BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR AFSLAGET FREMLAGT AF EMEA. (Redigeret version, hvor fortrolige forretningsoplysninger er slettet)

Transkript

1 BILAG FAGLIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSE FOR AFSLAGET FREMLAGT AF EMEA (Redigeret version, hvor fortrolige forretningsoplysninger er slettet) 1

2 REVURDERING AF CHMP'S UDTALELSE AF 16. NOVEMBER 2006 VEDRØRENDE MYCOGRAB På sit møde i november 2006 konkluderede CHMP efter at have drøftet markedsføringstilladelsen for Mycograb, at det overordnede benefit/risk-forhold for Mycograb til behandling af invasiv candidiasis hos voksne i kombination med amphotericin B eller lipidformuleringer af amphotericin B er negativt. I den negative udtalelse for Mycograb blev der givet følgende begrundelse for afslaget: Den forelagte dokumentation giver ikke tilstrækkeligt grundlag for at slutte, at fremstillingsprocessen og kontrolmetoderne sikrer ensartet klinisk virkning af produktet. Specielt gælder dette følgende: Produktets kvalitet er ikke tilfredsstillende kontrolleret, hvad angår tilstedeværelsen af aggregater, genfoldningen af molekylet og indholdet af værtscelleproteiner. Sikkerhedsprofilen for Mycograb er ikke fuldt karakteriseret på grund af usikkerheden omkring det patogenetiske grundlag for cytokinfrigivelsessyndromet, som ofte forekommer i forbindelse med anvendelse af Mycograb og kan give sig udslag i klinisk betydningsfulde bivirkninger, herunder svær hypertension. Datasættet vedrørende sikkerheden er for begrænset til at bortvejre betænkelighederne omkring de kvalitetsmæssige aspekter. Ansøgeren anmodede den 24. november 2006 skriftligt om fornyet overvejelse og forelagde den nærmere begrundelse for anmodningen den 19. januar Den 12. marts 2007 blev der holdt møde i BWP med deltagelse af yderligere eksperter, og den 13. marts 2007 samledes CHMP's videnskabelige rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler (SAG-Anti-infectives) som forberedelse til CHMP's møde den marts Ansøgeren afgav mundtlige redegørelser både på mødet i BWP og i den videnskabelige rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler henholdsvis den 12., 13. og 20. marts Begrundelse 1 for afslaget: Den forelagte dokumentation giver ikke tilstrækkeligt grundlag for at slutte, at fremstillingsprocessen og kontrolmetoderne sikrer ensartet klinisk virkning af produktet. Specielt gælder dette følgende: Produktets kvalitet er ikke tilfredsstillende kontrolleret, hvad angår tilstedeværelsen af aggregater, genfoldningen af molekylet og indholdet af værtscelleproteiner. 1. Tilstedeværelse af højmolekylære aggregater Efungumab har klar tendens til at danne aggregater Aggregation er ikke usædvanlig blandt biologisk aktive proteiner, herunder enkeltkædede antistoffragmenter (scfvs), og anses ikke i sig selv for et problem. Aggregater ville kunne accepteres, hvis de er velkontrollerede og velkarakteriserede, og overensstemmelsen mellem batcherne er godtgjort. Ukontrolleret tilstedeværelse af aggregater kan potentielt påvirke in vivo-aktiviteten af Mycograb og specielt have negative følger for den kliniske sikkerhed. Det bør derfor gennem passende specifikationer kontrolleres, at der er opnået ensartethed mellem forskellige batcher hvad angår fænomenet, og at der er taget hensyn til det i holdbarhedsundersøgelserne for lægemiddelstoffet og det færdige produkt. I forbindelse med den oprindelige vurdering beskrev ansøgeren, hvordan der blev undersøgt en række teknikker til monitorering af proteinaggregationen, og ansøgeren foreslog size exclusion chromatography (SEC) som en velegnet metode. 2

3 De tidligere resultater vedrørende denne metode blev gennemgået på ny, og CHMP's udtalelse fra 2006 fastholdes, dvs. den tidligere fremlagte SEC-metode er hverken velegnet til kontrol af produktets aggregation eller fyldestgørende valideret. I stedet for at fremlægge argumenter til støtte for den tidligere beskrevne SEC-metode har firmaet sammen med sin begrundelse for fornyet overvejelse forelagt nye oplysninger om indførelse af et modificeret SEC-system til bestemmelse af efungumabaggregater. Proceduren vedrørende anmodning om fornyet overvejelse må kun bygge på de faglige oplysninger, der forelå, da udvalget vedtog den oprindelige udtalelse. Selv hvis den ændrede metode skulle tages i betragtning, ville der tilbagestå en række uløste spørgsmål, dels hvad angår denne metode, dels kontrol af aggregater. Det kan derfor ikke konkluderes, at fremstillingsprocessen og kontrolmetoderne vil sikre tilstrækkelig kontrol af aggregatstørrelsen og dermed garantere en ensartet klinisk virkning af produktet. Efter vurdering af de kvalitetsmæssige oplysninger, som ansøgeren har indleveret sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse, fastholdes konklusionerne i CHMP's udtalelse fra 2006, og hovedindvendingen består. 2. Højt indhold af værtscelleprotein (HCP) Til kontrol af HCP i Mycograb er anvendt to assays. Med en gængs HCP ELISA-metode bestemmes proteiner i lysat fra E. coli ved hjælp af anti-e.coli polyklonalt antiserum. ELISA-metoden anvendes til frigivelseskontrol af det færdige produkt. Da det blev klart, at et bestemt HCP ikke detekteres af dette assay, udvikledes en anden metode til bestemmelse dette HCP. Skønt guidelines og monografier ikke indeholder nogen generel grænse for indholdet af værtscelleproteiner, er den foreslåede grænse for et bestemt HCP usædvanlig høj for et højtrenset monoklonalt antistof. Ud fra erfaringerne fra vurderingen af rekombinante proteiner, der er blevet godkendt til markedsføring, vides det, at det er teknisk muligt at nedsætte indholdet af sådanne urenheder til et lavere niveau. I forhold til disse lægemiddelpræparater som også omfatter rekombinante proteiner produceret i E. coli er det totale indhold af HCP i Mycograb langt højere. Det forhold, at det var nødvendigt med en anden HCP-bestemmelse for at bestemme et bestemt HCP, rejser tvivl om, hvorvidt den aktuelt anvendte ELISA er velegnet og i stand til at finde og kvantificere alle andre relevante HCP fra E. coli. Det giver anledning til betænkelighed, at andre HCP, som ikke detekteres af nogen af de to assaymetoder, kan bringe det samlede indhold af HCP i produktet op på et højere niveau. Høj koncentration af værtscelleproteiner i præparater af rekombinante proteiner rejser spørgsmålet om negative følger hvad angår immunogenicitet. Dette punkt giver anledning til særlig betænkelighed i tilfældet Mycograb, der indeholder 10 mg lægemiddelstof i hvert hætteglas. HCP-urenheden blev opdaget af inspektørerne ved en GMP-inspektion, der fandt sted sent i evalueringsprocessen. På grundlag af den fornyede gennemgang af tidligere forelagte data tilbagestår således, at efungumab kan have et højt indhold af et bestemt HCP.. Efter vurdering af de kvalitetsmæssige oplysninger, som ansøgeren har indleveret sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse, fastholdes konklusionerne i CHMP's udtalelse fra 2006, og hovedindvendingen består. 3. Kontrol af proteingenfoldning To aspekter af det genfoldede proteins struktur kræver behandling, nemlig kontrol af den sekundære struktur og kontrol af den foldede struktur. Der synes kun at foreligge begrænsede oplysninger om strukturen af efungumab. Kort før afslutningen af den indledende vurderingsprocedure (sidst i 2006) var ansøgeren ved at indføre en proceskontrolmetode til overvågning af udviklingen af den sekundære struktur af 3

4 efungumab i produktionen, dvs. at bruge den som proceskontrol. En af grundene til den negative udtalelse vedrørende Mycograb var, at der på daværende tidspunkt savnedes en validering af proceskontrolmetoden. Efter fornyet vurdering af grundlaget for den negative udtalelse fastholdes dette på baggrund af de oplysninger, der forelå på tidspunktet for CHMP's første udtalelse. Sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse har ansøgeren indsendt nye oplysninger med dokumentation for, at proceskontrolmetoden nu er blevet valideret i henhold til EU s/ich's retningslinjer. Proceduren vedrørende anmodning om fornyet overvejelse må kun bygge på de faglige oplysninger, der forelå, da udvalget vedtog den oprindelige udtalelse. Hvis valideringsoplysningerne skulle tages i betragtning, kunne metoden være godtaget som velegnet til proceskontrol vedrørende sekundær strukturdannelse (hvilket dog ikke er direkte påvist). Hen mod slutningen af den indledende vurderingsprocedure (i slutningen af 2006) foreslog ansøgeren rutinemæssig anvendelse af en CD-undersøgelse til frigivelseskontrol af lægemiddelstoffet. En af grundene til CHMP's negative udtalelse i 2006 var uegnetheden af den foreslåede CD-metode til frigivelseskontrol, idet metoden ikke var fuldt valideret. Efter fornyet gennemgang af oplysningerne fastholdes den negative udtalelse. I stedet for at dokumentere, at den tidligere beskrevne CD-metode er velegnet til batchfrigivelse, har firmaet forelagt en stærkt ændret version af CD-assayet sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse. Proceduren vedrørende anmodning om fornyet overvejelse må kun bygge på de faglige oplysninger, der forelå, da udvalget vedtog den oprindelige udtalelse. Hvis disse nye oplysninger skulle tages i betragtning, kunne denne nære UV-CD-metode godtages som metode til at skelne mellem ufoldede og foldede molekyler. En vurdering af metoden sammen med proceskontrollen kunne ophæve den væsentlige indvending om manglende egnede metoder til kontrol af genfoldningen. Efter gennemgang af de oplysninger, der forelå på tidspunktet for CHMP's udtalelse af 16. november 2006, giver ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse derfor ikke CHMP anledning til at ændre sin oprindelige udtalelse, der fastslog, at lægemidlets kvalitet ikke er tilfredsstillende kontrolleret hvad angår kontrollen med molekylets genfoldning. Begrundelse 2 for afslaget: Sikkerhedsprofilen for Mycograb er ikke fuldstændig karakteriseret på grund af usikkerheden omkring det patogenetiske grundlag for cytokinfrigivelsessyndromet, som ofte forekommer i forbindelse med anvendelse af Mycograb og kan give sig udslag i klinisk betydningsfulde bivirkninger, herunder svær hypertension. a) Cytokinfrigivelsessyndrom Vedrørende målingen af IL-6-koncentrationen i den kliniske undersøgelse konkluderer CHMP, at selv om IL-6 må antages at være et relevant proinflammatorisk cytokin, er bestemmelse af IL-6 alene ikke nødvendigvis tilstrækkelig til at karakterisere et potentielt cytokinfrigivelsessyndrom hos denne komplekse patientpopulation. Trods ansøgerens begrundelse anser CHMP undersøgelsen hos raske forsøgspersoner for at være et validt og vigtigt fingerpeg om, at administration af Mycograb måske under visse omstændigheder kan medføre cytokinfrigivelsessyndrom. Hvad angår den patogenetiske mekanisme af cytokinfrigivelsessyndromet anså CHMP stadig denne for uafklaret; det af ansøgeren foreslåede grundlag for forskellig udskillelse af forskellige cytokiner er ikke tilstrækkeligt velundersøgt og er fortsat ukendt. Cytokinfrigivelsessyndromet er et klinisk syndrom, der udløses af en række forskellige lægemidler. I den bekræftende undersøgelse med patienter med svær candida-sepsis blev 61 % af de patienter, der fik Mycograb, intuberet. Dette vanskeliggør påvisning af symptomer på cytokinfrigivelsessyndrom hos sådanne patienter og umuliggør dette for visse symptomers vedkommende, således kulderystelser, hovedpine og kvalme. Derfor kan incidensen af sådanne symptomer være undervurderet; den faktiske incidens af cytokinfrigivelse hos denne patientgruppe er ukendt og kan kun vurderes ved direkte bestemmelse af en lang række cytokiner. Desuden er symptomerne ved sepsis og cytokinfrigivelse ret 4

5 ensartede, hvilket gør det vanskeligt eller umuligt at identificere nyopståede symptomer på cytokinfrigivelsessyndrom. Den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler konkluderede, at klinisk diagnosticering af cytokinfrigivelsessyndromet hos den påtænkte population kan være vanskelig, og at heller ikke IL-6- niveauet gør det muligt at diagnosticere et cytokinfrigivelsessyndrom eller bestemme dets sværhedsgrad. Holdningen var imidlertid, at et cytokinfrigivelsessyndrom kan påvises, hvis det er klinisk manifest, og det på kort sigt kan behandles med kortikosteroider og antihistaminer. De mulige langsigtede konsekvenser kan ikke forudsiges. Idet CHMP tog hensyn til anbefalingerne fra den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler foruden vurderingsrapporten fra rapportørerne, konkluderede udvalget, at cytokinfrigivelsessyndromet kan håndteres hos denne særlige patientpopulation. Der vil dog være behov for flere data fra en kontrolleret undersøgelse med henblik på nærmere belysning af cytokinresponsen; Mycograb-gruppen og kontrolgruppen bør her afspejle brugen af andre produkter til behandling af candidiasis. b) Hypertension Ansøgeren fremsætter som hypotese, at den iagttagne hypertension blot er en reversering af hsp90- induceret hypotension gennem NO-syntese. Som helhed anses denne forklaring på de hypertensive episoder ikke for at være plausibel ud fra de forelagte oplysninger, der synes at vedrøre humant hsp90 frem for hsp90 fra candida. CHMP finder den iagttagne hypertension relevant på grund af fundene i den prækliniske undersøgelse i en prædiktiv dyremodel, brystkræftundersøgelsen og data fra forsøgene med raske forsøgspersoner. Det erkendes dog, at cytokinfrigivelsessyndromet i sin svære form er ledsaget af blodtryksfald, hvorfor denne hypertensive reaktion muligvis er uafhængig af cytokinfrigivelsen. Den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler konkluderede, at hypertension ud fra de foreliggende oplysninger ikke synes at være et større klinisk problem og kan håndteres ved passende sikkerhedsforanstaltninger under administration af produktet, f.eks. fornøden overvågning og forlænget administrationstid. Det understregedes dog, at tilstrækkeligheden af sådanne anbefalinger vedrørende administrationen bør bekræftes ved egentlige undersøgelsesdata. Idet CHMP tog hensyn både til anbefalingerne fra den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler og vurderingsrapporten fra rapportørerne, konkluderede udvalget, at der må tages hensyn til hypertension ved brug af Mycograb, og at der må gives klare anvisninger for blodtryksovervågning. Reduktion af infusionshastigheden kan være med til at mindske problemet, men dette kræver dokumentation. Begrundelse 3 for afslaget: Datasættet vedrørende sikkerheden er for begrænset til at bortvejre betænkelighederne omkring de kvalitetsmæssige aspekter. Væsentlige sikkerhedsmæssige betænkeligheder vedrørende Mycograb var cytokinfrigivelsessyndromet og hypertension, der begge synes at være håndterbare. Ansøgerens analyse, der alene vedrører behandling med aktivt præparat og opdeler en ukomplet population i syv dele efter den medicinbatch, de har fået fra, er ikke til hjælp ved udredning af de sikkerhedsmæssige spørgsmål; den tilsyneladende meget store variabilitet mellem batcherne er antagelig et artefakt forårsaget af, at det er et varierende og lille antal, der blev eksponeret for hver batch. 5

6 Størrelsen af sikkerhedsdatabasen giver anledning til betænkelighed. Den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler udtrykte behov for en dedikeret sikkerhedsundersøgelse til nærmere undersøgelse af specielt sikkerhedsspørgsmålene omkring cytokinfrigivelse og hypertension. Kontrolgruppen bør afspejle brugen af andre produkter til behandling af candidiasis. Idet CHMP tog anbefalingerne fra den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler og vurderingsrapporten fra rapportørerne i betragtning, konkluderede udvalget, at sikkerhedsdatabasens totale størrelse giver anledning til bekymring, og at der derfor også med henblik på nærmere undersøgelse af de beskrevne punkter bør foretages en sammenlignende sikkerhedsundersøgelse for at opbygge et tilstrækkeligt datasæt. I en sådan undersøgelse bør Mycograb desuden sammenlignes med de nuværende behandlingsmuligheder. Samlede konklusioner vedrørende benefit/risk-forhold Aspekter vedrørende kvalitet På grundlag af de oplysninger, der forelå på tidspunktet for CHMP's første udtalelse af 16. november 2006, giver ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse ikke anledning til ændring af CHMP's oprindelige udtalelse, hvori det hed, at produktets kvalitet ikke er tilfredsstillende kontrolleret med hensyn til aggregater, genfoldningen af molekylet og indholdet af værtscelleproteiner. Sammen med begrundelsen for fornyet overvejelse har ansøgeren fremlagt nye data. Selv hvis disse nye data blev taget i betragtning, ville de ikke ændre den oprindelige udtalelse, hvad angår aggregater og indholdet af værtscelleproteiner. Aggregation er ikke usædvanlig blandt biologisk aktive proteiner, herunder enkeltkædede antistoffragmenter (scfvs), og anses ikke i sig selv for et problem. Aggregater ville kunne accepteres, hvis de er velkontrollerede og velkarakteriserede, og produktionens overensstemmelsen er godtgjort.. Som følge heraf konkluderede CHMP, at der på baggrund af den begrænsede karakterisering af aggregater og ringe kontrol over batchernes ensartethed med hensyn til sådanne aggregater ikke er sikret ensartet klinisk virkning af produktet gennem de anvendte fremstillingsprocesser og kontrolmetoder. Overordnet anerkendes det, at Mycograb udgør en innovativ og klinisk lovende tilgang, men der udestår kvalitetsmæssige problemer, som i givet fald må løses på grund af deres potentielle betydning for virkningen og sikkerheden. Kliniske sikkerhedsaspekter CHMP konkluderede, at de sikkerhedsmæssige spørgsmål vedrørende cytokinfrigivelsessyndromet og hypertension er til at håndtere i klinisk praksis, skønt de ikke er fuldstændig afklaret. CHMP ophævede derfor de betænkeligheder, der blev nævnt i CHMP's udtalelse af november 2006 vedrørende cytokinfrigivelsessyndromet og hypertension. Der er imidlertid behov for yderligere undersøgelser af den potentielle virkning af den forlængede infusionstid for at mindske dels følgerne af cytokinfrigivelsessyndromet, dels hypertensionen. Den kliniske database findes dog at være for lille og bør suppleres med data fra en sammenlignende sikkerhedsundersøgelse. Benefit/risk-vurdering Som helhed støtter de fremlagte data den gavnlige kliniske virkning af Mycograb til indikationen invasiv candidiasis hos voksne, anvendt i kombination med amphotericin B eller en lipidformulering af amphotericin B. Hvad angår den iagttagne sikkerhedsprofil, er sikkerhedsproblemerne vedrørende cytokinfrigivelsessyndromet og hypertension til at håndtere i klinisk praksis. Der er imidlertid væsentlige uløste problemer vedrørende produktets kvalitet, navnlig på baggrund af den begrænsede karakterisering af aggregater og den ringe kontrol over batch-til-batch ensartetheden, hvad angår 6

7 aggregater. Ensartet klinisk virkning af produktet anses derfor ikke for at være sikret gennem den anvendte fremstillingsproces og kontrolmetoderne. Idet CHMP konstaterede, at Mycograb er et lægemiddel til sjældne sygdomme, fandt udvalget, at de nævnte kvalitetsspørgsmål i betragtning af den begrænsede sikkerhedsdatabase ikke giver mulighed for et positivt benefit/risk-forhold for Mycograb til den ansøgte indikation. CHMP's konklusion vedrørende benefit/risk-forholdet Efter gennemgang af ansøgerens begrundelse for fornyet overvejelse og drøftelserne på møderne i BWP og i den rådgivende gruppe vedrørende antiinfektiøse midler og mellem CHMP's medlemmer under den mundtlige redegørelse er det CHMP's opfattelse, at benefit/risk forholdet for Mycograb til den ansøgte indikation fortsat er negativt. Begrundelse for afslaget Den forelagte dokumentation giver ikke tilstrækkeligt grundlag for at slutte, at fremstillingsprocessen og kontrolmetoderne sikrer ensartet klinisk virkning af produktet. Specielt gælder dette følgende: Produktets kvalitet er ikke tilfredsstillende kontrolleret, hvad angår aggregater, genfoldningen af molekylet og indholdet af værtscelleproteiner. Datasættet vedrørende sikkerheden er for begrænset til at bortvejre betænkelighederne omkring de kvalitetsmæssige aspekter. 7