imødegik dette problem ved at stramme grænserne for specificerede, uspecificerede og totale urenheder. Dette kunne i princippet være acceptabelt under forudsætning af ajourføring af de pågældende afsnit af modul 3 af markedsføringstilladelsens dossier. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 var CHMP enig med ansøgeren i, at det aktive stofs partikelstørrelse har minimal eller i det mindste ikke større betydning inden for den specificerede partikelstørrelse, hvis der testes med det foreslåede opløsningsmedie (0,01 N HCl), som hidtil ikke er påvist at være diskriminativt. Det egentlige problem er manglende viden om, hvilke betingelser i fremstillingsprocessen, der er årsag til de forskellige opnåede opløselighedsresultater, hvilket gør det nødvendigt at skærpe de foreliggende kontroller i fremstillingsprocessen i nødvendigt omfang. Den af ansøgeren foreslåede specifikation af partikelstørrelsesfordelingen for det aktive stof er derfor stadig ikke acceptabel på grund af usikkerheden vedrørende manglende indsigt i fremstillingsprocessen partikelstørrelsesfordelingen bør omfatte værdier for D(0,1), D(0,5) og D(0,9) og bør skærpes svarende til det partikelstørrelsesinterval, der er iagttaget for prøvebatcher med verificeret tilsvarende biotilgængelighed. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 4 var CHMP enig i ansøgerens rationale, og dette spørgsmål kan betragtes som afklaret. Det bemærkes, at dette ikke var en væsentlig indvending. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 5 angående partikelstørrelse henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 3 ovenfor. Den skærpede specifikation for proceskontrol af hårdhed kunne i princippet godtages under forudsætning af ajourføring af de relevante afsnit af modul 3 af markedsføringstilladelsens dossier. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 6 bemærkede CHMP, at der ikke kan godtages en forpligtelse efter markedsføring vedrørende dette punkt, og at der ikke er sikkerhed for, at de foreslåede testpunkter ville være tilstrækkelige. Endvidere må det tages i betragtning, at opløselighedsprofilerne alene er fastlagt med 0,01 N HCl som opløsningsmiddel (der blev ikke forelagt opløselighedsresultater ved højere ph-værdier, skønt lægemiddelstoffets opløselighed er lavere ved højere ph), og at det ikke er påvist, at opløselighedsmetoden er diskriminativ (se begrundelse nr. 7). Betænkeligheden vedrørende manglende kontrol med og reproducerbarhed af fremstillingsprocessen blev ikke imødekommet (se begrundelse nr. 3). Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7 fandt CHMP, at det må bekræftes, at prøvebatcher er sammenlignelige med produktionsbatcher, og at der må sikres tilstrækkelig kontrol med fremstillingsprocessen og kvaliteten for produktionsbatcher, før der kan fremsættes en positiv anbefaling vedrørende kvalitet. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 8 konkluderede CHMP, at udvikling af en forbedret kompleks analysemetode til urenhedstestning (herunder supplerende valideringsundersøgelser, batchresultater og stabilitetsresultater) ikke burde finde sted som en foranstaltning efter markedsføring; jf. kvalitetsmæssig begrundelse nr. 1. Hvad angår opløselighedsmetode henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 7. Vedrørende kvalitetsmæssig begrundelse nr. 9 henvises til kvalitetsmæssig begrundelse nr. 2 og nr. 5.
10 Efter vurdering af ansøgerens detaljerede begrundelse for fornyet overvejelse konkluderede CHMP, at benefit/risk-forholdet for Masican ikke kan anses for positivt. Begrundelse for afslaget Ud fra følgende betragtninger: På grundlag af ansøgerens argumentation og alle de støttende data om kvalitet, sikkerhed og virkning og efter fornyet gennemgang af sin oprindelige udtalelse fastholdt CHMP: at virkningen af masitinib ved GIST ikke er tilfredsstillende godtgjort, at der i mangel af dokumenteret virkning ikke er påvist et positivt benefit/risk-forhold, at produktets kvalitet er ikke tilstrækkeligt kontrolleret hvad angår eksponering af patienterne for urenheder, og der kan ikke garanteres reproducerbarhed mellem test- og produktionsbatcher. Vedrørende den kliniske sikkerhed konkluderede CHMP, at skønt toksicitetsprofilen ikke kan anses for tilstrækkeligt karakteriseret, giver den observerede toksicitet i hovedundersøgelsen ikke anledning til større betænkelighed, når der ses bort fra de eksisterende usikkerheder om virkningen af eksponering af patienterne for potentielle urenheder som følge af uregulerede ændringer i kvaliteten af det aktive stof. Usikkerheden om toksicitetsprofilen kunne tænkes imødegået med passende risikohåndteringsforanstaltninger, men der er ikke godtgjort virkning af lægemidlet. CHMP finder, at kvaliteten og virkningen af ovenstående lægemiddel ikke er tilstrækkeligt påvist, og at kravene til en betinget godkendelse som fastsat i artikel 4 i Kommissionens forordning (EF) nr. 507/2006, dvs. at benefit/risk-forholdet er positivt som defineret i artikel 1, stk. 28, litra a), i direktiv 2001/83/EF, ikke er opfyldt. Desuden er CHMP på baggrund af den negative anbefaling af den opfattelse, at der ikke på dette tidspunkt kan drages konklusioner om status af det nye aktive stof. CHMP anbefalede derfor afslag på ansøgning om udstedelse af betinget markedsføringstilladelse for Masican i medfør af artikel 12 i forordning (EF) nr. 726/2004.
Bilag. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Bilag Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Læs mereMetoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER OG INDGIVELSESVEJE SAMT ANSØGERE OG INDEHAVERE AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER I MEDLEMSSTATERNE Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner og begrundelser for positiv udtalelse fremsat af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelser for positiv udtalelse fremsat af Det Europæiske Lægemiddelagentur 6 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Yvidually
Læs mereKOMMISSIONENS DIREKTIV 2003/94/EF
L 262/22 KOMMISSIONENS DIREKTIV 2003/94/EF af 8. oktober 2003 om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler og testpræparater til human brug (EØS-relevant
Læs mereBILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse
Læs mereBilag I. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Bilag I Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Læs mereVidenskabelige konklusioner og begrundelse for konklusionerne
Bilag IV Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne samt detaljeret redegørelse for afvigelserne fra anbefalingen fra PRAC (Det Europæiske Lægemiddelagenturs
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner 7 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af orale metadonlægemidler indeholdende povidon Metadon er et syntetisk opioid. Metadon
Læs mereFORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLETS NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE(R), INDGIVELSESVEJ, ANSØGER, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE I MEDLEMSSTATERNE 1 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse
Læs mere12.12.2008 Den Europæiske Unions Tidende L 334/7
12.12.2008 Den Europæiske Unions Tidende L 334/7 KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske
Læs mereBilag I. Navneliste, lægemiddelform, medicinske produkters styrke, indgivelsesvej og ansøgere i medlemslande
Bilag I Navneliste, lægemiddelform, medicinske produkters styrke, indgivelsesvej og ansøgere i medlemslande 1 Medlemsland EU/EEA Ansøger Firmanavn, adresse (Særnavn) Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej
Læs mereKOMMISSIONENS DIREKTIV 2005/28/EF
9.4.2005 Den Europæiske Unions Tidende L 91/13 KOMMISSIONENS DIREKTIV 2005/28/EF af 8. april 2005 om principper og detaljerede retningslinjer for god klinisk praksis i forbindelse med testpræparater til
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af EMA
Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af EMA 29 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Norditropin SimpleXx, Norditropin NordiFlex,
Læs mereDette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
2008R1234 DA 02.11.2012 001.001 1 Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor B KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 1234/2008 af 24. november 2008 om behandling
Læs mereBilag IV. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne
Bilag IV Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelserne 132 Videnskabelige konklusioner CHMP behandlede nedenstående anbefaling af 5. december 2013
Læs mereBilag. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Bilag Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Læs mereEuropaudvalget 2005 KOM (2005) 0143 Offentligt
Europaudvalget 2005 KOM (2005) 0143 Offentligt KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 12.4.2005 KOM(2005) 143 endelig 1999/0238 (COD) MEDDELELSE FRA KOMMISSIONEN TIL EUROPA-PARLAMENTET
Læs mereBilag Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget på ændringsansøgningen fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur
Bilag Videnskabelige konklusioner og begrundelse for afslaget på ændringsansøgningen fremlagt af Det Europæiske Lægemiddelagentur 1/6 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering
Læs mereEuropaudvalget 2014 KOM (2014) 0121 Offentligt
Europaudvalget 2014 KOM (2014) 0121 Offentligt EUROPA- KOMMISSIONEN Bruxelles, den 13.3.2014 COM(2014) 121 final 2014/0065 (NLE) Forslag til RÅDETS GENNEMFØRELSESFORORDNING om afslutning af den delvise
Læs mereBilag I. Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelform, styrke, indgivelsesvej, ansøger/indehaver af markedsføringstilladelse i Medlemsstaterne
Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelform, styrke, indgivelsesvej, ansøger/indehaver af markedsføringstilladelse i Medlemsstaterne 1 Medlemss tat EU/EEA Indehaver af markedsføringstilla
Læs mereRÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION. Bruxelles, den 26. februar 2009 (OR. en) 6553/09 ANTIDUMPING 7 COMER 23 CHINE 7
RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION Bruxelles, den 26. februar 2009 (OR. en) 6553/09 ANTIDUMPING 7 COMER 23 CHINE 7 RETSAKTER OG ANDRE INSTRUMENTER Vedr.: RÅDETS FORORDNING om afslutning af den delvise interimsundersøgelse
Læs mereBilag IV. Videnskabelige konklusioner
Bilag IV Videnskabelige konklusioner 1 Videnskabelige konklusioner Den 7. juni 2017 blev Europa-Kommissionen (herefter "Kommissionen") underrettet om et tilfælde af fulminant leversvigt med dødelig udgang
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne
Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne 8 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af lægemidler, der indeholder
Læs mereAvastin anvendes sammen med andre kræftlægemidler til behandling af voksne med følgende kræftformer:
EMA/175824/2015 EMEA/H/C/000582 EPAR - sammendrag for offentligheden bevacizumab Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for. Det forklarer, hvordan Udvalget
Læs mereSamlet resumé af den videnskabelige vurdering af suppositorier indeholdende terpenderivater (se bilag I)
BILAG II VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR TILBAGEKALDELSEN ELLER ÆNDRINGERNE AF DE RELEVANTE PUNKTER I PRODUKTRESUMÉET, ETIKETTERINGEN OG INDLÆGSSEDLEN FREMLAGT AF EMA, I BETRAGTNING AF
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner 7 Videnskabelige konklusioner Federal Institute of Drugs and Medical Devices (BfArM), Tyskland og Health Care Inspectorate (IGZ), Sundhedsministeriet i Nederlandene,
Læs mereBilag IV. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændringen af betingelserne for markedsføringstilladelserne
Bilag IV Videnskabelige konklusioner og begrundelse for ændringen af betingelserne for markedsføringstilladelserne 27 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af postcoitale
Læs mereGRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG
Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri Fødevarestyrelsen 6. kontor/3.1/2.1 Sagsnr.: 2009-20-24-00055/Dep. sagsnr. 8959 Den 6. oktober 2011 FVM 932 GRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG om forslag
Læs mereStatistik og beregningsudredning
Bilag 7 Statistik og beregningsudredning ved Overlæge Søren Paaske Johnsen, medlem af Ekspertgruppen Marts 2008 Bilag til Ekspertgruppens anbefalinger til videreudvikling af Sundhedskvalitet www.sundhedskvalitet.dk
Læs mereAnsøger Navn Styrke Lægemiddelform Indgivelsesvej. GLIMEPIRIDE PFIZER 4 mg, 4 mg Tablet Oral anvendelse. comprimé. comprimé.
Bilag I Fortegnelse over lægemidlernes navne, lægemiddelform(er), styrke(r), indgivelsesvej(e), ansøger(e), indehaver(e) af markedsføringstilladelse(r) i medlemsstaterne 1 Medlemsstat EU/EAA Ansøger Navn
Læs mereNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG
Europaudvalget EUU alm. del - Bilag 187 Offentligt Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri Plantedirektoratet/2. afd., 2. kt./ 2. afd., 1. kt. J.nr.: 2296 Den 31. januar 2007 MMO/LOUJ/EMFJ FVM 412
Læs mereL 159/24 DA Den Europæiske Unions Tidende. KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 1085/2003. af 3. juni 2003
L 159/24 DA Den Europæiske Unions Tidende 27.6.2003 KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 1085/2003 af 3. juni 2003 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser for humanmedicinske
Læs merewww.pwc.dk Ballerup Kommune Beretning om tiltrædelse som revisor
www.pwc.dk Ballerup Kommune Beretning om tiltrædelse som revisor Pr. 1. januar 2015 Indholdsfortegnelse 1. Tiltrædelse som revisor 3 1.1. Indledning 3 1.2. Opgaver og ansvar 3 1.2.1. Ledelsen 3 1.2.2.
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner 32 Videnskabelige konklusioner USA's sundhedsmyndigheder (FDA) har mellem den 29. september 2015 og 9. oktober 2015 gennemført en GCP-inspektion af den bioanalytiske
Læs mereMifepriston Linepharma. Mifepristone Linepharma. Mifepristone Linepharma 200 mg comprimé. Mifepristone Linepharma 200 mg Tafla
Bilag I Liste over lægemidlernes navne, lægemiddelformer, styrker, administrationsveje, ansøgere/indehavere af markedsføringstilladelser i medlemsstaterne. 1 Medlemsstat EU/EØS Indehaver af markedsføringstilladelsen
Læs mereBILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER I MEDLEMSSTATERNE
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, INDGIVELSESVEJ, INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSER I MEDLEMSSTATERNE 1 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Særnavn
Læs mere(EØS-relevant tekst) (2014/313/EU)
L 164/74 KOMMISSIONENS AFGØRELSE af 28. maj 2014 om ændring af afgørelse 2011/263/EU, 2011/264/EU, 2011/382/EU, 2011/383/EU, 2012/720/EU og 2012/721/EU af hensyn til udviklingen i klassificeringen af stoffer
Læs mereFremstillingsformer i historie
Fremstillingsformer i historie DET BESKRIVENDE NIVEAU Et referat er en kortfattet, neutral og loyal gengivelse af tekstens væsentligste indhold. Du skal vise, at du kan skelne væsentligt fra uvæsentligt
Læs mereForslag. Lov om ændring af lov om lægemidler og vævsloven 1)
Til lovforslag nr. L 161 Folketinget 2011-12 Efter afstemningen i Folketinget ved 2. behandling den 11. juni 2012 Forslag til Lov om ændring af lov om lægemidler og vævsloven 1) (Skærpet lægemiddelovervågning)
Læs mereGenerelt er korrelationen mellem elevens samlede vurdering i forsøg 1 og forsøg 2 på 0,79.
Olof Palmes Allé 38 8200 Aarhus N Tlf.nr.: 35 87 88 89 E-mail: stil@stil.dk www.stil.dk CVR-nr.: 13223459 Undersøgelse af de nationale tests reliabilitet 26.02.2016 Sammenfatning I efteråret 2014 blev
Læs mereBILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG
BILAG II FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR AFSLAG 3 FAGLIGE KONKLUSIONER SAMLET RESUMÉ AF DEN FAGLIGE VURDERING AF MYDERISON Tolperison er et centralt virkende muskelafslappende middel, som er indiceret
Læs mereNotat vedrørende forelæggelse af revisionsgruppens anbefalinger vedrørende akkrediteringsstandarder
Notat vedrørende forelæggelse af revisionsgruppens anbefalinger vedrørende akkrediteringsstandarder mv. Bestyrelsen besluttede i sit møde den 26. juni 2007, pkt. 94/07, at nedsætte en revisionsgruppe til
Læs mereRetningslinjer for delmodulet for sygeforsikringskatastroferisici
EIOPA-BoS-14/176 DA Retningslinjer for delmodulet for sygeforsikringskatastroferisici EIOPA Westhafen Tower, Westhafenplatz 1-60327 Frankfurt Germany - Tel. + 49 69-951119-20; Fax. + 49 69-951119-19; email:
Læs mere9. oktober 2012. 40 Nr. 983. Bilag B
9. oktober 2012. 40 Nr. 983. Bilag B Moduler for overensstemmelsesvurdering EF-TYPEAFPRØVNING (modul B) 1. Et bemyndiget organ konstaterer og attesterer, at et prøveeksemplar, som er repræsentativt for
Læs mereÆNDRINGSFORSLAG af Udvalget om Borgernes Rettigheder og Retlige og Indre Anliggender
18.10.2017 A8-0359/ 001-022 ÆNDRINGSFORSLAG 001-022 af Udvalget om Borgernes Rettigheder og Retlige og Indre Anliggender Betænkning Michał Boni A8-0359/2016 Udveksling af oplysninger om et system for tidlig
Læs mereForslag til Europa-Parlaments og Rådets forordning om personlige værnemidler, KOM (2014) 186
Erhvervs-, Vækst- og Eksportudvalget 2013-14 ERU Alm.del Bilag 245 Offentligt GRUND- OG NÆRHEDSNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG 24. april 2014 Forslag til Europa-Parlaments og Rådets forordning om personlige
Læs mereEuropaudvalget 2004 KOM (2004) 0199 Offentligt
Europaudvalget 2004 KOM (2004) 0199 Offentligt KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 25.3.2004 KOM(2004) 199 endelig Forslag til RÅDETS FORORDNING om ændring af forordning (EF) nr.
Læs mereEUROPA-KOMMISSIONEN GENERALDIREKTORATET FOR ERHVERVSPOLITIK
EUROPA-KOMMISSIONEN GENERALDIREKTORATET FOR ERHVERVSPOLITIK Forbrugsgoder Farmaceutiske produkter Bruxelles, den 9/1/2008 ENTR NR. D(2007) Offentlig indkaldelse af interessetilkendegivelser vedrørende
Læs mereRÅDETS DIREKTIV 96/59/EF af 16. september 1996 om bortskaffelse af polychlorbiphenyler og polychlorterphenyler (PCB/PCT) RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE
RÅDETS DIREKTIV 96/59/EF af 16. september 1996 om bortskaffelse af polychlorbiphenyler og polychlorterphenyler (PCB/PCT) RÅDET FOR DEN EUROPÆISKE UNION HAR - under henvisning til traktaten om oprettelse
Læs mereKOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER. Forslag til RÅDETS FORORDNING
DA DA DA KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 12.2.2009 KOM(2009) 54 endelig Forslag til RÅDETS FORORDNING om afslutning af den delvise interimsundersøgelse af antidumpingforanstaltningerne
Læs mereLovtidende A. Bekendtgørelse om udstyr i skibe 1)
Lovtidende A Bekendtgørelse om udstyr i skibe 1) I medfør af 3, stk. 1, nr. 1 og nr. 6, 4, stk. 1, og 32, stk. 8, i lov om sikkerhed til søs, jf. lovbekendtgørelse nr. 72 af 17. januar 2014, som sat i
Læs mereKOMMISSIONENS DELEGEREDE DIREKTIV /../EU. af 18.10.2013
EUROPA- KOMMISSIONEN Bruxelles, den 18.10.2013 C(2013) 6837 final KOMMISSIONENS DELEGEREDE DIREKTIV /../EU af 18.10.2013 om tilpasning til den tekniske udvikling af bilag III til Europa-Parlamentets og
Læs mereKOMMISSIONENS GENNEMFØRELSESFORORDNING (EU) / af
EUROPA- KOMMISSIONEN Bruxelles, den 20.12.2017 C(2017) 8874 final KOMMISSIONENS GENNEMFØRELSESFORORDNING (EU) / af 20.12.2017 om administrative og videnskabelige krav til ansøgninger, jf. artikel 10 i
Læs mere(EØS-relevant tekst) (6) Denne forordning bør omfatte anvendelsen af en flyvedataoverførselsprotokol
8.6.2007 Den Europæiske Unions Tidende L 146/7 KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 633/2007 af 7. juni 2007 om krav til anvendelse af en flyvedataoverførselsprotokol med henblik på anmeldelse, samordning
Læs mereRetningslinjer. for. forsikringsselskabernes. klagebehandling
EIOPA-BoS-12/069 DA Retningslinjer for forsikringsselskabernes klagebehandling 1/7 1. Retningslinjer Indledning 1. Retningslinjerne er fastlagt i henhold til artikel 16 i forordningen om EIOPA 1 (Den Europæiske
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner 11 Videnskabelige konklusioner CMD(h) (koordinationsgruppen vedrørende gensidig anerkendelse og decentral procedure lægemidler til mennesker) har gennemgået PRAC s
Læs mereBILAG I LÆGEMIDLETS NAVN, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, DYREARTER, INDGIVELSESVEJ OG INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1/7
BILAG I LÆGEMIDLETS NAVN, LÆGEMIDDELFORM, STYRKE, DYREARTER, INDGIVELSESVEJ OG INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE 1/7 Medlemsstat Ansøger eller indehaver af markedsføringstilladelse Produktets særnavn
Læs mereEuropaudvalget EUU alm. del - Bilag 156 Offentligt
Europaudvalget EUU alm. del - Bilag 156 Offentligt Grundnotat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om udstedelse af markedsføringstilladelse med betingelser for lægemidlet
Læs mere23.3.2011 Den Europæiske Unions Tidende L 77/25
23.3.2011 Den Europæiske Unions Tidende L 77/25 KOMMISSIONENS FORORDNING (EU) Nr. 284/2011 af 22. marts 2011 om fastsættelse af særlige betingelser og nærmere procedurer for import af plastkøkkenredskaber
Læs mereRådet for Den Europæiske Union Bruxelles, den 28. september 2015 (OR. en)
Rådet for Den Europæiske Union Bruxelles, den 28. september 2015 (OR. en) 12428/15 FØLGESKRIVELSE fra: modtaget: 25. september 2015 til: Komm. dok. nr.: Vedr.: DENLEG 122 AGRI 493 SAN 302 DELACT 124 Jordi
Læs mere- der henviser til betænkning fra Udvalget om Miljø- og Sundhedsanliggender og Forbrugerpolitik (A5-0387/2002),
P5_TA(2002)0594 Beskyttelse af forsøgsdyr Europa-Parlamentets beslutning om Rådets direktiv 86/609/EØF om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål (200/2259(INI)) Europa-Parlamentet,
Læs mereMetoder og struktur ved skriftligt arbejde i idræt.
Metoder og struktur ved skriftligt arbejde i idræt. Kort gennemgang omkring opgaver: Som udgangspunkt skal du når du skriver opgaver i idræt bygge den op med udgangspunkt i de taksonomiske niveauer. Dvs.
Læs mereÅRSRAPPORT FOR PRODUKTFEJL OG TILBAGE- KALDELSER AF LÆGEMIDLER 2012
ÅRSRAPPORT FOR PRODUKTFEJL OG TILBAGE- KALDELSER AF LÆGEMIDLER 2012 2013 Årsrapport for indberetninger af produktfejl og tilbagekaldelser af lægemidler i 2012 Sundhedsstyrelsen, 2013 Sundhedsstyrelsen
Læs mereEksamenskatalog - Prøveformer og bedømmelsesgrundlag
Bilag til studieordningerne for akademiuddannelserne Gældende fra 1. januar 2016 Version af 2/10 2015 Eksamenskatalog - Prøveformer og bedømmelsesgrundlag Side 1 Indholdsfortegnelse Indledning... 3 Om
Læs mereDette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
1986L0278 DA 05.06.2003 003.001 1 Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor B RÅDETS DIREKTIV af 12. juni 1986 om beskyttelse af miljøet, navnlig jorden,
Læs mereJeg skal herefter meddele følgende:
1/7 Den 22. maj 2008 afgav jeg en opfølgningsrapport om min inspektion den 22. og 23. marts 2007 af Statsfængslet på Kragskovhede. I rapporten bad jeg om oplysninger mv. vedrørende nærmere angivne forhold.
Læs mereRÅDET OG PARLAMENTET NÅR TIL ENIGHED OM NYT DIREKTIV OM FJERNSYN UDEN GRÆNSER
Bruxelles, den 16. april 1997 7365/97 (Presse 113) C/97/113 RÅDET OG PARLAMENTET NÅR TIL ENIGHED OM NYT DIREKTIV OM FJERNSYN UDEN GRÆNSER PÅ DAGENS MØDE I FORLIGSUDVALGET Europa-Parlamentet og Rådet er
Læs mereKOMMISSIONENS SVAR PÅ DEN EUROPÆISKE REVISIONSRETS SÆRBERETNING "FOREBYGGES OG PÅVISES MOMSUNDDRAGELSE VED KONTROLLEN AF TOLDPROCEDURE 42?
EUROPA-KOMMISSIONEN Bruxelles, den 8.11.2011 KOM(2011) 733 endelig KOMMISSIONENS SVAR PÅ DEN EUROPÆISKE REVISIONSRETS SÆRBERETNING "FOREBYGGES OG PÅVISES MOMSUNDDRAGELSE VED KONTROLLEN AF TOLDPROCEDURE
Læs mereNoter til SfR checkliste 3 Kohorteundersøgelser
Noter til SfR checkliste 3 Kohorteundersøgelser Denne checkliste anvendes til undersøgelser som er designet til at besvare spørgsmål af typen hvad er effekten af denne eksponering?. Den relaterer sig til
Læs mereVidenskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelser for ophævelse af suspenderingen og ændring af markedsføringstilladelserne for lægemidler indeholdende aprotinin fremlagt af EMA 8 Videnskabelige konklusioner
Læs mereMEDDELELSE TIL MEDLEMMERNE
EUROPA-PARLAMENTET 2014-2019 Udvalget for Andragender 16.12.2014 MEDDELELSE TIL MEDLEMMERNE Vedr.: Andragende 0895/2011 af Anthony Webb, britisk statsborger, om afslag på ydelse til arbejdssøgende i henhold
Læs mereRÅDGIVNING VEDRØRENDE EKSPERIMENTEL BEHANDLING FOR MENNESKER MED LIVSTRUENDE SYGDOMME
FEBRUAR 2015 RÅDGIVNING VEDRØRENDE EKSPERIMENTEL BEHANDLING FOR MENNESKER MED LIVSTRUENDE SYGDOMME Årsrapport 2014 RÅDGIVNING VEDRØRENDE EKSPERIMENTEL BEHAND- LING FOR MENNESKER MED LIVSTRUENDE SYGDOMME
Læs mereForslag til RÅDETS FORORDNING
EUROPA-KOMMISSIONEN Bruxelles, den 28.6.2012 COM(2012) 353 final 2012/0170 (NLE) Forslag til RÅDETS FORORDNING om ændring af Rådets gennemførelsesforordning (EU) nr. 723/2011 (om udvidelse af den endelige
Læs mereMEDDELELSE TIL MEDLEMMERNE
EUROPA-PARLAMENTET 2009-2014 Udvalget for Andragender 18.7.2011 MEDDELELSE TIL MEDLEMMERNE Om: Andragende 1919/2009 af M.B, italiensk statsborger, om ukorrekt italiensk gennemførelse (Dlgs 106/09) af direktiver
Læs mereNavn Lægemiddelform Styrker Dyrearter Doseringshyppighed og indgivelsesvej. Amoxicillin 40 mg Clavulanic acid 10 mg. Clavulanic acid 10 mg
BILAG I Liste over veterinærlægemidlets navne, lægemiddelform, styrke, dyrearter, indgivelsesvej, ansøger/indehaver af markedsføringstilladelse i medlemsstaterne 1/10 Medlemsstat EU/EØS Ansøger/indehaver
Læs mereMagnetfelter og børnekræft - er der en sammenhæng?
NOTAT NP92-961b JKJ/BT-DGR 4. december 1997 Magnetfelter og børnekræft - er der en sammenhæng? Revideret januar 1993 NOTAT NP92-961b 2 1. Om børnekræft I perioden fra 1945 og frem til i dag har udviklingen
Læs mereRAPPORT FRA KOMMISSIONEN TIL EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET. om systemer, der fastholder kvæg drejet om på ryggen eller i enhver anden unaturlig stilling
EUROPA- KOMMISSIONEN Bruxelles, den 8.2.2016 COM(2016) 48 final RAPPORT FRA KOMMISSIONEN TIL EUROPA-PARLAMENTET OG RÅDET om systemer, der fastholder kvæg drejet om på ryggen eller i enhver anden unaturlig
Læs mereSundhedsudvalget SUU alm. del - Bilag 35 Offentligt. Resumé
Sundhedsudvalget SUU alm. del - Bilag 35 Offentligt Grundnotat til Folketingets Europaudvalg om forslag til kommissionsbeslutning om udstedelse af markedsføringstilladelse for lægemidlet Xolair (omalizumab)
Læs mereSPØRGSMÅL OG SVAR I FORBINDELSE MED DEN OFFENTLIGE HØRING OM UDKASTET TIL ECB'S RAMMEFORORDNING FOR SSM
SPØRGSMÅL OG SVAR I FORBINDELSE MED DEN OFFENTLIGE HØRING OM UDKASTET TIL ECB'S RAMMEFORORDNING FOR SSM 1 HVORNÅR BLIVER BANKERNE UNDERLAGT ECB'S TILSYN? ECB overtager tilsynet med bankerne den 4. november
Læs mereKOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER. Forslag til RÅDETS AFGØRELSE
KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 18.04.2005 KOM(2005) 146 endelig 2005/0056(CNS) Forslag til RÅDETS AFGØRELSE om undertegnelse af aftalen mellem Det Europæiske Fællesskab og Kongeriget
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner
Bilag II Videnskabelige konklusioner 8 Videnskabelige konklusioner Solu-Medro 40 mg pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning, (herefter benævnt "Solu- Medrol") indeholder methylprednisolon og,
Læs mereKOMMISSIONENS DELEGEREDE DIREKTIV /../EU. af 30.1.2015
EUROPA- KOMMISSIONEN Bruxelles, den 30.1.2015 C(2015) 383 final KOMMISSIONENS DELEGEREDE DIREKTIV /../EU af 30.1.2015 om tilpasning til den tekniske udvikling af bilag III til Europa-Parlamentets og Rådets
Læs mereBilag II. Videnskabelige konklusioner og begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne
Bilag II Videnskabelige konklusioner og begrundelse for suspendering af markedsføringstilladelserne 3 Videnskabelige konklusioner Samlet resumé af den videnskabelige vurdering af Leflunomide Apotex (se
Læs mereBILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER I MEDLEMSSTATERNE
BILAG I FORTEGNELSE OVER LÆGEMIDLERNES NAVNE, LÆGEMIDDELFORMER, STYRKER, INDGIVELSESVEJ, ANSØGER I MEDLEMSSTATERNE 1 Medlemsstat Indehaver af markedsføringstilladelse Ansøger Navn Styrke Lægemiddelform
Læs mereJeg skal meddele følgende:
FOLKETINGETS OMBUDSMAND 1 Den 8. juli 2002 afgav jeg en endelig rapport om min inspektion den 29. oktober 2001 af detentionen i Hillerød. I rapporten bad jeg Politimesteren i Hillerød og Justitsministeriet
Læs mere+ bilag. A-inspektion A/S; Deres j.nr. 17796/dj. Jeg har nu færdigbehandlet sagen.
FOLKETINGETS OMBUDSMAND Gammeltorv 22, 1457 København K Telefon 33 13 25 12. Telefax 33 13 07 17 Personlig henvendelse 10-15 Advokat Kim Håkonsson Tuborg Havnevej 18 2900 Hellerup Dato: 13. marts 2008
Læs mereAftale. af 21. marts 2005. mellem. Falck A/S København, Danmark. UNI (Union Network International) om etablering af en social dialog
Aftale af 21. marts 2005 mellem Falck A/S København, Danmark og UNI (Union Network International) om etablering af en social dialog gennem et globalt samarbejdsudvalg INDHOLD Side Del 2 Præambel 3 I Definitioner
Læs mere2. anmoder om fornyet forelæggelse, hvis Kommissionen agter at ændre dette forslag i væsentlig grad eller erstatte det med en anden tekst;
P6_TA(2005)0232 Polycykliske aromatiske kulbrinter ***I Europa-Parlamentets lovgivningsmæssige beslutning om forslag til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv om begrænsning af markedsføring og anvendelse
Læs mereEt oplæg til dokumentation og evaluering
Et oplæg til dokumentation og evaluering Grundlæggende teori Side 1 af 11 Teoretisk grundlag for metode og dokumentation: )...3 Indsamling af data:...4 Forskellige måder at angribe undersøgelsen på:...6
Læs mereEuropaudvalget 2011-12 EUU alm. del Bilag 375 Offentligt
Europaudvalget 2011-12 EUU alm. del Bilag 375 Offentligt Notat Kemikalier J.nr. 001-06878 Ref. FJE/VJO Dep-kirst GRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG Kommissionens forslag om ændring af Europa-Parlamentets
Læs mereMinisteriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri GRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG
Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri Fødevarestyrelsen Kemi og Fødevarekvalitet Sagsnr.: 26157 Den 15. maj 2014 FVM 273 GRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG om forslag til Kommissionens beslutning
Læs mereKOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER. Forslag til RÅDETS FORORDNING
KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER Bruxelles, den 10.1.2003 KOM(2002) 782 endelig Forslag til RÅDETS FORORDNING om afslutning af den fornyede undersøgelse af antidumpingforanstaltningerne vedrørende
Læs mereRådet for Den Europæiske Union Bruxelles, den 12. november 2015 (OR. en)
Rådet for Den Europæiske Union Bruxelles, den 12. november 2015 (OR. en) 13998/15 CONSOM 190 MI 714 FØLGESKRIVELSE fra: Europa-Kommissionen modtaget: 29. oktober 2015 til: Generalsekretariatet for Rådet
Læs mereBilag IV. Videnskabelige konklusioner
Bilag IV Videnskabelige konklusioner 59 Videnskabelige konklusioner Den 7. juni 2017 blev Europa-Kommissionen (herefter "Kommissionen") underrettet om et tilfælde af fulminant leversvigt med dødelig udgang
Læs mereBilag Journalnummer Kontor 1 400.C.2-0 EUK 23. februar 2005
Europaudvalget (2. samling) EUU alm. del - Bilag 8 Offentligt Medlemmerne af Folketingets Europaudvalg og deres stedfortrædere Bilag Journalnummer Kontor 1 400.C.2-0 EUK 23. februar 2005 KOMITÉSAG Til
Læs mereKlagenævnet for Udbud 2:714-7/96-23.166 4. juni 1996 (Rosenmeier, Bente Madsen, Viggo Olesen) K E N D E L S E
Klagenævnet for Udbud 2:714-7/96-23.166 4. juni 1996 (Rosenmeier, Bente Madsen, Viggo Olesen) K E N D E L S E Dansk Industri (advokat Jens Auken) mod Kolding Kommune (advokat Jon Stokholm) Denne sag er
Læs mereFælles fundament for forvaltningernes arbejde med mål for sagsbehandlingen
Fælles fundament for forvaltningernes arbejde med mål for sagsbehandlingen Sammenfatning Formålet med Borgerrepræsentationens beslutning er at opnå et kvalitetsløft i sagsbehandlingen til gavn for borgernes
Læs mereGRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG
Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri Fødevarestyrelsen/Dyresundhed/Veterinærenheden/EUenheden Sagsnr.: 2012-20-221-01216 Den 2. april 2012 FVM 021 GRUNDNOTAT TIL FOLKETINGETS EUROPAUDVALG om
Læs mereFinanstilsynets bemærkninger efter undersøgelse i et pengeinstitut, herunder om samlet opgørelse af nogle engagementer.
Kendelse af 30. maj 1994. 92-37.913. Finanstilsynets bemærkninger efter undersøgelse i et pengeinstitut, herunder om samlet opgørelse af nogle engagementer. Bank- og sparekasselovens 23. (Kjelde Mors,
Læs mereDette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor
2006R2023 DA 17.04.2008 001.001 1 Dette dokument er et dokumentationsredskab, og institutionerne påtager sig intet ansvar herfor B KOMMISSIONENS FORORDNING (EF) Nr. 2023/2006 af 22. december 2006 om god
Læs mere