Danske. lægemiddelstandarder

Transkript

1 Danske lægemiddelstandarder 2004

2 Danske Lægemiddelstandarder 2004 Efter indstilling fra Farmakopénævnet fastsætter Lægemiddelstyrelsen herved, at Supplementsbind 4.6 (Suppl. 4.6) til den gældende 4. udgave af den Europæiske Farmakopé træder i kraft den 1. januar Supplementet omfatter såvel rettelser og tilføjelser til den generelle del af Ph.Eur. 4 th Ed. som en række nye og reviderede standarder for råvarer og lægemidler. Supplement 4.6 indeholder i alt 32 nye og 119 reviderede/korrigerede standarder for råvarer og lægemidler, desuden 2 titelændringer. Der er med DLS 2003 sket ændringer i afsnittet Lægemidlers kvalitet, Kontrol idet punktet vedrørende fravær af antistofinducerede fragmenter af fremmede reagenser (extraneous agents) er udgået. Det blev i DLS 2002 indført som krav, at der skulle udføres tests for fravær af antistof-inducerende fragmenter af fremmede agenser (extraneous agents) i veterinære immunologiske præparater. Da EU-Kommissionen imidlertid har anfægtet hjemlen for dette krav, fjernes kravet som værende generelt gældende. Kravet vil fortsat være gældende, hvor det er fastsat specifikt i forbindelse med udstedelse af markedsføringstilladelse. Med DLS 2004 er afsnittet Magistrelle lægemidlers kvalitet blevet gennemgribende opdateret for at blive tidssvarende. Med DLS 2004 er afsnittet lægemiddelstandarder omhandlende humant blod, opdateret, i det det er tilrettet 9. udgave af Europa Rådets Guide. DLS udkommer 3 gange årligt, i år med DLS 2004 den 1. januar, DLS den 1. april og DLS den 1. juli. DLS 2004 fremstår som et samlet supplement til DLS 2002, bestående af indholdet af DLS , DLS , DLS 2003, DLS og DLS med alle ændringer inkorporeret. På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside: kan desuden ses følgende gældende fortegnelser: Fortegnelse over standarder for råvarer; Fortegnelser over standardtermer for lægemiddelformer samt termer der kan benyttes til mærkning samt Fortegnelse over standarder for lægemidler. Udover de i DLS 2004 angivne ændringer henvises til DLS 2002 samt de ovenfor nævnte fortegnelser. Ikrafttræden sker i henhold til Lægemiddellovens 4 og 8. Meddelelse om ikrafttræden af Danske Lægemiddelstandarder indføres i Statstidende, jfr. Kongelig anordning nr. 742 af den 13. november Lægemiddelstyrelsen, den 15.december

3 INDHOLDSFORTEGNELSE Ændringer... 4 Nyoptaget... 4 Udgået... 5 Titelændring... 5 Ændret... 5 Nyoptaget - kumuleret liste... 9 Fortegnelse over love, bekendtgørelser m.m Lægemidlers kvalitet KONTROL Magistrelle lægemidlers kvalitet FREMSTILLING KONTROL OPBEVARING Analysemetoder Standarder for lægemidler HUMANT BLOD

4 Ændringer Nyoptaget Følgende standarder er nyoptagede i Danske Lægemiddelstandarder fra den 1. januar Alle standarder refererer til Ph. Eur. 4 th Ed., Supplement 4.6. Råvarer Acriflavinium monochloride Acriflaviniummonochlorid Atropine Atropin Azithromycin Azithromycin Belladonna leaf tincture, standardised Belladonnatinktur, standardiseret Belladonna folii tinctura normata Celiprolol hydrochloride Celiprololhydrochlorid Clarithromycin Clarithromycin Clazuril for veterinary use Clazuril til veterinær anvendelse Codergocrine mesilate Codergocrinmesilat Dimethylacetamide Dimethylacetamid Fluspirilene Fluspirilen Goldenrod, European Almindelig gyldenris Solidaginis virgaureae herba Hydroxypropylbetadex Hydroxyprolpylbetadex Loperamide oxide monohydrate Loperamidoxidmonohydrat Macrogol 15 hydroxystearate Macrogol 15 hydroxystearat Meglumine Meglumin Milk-thistle fruit Marietidselfrugt Silybi marianae fructus Perindopril tert-bytylamine Perindopril tert-butylamin Polysorbate 40 Polysorbat 40 Sodium polystyrene sulphonate Natriumpolystyrensulfonat Sodium stearate Natriumstearat Sorbitol, liquid, partially dehydrated Sorbitol, flydende, delvist dehydreret Sweet orange oil Appelsinolie Aurantii dulcis aetheroleum Tri-n-butyl phosphate Tri-n-butylphosphat Turpentine oil, Pinus pinaster type Fransk terpentinolie Terebinthinae aetheroleum ab pinum pinastrum Tylosin phosphate bulk solution for veterinary use Tylosinphosphatopløsning til veterinær anvendelse Lægemidler BCG for immunotherapy Calf coronavirus diarrhoea vaccine (inactivated) Calf rotavirus diarrhoea vaccine (inactivated) Flumazenil (N-[ 11 C]methyl) injection Influenza vaccine (surface antigen, inactivated, virosome) Myxomatosis vaccine (live) for rabbits Technetium [ 99m Tc] sestamibi injection BCG til immunoterapi Coronavirusdiarré vaccine til kalve (inaktiveret) Rotavirusdiarré vaccine til kalve (inaktiveret) Flumazenil (N-[ 11 C]methyl) injektionsvæske Influenzavaccine (overfladeantigen inaktiveret, virosom) Myxomatosisvaccine (levende) til kaniner Technetium [ 99m Tc] sestamibi injektionsvæske 4

5 Udgået Følgende standarder er udgået af DLS 2004 i forhold til DLS Råvarer Oxyphenbutazonum, Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS 2003) Corticotropin, Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS 2003) Fructose for injection, DLS 2002 (pr. DLS ) Lægemidler Lypressini solutio iniectabilis (Lypressin injection), Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS ) Immunoserum erysipelatis suillae (Swine erysipelas vaccine), Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS 2003) Natrii iodidi [ 125 I] solutio, Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS 2003) Human fibrinogen, iodnated [ 125 I], Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS 2003) Canine contagious hepatitis vaccine (live), freeze-dried, Ph.Eur. 4 th Ed. (pr. DLS ) Generelle monografier Tinctures (dækkes af monografien Extracts pr. DLS 2003). Titelændring Følgende standarder har ændret titel i DLS 2004, i forhold til DLS Tidligere titel Råvarer Fucus Streptokinase Gældende titel Kelp Streptokinase bulk solution Calcium chloride Calcium chloride dihydrate (pr. DLS 2003) Cefadroxil Cefadroxil monohydrate (pr. DLS ) Cefalexin Cefalexin monohydrate (pr. DLS 2003) Doxycycline Doxycycline monohydrate (pr. DLS ) Ferrous sulphate Ferrous sulphate heptahydrate (pr. DLS 2003) Hypericum St. John s wort (pr. DLS ) Immunosera for human use Immunosera for human use, animal (pr. DLS 2003) Omega-3-acid ethyl esters Omega-3-acid ethyl esters 90 (pr. DLS 2003) Oxytetracycline Oxytetracycline dihydrate (pr. DLS ) Sodium acetate Sodium acetate trihydrate (pr. DLS 2003) Zinc sulphate Zinc sulphate heptahydrate (pr. DLS 2003) Følgende standarder er ændret siden 1. april Ændret Ændret pr. DLS 2004 Ændret pr. DLS Ændret pr. DLS Råvarer Råvarer Råvarer Acacia Albendazole Aprotinin Acacia, spray-dried Alchemilla Aprotinin concentrated solution Acebutolol hydrochloride 4-Aminobenzoic acid Benzyl alcohol Adipic acid Amisulpride Bromhexine hydrochloride Alfadex Ammonium glycyrrhizate Carnauba wax Bitter-orange flower Bacitracin Castor oil, hydrogenated 5

6 Ændret pr. DLS 2004 Ændret pr. DLS Ændret pr. DLS Caffeine Bacitracin zinc Castor oil, virgin Caffeine monohydrate Beeswax, white Cefadroxil monohydrate Cefuroxime sodium Beeswax, yellow Cefazolin sodium Cetostearyl alcohol Benzylpenicillin potassium Chlortetracycline hydrochloride Cetostearyl alcohol (type A), emulsifying Benzylpenicillin sodium Cholesterol Cetostearyl alcohol (type B), emulsifying Bifonazole Cod-liver oil (type A) Cetyl alcohol Buflomedil hydrochloride Cod-liver oil (type B) Chlordiazepoxide Carisoprodol Colchicine Chlordiazepoxide hydrochloride Chloroquine phosphate Copovidone Chlorothiazide Dextromethorphan hydrobromide Crospovidone Ciprofloxacin Dextropropoxyphene hydrochloride Demeclocycline hydrochloride Ciprofloxacin hydrochloride Dimeticone Dexamethasone Citric acid, anhydrous Dosulepin hydrochloride Dextrin Citric acid monohydrate Econazole nitrate Diphenhydramine hydrochloride Colistin sulphate Etacrynic acid Disodium phosphate, anhydrous Diosmin Ethinylestradiol Doxycycline hyclate Dipyridamole Etilefrine hydrochloride Doxycycline monohydrate Dog rose Fibrin sealant kit Enalapril maleate Doxepin hydrochloride Flupentixol dihydrochloride Estradiol benzoate Ebastine Fluphenazine decanoate Estriol Eleutherococcus Fluphenazine enantate Ethosuximide Erythromycin Flurazepam monohydrochloride Ethylcellulose Eucalyptus oil Gelatin Framycetin sulphate Ferric chloride hexahydrate Gentamicin sulphate Glyceryl trinitrate solution Fibrin sealant kit Glibenclamide Hydroxyzine hydrochloride Fluocinolone acetonide Glucagon, human Isoconazole Gentian root Glycerol Ketoconazole Gentian tincture Glycerol (85 per cent) Mannitol Glucose, liquid Guaifenesin Metformin hydrochloride Glucose, liquid, spray-dried Heparins, low-molecular-mass Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) Gramicidin Human plasma for fractionation Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion 30 per cent Heparin calcium Ketotifen hydrogen fumarate Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:1) Heparin sodium Levothyroxine sodium Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:2) Hydrochlorothiazide Macrogols Naftidrofuryl hydrogen oxalate Ipecacuanha liquid extract, standardised Matricaria liquid extract Neomycin sulphate Ipecacuanha tincture, standardised Naphazoline hydrochloride Nonoxinol 9 Ipratropium bromide Naphazoline nitrate Noscapine Kelp Octyldodecanol Noscapine hydrochloride Ketoprofen Oleic acid Octoxinol 10 Lactitol monohydrate Parnaparin sodium Ondansetron hydrochloride dihydrate Lactose, anhydrous Pefloxacin mesilate dihydrate Oxfendazole for veterinary use Lactose monohydrate Polymyxin B sulphate Oxytetracycline dihydrate Loperamide hydrochloride Pravastatin sodium Oxytetracycline hydrochloride Matricaria flower Prednisolone Oxytocin Minocycline hydrochloride Roxithromycin Oxytocin bulk solution Nifedipine Salbutamol sulphate Paracetamol Nystatin Simeticone Pentoxyverine hydrogen citrate Olive oil, refined Sorbitan oleate Phenylbutazone Olive oil, virgin Sorbitan sesquioleate Potassium clavulanate Oregano Sorbitan trioleate Rifabutin Papaverine hydrochloride St. John s wort Roselle Peppermint oil Zolpidem tartrate Simvastatin Poloxamers Sodium alendronate Polysorbate 20 Sorbitol, liquid (crystallising) Polysorbate 60 Sorbitol, liquid (non-crystallising) Polysorbate 80 Tetracycline Propofol Tetracycline hydrochloride Ribwort plantain Tribenoside 6

7 Ændret pr. DLS 2004 Ændret pr. DLS Ændret pr. DLS Roxithromycin Trimethoprim Simeticone Sodium chloride Sorbitol Stearyl alcohol Stramonium leaf Streptokinase bulk solution DL-α-Tocopheryl hydrogen succinate RRR-α-Tocopheryl hydrogen succinate Tolu balsam Tramadol hydrochloride Triflusal Zinc acetate dihydrate Zopiclone Vincristine sulphate Warfarin sodium Warfarin sodium clathrate Water for injections Wheat-germ oil, refined Lægemidler Lægemidler Lægemidler Albumin solution, human Varicella vaccine (live) Porcine influenza vaccine (inactivated) Anthrax spore vaccine (live) for veterinary use Antithrombin III concentrate, human Bovine parainfluenza virus vaccine (live), freeze-dried Brucellosis vaccine (live), (Brucella melitentis Rev. 1 strain), freeze-dried, for veterinary use Canine adenovirus vaccine (inactivated) Canine parvovirosis vaccine (inactivated) Canine parvovirosis vaccine (live) Clostridium botulinum vaccine for veterinary use Clostridium chauvoei vaccine for veterinary use Clostridium novyi (type B) vaccine for veterinary use Clostridium perfringens vaccine for veterinary use Clostridium septicum vaccine for veterinary use Coagulation factor VII, human Coagulation factor VIII, human Coagulation factor IX, human Egg drop syndrome '76 (inactivated) Equine influenza vaccine (inactivated) Feline calicivirosis vaccine (inactivated) Feline calicivirosis vaccine (live), freezedried Feline infectious enteritis (feline panleucopenia) vaccine (inactivated) Feline infectious enteritis (feline panleucopenia) vaccine (live) Feline viral rhinotracheitis vaccine (inactivated) Fibrinogen, Human Furunculosis vaccine (inactivated, oiladjuvanted, injectable) for salmonids Immunoglobulin for intravenous administration, human anti-d Immunoglobulin for intravenous administration, human normal Immunoglobulin, human anti-d Immunoglobulin, human normal Infectious bovine rhinotracheitis vaccine (live), freeze-dried 7

8 Ændret pr. DLS 2004 Ændret pr. DLS Ændret pr. DLS Neonatal piglet colibacillosis vaccine (inactivated) Neonatal ruminant colibacillosis vaccine (inactivated) Plasma (pooled and treated for virus inactivation), human Porcine actinobacillosis vaccine (inactivated) Porcine progressive atrophic rhinitis vaccine (inactivated) Prothrombin complex, human Rabies vaccine (inactivated) for veterinary use Sodium iodide [ 131 I] solution Swine erysipelas vaccine (inactivated) Tetanus vaccine for veterinary use Thallous [ 201 Tl] chloride injection 8

9 Nyoptaget - kumuleret liste Følgende standarder er optaget i DLS 2004 (Ph.Eur 4 th Ed. suppl.4.1, 4.2, , 4.5 og 4.6), i forhold til DLS 2002 (Ph.Eur 4 th Ed.) Råvarer 4-Aminobenzoic acid 4-Aminobenzoesyre Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Acriflavinium monochloride Acriflaviniummonochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Air, synthetic medicinal Luft, syntetisk medicinsk Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Almagate Almagat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ammonium glycyrrhizate Ammoniumglycyrrhizat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Articaine hydrochloride Articainhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Atropine Atropin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Azithromycin Azithromycin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Basic butylated methacrylate copolymer Butyleret methacrylatcopolymer Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Belladonna leaf tincture, standardised Belladonnatinktur, standardiseret Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Bitter-fennel fruit oil Bitter-fennikelolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Black horehound Tandbægerurt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Butcher's broom Musetornrhizom Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Capsicum Cayennepeber Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Carteolol hydrochloride Carteololhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Carvedilol Carvedilol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Cefapirin sodium Cefapirinnatrium Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Celiprolol hydrochloride Celiprololhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Cineole Cineol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Cinnamon tincture Ceylonkanel tinktur Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Clarithromycin Clarithromycin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Clary sage oil Muskatellersalvieolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Clazuril for veterinary use Clazuril til veterinær anvendelse Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Clindamycin hydrochloride Clindamycinhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Clobazam Clobazam Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Coagulation factor XI, human Koagulationfaktor XI, human Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Codergocrine mesilate Codergocrinmesilat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Colophony Kolofonium Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Cresol, crude Cresol, rå Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Diclazuril for veterinary use Diclazuril til veterinær anvendelse Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Dihydrocodein hydrogen tartrate Dihydrocodeinhydrogentartrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Dimethylacetamide Dimethylacetamid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Ebastine Ebastin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Econazole Econazol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Enilconazole for veterinary use Enilconazol til veterinær anvendelse Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Equisetum stem Padderok Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Erythritol Erythritol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Fish oil, rich in omega-3-acids Fiskeolie, rig på omega-3-syrer Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Flubendazole Flubendazol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Fluspirilene Fluspirilen Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Fluticasone propionate Fluticasonpropionat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Glucagon, human Glucagon, human Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Goldenrod, European Almindelig gyldenris Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Goserelin Goserelin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Hawthorn leaf and flower dry extract Hvidtjørn blad og blomst tørekstrakt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Hydroxypropylbetadex Hydroxyprolpylbetadex Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Ioxaglic acid Ioxaglicinsyre Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ipecacuanha liquid extract Ipecacuanha flydende ekstrakt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.2 Josamycin Josamycin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Josamycin propionate Josamycinpropionat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Juniper oil Enebærolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Knotgrass Vej-pileurt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Levomethadone hydrochloride Levomethadonhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Linseed oil, virgin Linolie, jomfru Ph. Eur. 4th Ed. Suppl

10 Loperamide oxide monohydrate Loperamidoxidmonohydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Macrogol 15 hydroxystearate Macrogol 15 hydroxystearat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Macrogol 20 glycerol monostearate Macrogol 20 glycerolmonostearat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Magnesium acetate tetrahydrate Magnesiumacetattetrahydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Mastic Mastiks Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Matricaria oil Kamilleolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Meadowsweet Mjødurt, almindelig Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Meglumine Meglumin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Mesalazine Mesalazin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl N-Methylpyrrolidone N-Methylpyrrolidon Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Milk-thistle fruit Marietidselfrugt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Mint oil, partly dementholised Mynteolie, delvist dementholiseret Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Motherwort Hjertespand Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Moxonidine Moxonidin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Nadolol Nadolol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Nicergoline Nicergolin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Nicotine resinate Nicotinresinat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Nifuroxazide Nifuroxazid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Nitrogen, low-oxygen Nitrogen, lav-oxygen Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Omega-3-acid ethyl esters 60 Omega-3-syreethylestre 60 Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ondansetron hydrochloride dihydrate Ondansetronhydrochloriddihydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Opium, prepared Opium, standardiseret Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Oregano Oregano Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Oxaliplatin Oxaliplatin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Palmitic acid Palmitinsyre Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Paraffin, white soft Paraffin, hvid blød Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Paroxetine hydrochloride hemihydrate Paroxetinhydrochloridhemihydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Perindopril tert-bytylamine Perindopril tert-butylamin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Phenylmercuric acetate Phenylmercuriacetat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Phytosterol Phytosterol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Pipemidic acid trihydrate Pipemidinsyretrihydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Piracetam Piracetam Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Polysorbate 40 Polysorbat 40 Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Potassium clavulanate, diluted Kaliumclavulanat, fortyndet Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Potassium hydrogen tartrate Kaliumhydrogentartrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Potassium perchlorate Kaliumperchlorat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Potassium sodium tartrate tetrahydrate Kaliumnatriumtartrattetrahydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Pravastin sodium Pravastinnatrium Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Proguanil hydrochloride Proguanilhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Propanol Propanol Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Pygeum africanum bark Afrikansk blommebark Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Red poppy petals Kornvalmueblomst Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Rhatany tincture Ratanjetinktur Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ribwort plantain Lancetvejbredblad Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Rifabutin Rifabutin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Rilmenidine dihydrogen phosphate Rilmenidindihydrogenphosphat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Rosemary oil Rosmarinolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Rutoside trihydrate Rutosidtrihydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Sage tincture Salvietinktur Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Saw palmetto fruit Savpalmefrugt Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Sodium glycerophosphate, hydrated Natriumglycerophosphat, hydreret Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Sodium polystyrene sulphonate Natriumpolystyrensulfonat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Sodium propionate Natriumpropionat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Sodium stearate Natriumstearat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Sorbitan sesquioleate Sorbitansesquioleat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Sorbitol, liquid, partially dehydrated Sorbitol, flydende, delvist dehydreret Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Squalane Squalan Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.4 Sweet orange oil Appelsinolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Tea tree oil Tetræolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Thioridazine Thioridazin Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Tianeptine sodium Tianeptinnatrium Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Tolfenamic acid Tolfenamsyre Ph. Eur. 4th Ed. Suppl

11 Tramadol hydrochloride Tramadolhydrochlorid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Tramazoline hydrochloride monohydrate Tramazolinhydrochloridmonohydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Tribenoside Tribenosid Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Tri-n-butyl phosphate Tri-n-butylphosphat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Turpentine oil, Pinus pinaster type Fransk terpentinolie Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Tylosin phosphate bulk solution for veterinary use Tylosinphosphatopløsning til veterinær anvendelse Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Wild thyme Smalbladet timian Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Zinc sulphate hexahydrate Zinksulfathexahydrat Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Lægemidler BCG for immunotherapy BCG til immunoterapi Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Bovine viral diarrhoea vaccine (inactivated) Bovin virus diarrévaccine (inactivated) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Calf coronavirus diarrhoea vaccine Coronavirusdiarré vaccine til kalve (inaktiveret) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 (inactivated) Calf rotavirus diarrhoea vaccine (inactivated) Rotavirusdiarré vaccine til kalve (inaktiveret) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Canine adenovirus vaccine (live) Adenovirus vaccine til hunde (levende) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Canine parainfluenza virus vaccine (live) Parainfluenza virusvaccine til hund (levende) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Diphtheria, tetanus and hepatitis B (rdna) vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus and pertussis (acellular, component) vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component) and haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component) and hepatitis B (rdna) vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component) and poliomyelitis (inactivated) vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), poliomyelitis (inactivated) and haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis and poliomyelitis (inactivated) vaccine (adsorbed) Diphtheria, tetanus, pertussis, poliomyelitis (inactivated) and haemophilus type b conjugate vaccine (adsorbed) Difteri-tetanus-hepatitis B (rdna) vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste (acellulær, komponent) vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste (acellulær, komponent) og haemophilus influenza type b konjugeret vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste (acellulær, komponent) og hepatitis B (rdna) vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste (acellulær, komponent) og polio (inaktiveret) vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste (acellulær, komponent), polio (inaktiveret) og haemophilus influenza type b konjugeret vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste-polio (inaktiveret) vaccine (adsorberet) Difteri-tetanus-kighoste-polio (inaktiveret) og haemophilus influenza type b konjugeret vaccine (adsorberet) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Flumazenil (N-[ 11 C]methyl) injection Flumazenil (N-[ 11 C]methyl) injektionsvæske Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Hepatitis A vaccine (inactivated, virosome) Hepatitis A vaccine (inaktiveret, virosom) Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Influenza vaccine (surface antigen, inactivated, virosome) Influenzavaccine (overfladeantigen inaktiveret, virosom) Iodinated [ 125 I] human albumin injection Ioderet [ 125 I] humant albumin injektionsvæske Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Myxomatosis vaccine (live) for rabbits Myxomatosisvaccine (levende) til kaniner Ph. Eur. 4th Ed. Suppl. 4.6 Raclopride ([ 11 C]methoxy) injection Racloprid ([ 11 C]methoxy) injektionsvæske Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Sodium acetate ([1-11 C]) injection Natriumacetat ([1-11 C]) injektionsvæske Ph. Eur. 4th Ed. Suppl Technetium ( 99m Tc) exametazime injection Technetium ( 99m Tc) exametazim Ph. Eur. 4th Ed. Suppl injektionsvæske Technetium [ 99m Tc] sestamibi injection Technetium [ 99m Tc] sestamibi injektionsvæske Ph. Eur. 4th Ed. Suppl

12 Fortegnelse over love, bekendtgørelser m.m. Pr. 1. juli 2003 Der er i Danske Lægemiddelstandarder henvist til de med * mærkede love, bekendtgørelser og lignende. Lægemiddelloven{XE "Lægemiddelloven"} Lovbekendtgørelse nr. 656 af 28. juli 1995 om lægemidler, som ændret ved 2 i lov nr af 27. december 1996, lov nr af 23. december 1998, 1 i lov nr. 493 af 7. juni 2001, lov nr. 255 af 8. maj 2002, lov nr. 297 af 15. maj 2002, lov nr. 966 af 4. december 2002, lov nr af 17. december 2002 og lov nr. 382 af 28. maj 2003 *. Lov nr. 465 af 10. juni 1997 om fremskaffelse og anvendelse af humant blod og blodprodukter til lægemiddelformål m.v. som ændret senest ved lov nr. 494 af 7. juni Følgende lov skal erstatte ovenstående lov nr. 465 senest 1. januar 2004, men er endnu ikke trådt i kraft: Lov nr 376 af 6. juni 2002 om fremskaffelse af humant blod til lægemiddelformål m.v. (blodforsyningsloven). Kongelig anordning Anordning nr. 742 af 13. november 1987 om, at standarder for lægemidlers kvalitet og for fremstilling, kontrol og lagerhold af lægemidler ikke indføres i Lovtidende *. Bekendtgørelser{ XE "Bekendtgørelser" } Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 264 af 4. april 1997 om god fremstillingspraksis (GMP) og god distributionspraksis (GDP) for lægemidler *. Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 611 af 2. juni 1997 om lægemidlers kvalitet. Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr. 165 af 13. marts 1995 om markedsføringstilladelse til lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr 1049 af 6. december 1999, bekendtgørelse nr. 74 af 31. januar 2000 samt bekendtgørelse nr. 152 af 6. marts Miljøministeriets bekendtgørelse nr. 329 af 16. maj 2002 om klassificering, emballering, mærkning, salg og opbevaring af kemiske stoffer og produkter *. Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 7 af 08/01/2002 om mærkning af lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr. 5 af 6. januar Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr. 129 af 20. februar 1995 om forbrugerpakninger af magistrelle lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr af 15. december Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 589 af 23. juni 2000 om fremstilling og forhandling m.v. af foderlægemidler til fisk m.m., som ændret ved bekendtgørelse nr. 152 af 7. marts Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 588 af 23. juni 2000 om fremstilling og forhandling m.v. af foderlægemidler til dyr, som ændret ved bekendtgørelse nr. 153 af 7. marts

13 Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr af 15. december 1992 om radioaktive lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr af 23. december 1993, bekendtgørelse nr. 733 af 10. august 1994 og bekendtgørelse nr. 48 af 17. januar Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr af 15. december 1992 om indkøb og håndtering af radioaktive lægemidler på sygehuse, laboratorier m.v. Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 791 af 29. august 1996 om aromaer m.m., der må anvendes til levnedsmidler, som ændret ved Fødevareministeriets bekendtgørelse nr. 744 af 9. august 2000 og bekendtgørelse nr af 13. december 2002 *. Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 790 af 21. september 1992 om naturlægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr. 573 af 5. juli Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 567 af 18. juni 1996 om vitamin- og mineralpræparater mv.. Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 632 af 5. juli 1994 om homøopatiske lægemidler, som ændret ved bekendtgørelse nr af 15. december 1994, bekendtgørelse nr. 199 af 24. marts 1995, bekendtgørelse nr. 956 af 8. december 1995, bekendtgørelse nr. 855 af 14. november 1997 og bekendtgørelse nr af 13. december Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 961 af 26. oktober 2000 om varenumre til lægemidler. Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 837 af 11. november 1997 om humant blod og blodprodukter til lægemiddelformål, som ændret ved bekendtgørelse nr. 465 af 24. februar 1999 og bekendtgørelse nr. 35 af 21. januar Sundhedsstyrelsens bekendtgørelse nr. 882 af 2. oktober 1996 om gasser til medicinsk brug. Sundhedsministeriets bekendtgørelse nr. 105 af 27. februar 2002 om medicinsk udstyr. Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 189 af 19. marts 2001 om god laboratoriepraksis (GLP) for lægemidler. Cirkulærer{XE "Cirkulærer"} Sundhedsstyrelsens cirkulære af 18. september 1997 om undersøgelse af bloddonorer for antistof mod HTLV I/II, med tilhørende vejledning af 18. september Sundhedsstyrelsens cirkulære nr. 167 af 12. september 1994 om undersøgelse af donorblod for antistof mod human immundefekt virus type 1 og type 2 (anti-hiv-1/-2), med tilhørende vejledning nr. 168 af 12. september 1994 *. Sundhedsministeriets cirkulære nr. 14 af 29. januar 1998 om regulativ for Lægemiddelstyrelsens eksportregister for lægemidler m.v. Lægemiddelstyrelsens cirkulære nr. 23 af 8. marts 2001 om inspektion og verfikation af god laboratoriepraksis for lægemidler. Andre bestemmelser m.v. Gældende fortegnelse over godkendte tilsætningsstoffer til fødevarer (Positivlisten), Fødevaredirektoratet *. Sundhedsstyrelsens vejledning nr. 91 af 7. juni 1993 om mærkning af og indlægssedler til lægemidler optaget i Sundhedsstyrelsens specialitetsregister. 13

14 Lægemiddelstyrelsens vejledning af 1. maj 2002 til ompakning, ometikettering eller tillægsetikettering af færdigvarepakninger Lægemiddelstyrelsens vejledning nr. 67 af 9. juli 2002 vedrørende ansøgning om ændringer (variationer) af nationale og gensidig anerkendte (mrp) markedsføringstilladelser for lægemidler. Sundhedsstyrelsens regler af 29. december 1982 for undersøgelse af donorblod for syfilis og hepatitis B *. Sundhedsstyrelsens vejledning af 3. maj 1991 om undersøgelse af bloddonorer for antistof mod hepatitis C*. Sundhedsstyrelsens meddelelse af 2. februar 1981 om mærkning af radioaktive lægemidler. Lægemiddelstyrelsens vejledning nr. 157 af 20. oktober 1999 om markedsføringstilladelse til vitamin- og mineralpræparater m.v. Lægemiddelstyrelsens vejledning af 11. april 2001 om markedsføringstilladelse til naturlægemidler. Sundhedsstyrelsens vejledning af 15. november 1994 om registrering af homøopatiske lægemidler. Sundhedsstyrelsens forholdsregler af 17. december 1991 mod overførsel af leishmaniasis-smitte fra bloddonorer. Lægemiddelstyrelsens vejledning nr. 19 af 25. februar 1999 om Lægemiddelstyrelsens eksportregister. EU-direktiver{XE "Direktiver"} m.v. {XE "Vejledninger"}{XE "Guidelines"} Der henvises til gældende forordninger, direktiver, vejledninger og guidelines udsendt af EUkommissionen indeholdt i The Rules governing Medicinal Products in the European Union: Volume 1: Pharmaceutical legislation: Medicinal products for human use. Volume 2A: Notice to applicants: Medicinal products for human use: Procedures for marketing authorisation. Volume 2B: Medicinal products for human use: Presentation and content of the dossier. Volume 2C: Medicinal products for human use: Regulatory Guidelines Volume 3A: Guidelines: Medicinal products for human use: Quality and Biotechnology. Volume 3B: Guidelines: Medicinal products for human use: Safety, environment and information. Volume 3C: Guidelines: Medicinal products for human use: Efficacy. Volume 4: Good Manufacturing Practices: Medicinal products for human and veterinary use. Volume 5: Pharmaceutical legislation: Veterinary medicinal products. Volume 6A: Notice to Applicants - Veterinary medicinal products: Procedures for marketing authorisation. Volume 6B: Notice to Applicants - Veterinary medicinal products: Presentation and content of the dossier. 14

15 Volume 6C: Notice to Applicants - Veterinary medicinal products: Regulatory Guidelines. Volume 7A: Guidelines - Veterinary medicinal products: General, efficacy, environmental risk assessment. Volume 7B: Guidelines - Veterinary medicinal products: Immonologicals, quality. Volume 8: Establishment by the European Community of maximum residue limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin. I øvrigt henvises til linket hvor ovenstående løbende opdateres. 15

16 Lægemidlers kvalitet KONTROL Lægemiddelstof Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et lægemiddel må på fremstillingstidspunktet sædvanligvis højst afvige 5% fra det deklarerede. På grundlag af holdbarhedsundersøgelser vil en større afvigelse, sædvanligvis indtil 10% for den nedre grænse, som følge af nedbrydning inden for opbevaringstiden kunne godkendes. Faktisk indhold Det gennemsnitlige indhold af lægemidlet i forbrugerpakningen skal være tilstrækkeligt til, at det deklarerede indhold (antal, masse eller volumen) kan udtages under anvendelse af sædvanlig teknik. Mikrobiel renhed Ved udførelse af prøven»sterility«i Ph. Eur. 4th Ed., skal der tages hensyn til, om der i lægemidlet kan forekomme mikroorganismer, som udviser forsinket fremvækst. I bekræftende fald skal der anvendes en længere inkubationstid end 7 dage. Dosisvariation Kvalitetskrav vedrørende dosisvariation,»uniformity of content of singledose preparations«i Ph. Eur. 4th Ed., , gælder ikke multivitamin- og mineralpræparater. 16

17 Magistrelle lægemidlers kvalitet{xe "fremstilling\:magistrelle lægemidler"}{xe "magistrelle lægemidler\:fremstilling"} Lægemidler, der fremstilles på apotek eller sygehusapotek til den enkelte patient under angivelse af deklaration og uden anden form for navneangivelse (jfr. 11, stk. 3 i Lov om lægemidler), betegnes magistrelle lægemidler. De skal produceres, kontrolleres og lagerholdes i overensstemmelse med de for lægemidler i øvrigt gældende standarder i Den Europæiske Farmakopé og Danske Lægemiddelstandarder samt Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelser, dog med de tilpasninger, der fremgår af de i nærværende kapitel optagne bestemmelser vedrørende magistrelle lægemidlers kvalitet. Magistrelle lægemidler må ikke forhandles, når de kan erstattes af lægemidler, for hvilke der er udstedt markedsføringstilladelse. Hvis Lægemiddelstyrelsen af sikkerhedsmæssige grunde har afslået at udstede markedsføringstilladelse, har inddraget eller suspenderet markedsføringstilladelsen til et lægemiddel, må der ikke fremstilles og forhandles et magistrelt lægemiddel med samme aktive indholdsstoffer (jfr. 13 stk. 2 og 3 i Lov om apoteksvirksomhed). Bestemmelserne i nærværende kapitel finder desuden anvendelse på fremstilling på apoteker og sygehusapoteker af lægemidler ved sammenblanding af farmaceutiske specialiteter, magistrelle lægemidler eller lægemidler på særlig tilladelse (jfr. 25, stk. 2 i Lov om lægemidler), og færdigkonfektionering af farmaceutiske specialiteter, herunder f.eks. opløsning eller dispergering af tørstofpræparater i egnet solvens og påfyldning af farmaceutiske specialiteter i en for anvendelsen egnet primæremballage. FREMSTILLING Magistrelle lægemidler skal fremstilles under forhold og betingelser, der efterlever reglerne i Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 264 af 4. april 1997 om god fremstillingspraksis (GMP) og god distributionspraksis (GDP) for lægemidler. Råvarer{XE "Råvarer\:magistrelle lægemidler"} Råvarer til fremstilling af magistrelle lægemidler skal anvendes i en renhed og med tekniske egenskaber, der er egnet for det givne formål. Det er apotekets eller sygehusapotekets ansvar at sikre sig, at råvarernes kvalitet lever op til dagens standard. Som grundlag for kvalitetsbedømmelsen anvendes monografien i Den Europæiske Farmakopé eller, hvis en sådan ikke findes, en monografi i en anden gældende farmakopé (en national farmakopé eller The United States Pharmacopoeia/National Formulary) eller i en tidligere dansk eller udenlandsk farmakopé. Hvis der ikke findes en monografi for råvaren, skal der foretages en kvalitetsbedømmelse baseret på principperne i den gældende udgave af Den Europæiske Farmakopé. Apoteket eller sygehusapoteket skal i eget laboratorium analysere råvarerne eller have en kontrakt med et analyselaboratorium om at foretage kontrol af de råvarer, der skal anvendes til fremstilling af det magistrelle lægemiddel. Omfanget af kontrollen er beskrevet i de gældende GMP-regler. Ved fremstilling af et magistrelt lægemiddel skal der desuden tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om råvarernes uforligelighed, tekniske egenskaber og retningslinier for deres varmebehandling samt andre forhold af betydning for deres anvendelse, som er relevante for det pågældende lægemiddel. Der skal også tages hensyn til de tilgængelige oplysninger om fremstillingsmåden for tilsvarende lægemidler. Kilder for oplysninger om råvarer og lægemiddelfremstilling er bl.a. Den Europæiske Farmakopé, herunder den generelle monografi Substances for pharmaceutical use, præparatmonografier i bl.a. British Pharmacopoeia og United States Pharmacopoeia/National Formulary, tidligere officielle monografisamlinger samt værker som The Pharmaceutical Codex (The Pharmaceutical Press, 17

18 London) og Martindale: The Extra Pharmacopoeia (The Pharmaceutical Press, London). Også elektroniske medier som f.eks. Micromedex kan være en mulig kilde til information. Ordineres et magistrelt lægemiddel under anvendelse af navnet på en farmaceutisk specialitet, men i en afvigende styrke, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af samme lægemiddelstof og den samme relation mellem specialitetens styrkeangivelse og indgående mængde lægemiddelstof. I den udstrækning, det er muligt, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles under anvendelse af det/de samme hjælpestoffer, som er anvendt i den farmaceutiske specialitet. Ordineres et magistrelt lægemiddel under angivelse af navnet på et lægemiddel, der er beskrevet i en tidligere gældende monografisamling eller i en udenlandsk monografisamling, skal det magistrelle lægemiddel fremstilles i overensstemmelse med forskriften i den pågældende monografisamling. Ordineres et magistrelt lægemiddel fremstillet uden tilsætning af konserveringsstof skal der ses bort fra eventuelle bestemmelser om konservering i den tilhørende lægemiddelformstandard. Ved fremstilling af magistrelle lægemidler bør der anvendes almindeligt anvendte hjælpestoffer. Visse magistrelle lægemidler skal, som det fremgår af de efterfølgende tillæg til lægemiddelformstandarder, fortrinsvist fremstilles under anvendelse af bestemte hjælpestoffer eller mellemprodukter. Magistrelle lægemidler, der er ordineret som opløsninger i vand, sprit eller olie, skal fremstilles som opløsninger i henholdsvis renset vand, ethanol 96% eller jordnødolie. Mellemprodukter{XE "Mellemprodukter\:magistrelle lægemidler"} Det er ved fremstillingen af magistrelle lægemidler tilladt at anvende mellemprodukter, når den tilsigtede virkning af lægemidlerne ikke påvirkes heraf. Ordineres et mellemprodukt som lægemiddel, skal det håndteres i overensstemmelse med den relevante lægemiddelformstandard og benævnes med den relevante standardterm. Dekokt{XE "Dekokt"} Mellemprodukter, der er drogeudtræk fremstillet ved overhældning af drogen med vand og påfølgende opvarmning i vandbad, betegnes dekokter. Sædvanligvis fremstilles af 1 del droge 10 dele dekokt. Dekokter må ikke opbevares. Diluendum{XE "Diluendum"} Mellemprodukter, der er stamopløsninger af råvarer eller flydende drogeudtræk af angiven styrke, betegnes diluenda. Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et diluendum må højst afvige 5% fra det tilstræbte. Infus{XE "Infus"} Mellemprodukter, der er drogeudtræk, fremstillet ved overhældning af drogen med kogende vand og påfølgende henstand, betegnes infuser. Sædvanligvis fremstilles af 1 del droge 10 dele infus. Infuser må ikke opbevares. Trituration{XE "Trituration"} Mellemprodukter, der er udrivninger af et eller flere lægemiddelstoffer med faste, flydende eller salveagtige hjælpestoffer, betegnes triturationer. Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i en trituration må højst afvige 5% fra det tilstræbte. Isotoniske vandige opløsninger{xe "Isotoni\:vandige opløsninger"} 18

19 Vandige opløsninger, der har samme osmotiske tryk som blod, tåre- og vævsvæskerne, betegnes isoosmotiske. En 0,9% natriumchloridopløsning, en 1,6% kaliumnitratopløsning og en 3,9% natriumsulfatdecahydratopløsning er isoosmotiske og har en frysepunktssænkning på 0,52 o C. En isoosmotisk opløsning er isotonisk med blod, tåre- og vævsvæskerne, med mindre det opløste stofs molekyler er i stand til at passere over den aktuelle biologiske barriere. Vandige opløsninger kan sædvanligvis gøres isotoniske ved at tilsætte natriumchlorid i en sådan mængde, at opløsningens frysepunktssænkning bliver 0,52 o C. Hvis natriumchlorid bevirker udfældning, kan som isotonigivende stof anvendes f.eks. glycerol, kaliumnitrat (især øjendråber og øjenbadevande) eller natriumsulfatdecahydrat. For magistrelle øjendråber og øjenbadevande er det sædvanligvis ikke nødvendigt at korrigere for den isotoniændring, som det konserverende stof medfører. Beregning af den isotonigivende mængde stof kan ske ved hjælp af tallene i nedenstående tabel. Hvis lægemiddelstoffet ikke er optaget i tabellen, kan stoffets natriumchloridækvivalent, d.v.s. det antal gram natriumchlorid, som 1 g af det pågældende stof erstatter i osmotisk henseende, beregnes som beskrevet i det efterfølgende afsnit. Den beregnede værdi skal efterprøves eksperimentelt ved måling af opløsningens frysepunktsænkning som beskrevet i Ph.Eur Osmolality. Isotonitabel{XE "Isotoni\:tabel"} I kolonne I er angivet det antal g natriumchlorid, som 1 g af det pågældende stof erstatter i osmotisk henseende. Ved hjælp af disse værdier beregnes, hvor mange g natriumchlorid som må tilsættes, for at en opløsning skal blive isotonisk (svarer til 0,9% natriumchloridopløsning). Eksempel: Pethidininjektionsvæske 2% 20 ml. 20 ml isotonisk natriumchloridopløsning svarer til 0,180 g NaCl 0,4 g pethidinhydrochlorid svarer til 0,4 0,19 = 0,076 g NaCl Der må tilsættes 0,180-0,076 = 0,104 g NaCl I kolonne II er angivet det antal g vand, som 1 g af det pågældende stof må opløses i for at give en isotonisk opløsning. Lægemidlet indstilles på ønsket styrke ved yderligere tilsætning af isotonisk væske. Til injektionsvæsker anvendes sædvanligvis 0,9% natriumchloridopløsning som fortyndingsmiddel. Eksempel: Cocainøjendråber 1% 10 g. Øjendråberne skal indeholde 0,1 g cocainhydrochlorid, 0,1 15 = 1,5 g sterilt vand, konserveringsmiddel samt steril 0,9% natriumchloridopløsning til en samlet vægt af 10 g. Ascorbinsyre 0,18 19 Adrenalintartrat 0,16 17 Alun 0,15 16 Aminoacridinumchlorid 0,17 18 Ammoniumchlorid 1, Amobarbitalnatrium 0,25 27 Amphetaminsulfat 0,21 22 Antazolinhydrochlorid 0,22 23 Apomorphinhydrochlorid 0,14 15 Atropinsulfat 0,10 10 Bacitracin 0-5% 0,04 3 Barbitalnatrium 0,29 31 Benzalkoniumchlorid 0,03 3 Benzylalkohol 0,16 17 Benzylpenicillinnatrium 0,16 17 Borax 0-1,0% 0,43 47 I II I II Borax over 1,0% 0,36 39 Borsyre 0, Calciumchloridhexahydrat 0,36 39 Calciumgluconat 0,14 15 Calciumlactatpentahydrat 0,21 22 Calciumlevulat 0,26 28 Calciumpantothenat 0,17 18 Carbachol 0,33 36 Cetrimid 0-5,0% 0,08 8 Chinidinsulfat 0,10 10 Chininhydrochlorid 0,12 12 Chloramin 0,22 23 Chloramphenicol 0,10 10 Chlorhexidinacetat 0,18 2 ) 19 Chlorobutanolhemihydrat 0,24 26 Chlorpromazinhydro- chlorid

20 0-2,0% 0,08 8 Chlorpromazinhydro- chlorid 2,1-4,0% 0,05 5 Chlorpromazinhydro- Chlorid 4,1-5,0% 0,03 2 Cholinhydrogentartrat 0,23 25 Cinchocainhydrochlorid 0-3,0% 0,12 12 Cinchocainhydrochlorid 3,1-5,0% 0,08 8 Cinchocainhydrochlorid 5,1-8,0% 0,06 6 Citronsyremonohydrat 0,16 17 Cobaltochlorid 0,36 39 Cocainhydrochlorid 0,14 15 Codeinhydrochlorid 0,15 16 Codeinphosphatsesqui-hydrat 0,12 12 Coffein 0,08 8 Coffeinnatriumbenzoat 0,24 26 Cuprisulfat 0-4% 0,15 16 Cuprisulfat over 4,0% 0,13 13 Dexpanthenol 0,17 18 Dihydrostreptomycin-sulfat 0,05 5 Dinatriumphosphat- dihydrat 0,40 43 Diphenhydramin- hydrochlorid 0-2,0% 0,24 26 Diphenhydramin- hydrochlorid 2,1-4,0% 0,19 20 Diphenhydramin- hydrochlorid over 4,0% 0,17 18 Diprophyllin 0-5,0% 0,09 9 Diprophyllin over 5,0% 0,08 8 Ephedrinhydrochlorid 0,28 30 Ergometrinmaleat 0,12 12 Ergotamintartrat 0,07 7 Ethylendiaminhydrat 0,44 48 Ethylmorphin-hydrochlorid 0,15 16 Euflavin 0-3,0% 0,09 9 Ferrolactat 0,21 22 Fluoresceinnatrium 0,28 30 Fructose 0,18 19 Glucose, vandfri 0,18 19 Glucosemonohydrat 0,16 17 Glycerol 0,41 44 Glycerol (85%) 0,35 38 Hexobarbitalnatrium 0,24 26 Histamindihydrochlorid 0,40 43 Histaminphosphat 0,23 25 Homatropinhydrobromid 0,16 17 Hydromorphoniumchlorid 0-2,0% 0,20 21 Hydromorphoniumchlorid 0, ,1-4,0% Hydromorphoniumchlorid over 4,0% 0,15 16 Hyoscyaminhydrobromid 0-2,0% 0,18 19 Hyoscyaminhydrobromid over 0, ,0% Hyoscyaminsulfat 0-5,0% 0,12 12 Isoniazid 0,22 23 Kaliumantimontartrat 0-2,0% 0,16 17 Kaliumantimontartrat 2,1-4,0% 0,13 13 Kaliumantimontartrat over 4,0% 0,11 11 Kaliumchlorid 0,76 83 Kaliumiodid 0,35 38 Kaliumnitrat 0, Kaliumpermanganat 0,39 42 Kalii sulfas venalis 0,43 47 Lactosemonohydrat 0,09 9 Lidocainhydrochlorid 0,21 22 Magnesiumchlorid 0,45 49 Magnesiumsulfat 0,14 15 Mannitol 0,18 19 Menadionnatriumbisulfis 0,18 19 Mepyraminmaleat 0-2,0% 0,15 16 Mepyraminmaleat 2,1-4,0% 0,11 11 Mepyraminmaleat 4,1-6,0% 0,09 9 Merbromin 0-3,0% 0,12 12 Merbromin 3,1-5,0% 0,10 10 Mercurichlorid 0,10 10 Metamizolnatrium 0,19 20 Methadonhydrochlorid 0-2,0% 0,16 17 Methadonhydrochlorid 2,1-4,0% 0,13 13 Methadonhydrochlorid 4,1-6,0% 0,12 12 Methylatropinbromid 0,13 13 Methylatropinnitrat 0,14 15 Methylscopolaminnitrat 0,13 13 Methylthioniniumchlorid 0,05 3 ) 5 Morphinhydrochlorid 0,14 15 Mælkesyre 0,40 43 Naphazolinhydrochlorid 0,24 26 Natriumacetat 0,45 49 Natriumbenzoat 0,40 43 Natriumcalciumedetat 0,21 22 Natriumchlorid 1, Natriumcitrat 0,30 32 Natriumdihydrogenphosphatdihydrat 0,33 36 Natriumedetat 0,20 21 Natriumhydrogen-carbonat 0,65 71 Natriumiodid 0,38 41 Natriumnitrat 0,84 92 Natriumpropionat 0,61 67 Natriumpyrosulfit 0,66 72 Natrium-riboflavinphosphat 0,08 8 Natriumsalicylat 0,36 39 Natriumsulfatdecahydrat 0,24 26 Natriumthiosulfat 0,30 32 Neomycinsulfat 0-5,0% 0,09 9 Neostigminbromid 0,19 20 Nicethamid 0,15 16 Nicotinamid 0,21 22 Nicotinsyre 0,25 27 Noradrenalintartrat 0,16 17 Noscapinhydrochlorid 0,07 7 Ouabain 0,04 3 Oxedrintartrat 0,15 16 Oxichinolinsulfat 0-2,0% 0,17 18 Oxichinolinsulfat 2,1-4,0% 0,13 13 Oxichinolinsulfat 4,1-6,0% 0,11 11 Oxytetracyclinhydro-chlorid 0-3,0% 0,09 9 Papaverinhydrochlorid 0,11 11 Papaverinsulfat 0,03 4 ) 2 Pentetrazol 0,19 20 Pentobarbitalnatrium 0,23 25 Pethidinhydrochlorid 0,19 20

21 Phenazon 0,13 13 Phenethanol 0,26 28 Phenobarbitalnatrium 0,23 25 Phenol 0,33 36 Phenylephrin 0,31 33 Physostigminsalicylat 0,16 17 Pilocarpinchlorid 0,22 23 Pilocarpinnitrat 0,20 21 Polymyxin B sulfat 0-5,0% 0,05 5 Procainamidchlorid 0,18 19 Procainhydrochlorid 0,18 19 Promethazinhydrochlorid 0-2,0 % 0,14 15 Promethazinhydro- chlorid 0, ,1-4,0% Promethazinhydro- chlorid 0,08 8 4,1-5,0% Propylenglycol 0,45 49 Pyridoxinhydrochlorid 0-2,0% 0,34 37 Pyridoxinhydrochlorid over 2,0% 0,30 32 Resorcinol 0,27 29 Saccharose 0,10 10 Saltsyre, fortyndet 0,12 12 Scopolaminhydrobromid 0,11 11 Sorbitol 0,16 17 Sprit, stærk 0,65 71 Streptomycinsulfat 0,06 6 Strychninnitrat 0,12 12 Sulfadimidinnatrium 0,18 19 Sulfathiazolnatrium 0,19 20 Suxamethoniumchlorid 0,20 21 Sølvnitrat 0,33 1 ) 36 Tannin 0,03 2 Tetracainhydrochlorid 0-3,0% 0,16 17 Tetracainhydrochlorid 3,1-5,0% 0,13 13 Tetracainhydrochlorid 5,1-6,0% 0,11 11 Tetracainnitrat 0,23 5 ) 25 Tetracyclinhydrochlorid 0-3,0% 0,11 11 Theophyllinmonohydrat 0,09 9 Thiaminhydrochlorid 0,22 23 Tolazoliniumchlorid 0,31 33 Trimethadion 0,21 22 Vinsyre 0,23 25 Zinksulfat 0, ) 0,33 g natriumchlorid svarer til 0,59 g kaliumnitrat 2) 0,18 g natriumchlorid svarer til 0,40 g natriumacetat 3) 0,05 g natriumchlorid svarer til 0,18 g natriumsulfatdecahydrat 4) 0,03 g natriumchlorid svarer til 0,11 g natriumsulfatdecahydrat 5) 0,23 g natriumchlorid svarer til 0,42 g kaliumnitrat Beregning af natriumchloridækvivalent Den osmolære koncentration, ξ m osmol/kg, af en opløsning udtrykkes normalt som: ξ m = ν m Φ hvor m er opløsningens molalitet, d.v.s. antal mol pr. kg opløsningsmiddel. Hvis det opløste stof er en ikke-elektrolyt er ν =1, mens værdien af ν i øvrigt udtrykker antallet af ioner, der dannes i opløsningen (ν = 1 for glucose, ν = 2 for natriumchlorid, ν = 3 for calciumchlorid, ν = 4 for natriumcitrat). Φ er den molale osmotiske koefficient, som tager højde for interaktioner mellem modsat ladede ioner. Φ er desuden afhængig af m, men for opløsninger med koncentrationer i det fysiologiske område, ses normalt bort fra denne afhængighed. Frysepunktsænkningen, T o C, af en vandig opløsning er proportional med den osmolære koncentration. Idet ξ m udtrykkes i milliosmol (mosmol) pr. kg: T = 1,86 ξ m /1000 hvor konstanten 1,86 er den molale frysepunktsænkning ( o C) for vand. Man kan af de to ovenstående ligninger beregne frysepunktsænkningen af en opløsning af kendt styrke eller koncentrationen af den opløsning, der har en frysepunktsænkning på 0,52 o C, f.eks. koncentrationen af en isotonisk natriumchloridopløsning: ξ m = (0,52 x 1000)/1,86 = 279,6 mosmol/kg. Idet ν = 2 for natriumchlorid, beregnes opløsningens molalitet m = 139,8 mmol/kg, når der ses bort fra den molale osmotiske koefficient. Da molekylvægten af natriumchlorid er 58,45 g, er koncentrationen i g natriumchlorid/kg 0,1398 x 58,45 g/kg = 8,17 g/kg eller 0,82%. Da 21

22 koncentrationen af den isotoniske opløsning er 0,9%, viser eksemplet, at man ikke kan se bort fra den molale osmotiske koefficient, som for en vandig opløsning af natriumchlorid har værdien 0,91. Gentages beregningen af opløsningens molalitet, findes nu m = 153,6 mmol/kg svarende til 8,98 g natriumchlorid pr kg vand, eller 0,9%. Den følgende tabel viser tilnærmede værdier for den molale frysepunktsænkning for vandige opløsninger af forskellige elektrolytter og ikke-elektrolytter. Værdien af den molale frysepunktsænkning er jfr. ovenstående ligninger 1,86 ν Φ. Ikke-elektrolyt Svag elektrolyt di-divalent elektrolyt mono-monovalent elektrolyt mono-divalent elektrolyt di-monovalent elektrolyt mono-trivalent elektrolyt tetraborat Molal frysepunktsænkning 1,86 2,0 2,0 3,4 4,3 4,8 5,2 6,0 Stofeksempler Glucose, saccharose, glycerol Borsyre, alkaloidbaser Zinksulfat, magnesiumsulfat Natriumchlorid, sølvchlorid, cocainchlorid Natriumsulfat, atropinsulfat Calciumchlorid Natriumcitrat natriumborat Den molale frysepunktsænkning anvendes til at beregne et stofs natriumchloridækvivalent, d.v.s. det antal gram natriumchlorid, som 1 gram af stoffet erstatter i osmotisk henseende. Zinksulfat har molvægten 287,5. Frysepunktsænkningen af f.eks. 1 kg opløsning indeholdende 1 g zinksulfat skal være den samme som frysepunktsænkningen for 1 kg opløsning indeholdende X g natriumchlorid. Produktet af antal mol og den molale frysepunktsænkning skal derfor have samme værdi for de to opløsninger, d.v.s. 2,0 x1/287,5 = 3,4 x X/58,5 hvoraf beregnes, at X = 0,12. Isohydriske vandige lægemidler Vandige opløsninger med en ph omkring 7,4 kaldes isohydriske, idet ph i blod, tåre- og vævsvæsker er omkring 7,4. ph i blodet er ved legemstemperaturen mellem 7,30 og 7,45 og opretholdes i dette område ved hjælp af forskellige stødpudesystemer. Også tårevæsken besidder en vis, svag stødpudekapacitet, hvorimod vævsvæskerne i de fleste organer er uden stødpudekapacitet. Ved fremstilling af magistrelle lægemidler, der er vandige opløsninger eller dispersioner, der er beregnet til at bringes i direkte kontakt med blod, tåre- eller vævsvæsker, bør det tilstræbes, at formuleringen er isohydrisk og, af hensyn til de fysiologiske forhold på applikationsstedet, uden stødpudeeffekt. Eventuel justering af formuleringens ph bør derfor fortrinsvist udføres ved hjælp af en opløsning af en stærk syre eller base, primært saltsyre eller natriumhydroxid. Betimeligheden i at fremstille magistrelle lægemidler med afvigende ph beror på en farmaceutisk vurdering af hensyn til lægemidlets stabilitet, de fysiologiske forhold på applikationsstedet samt mængden af lægemiddel, der skal appliceres. Der findes ikke generelle regler for anvendelsen af ikke-isohydriske opløsninger og dispersioner, men følgende forhold kan tjene som en rettesnor. Parenterale lægemidler Infusionsvæsker fremstilles normalt isohydriske og uden stødpudekapacitet. Opløsninger med ikkefysiologisk ph, men ph indenfor intervallet 4 til 8 og uden stødpudekapacitet, kan accepteres, når de 22

23 indgives langsomt. Generelt bør basiske opløsninger undgås. Hvis der anvendes en stødpude, bør opløsningens ph ligge mellem 7,0 og 7.5. Organismens tolerance over for injektionsvæsker til intravenøs og intraarteriel injektion er generelt større end over for infusionsvæsker på grund af det mindre administrerede volumen. Anvendelsen af stødpude kan accepteres for opløsninger i det sure område. Toleransen over for injektionsvæsker med afvigende ph er i øvrigt stærkt afhængig af såvel det administrerede volumen som administrationsstedet, herunder blodgennemstrømning på applikationsstedet. Forholdene ved subkutan injektion er de mest kritiske, fordi der ikke er lokal stødpudeeffekt, og fordi den administrerede dosis kun langsomt fordeles i vævene. Magistrelle lægemidler beregnet for injektion direkte på virkningsstedet, f.eks. intraoculær og intratekal injektion, bør være isohydriske og skal være uden stødpudeeffekt. Øjendråber og øjenbadevande Vandige opløsninger og dispersioner anses normalt for irritationsfri, når ph ligger mellem 7 og 9. Hvis ph er mindre end ca. 6, vil øjendråber fremkalde øget tåresekretion. Hvis stabilitetshensyn nødvendiggør ph under 6, bør der ikke anvendes stødpude. Tillæg til lægemiddelformstandarder{xe "Lægemiddelformstandarder\:magistrelle"} Ved fremstilling af magistrelle lægemidler skal de regler, der fremgår af de tilhørende lægemiddelformstandarder, suppleres eller tilpasses i overensstemmelse med de følgende anvisninger og bestemmelser. Creme{XE "Magistrelle lægemidler\:creme"}{xe "Creme\:magistrel"} Magistrelle cremer fremstilles, når intet andet er ordineret, med følgende cremegrundlag: Basiscreme I Polysorbat 80 5 g Cetostearylalkohol, emulgerende (type B) 50 g Paraffinolie 50 g Glycerolmonostearat g II Methylparahydroxybenzoat 1 g Glycerol 85% 40 g Sorbitol 70 g Vand, renset 724 g 1000 g I sammensmeltes ved ca. 70 C, og II, der forud er opvarmet til kogning og derefter afkølet til C, tilblandes under omrøring. Blandingen omrøres jævnligt under afkølingen. Blandingen af I og II tåler varmebehandling ved 100 C i 20 minutter. Hvid creme. Ved fremstilling af magistrelle cremer skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i cremegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125. Magistrelle cremer, der skal konserveres (emulsionscremer, der indeholder mere end 20% vand), kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%. 23

24 Gel{XE "Magistrelle lægemidler\:gel"}{xe "Gel\:magistrel"} Magistrelle geler, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%. Injektionsvæske{XE "Magistrelle lægemidler\:injektionsvæske"}{xe "Injektions\:væske, magistrel"} Magistrelle injektionsvæsker, der ordineres i enkeltdosis-beholdere med et deklareret volumen på indtil 20 ml, skal være tilsat følgende overskud af injektionsvæske, beregnet i forhold til det nominelle volumen: indtil 0,75 ml 20% over 0,75 ml og indtil 7,5 ml 10% over 7,5 ml 5% Magistrelle injektionsvæsker, der skal konserveres, kan konserveres med 1% benzylalkohol, 0,5% phenol, 0,1% chlorcresol eller 0,1% methylparahydroxybenzoat. Kutane væsker{xe "Magistrelle lægemidler\:kutane væsker"}{xe "Kutane væsker\:magistrel"} Magistrelle kutane væsker, der skal konserveres (f. eks. slim), kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%. Næsedråber{XE "Magistrelle lægemidler\:næsedråber"}{xe "Næse\:dråber, magistrelle"} Magistrelle næsedråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,01% benzalkoniumchlorid + 0,05% natriumedetat. Orale dråber{xe "Magistrelle lægemidler\:orale dråber"}{xe "Orale dråber\:magistrelle"} Magistrelle dråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%; eller med 0,05% kaliumsorbat. Oralt pulver{xe "Magistrelle lægemidler\: Oralt pulver"}{xe "Oralt pulver\:magistrel"} Ved magistrel fremstilling af oralt pulver skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet. Oralt pulver, enkeltdosisbeholder{xe "Magistrelle lægemidler\:orale pulvere, enkeltdosis"}{xe "Enkeltdosis\:orale pulvere, magistrelle"} Magistrelle orale pulvere i endosisbeholdere skal veje mindst 500 mg. Orale pulvere indeholdende lægemiddelstof i mindre mængde tilsættes lactose eller andet indifferent hjælpestof, således at det enkelte pulvers masse bliver 500 mg. Ved magistrel fremstilling af orale pulvere i endosisbeholder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet. 24

25 Orale væsker{xe "Magistrelle lægemidler\:orale væsker"}{xe "Orale væsker\:magistrel"} Magistrelle orale væsker, der skal konserveres, kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%; eller med 0,05% kaliumsorbat. Pudder{XE "Magistrelle lægemidler\:pudder"}{xe "Pudder\:magistrel"} Ved magistrel fremstilling af pudder skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har den mindste densitet. Salve{XE "Magistrelle lægemidler\:salve"}{xe "Salve\:magistrel"} Ved fremstilling af magistrelle salver skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændig i salvegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125. Magistrelle salver, der skal konserveres (emulsionssalver, der indeholder mere end ca. 20% vand), kan konserveres med 0,1% parahydroxybenzoat i form af methylparahydroxybenzoat eller en blanding af methylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat (8:2), eventuelt tilsat i form af et diluendum på 10% i ethanol 96%. Suppositorier{XE "Suppositorier\:magistrelle"}{XE "Magistrelle lægemidler\:suppositorier"} Magistrelle suppositorier fremstilles, når ikke andet er ordineret, med hårdfedt som grundmasse og fortrinsvis ved støbning. Faste stoffer, der er uopløselige i grundmassen, skal umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte 125. Til fremstilling af suppositorier med et lavt indhold af lægemiddelstof (10 mg og derunder) er det tilladt at anvende dette i form af en trituration med lactose. Suppositorier, fremstillet med en grundmasse på fedtbasis, skal opbevares koldt. Tabletter{XE "Magistrelle lægemidler\:tabletter"}{xe "Tabletter\:magistrelle"} Ved magistrel fremstilling af ikke-overtrukne tabletter skal det i tabellen angivne system følges i størst mulig udstrækning. Indhold af lægemiddelstof mg Diameter mm Tilstræbt bruttomasse mg ca Grænser for bruttomasse mg , , delelig med 25 (eks.: ) Tabletterne skal fremstilles i cirkelrund form med plane flader og skrå kant og skal med diameter 8-13,5 mm være forsynet med delekærv. Tabletter med diameter 6 mm må ikke forsynes med delekærv. Foreskrives tabletter, der indeholder 50 mg lægemiddelstof eller derunder, forsynet med delekærv, skal tabletterne fremstilles med diameter 8 mm (tilstræbt bruttomasse 180 mg). Ved magistrel fremstilling af tabletter skal, hvis en råvare optræder i kvaliteter med forskellig densitet, vælges den kvalitet, som har størst densitet. 25

26 Lægemiddelstoffer, hvis opløselighed i vand er mindre end ca. 3 mg per ml, skal, medmindre nedennævnte metode A anvendes, opfylde følgende prøve for partikelstørrelse: Lægemiddelstoffet fordeles i en væske med gode dispergeringsegenskaber, hvori stoffet ikke opløses. Ved mikroskopisk undersøgelse af suspension svarende til 10 µg af den faste fase må højst findes 20 partikler, hvis største dimension overstiger 25 µm, og heraf må højst 2 overstige 50 µm, medens ingen partiklers største dimension må overstige 90 µm. Ved fremstilling af tabletter med et lavt indhold (5 mg og derunder) af lægemiddelstof kan blandingen af lægemiddelstof og hjælpestoffer fremstilles efter en af de nedenfor angivne metoder, idet metode A bør anvendes, når indholdet af lægemiddelstof er 1 mg og derunder. Metode A: Lægemiddelstoffet opløses, om fornødent ved svag opvarmning, i et egnet flygtigt opløsningsmiddel, hvorefter den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (som mindst udgør 60% af den tilstræbte bruttomasse) gennemfugtes med opløsningen, idet der skylles efter 2 gange, hver gang med ca. 10% af den anvendte mængde opløsningsmiddel. Blandingen omrøres, til den er ensartet fugtet, og hensættes under omrøring, til den er tør. Efter sigtning (sigte 180) tilblandes stivelse og eventuelle andre stoffer, og blandingen sigtes. Metode B: Lægemiddelstoffet (sigte 125) udrives med den for tabletfremstillingen nødvendige mængde lactose (sigte 125), og blandingen sigtes. Stivelse og eventuelle andre stoffer tilblandes, og blandingen sigtes. Vagitorier{XE "Magistrelle lægemidler\:vagitorier"}{xe "Vagitorier\:magistrelle"} Magistrelle vagitorier, der fremstilles ved støbning, fremstilles som anført for suppositorier. Øjenbadevand{XE "Øjenbadevand, magistrel"}{xe "Magistrelle lægemidler\:øjenbadevand"}, øjendråber{xe "Øjendråber, magistrelle"}{xe "Magistrelle lægemidler\:øjendråber"} og øredråber{xe "Magistrelle lægemidler\:øredråber"}{xe "Øredråber, magistrelle"} Magistrelle øjenbadevande, samt vandige øjendråber og øredråber skal underkastes en varmebehandling ved den højeste temperatur, det pågældende lægemiddel må udsættes for; hvis lægemidlet fremstilles ex tempore, er det i stedet for varmebehandling dog tilladt at anvende filtrering gennem bakterieretentivt filter, f.eks. et membranfilter med porevidde 0,22 µm. Magistrelle øjenbadevande og øjendråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5% phenethanol eller med 0,01% benzalkoniumchlorid + 0,05% natriumedetat.magistrelle øredråber, der skal konserveres, kan konserveres med 0,5% phenethanol. Diluenda og opløsningsmidler til fremstilling af øjenbadevande, øjendråber eller øredråber, der har været underkastet en varmebehandling i opbevaringsbeholderne, må opbevares i indtil 2 år, såfremt beholderne er forsynet med tætsluttende lukke. Når en beholder er anbrudt, må indholdet højst opbevares 1 måned; denne begrænsning gælder ikke for diluenda af konserveringsstoffer og af lægemiddelstoffer med tilstrækkelig baktericid virkning. På koldt sted må opbevaring kun finde sted i ikke anbrudt beholder med tætsluttende lukke. Øjensalve{XE "Øjensalve, magistrel"}{xe "Magistrelle lægemidler \:øjensalve"} Magistrelle øjensalver fremstilles, når intet andet er ordineret, med følgende øjensalvegrundlag: Basisøjensalve I Paraffinolie 200 g II Vaselin 800 g 1000 g II smeltes på vandbad, I tilsættes, og blandingen afkøles under omrøring. 26

27 Varmebehandles ved 140 C i 3 timer. Gul salve. Ved fremstilling af magistrelle øjensalver skal faste stoffer, der ikke opløses fuldstændigt i salvegrundlaget, umiddelbart før anvendelsen sigtes gennem sigte

28 KONTROL Almindelige bestemmelser I medfør af 23 stk. 1 i Lægemiddelstyrelsens bekendtgørelse nr. 264 af 4. april 1997 om god fremstillingspraksis (GMP) og god distributionspraksis (GDP) for lægemidler er magistrelle lægemidler fritaget for prøveudtagning og afprøvning i de tilfælde, hvor der kun fremstilles en enkelt eller nogle få pakninger. Færdigvarekontrol af andre magistrelle lægemidler, som lagerholdes skal som minimum foretages så følgende retningslinier følges: Parenterale lægemidler og øjendråber Prøveudtagning og afprøvning skal foretages i forbindelse med hver produktion, uanset batchstørrelsen. Orale lægemidler samt suppositorier, vagitorier, næsedråber, øredråber o.lign. Prøveudtagning og afprøvning skal foretages første gang, der produceres mere end 10 enheder pr. batch og herefter ved hver tredje efterfølgende batch. En enhed defineres som en mængde svarende til en normal patientpakning. Der er dog følgende undtagelser til dette krav: Lægemidler, der indeholder stærktvirkende lægemiddelstoffer, herunder hormoner, antibiotika og morfika, skal afprøves i forbindelse med hver produktion, uanset batchstørrelse. Lægemidler, der indeholder ikke veldefinerede lægemiddelstoffer, kan for disse stoffers vedkommende nøjes med at blive underkastet en simplificeret identitetskontrol. Topikale lægemidler Prøveudtagning og afprøvning skal foretages første gang, der produceres mere end 10 enheder pr. batch og herefter ved hver femte efterfølgende batch. Der er dog følgende undtagelser til dette krav: Topikale lægemidler, der som aktive indholdsstoffer kun indeholder zinkoxid, svovl og/eller salicylsyre, kan undtages fra afprøvning. Topikale lægemidler, der indeholder stærktvirkende lægemiddelstoffer, herunder hormoner og antibiotika, skal underkastes afprøvning hver gang, der produceres mere end 10 enheder. Topikale lægemidler, der indeholder ikke veldefinerede lægemiddelstoffer, kan for disse stoffers vedkommende nøjes med at underkastes en simplificeret identitetskontrol. Lægemiddelstof{XE "Lægemiddelstof\:magistrelle lægemidler"}{xe "Kvantitativt indhold\:magistrelle lægemidler "}{XE "Indhold\:kvantitativt, magistrelle lægemidler"} Det kvantitative indhold af lægemiddelstof i et magistrelt lægemiddel må højst afvige 10% fra det deklarerede. 28

29 OPBEVARING{XE "Opbevaring\:magistrelle lægemidler"} Opbevaringsbetingelser{XE "Opbevaringsbetingelser\:magistrelle lægemidler"} Opbevaring i vel tillukket beholder skal foretages således, at indholdet på betryggende måde er beskyttet mod forvitring, fordampning eller mod fri tilgang af luftens fugtighed, oxygen og carbondioxid m.v. Opbevaring i lufttæt tillukket beholder skal foretages således, at luftudveksling med omgivelserne er udelukket. Opbevaring over tørremiddel skal foretages i vel tillukket beholder eller skab, hvori der er anbragt et egnet tørremiddel. Opbevaring beskyttet mod lyset skal ske enten på et for lys utilgængeligt sted eller i beholder eller pakning af et sådant materiale, at kortbølget, ultraviolet lys absorberes tilstrækkeligt til at beskytte indholdet mod nedbrydning eller forandring forårsaget af et sådant lys, eller i pakning beskyttet af en yderpakning som giver en sådan beskyttelse. Opbevaring udelukket fra lyset skal foretages i beholder eller pakning, som er uigennemtrængelig for lys. Opbevaringstid{XE "Opbevaringstid\:magistrelle lægemidler"} Magistrelle lægemidlers opbevaringstid fastsættes på grundlag af en holdbarhedsdokumentation eller en farmaceutisk faglig vurdering. Opbevaringstiden må højst fastsættes til 2 år, vurdering af holdbarhed for eventuelle mellemprodukter skal indgå. Lægemiddelstyrelsen kan på grundlag af resultaterne af udførte holdbarhedsforsøg give tilladelse til en længere opbevaringstid. 29

30 Analysemetoder Test for α-1,6-glucans udgår med DLS , juli supplement. 30

31 Standarder for lægemidler{xe "Standard\:lægemidler"}{XE Lægemiddelmonografier"}{XE "Monografier\:lægemidler"} HUMANT BLOD Ved humant blod{ XE "humant blod" }{ XE "Blod, humant" } forstås i denne sammenhæng klassiske blodkomponenter til transfusion fremstillet i lukkede blodposesystemer. De nedenfor angivne kvalitetskrav til Fuldblod til separation samt de klassiske blodkomponenter, Erytrocytsuspension, buffycoat depleteret, til transfusion, Trombocytsuspension til transfusion og Frisk frosset plasma til transfusion er en tilpasning til danske forhold af kapitlerne 4 ( Whole blood), 8 (Red cells in additive solution, buffycoat removed), 13 (Platelets: recovered) og 15 (Fresh frozen plasma) i Europarådets Recommendation No R (95) 15: Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components (9th edition). Humant blod skal håndteres under et af Lægemiddelstyrelsen godkendt kvalitetssystem, jf. Bekendtgørelse om god fremstillingspraksis (GMP) og god distributionspraksis (GDP) for lægemidler (nr. 264 af 4. april 1997). Europarådets Recommendation No R (95) 15 anviser desuden retningslinier for god fremstillingspraksis for humant blod. Krav til humant blod, der skal anvendes som udgangsmateriale til fremstilling af blodderivater, fastlægges separat under Plasma til fraktionering, human i den Europæiske Farmakopé. Fuldblod til separation{ XE "Fuldblod til separation" } DEFINITION Fuldblod til separation er blod tappet fra en frivillig, ubetalt donor, der opfylder kriterierne i Sundhedsstyrelsens Vejledning om tapning af bloddonorer (1997). Ved tapningen anvendes et godkendt lukket blodposesystem indeholdende et sterilt og pyrogenfrit antikoagulans. EGENSKABER Indenfor 24 timer sker et fald i blodets indhold af Faktor VIII og trombocytter. Efter yderligere lagring indtræder en række ændringer; f.eks. øget iltaffinitet, nedsat erytrocytlevedygtighed, nedsat koagulationsaktivitet (Faktor V og VIII), tab af trombocytfunktioner, dannelse af mikroaggregater, frigivelse af intracellulære substanser (f.eks. kalium og leukocytproteaser) og aktivering af plasmafaktorer (f.eks. kallikrein). FREMSTILLINGSMETODER Tapningen af donorblod skal foretages i overensstemmelse med Europarådets Recommendation No R (95) 15 on the preparation, use and quality assurance of blood components (7th edition). Hver blodportion skal testes efter Sundhedsstyrelsens regler om undersøgelse af donorblod for smittemarkører. MÆRKNING Etiketten på blodposen skal indeholde følgende oplysninger: blodkomponentens navn/produkt kode og volumen/vægt producentens identitet tappenummer ABO type RhD type 31

32 tappe- og udløbsdato lagertemperatur antikoagulansopløsningens sammensætning og volumen KVALITETSSIKRING En del af den kvalitetskontrol, der er nødvendig for fremstilling af sikre og effektive blodkomponenter, foregår i forbindelse med tapning af blodet. Herudover skal parametrene angivet i følgende tabel kontrolleres: Parameter Kvalitetskrav Kontrolhyppighed ABO, RhD Blodtypekontrol alle enheder anti-hiv-1/2 Negativ ved godkendt screeningstest alle enheder HBsAg negativ ved godkendt screeningstest alle enheder anti-hcv negativ ved godkendt screeningstest alle enheder Standard portion 450 ml ±10%, eksklusiv antikoagulans Portioner med andet volumen skal mærkes i overensstemmelse hermed 1 % af alle minimum 4 enheder OPBEVARING OG TRANSPORT Efter tapning skal fuldblod til separation hurtigst muligt nedkøles til og opbevares mellem 20 C og 24 C. Separation skal foretages inden 6 timer. Såfremt fuldblod umiddelbart efter tapningen hurtigt nedkøles til og holdes ved en temperatur på C kan separation foretages op til 24 timer efter tapningen. Erytrocytsuspension, buffycoat depleteret,{ XE "Erytrocytsuspension, buffy coat depleteret," } til transfusion DEFINITION En blodkomponent fremstillet fra en portion fuldblod til separation ved centrifugering og efterfølgende fjernelse af plasma og buffycoat, og som indeholder de røde blodlegemer suspenderet i en passende opbevaringsvæske. EGENSKABER Suspensionens erytrocytvolumenfraktion (EVF) vil afhænge af opbevaringsvæsken, den anvendte centrifugeringsmetode og mængden af restplasma. Den må højst være 0,70. Hæmoglobinindholdet i slutproduktet skal være mindst 43 g (2,7 mmol). Slutproduktet skal indeholde alle røde blodlegemer fra fuldblodsportionen på nær ml. Leukocytindholdet skal være mindre end 1,2 x 10 9 per enhed, og indholdet af trombocytter skal være mindre end 20 x 10 9 per enhed. FREMSTILLINGSMETODE Det primære antikoagulans er CPD. De fleste opbevaringsvæsker indeholder natriumklorid, adenin, glukose og mannitol opløst i vand. Andre indeholder citrat, mannitol, fosfat og guanosin. Volumen af opbevaringsvæsken er mellem 80 eller 110 ml. Separation skal ske inden 24 timer efter tapning og foregå i én arbejdsgang. Efter centrifugering af fuldblodsportionen fjernes plasma og buffy coat laget. Efter omhyggelig opblanding med opbevaringsvæsken opbevares erytrocytsuspensionen ved 2 C til 6 C. MÆRKNING Etiketten på blodposen skal indeholde følgende oplysninger: blodkomponentens navn/produkt, kode og volumen/vægt 32

33 producentens identitet tappenummer ABO type RhD type tappe- og udløbsdato lagertemperatur sammensætning og mængde af additiver OPBEVARING OG STABILITET Buffy coat depleteret erytrocytsuspension til transfusion skal opbevares ved 2 C til 6 C. Opbevaringstiden afhænger af den anvendte antikoagulans og opbevaringsvæske. Ved fjernelse af buffy coat under fremstillingsprocessen reduceres dannelsen af mikroaggregater. KVALITETSSIKRING Parametrene som angivet for fuldblod til separation samt parametrene angivet i følgende tabel skal kontrolleres: Parameter Kvalitetskrav Kontrolhyppighed Volumen eller vægt Defineres for det anvendte system 1 % af alle enheder EVF 0,50-0,70 4 enheder per måned Hæmoglobin minimum 43g (2,7 mmol)/enhed 4 enheder per måned Leukocytindhold* <1,2 x 10 9 /enhed 4 enheder per måned Hæmolyse på udløbsdato <0,8% af erytrocytter 4 enheder per måned * Dette kvalitetskrav bedømmes opfyldt såfremt 90% af de testede enheder falder indenfor den anførte værdi. TRANSPORT Med mindre længerevarende transport sker i kølebiler, skal der anvendes validerede kølekasser. Temperaturen under transporten skal kunne dokumenteres. {XE "Trombocytsuspension til transfusion"}trombocytsuspension til transfusion DEFINITION En blodkomponent fremstillet fra en eller flere portioner frisk fuldblod til separation, og som indeholder størstedelen af de oprindelige trombocytter i funktionsdygtig tilstand. EGENSKABER Trombocytindholdet per portion vil gennemsnitligt være over 60 x 10 9 suspenderet i mere end 50 ml plasma eller suspensionsmedium. Tilsvarende vil leukocytindholdet variere mellem 0,05 og 1 x 10 9 og erytrocytindholdet mellem 0,2 og 1 x 10 9 per enhed. FREMSTILLINGSMETODE 33

34 En portion fuldblod opbevaret ved C i op til 24 timer centrifugeres så flest mulig trombocytter sedimenteres i buffy coat laget sammen med leukocytter. Buffy coat'en separares og en eller flere blodtypeforligelige buffy coats tilsættes plasma eller passende suspensionsmedium og overføres til én pose. Efter omhyggelig opblanding centrifugeres produktet, således at trombocytterne forbliver i supernatanten, mens leukocytter og erytrocytter sedimenterer til posens bund. Den trombocytrige supernatant afpresses. Til slut lader man trombocytterne disaggregere og resuspenderer dem. Leukocytdepleteret trombocytsuspension bør filtreres inden for 6 timer efter produktionen. Metodens vigtige punkter er: at blodet centrifugeres korrekt, defineret ved g x min at blodets temperatur standardiseres under centrifugeringen at de komponentlag, der er opnået ved centrifugeringen, ikke sammenblandes at hastigheden ved afpresning af plasma (og erytrocytter i top-bund-system) ikke er for høj. MÆRKNING Etiketten på blodposen skal indeholde følgende oplysninger: blodkomponentens navn/produkt kode og volumen/vægt producentens identitet tappenummer ABO type RhD type tappe- og udløbsdato lagertemperatur sammensætning og mængde af additiver. OPBEVARING OG STABILITET Trombocytter skal opbevares på en måde, der sikrer optimal viabilitet og hæmostatisk aktivitet. Poser, der anvendes til opbevaring af trombocytter, skal være tilstrækkeligt gennemtrængelige for gasarter for at sikre ilt til trombocytterne. Den krævede iltmængde afhænger af koncentrationen af trombocytter og leukocytter i posen. Plasmaets/suspensionsmedets volumen skal være tilstrækkeligt til at sikre, at trombocytkoncentrationen er <1,5 x 10 9 /ml og at ph konstant befinder sig mellem 6,8 og 7,4 under de givne opbevaringsbetingelser. Ilttilbud til trombocytterne skal sikres ved opbevaring i apparatur med konstante, rolige bevægelser. Opbevaringstemperaturen skal være mellem 20 C og 24 C. Ved optimale betingelser bevares trombocytternes viabilitet i op til 7 døgn såfremt, der findes et valideret system til detektion af bakterie kontamination, ellers tillades højst 5 døgns opbevaring. KVALITETSSIKRING Påvisning af swirling, der skyldes brydning af lys forårsaget af trombocytter med normal morfologi, kan enten udgøre en selvstændig kvalitets kontrol procedure eller kan foretages rutinemæssigt før udlevering af trombocytportionen. Herudover skal parametrene som angivet for fuldblod til separation samt parametrene angivet i følgende tabel skal kontrolleres: Parameter Kvalitetskrav Kontrolhyppighed Volumen eller vægt >40 ml eller tilsvarende vægt alle enheder 34

35 Trombocytter* >60 x 10 9 /portion 1 % af alle enheder dog minimum 10 enheder per måned Leukocytindhold* før depletering <0,05 x 10 9 /portion 1 % af alle enheder dog minimum 10 enheder per måned Leukocytindhold efter depletering ** <0,2 x 10 6 /portion 1 % af alle enheder dog minimum 10 enheder per måned ph (22 C) ved udløb 6,8-7,4 1 % af alle enheder dog minimum 10 enheder per måned * Disse kvalitetskrav bedømmes opfyldt såfremt 75% af de testede enheder falder indenfor de anførte værdier. ** Disse kvalitetskrav bedømmes opfyldt såfremt 90% af de testede enheder falder indenfor de anførte værdier TRANSPORT Før anvendelse skal transportkasser til trombocytter opbevares åbne ved stuetemperatur i 30 minutter. Under transporten skal trombocytportionernes temperatur være så tæt på den anbefalede opbevaringstemperatur som muligt. Medmindre trombocytterne straks skal anvendes til transfusion, bør de opbevares under de anbefalede betingelser. Det anbefales, at trombocytportionerne vendes nogle gange inden brug. Frisk frosset plasma til transfusion{ XE "Plasma til transfusion, frisk frosset" } DEFINITION En blodkomponent fremstillet fra en portion fuldblod til separation og frosset inden for et defineret tidsrum ved en temperatur, der bevarer funktionsdygtigheden af de labile koagulationsfaktorer. EGENSKABER Frisk frosset plasma indeholder normale mængder af stabile koagulationsfaktorer, albumin og immunglobuliner. Det indeholder mindst 70% af den oprindelige mængde Faktor VIIIc og mindst tilsvarende mængder af andre labile koagulationsfaktorer og naturligt forekommende inhibitorer. Plasma til fremstilling af blodderivater skal opfylde kravene til Plasma til fraktionering, human i den Europæiske Farmakopé. FREMSTILLINGSMETODE Separationen skal ske senest 6 timer efter tapningen. Separationen kan også ske op til 24 timer efter tapningen forudsat at fuldblod umiddelbart efter tapningen hurtigt nedkøles til og opbevares ved temperatur på C Indfrysning skal ske i et system der sikrer, at plasmaets temperatur er under minus 30 C i løbet af én time. MÆRKNING Etiketten på blodposen skal indeholde følgende oplysninger: blodkomponentens navn/ produkt kode og volumen/vægt producentens identitet tappenummer ABO type RhD type tappe- og udløbsdato lagertemperatur. sammensætning og mængde af additiver 35

36 OPBEVARING OG STABILITET Stabiliteten afhænger af opbevaringstemperaturen. Den optimale opbevaringstemperatur er minus 25 C eller lavere. Nedenstående er de tilladte kombinationer af opbevaringstid og -temperaturer: 24 måneder ved minus 25 C eller derunder 3 måneder ved minus 18 C til minus 25 C KVALITETSSIKRING Parametrene som angivet for fuldblod til separation samt parametrene angivet i følgende tabel skal kontrolleres: Parameter Kvalitetskrav Kontrolhyppighed Volumen eller vægt ±10% af deklareret vol/vægt alle enheder Faktor VIIIc >0,7 i.u./ml hver anden måned. a) pulje af 6 enheder (forskellige ABO typer udvalgt i første opbevaringsmåned. b) pulje af 6 enheder (forskellige ABO typer) udvalgt i sidste opbevaringsmåned Resterende celler (før indfrysning) Lækage Visuelle ændringer Erytrocytter: <6,0 x 10 9 /l. Leukocytter: <0,1 x 10 9 /l. Trombocytter: <50 x 10 9 /l Ingen lækage ved inspektion og samtidigt pres på posen. Undersøges før indfrysning og efter optøning. Unormal farve eller synlige klumper må ikke forekomme 1 % af alle enheder dog minimum 4 enheder per måned alle enheder alle enheder TRANSPORT Lagertemperaturen skal opretholdes under transport. Modtageren skal sikre sig, at portionerne er forblevet frosne under transporten. Medmindre portionerne skal anvendes med det samme, skal de straks anbringes ved den anbefalede lagertemperatur. Hæmatopoietiske stamceller{ XE "Hæmatopoietiske stamceller" }{ XE "Stamceller, hæmatopoietiske" } DEFINITION Hæmatopoietiske stamceller (HSC) er primitive pluripotente celler, der er i stand til dels at forny sig selv, dels til at differentiere til modne celler af alle hæmatopoietiske linier. HSC findes i knoglemarven, som stamceller i det perifere blod (PBSC), i fosterets lever og i navlesnorsblod (hæmatopoietiske umbilikale stamceller (HUSC). Komponenter, der indeholder HSC, fremstilles med henblik på transplantation for at etablere de forskellige typer af celler i blodet til normalt niveau og normal funktion i recipienten. De transfunderede HSC kan stamme fra recipienten (autologe) eller fra et andet individ (allogene). EGENSKABER Uanset kilden til HSC svarer disse m.h.t. størrelse og vægtfylde til mononukleære celler (MNC) i perifært blod. HSC identificeres ved deres evne til at danne kolonier i forskellige in vitro cellekultursystemer eller ved deres specifikke membranmarkører. Membranmarkøren CD34 anvendes i nogle tilfælde til isolering/oprensning af HSC og anvendes rutinemæssigt som kvalitetskontrolparameter for HSCkomponenter. HSC har en kort levetid in vitro ved temperaturer over frysepunktet. Ved temperaturer under -120ºC kan HSC opbevares for længere perioder. 36

37 Mængden af HSC ved transplantation skal være så stor, at et succesfuldt anslag af stamcellerne i recipienten er sikret. FREMSTILLINGSMETODER Al medicinsk behandling af donor, som er nødvendig for at opnå en tilstrækkelig effektiv HSC komponent skal være i overensstemmelse med medicinske etiske regler og donoren eller dennes værge skal give informeret samtykke. A. Allogene transplantationer Udover HLA-typebestemmelse skal kravene til donoregnethed og laboratorieundersøgelser for almindelige bloddonorer være gældende. Hvis donoren ikke opfylder disse kriterier, kan donoren kun anvendes, såfremt der foreligger skriftlig accept fra donorens og recipientens læge. B. Autologe transplantationer Såfremt patienten/recipienten er smittet med HIV-1/2, hepatitis B, hepatitis C eller HTLV-I/II, skal personale, der er involveret i undersøgelser af prøver, opsamling, procedering og opbevaring af HSC præparationen, informeres. Opbevaringen skal sikre, at ingen andre komponenter kontamineres. Poser skal mærkes smittefarlig og alle utensilier skal bortskaffes/rengøres i henhold til lokale regler for inficeret materiale. C. Stamcellepræparationer - Stamceller fra knoglemarv: Knoglemarv høstes ved at aspirere celler fra knogler, oftest hoftebenskammen. Herefter elimineres knoglefragmenter ved filtration og stamcellerne kan evt. isoleres. - Stamceller fra perifert blod: HSC opsamles som mononukleære celler ved cytaferese. Mængden af HSC opsamlet fra perifert blod kan sædvanligvis ikke sikre en succesfuld transplantation med mindre patienten/donoren forinden er behandlet med vækstfaktorer. - Stamceller fra navlesnorsblod: Stamceller fra navlesnor ekstraheres fra moderkagen via en navlesnorsvene. Yderligere oprensning/manipulation af stamcellepræparationer kan være indiceret. Eksempelvis kan nævnes: Fjernelse af granulocytter og erytrocytter. Reduktion/eliminering af maligne celler, der kontaminerer autologe HSC præparationer. Reduktion i antallet af T-lymfocytter i allogene HSC præparationer for at minimere risikoen for Graft Versus Host sygdom. Purging og in vitro ekspansion anvendes af og til for at sikre højere renhed eller et øget antal af stamceller i den endelige præparation. KRYOPRESERVATION OG OPTØNING Kryopreservation udføres almindeligvis ved præparation af HSC til autolog anvendelse og stamceller fra navlesnorsblod. Dette skyldes intervallet mellem opsamlingen af HSC og transfusionen til recipienten. Cellerne suspenderes i et medium, der indeholder en kryoprotektant (DMSO: dimetylsulfoksid) og protein (plasma/albumin) og nedfryses derefter i kryoposer. Komponenten opbevares frosset. Et mærkningssystem, der sikrer sporbarhed, er essentielt. 37

38 Ved transplantation skal den frosne HSC-komponent optøs og transfunderes umiddelbart. Referenceprøver fra HSC-komponenten bør fryses og anvendes ved kvalitetskontrol. Der skal forefindes et system, der sikrer, at enhver komponent og dens referenceprøver kan lokaliseres. MÆRKNING Etiketten på den tøede enhed skal indeholde følgende informationer: tappenummer komponentens navn/produktkode Etiketten eller en følgeseddel skal derudover indeholde følgende informationer: producentens identitet tappedato volumen antikoagulansopløsningens og andre additivers sammensætning og volumen recipientens navn og personnummer oplysning om evt. procederingsprocedurer og datoen for disse lagertemperatur allogen transplantation, desuden -ABO type -RhD type -resultat af antistofscreentest for irregulære erytrocytantistoffer -HLA type ved autolog transplantation kun til autologt brug smittemærke hvis donoren er positiv for en af smittemakørundersøgelserne. OPBEVARING OG TRANSPORT HSC opbevares ved -96ºC til -196ºC. HSC fundet positiv ved en af de obligatoriske smittemarkørundersøgelser skal opbevares separat, så andre komponenter ikke kan inficeres. Under transport af de kryopreserverede HSC præparater skal temperaturen holdes under -120ºC. Alle portioner skal derfor sendes i en stødsikker beholder omgivet af tilstrækkeligt flydende nitrogen. Uden for transportkassen skal der være en etiket med følgende tekst: Do not X-ray, Keep frozen, Labile unique human transfusion material. KVALITETSSIKRING Parameter Kvalitetskrav Kontrolhyppighed ABO RhD (kun allogene) Blodtypekontrol Alle enheder HLA (kun allogene) HLA-typebestemmelse Alle enheder Anti-HIV-1/2I Kravet om negativ godkendt screeningstest kan fraviges ved autologt transplantat Negativ ved godkendt sceeningstest Alle enheder HBsAg Kravet om negativ godkendt screeningstest kan fraviges ved autologt transplantat Negativ ved godkendt screeningstest 38 Alle enheder

39 Anti-HCV Kravet om negativ godkendt screeningstest kan fraviges ved autologt transplantat Negativ ved godkendt screeningstest Alle enheder Leukocytviabilitet Mere end 80% Alle enheder CD 34+ celler Passende antal Alle enheder 39