BILAG I PRODUKTRESUME

Transkript

1 BILAG I PRODUKTRESUME 1

2 1. LÆGEMIDLETS NAVN Levemir 100 enheder/ml, injektionsvæske, opløsning i cylinderampul. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml af opløsningen indeholder 100 enheder insulin detemir* (svarende til 14,2 mg). En cylinderampul indeholder 3 ml svarende til 300 enheder. *Insulin detemir er fremstillet i Saccharomyces cerevisiae ved rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i cylinderampul. Penfill. Opløsningen er klar, farveløs og vandig. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Levemir er indiceret til behandling af diabetes mellitus hos voksne, unge og børn i alderen fra 1 år og opefter. 4.2 Dosering og administration Dosering Styrken af insulinanaloger, inklusiv insulin detemir, udtrykkes i enheder, hvorimod styrken af humaninsulin udtrykkes i internationale enheder. 1 enhed insulin detemir svarer til 1 international enhed af humaninsulin. Levemir kan bruges som basalinsulin alene eller i kombination med bolusinsulin. Det kan også bruges i kombination med orale antidiabetika og/eller GLP-1-receptor-agonister. Når Levemir anvendes i kombination med orale antidiabetika eller som tillæg til GLP-1-receptoragonister, anbefales det at bruge Levemir én gang dagligt, initialt i doser på 0,1-0,2 enheder/kg eller 10 enheder hos voksne patienter. Dosis af Levemir skal titreres baseret på den enkelte patients behov. Når en GLP-1 receptor-agonist gives i tillæg til Levemir, anbefales det at reducere dosis af Levemir med 20% for at mindske risikoen for hypoglykæmi. Efterfølgende bør dosis justeres individuelt. Ved individuel dosisjustering hos voksne patienter anbefales følgende to titreringsguidelines. Titreringsguideline for voksne med type 1- og type 2-diabetes: Gennemsnitlig SMPG* før morgenmad Justering af Levemir dosis > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) + 8 enheder 9,1-10,0 mmol/l ( mg/dl) + 6 enheder 8,1-9,0 mmol/l ( mg/dl) + 4 enheder 7,1-8,0 mmol/l ( mg/dl) + 2 enheder 6,1-7,0 mmol/l ( mg/dl) + 2 enheder 2

3 4,1-6,0 mmol/l ( mg/dl) Ingen ændring i dosis (mål) 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) - 2 enheder <3,1 mmol/l (<56 mg/dl) - 4 enheder *Selvmonitoreret plasmaglucose Enkel guideline til selvtitrering for voksne med type 2-diabetes: Gennemsnitlig SMPG* før morgenmad Justering af Levemir dosis > 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl) +3 enheder 4,4-6,1 mmol/l ( mg/dl) Ingen ændring i dosis (mål) < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) -3 enheder *Selvmonitoreret plasmaglucose Når Levemir anvendes som del af et basalbolus-insulinregime, skal Levemir administreres en eller to gange dagligt baseret på patientens behov. Dosis af Levemir bør justeres individuelt. Justering af dosis kan blive nødvendig, hvis patienter udøver øget fysisk aktivitet, ændrer deres kostvaner eller under samtidig sygdom. Patienter skal vejledes i at være opmærksomme på symptomer på hypoglykæmi, når dosis justeres for at opnå bedre glucosekontrol. Særlige patientgrupper Ældre mennesker ( 65 år) Levemir kan anvendes til ældre patienter. Hos ældre patienter skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Nedsat nyre- og leverfunktion Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Pædiatrisk population Levemir kan anvendes til unge og børni alderen fra 1 år og opefter (se pkt. 5.1). Ved skift fra basalinsulin til Levemir skal dosisreduktion af basal- og bolusinsulin overvejes individuelt for at minimere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4.). Hos børn og unge skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Sikkerheden og virkningen af Levemir hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Skift fra andre insulinpræparater Ved skift fra andre middellangt virkende eller langtidsvirkende insulinpræparater kan justering af dosis og indgivelsestidspunkt blive nødvendig (se pkt. 4.4). Som ved alle insulinpræparater anbefales hyppig blodglucosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med andre antidiabetika skal muligvis justeres (dosis og/eller tidspunkt for indgivelse af orale antidiabetika eller korttidsvirkende, hurtigtvirkende insulinpræparater). Administration 3

4 Levemir er en langtidsvirkende insulinanalog, der bruges som basalinsulin. Levemir er kun til subkutan administration. Levemir må ikke administreres intravenøst, da det kan resultere i alvorlig hypoglykæmi. Intramuskulær administration bør også undgås. Levemir er ikke beregnet til brug i insulininfusionspumper. Levemir administreres subkutant ved injektion i abdominalvæggen, låret, overarmen, deltoideusregionen eller glutealregionen. Injektionsstederne skal altid roteres inden for samme område for at nedsætte risikoen for lipodystrofi. Virkningsvarigheden vil variere i forhold til dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Injektionen kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen, men på samme tid hver dag. Hos patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodsukkerkontrollen, kan aftendosis tages om aftenen eller ved sengetid. Administration via et insulindispenseringssystem Levemir Penfill er beregnet til anvendelse sammen med Novo Nordisk insulindispenseringssystemer og NovoFine eller NovoTwist nåle. Vedlagt Levemir Penfill er en indlægsseddel med detaljerede brugerinstruktioner, som skal følges. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Før rejse mellem forskellige tidszoner skal patienten rådføre sig med sin læge, da dette kan medføre, at patienten skal tage sin insulin og mad på andre tidspunkter. Hyperglykæmi Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1-diabetikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi opstår normalt gradvist over en periode på timer eller dage. Symptomerne inkluderer tørst, hyppig vandladning, kvalme, opkastning, døsighed, rødme og tør hud, mundtørhed, appetitløshed og acetoneånde. Hos type 1-diabetikere fører ubehandlede hyperglykæmiske tilfælde i sidste instans til diabetisk ketoacidose, som kan være dødelig. Hypoglykæmi Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi. Hos børn skal insulindosis (specielt ved basal-bolus regimer) omhyggeligt tilpasses indtagelse af mad og fysisk aktivitet for at minimere risikoen for hypoglykæmi. Hypoglykæmi kan forekomme, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Levemir må ikke injiceres, hvis hypoglykæmi er konstateret eller mistænkes. Når patientens blodglucose er stabiliseret, skal dosisjustering overvejes (se pkt. 4.8 og 4.9). Patienter, hvis blodglucosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og skal orienteres herom. Sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter med mangeårig diabetes. Anden samtidig sygdom, især infektioner og tilstande med feber, øger normalt patientens insulinbehov. Samtidige sygdomme i nyrer, lever eller påvirkning af binyrer, hypofyse eller thyreoidea kan nødvendiggøre ændringer i insulindosis. Skift til anden type insulin, kan betyde, at de tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi kan ændres eller blive mindre udtalte end dem, der oplevedes med tidligere insulin. 4

5 Skift fra andre insulinpræparater Skift til en anden type eller et andet mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk insulin, humant insulin eller insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir fra en anden type insulin, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Reaktioner på injektionsstedet Som ved anden insulinbehandling kan der opstå reaktioner på injektionsstedet, der medfører smerte, rødmen, udslæt, inflammation, blå mærker, hævelse og kløe. Fortsat skift af injektionsstedet inden for et givet område kan reducere eller forebygge disse reaktioner. Reaktionerne forsvinder sædvanligvis indenfor nogle få dage eller uger. I sjældne tilfælde kan reaktioner på injektionsstedet nødvendiggøre ophør af behandling med Levemir. Hypoalbuminæmi Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. Kombinationsbehandling med Levemir og pioglitazon Tilfælde af hjerteinsufficiens er blevet rapporteret, når pioglitazon har været brugt i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjerteinsufficiens. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Levemir overvejes. Hvis kombinationsbehandlingen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtforøgelse og ødemer. Pioglitazon skal seponeres, hvis der sker en forværring af hjertesymptomer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glucosemetabolismen. Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Orale antidiabetika, GLP-1-receptor-agonister, monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, anabolske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Orale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi. Octreotid/lanreotid kan enten øge eller reducere insulinbehovet. Alkohol kan øge eller reducere den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet Behandling med Levemir kan overvejes under graviditet, men enhver potentiel fordel skal vejes op imod en mulig øget risiko for et ugunstigt udfald af graviditeten. 5

6 Intensiveret blodglucosekontrol og monitorering af gravide kvinder med diabetes anbefales gennem hele graviditeten, og når graviditet påtænkes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger siden i løbet af andet og tredje trimester. Efter fødslen vil insulinbehovet normalt hurtigt vende tilbage til behovet før graviditeten. Gravide kvinder med type 1-diabetes (n=310) blev i et åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk studie behandlet med et basal-bolus behandlingsregime med Levemir (n=152) eller NPH-insulin (n=158) som basal-insulin, begge i kombination med NovoRapid. Det primære mål med studiet var at vurdere effekten af Levemir på reguleringen af blodglucose hos gravide kvinder med diabetes (se pkt. 5.1). De totale bivirkningsfrekvenser hos moderen var ens for grupperne behandlet med Levemir og NPHinsulin; der blev dog set en numerisk højere frekvens af alvorlige bivirkninger med Levemir sammenlignet med NPH-insulin hos mødrene (61 (40%) mod 49 (31%)) og hos de nyfødte børn (36 (24%) mod 32 (20%)). Antallet af levendefødte børn af kvinder, der blev gravide efter randomisering, var 50 (83%) for Levemir og 55 (89%) for NPH. Frekvensen af medfødte misdannelser var 4 (5%) for Levemir og 11 (7%) for NPH med 3 (4%) alvorlige misdannelser for Levemir og 3 (2%) for NPH. Udfaldet af post marketing erfaringer fra yderligere 250 gravide kvinder, der fik Levemir, indikerer ingen skadelige virkninger af insulin detemir på graviditet og ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet. Data fra dyr indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Amning Det er ukendt, om insulin detemir udskilles i human mælk. Der forventes ingen metabolisk effekt af insulin detemir indtaget af det ammede nyfødte/spædbarn, da insulin detemir, som et peptid, fordøjes til aminosyrer i den humane mave-tarmkanal. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og kost under amning. Fertilitet Dyrestudier indikerer ikke skadelige virkninger hvad angår fertilitet. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. under bilkørsel og ved betjening af maskiner). Patienter skal informeres om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de kører bil. Det er især vigtigt for personer, som har nedsatte eller manglende advarselssymptomer på hypoglykæmi eller hyppige episoder med hypoglykæmi. Det skal overvejes, om bilkørsel er tilrådeligt under disse omstændigheder. 4.8 Bivirkninger a. Opsummering af sikkerhedsprofilen Hos patienter, som anvender Levemir, er de observerede bivirkninger hovedsageligt forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Den samlede procentdel af behandlede patienter, der forventes at opleve en bivirkning, er estimeret til 12%. Den hyppigst rapporterede bivirkning under behandling er hypoglykæmi, se afsnit c nedenfor. Kliniske undersøgelser viser, at svær hypoglykæmi, defineret som behov for hjælp fra tredje part, optræder hos ca. 6% af de patienter, der behandles med Levemir. 6

7 Reaktioner på injektionsstedet ses oftere under behandling med Levemir end med præparater indeholdende humaninsulin. Disse reaktioner omfatter smerter, rødme, udslæt, inflammation, blå mærker, hævelse og kløe på injektionsstedet. De fleste reaktioner overfor insulin på injektionsstedet er mindre og er for det meste forbigående, dvs. de forsvinder normalt ved fortsat behandling i løbet af få dage eller uger. Initialt under insulinbehandlingen kan der forekomme refraktionsanomalier og ødemer. Disse bivirkninger er normalt af forbigående karakter. Hurtigt forbedret glykæmisk kontrol kan være forbundet med akut, smertefuld neuropati, som sædvanligvis er reversibel. Intensivering af insulinbehandling med en akut forbedret glykæmisk kontrol kan være forbundet med en forbigående forværring af diabetisk retinopati, hvorimod forbedret glykæmisk kontrol gennem længere tid nedsætter risikoen for forværring af diabetisk retinopati. b. Skematisk liste over bivirkninger Bivirkningerne anført nedenfor er baserede på data fra kliniske studier og klassificerede efter MedDRA med hensyn til frekvens og organsystemklasse. Frekvensenskategorierne er defineret i henhold til den følgende konvention: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til < 1/10); ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100); sjælden ( 1/ til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Immunsystemet Ikke almindelige - Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt og eruptioner* Meget sjælden - Anafylaktiske reaktioner* Metabolisme og ernæring Nervesystemet Øjne Meget almindelig Hypoglykæmi* Sjælden - Perifer neuropati (smertefuld neuropati) Ikke almindelig Refraktionsanomalier Ikke almindelig - Diabetisk retinopati Hud og subkutane væv Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Ikke almindelig Lipodystrofi* Almindelig Reaktioner på injektionsstedet Ikke almindelig Ødemer * se afsnit c c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt, eruptioner Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt og eruptioner er ikke almindelige, når Levemir bruges i et basalbolusregime. Dog har tre kliniske studier vist, at hyppigheden er almindelig, når Levemir bruges i kombination med orale antidiabetika (der er observeret 2,2% allergiske reaktioner og potentielt allergiske reaktioner). Anafylaktiske reaktioner Forekomsten af generel hypersensibilitet (inklusive generelt hududslæt, kløe, svedtendens, gastrointestinalt ubehag, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og blodtryksfald) er meget sjælden, men kan være potentielt livstruende. Hypoglykæmi 7

8 Den hyppigst rapporterede bivirkning er hypoglykæmi, som kan forekomme, når insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Alvorlig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller kramper og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller i værste fald død. Symptomerne på hypoglykæmi opstår normalt pludseligt. De kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelse, usædvanlig træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, overdreven sult, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Lipodystrofi Lipodystrofi (inklusiv lipohypertrofi, lipoatrofi) kan forekomme på injektionsstedet. Kontinuerligt skift af injektionssted inden for det specifikke injektionsområde kan reducere risikoen for udvikling af disse reaktioner. d. Pædiatrisk population Baseret på post-marketing erfaringer samt kliniske forsøg, indikerer bivirkningernes frekvens, type og alvor, observeret i den pædiatriske population ikke, at der er forskelle i forhold til den bredere erfaring i den generelle diabetes-population. e. Andre særlige patientgrupper Baseret på post-marketing erfaringer samt kliniske forsøg, indikerer bivirkningernes frekvens, type og alvor, observeret hos ældre patienter, samt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion ikke, at der er forskelle i forhold til den bredere erfaring i den generelle patientgruppe. f. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over følgende stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov: Let hypoglykæmi som behandles med oral indtagelse af glucose eller sukkerholdige produkter. Det anbefales derfor, at diabetespatienten altid bærer sukkerholdige produkter på sig. Alvorlig hypoglykæmi, hvor patienten er blevet bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5 til 1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller med glucose indgivet intravenøst af sundhedspersonale. Glucose skal gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glukagon inden for 10 til 15 minutter. Efter at bevidstheden er genvundet, anbefales det at give patienten kulhydrater oralt for at forhindre tilbagefald. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika. Insuliner og analoger til injektion, langtidsvirkende. ATC-kode: A10AE05. Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning Levemir er en opløselig, langtidsvirkende insulinanalog med forlænget virkning, anvendt som basalinsulin. Den evne Levemir har til at sænke blodglucose, skyldes den faciliterede optagelse af glucose, efter at 8

9 insulin er bundet til receptorer på muskel- og fedtceller, og den samtidige inhibering af glucosefrigivelse fra leveren. Tidsaktionsprofilen for Levemir er statistisk set signifikant mindre variabel og derfor mere forudsigelig end for NPH-insulin (Neutral Protamin Hagedorn) ud fra den individuelle variationskoefficient (CV) for den samlede og maksimale farmakodynamiske virkning i tabel 1. Tabel 1. Individuel variation i tidsaktionsprofilen for Levemir og NPH-insulin Levemir CV (%) Farmakodynamisk slutpunkt NPHinsulin CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Område under kurven **Glucoseinfusionshastighed p-værdi < 0,001 for alle sammenligninger med Levemir Den langtidsvirkende aktion af Levemir medieres af en kraftig association af molekylerne i insulin detemir på injektionsstedet og albuminbinding via fedtsyresidekæden. Insulin detemir fordeles langsommere til perifere væv end NPH-insulin. Disse mekanismer i kombination giver insulin detemir en mere reproducerbar absorption og aktionsprofil end NPH-insulin. Figur 1. Levemir aktivitetsprofiler hos patienter med type 1-diabetes. Virkningen varer i op til 24 timer afhængig af dosis, hvilket giver mulighed for at dosere én eller to gange dagligt. Ved 2 daglige doseringer opnås steady state efter 2-3 doser. Ved injektion af doser på 0,2-0,4 E/kg opnås mere end 50% af maksimal virkning efter 3-4 timer og op til ca. 14 timer. Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i det farmakodynamiske respons (maksimal virkning, virkningsvarighed, totaleffekt). Lavere dag-til-dag variation i FPG (fastende plasmaglucose) blev påvist under behandlingen med Levemir i forhold til NPH i langvarige kliniske forsøg. Studier med patienter med type 2-diabetes, der blev behandlet med basalinsulin i kombination med orale antidiabetika viste, at glykæmisk kontrol (HbA 1c ) med Levemir er sammenlignelig med NPHinsulin og insulin glargin og er forbundet med mindre vægtforøgelse, se tabel 2 nedenstående. I studiet vs. insulin glargin, blev administration af Levemir tilladt én eller to gange daglig, hvorimod insulin glargin blev administreret én gang daglig. 55% af de patienter, som blev behandlet med Levemir, fuldførte de 52 ugers behandling med et behandlingsregime på to gange daglig. Tabel 2. Ændring i kropsvægt efter insulinbehandling 9

10 Studievarighed Levemir én gang dagligt Levemir to gange dagligt NPH insulin Insulin glargin 20 uger +0,7 kg +1,6 kg 26 uger +1,2 kg +2,8 kg 52 uger +2,3 kg +3,7 kg +4,0 kg I studier, der har undersøgt anvendelsen af orale antidiabetika, resulterede kombinationsterapi med Levemir i en 61-65% lavere risiko for minor natlig hypoglykæmi sammenlignet med NPH-insulin. Der blev udført et åbent randomiseret klinisk studie med patienter med type 2-diabetes, som ikke nåede målet med orale antidiabetika. Studiet blev initieret med en 12 ugers opstartsperiode med liraglutid+metformin, hvoraf 61% nåede et HbA 1c <7%. De 39% af patienterne der ikke nåede målet, blev randomiseret til at få Levemir én gang dagligt som tillæg hertil eller til at fortsætte med liraglutid+metformin i 52 uger. Tillæg af Levemir gav en yderligere reduktion i HbA 1c fra 7,6% til 7,1% efter 52 uger. Der var ingen alvorlige episoder med hypoglykæmi. En alvorlig episode med hypoglykæmi er defineret som en episode, hvor patienten ikke er i stand til at behandle sig selv, og hvis der var behov for glucagon eller i.v. glucose. Se tabel 3. Tabel 3. Data fra klinisk studie - Levemir i tillæg til liraglutid+metformin Studieuge Randomiseret Randomiseret P-værdi Levemir + liraglutid + metformin N = 160 Liraglutid + metformin N = 149 Middel ændring af HbA 1c fra 0-26 uger -0,51 +0,02 <0,0001 baseline (%) 0-52 uger -0,50 0,01 <0,0001 Andele af patienter (%) der 0-26 uger 43,1 16,8 <0,0001 opnåede målet HbA 1c <7% 0-52 uger 51,9 21,5 <0,0001 Ændring i kropsvægt fra 0-26 uger -0, ,0283 baseline (kg) Minor hypoglykæmiske episoder (per patientår) 0-52 uger -0,05-1,02 0, uger 0,286 0,029 0, weeks 0,228 0,034 0,0011 Der blev udført et 26 ugers dobbeltblindet, randomiseret klinisk studie for at undersøge virkningen og sikkerheden af liraglutid (1,8 mg) sammenlignet med placebo hos patienter med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrollerede på basalinsulin med eller uden metformin. Insulindosis blev reduceret med 20% hos patienter med baseline-hba 1C 8,0% for at mindske risikoen for hypoglykæmi. Patienterne kunne efterfølgende selv optitrere deres insulindosis, dog ikke højere end til den dosis, de blev givet umiddelbart før randomisering. Levemir blev givet som basalinsulin til 33% (N=147) af patienterne (heraf tog 97,3% metformin). Hos disse patienter resulterede tillæg af liraglutid i et større fald i HbA 1c sammenlignet med tillæg af placebo (til 6,93% sammenlignet med 8,24%), et større fald i faste plamaglucose (til 7,20 mmol/l sammenlignet med 8,13 mmol/l), og et større fald i legemsvægt (-3,47 kg sammenlignet med -0,43 kg). Baseline-værdierne for disse parametre var ens i de to grupper. Der blev i begge grupper observeret lige mange milde hypoglykæmiske episoder og ingen tilfælde af alvorlige hypoglykæmiske episoder. Langtidsstudier hos patienter med type 1-diabetes i basalbolus-insulinbehandling viste, at Levemir forbedrer fasteplasmaglucose i forhold til NPH-insulin. Den glykæmiske kontrol (HbA 1c ) med Levemir var sammenlignelig med NPH-insulin med mindre risiko for natlig hypoglykæmi og ikke forbundet med vægtstigning. I de kliniske studier, hvor der blev anvendt basalbolus-insulinbehandling, var tilfælde af hypoglykæmi det samme for Levemir og NPH-insulin. Undersøgelser af natlig hypoglykæmi hos patienter med type 1-diabetes viste en betydeligt lavere risiko for mindre natlig hypoglykæmi (i stand til at behandle sig 10

11 selv og bekræftet ved kapillærblodglucose under 2,8 mmol/l eller 3,1 mmol/l hvis udtrykt som plasma glucose) end med NPH-insulin, hvorimod der ikke blev observeret en forskel ved type 2-diabetes. Udvikling af antistoffer er blevet observeret ved brug af Levemir. Dette synes dog ikke at have nogen indvirkning på glykæmisk kontrol. Graviditet Levemir blev undersøgt i et åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk studie med gravide kvinder med type 1-diabetes (n=310) behandlet med et basal-bolus behandlingsregime med Levemir (n=152) eller NPH-insulin (n=158) som basal-insulin, begge i kombination med NovoRapid (se punkt 4.6). Levemir var non-inferiørt sammenlignet med NPH-insulin målt på HbA 1c i gestationsuge (GW) 36, og med sammenlignelig reduktion i middel HbA 1c gennem graviditeten, se tabel 4. Tabel 4. Maternel glykæmisk kontrol Levemir NPH Forskel/Oddsratio/ Hyppighedsratio 95% CI Middel-HbA 1c (%) ved GW 36 6,27 6,33 Forskel: -0,06 [-0,21; 0,08] Middel-FPG ved GW 4,76 5,41 Forskel: 36 (mmol/l) Andel af patienter der opnåede målet HbA 1c 6% ved både GW 24 og GW 36 (%) Totalt antal alvorlige hypoglykæmiske episoder under graviditet (per patientår) Pædiatrisk population -0,65 [-1,19; -0,12] 41% 32% Oddsratio: 1,36 [0,78; 2,37] 1,1 1,2 Hyppighedsratio: 0,82 [0,39; 1,75] Virkningen og sikkerheden af Levemir er blevet undersøgt i op til 12 måneder i 3 randomiserede kontrollerede kliniske studier hos unge og børn (n=1045 totalt), hvor studierne inkluderede i alt 167 børn i alderen 1-5 år. Studierne viste, at glykæmisk kontrol (HbA 1c ) med Levemir er sammenlignelig med den, der opnås med NPH-insulin og insulin degludec givet som basalbolus-behandling, ved brug af en non-inferioritetsmargin på 0,4%. I studiet, der sammenlignede Levemir med insulin degludec, var frekvensen af hyperglykæmiske episoder med ketose signifikant højere for Levemir, respektivt 1,09 og 0,68 episoder per patient-eksponeringsår. Der blev observeret mindre vægtstigning (SD-score, vægt korrigeret for køn og alder) med Levemir end med NPH-insulin. Det kliniske studie, der inkluderede børn i alderen over 2 år, blev forlænget i yderligere 12 måneder (i alt 24 måneders behandlingsdata) for at vurdere antistofdannelse efter langvarig behandling med Levemir. Efter en stigning i mængden af insulinantistoffer i løbet af det første år faldt koncentrationen af insulinantistoffer i løbet af det andet behandlingsår til et niveau, der var let forhøjet i forhold til niveauet før studiet. Resultaterne indikerer, at antistofudvikling ikke havde nogen negativ effekt på glykæmisk kontrol og dosis af Levemir. Data omkring virkning og sikkerhed hos unge patienter med type 2-diabetes mellitus er blevet ekstrapoleret fra data for børn, unge og voksne patienter med type 1-diabetes mellitus samt voksne patienter med type 2-diabetes mellitus. Resultaterne understøtter anvendelse af Levemir hos unge patienter med type 2-diabetes mellitus. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption 11

12 Maksimal serumkoncentration opnås 6-8 timer efter injektion. Ved to daglige doseringer opnås steady state-serumkoncentration efter 2-3 doser. Den enkelte patients absorptionsvariation er mindre for Levemir end for andre basale insulinpræparater. Den absolutte biotilgængelighed af insulin detemir ved subkutan indgivelse er ca. 60%. Fordeling Fordelingsvolumen af Levemir (ca. 0,1 l/kg) indikerer, at der er en høj fraktion af insulin detemir i blodbanen. Resultater af in vitro og in vivo proteinbindingsstudier tyder på, at der ikke er klinisk relevante interaktioner mellem insulin detemir og fedtsyrer eller andre proteinbundne lægemidler. Biotransformation Nedbrydningen af insulin detemir ligner humaninsulins. Alle metabolitter, som dannes, er inaktive. Elimination Den endelige halveringstid efter subkutan administration bestemmes af absorptionshastigheden fra det subkutane væv. Den endelige halveringstid er 5-7 timer, afhængigt af dosis. Linearitet Efter subkutan administration ses dosisproportionalitet i serumkoncentration (maksimumkoncentration, absorptionsomfang) inden for det terapeutiske dosisområde. Der blev ikke observeret farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaktioner mellem liraglutid og Levemir, når en enkelt dosis Levemir 0,5 E/kg blev givet sammen med liraglutid 1,8 mg ved steady state hos patienter med type 2-diabetes. Særlige patientgrupper Ældre mennesker ( 65 år) Der er ingen relevant klinisk forskel mellem ældre og yngre patienter i de farmakokinetiske egenskaber af Levemir. Renale og hepatiske sygdomme Der er ingen klinisk relevant forskel i de farmakokinetiske egenskaber af Levemir mellem personer med nedsat renal- eller hepatisk funktion og raske personer. Da de farmakokinetiske egenskaber af Levemir ikke er blevet omfattende undersøgt hos disse patientgrupper, anbefales det at monitorere plasmaglucoseniveauet nøje. Køn Der er ingen klinisk relevant forskel mellem køn i de farmakokinetiske egenskaber af Levemir. Pædiatrisk population De farmakokinetiske egenskaber af Levemir er undersøgt hos små børn (1-5 år), børn (6-12 år) og unge (13-17 år) og sammenlignet med voksne med type 1-diabetes. Der var ingen klinisk relevante forskelle i de farmakokinetiske egenskaber mellem små børn, børn, unge og voksne. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata De prækliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle undersøgelser af sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet samt 12

13 reproduktionstoksicitet og udvikling. Data for receptoraffinitet og in vitro-mitogenicitetsundersøgelser afslørerede ikke tegn på øget mitogenisk potentiale i forhold til humaninsulin. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Hjælpestoffer Glycerol Phenol Metacresol Zinkacetat Dinatriumphosphatdihydrat Natriumchlorid Saltsyre (til ph-justering) Natriumhydroxid (til ph-justering) Vand til injektionsvæsker 6.2 Uforligeligheder Lægemidler, som tilsættes til Levemir, kan medføre nedbrydning af insulin detemir, f.eks. hvis lægemidlet indeholder thioler eller sulfitter. Levemir skal ikke tilsættes til infusionsvæsker. Dette præparat må ikke blandes med andre lægemidler. 6.3 Opbevaringstid Før ibrugtagning: 30 måneder. Under brug eller hvis medbragt som reserve: Lægemidlet må opbevares i højst 6 uger. 6.4 Særlige opbevaringsforhold Før ibrugtagning: Opbevares i køleskab (2 C-8 C). Ikke for tæt på køleelementet. Må ikke fryses. Under brug eller hvis medbragt som reserve: Opbevares under 30 C. Må ikke køles ned. Må ikke fryses. Opbevar cylinderampullen i den ydre karton for at beskytte den mod lys. Opbevaringsbetingelser for lægemidlet, se pkt Emballagetype og pakningsstørrelser 3 ml opløsning i cylinderampul (type 1 glas) med et stempel (brombutyl) og en gummiprop (brombutyl/polyisopren) i en karton. Pakningsstørrelser med 1, 5 og 10 cylinderampuller. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført. 6.6 Regler for bortskaffelse og anden håndtering Nåle og Levemir Penfill må ikke deles med andre. Cylinderampullen må ikke genopfyldes. Dette lægemiddel må ikke anvendes, hvis du bemærker at opløsningen ikke er klar, farveløs og vandig. Levemir, som har været frosset, må ikke anvendes. 13

14 Patienten skal informeres om at kassere nålen efter hver injektion. Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer. 7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE) EU/1/04/278/001 EU/1/04/278/002 EU/1/04/278/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN Dato for første markedsføringstilladelse: 1. juni 2004 Dato for seneste opdatering: 16. april DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside 14

15 1. LÆGEMIDLETS NAVN Levemir 100 enheder/ml, injektionsvæske, opløsning i fyldt pen. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING 1 ml af opløsningen indeholder 100 enheder insulin detemir* (svarende til 14,2 mg). En fyldt pen indeholder 3 ml svarende til 300 enheder. *Insulin detemir er fremstillet i Saccharomyces cerevisiae ved rekombinant DNA-teknologi. Alle hjælpestoffer er anført under pkt LÆGEMIDDELFORM Injektionsvæske, opløsning i fyldt pen. FlexPen. Opløsningen er klar, farveløs og vandig. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer Levemir er indiceret til behandling af diabetes mellitus hos voksne, unge og børn i alderen fra 1 år og opefter. 4.2 Dosering og administration Dosering Styrken af insulinanaloger, inklusiv insulin detemir, udtrykkes i enheder, hvorimod styrken af humaninsulin udtrykkes i internationale enheder. 1 enhed insulin detemir svarer til 1 international enhed af humaninsulin. Levemir kan bruges som basalinsulin alene eller i kombination med bolusinsulin. Det kan også bruges i kombination med orale antidiabetika og/eller GLP-1-receptor-agonister. Når Levemir anvendes i kombination med orale antidiabetika eller som tillæg til GLP-1-receptoragonister, anbefales det at bruge Levemir én gang dagligt, initialt i doser på 0,1-0,2 enheder/kg eller 10 enheder hos voksne patienter. Dosis af Levemir skal titreres baseret på den enkelte patients behov. Når en GLP-1-receptor-agonist gives i tillæg til Levemir, anbefales det at reducere dosis af Levemir med 20% for at mindske risikoen for hypoglykæmi. Efterfølgende bør dosis justeres individuelt. Ved individuel dosisjustering hos voksne patienter anbefales følgende to titreringsguidelines. Titreringsguideline for voksne med type 1- og type 2-diabetes: Gennemsnitlig SMPG* før morgenmad Justering af Levemir dosis > 10,0 mmol/l (180 mg/dl) + 8 enheder 9,1-10,0 mmol/l ( mg/dl) + 6 enheder 8,1-9,0 mmol/l ( mg/dl) + 4 enheder 7,1-8,0 mmol/l ( mg/dl) + 2 enheder 6,1-7,0 mmol/l ( mg/dl) + 2 enheder 15

16 4,1-6,0 mmol/l ( mg/dl) Ingen ændring i dosis (mål) 3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl) - 2 enheder <3,1 mmol/l (<56 mg/dl) - 4 enheder *Selvmonitoreret plasmaglucose Enkel guideline til selvtitrering for voksne med type 2 diabetes: Gennemsnitlig SMPG* før morgenmad Justering af Levemir dosis > 6,1 mmol/l (> 110 mg/dl) +3 enheder 4,4-6,1 mmol/l ( mg/dl) Ingen ændring i dosis (mål) < 4,4 mmol/l (< 80 mg/dl) -3 enheder *Selvmonitoreret plasmaglucose Når Levemir anvendes som del af et basalbolus-insulinregime, skal Levemir administreres en eller to gange dagligt baseret på patientens behov. Dosis af Levemir bør justeres individuelt. Justering af dosis kan blive nødvendig, hvis patienter udøver øget fysisk aktivitet, ændrer deres kostvaner eller under samtidig sygdom. Patienter skal vejledes i at være opmærksomme på symptomer på hypoglykæmi, når dosis justeres for at opnå bedre glucosekontrol. Særlige patientgrupper Ældre mennesker ( 65 år) Levemir kan anvendes til ældre patienter. Hos ældre patienter skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Nedsat nyre- og leverfunktion Nedsat nyre- eller leverfunktion kan reducere patientens insulinbehov. Hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Pædiatrisk population Levemir kan anvendes til unge og børn i alderen fra 1 år og opefter (se pkt. 5.1). Ved skift fra basalinsulin til Levemir, skal dosisreduktion af basal- og bolusinsulinovervejes individuelt for at minimere risikoen for hypoglykæmi (se pkt. 4.4). Hos børn og unge skal monitorering af glucose intensiveres og dosis af Levemir justeres individuelt. Sikkerheden og virkningen af Levemir hos børn under 1 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data. Skift fra andre insulinpræparater Ved skift fra andre middellangt virkende eller langtidsvirkende insulinpræparater kan justering af dosis og indgivelsestidspunkt blive nødvendig (se pkt. 4.4). Som ved alle insulinpræparater anbefales hyppig blodglucosekontrol i overgangsperioden og de første behandlingsuger (se pkt. 4.4). Samtidig behandling med andre antidiabetika skal muligvis justeres (dosis og/eller tidspunkt for indgivelse af orale antidiabetika eller korttidsvirkende, hurtigtvirkende insulinpræparater). Administration 16

17 Levemir er en langtidsvirkende insulinanalog, der bruges som basalinsulin. Levemir er kun til subkutan administration. Levemir må ikke administreres intravenøst, da det kan resultere i alvorlig hypoglykæmi. Intramuskulær administration bør også undgås. Levemir er ikke beregnet til brug i insulininfusionspumper. Levemir administreres subkutant ved injektion i abdominalvæggen, låret, overarmen, deltoideusregionen eller glutealregionen. Injektionsstederne skal altid roteres inden for samme område for at nedsætte risikoen for lipodystrofi. Virkningsvarigheden vil variere i forhold til dosis, injektionssted, blodgennemstrømning, temperatur og fysisk aktivitet. Injektionen kan gives på et hvilket som helst tidspunkt af dagen, men på samme tid hver dag. Hos patienter, der har behov for insulinbehandling to gange dagligt for at optimere blodsukkerkontrollen, kan aftendosis tages om aftenen eller ved sengetid. Administration med FlexPen Levemir FlexPen er en fyldt pen, beregnet til brug sammen med NovoFine eller NovoTwist engangsnåle med en længde på op til 8 mm. FlexPen leverer 1-60 enheder, stigende med 1 enhed. Levemir FlexPen er farvekodet og en indlægsseddel er vedlagt med detaljerede brugerinstruktioner, som skal følges. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se pkt. 6.1). 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Før rejse mellem forskellige tidszoner skal patienten rådføre sig med sin læge, da dette kan medføre, at patienten skal tage sin insulin og mad på andre tidspunkter. Hyperglykæmi Utilstrækkelig dosering eller afbrydelse af behandlingen, specielt hos type 1-diabetikere, kan føre til hyperglykæmi og diabetisk ketoacidose. De første symptomer på hyperglykæmi opstår normalt gradvist over en periode på timer eller dage. Symptomerne inkluderer tørst, hyppig vandladning, kvalme, opkastning, døsighed, rødme og tør hud, mundtørhed, appetitløshed og acetoneånde. Hos type 1-diabetikere fører ubehandlede hyperglykæmiske tilfælde i sidste instans til diabetisk ketoacidose, som kan være dødelig. Hypoglykæmi Udeladelse af et måltid eller ikke planlagt anstrengende fysisk aktivitet kan medføre hypoglykæmi. Hos børn skal insulindosis (specielt ved basal-bolus regimer) omhyggeligt tilpasses indtagelse af mad og fysisk aktivitet for at minimere risikoen for hypoglykæmi. Hypoglykæmi kan forekomme, hvis insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Levemir må ikke injiceres, hvis hypoglykæmi er konstateret eller mistænkes. Når patientens blodglucose er stabiliseret, skal dosisjustering overvejes (se pkt. 4.8 og 4.9). Patienter, hvis blodglucosekontrol er væsentligt forbedret, f.eks. ved intensiveret insulinbehandling, kan opleve ændringer i deres sædvanlige advarselssymptomer på hypoglykæmi og skal orienteres herom. Sædvanlige advarselssymptomer kan udeblive hos patienter med mangeårig diabetes. Anden samtidig sygdom, især infektioner og tilstande med feber, øger normalt patientens insulinbehov. Samtidige sygdomme i nyrer, lever eller påvirkning af binyrer, hypofyse eller thyreoidea kan nødvendiggøre ændringer i insulindosis. Skift til anden type insulin, kan betyde, at de tidlige advarselssymptomer på hypoglykæmi kan ændres 17

18 eller blive mindre udtalte end dem, der oplevedes med tidligere insulin. Skift fra andre insulinpræparater Skift til en anden type eller et andet mærke af insulin må kun gøres under tæt lægekontrol. Ændringer i styrke, mærke (fremstiller), type, oprindelse (animalsk insulin, humant insulin eller insulinanalog) og/eller fremstillingsmetode (rekombinant DNA i modsætning til insulin af animalsk oprindelse) kan medføre et behov for ændring af dosis. Patienter, der skifter til Levemir fra en anden type insulin, skal muligvis have ændret dosis i forhold til dosis af de sædvanlige insulinpræparater. Hvis en justering er nødvendig, kan det vise sig ved første dosis eller inden for de første uger eller måneder. Reaktioner på injektionsstedet Som ved anden insulinbehandling kan der opstå reaktioner på injektionsstedet, der medfører smerte, rødmen, udslæt, inflammation, blå mærker, hævelse og kløe. Fortsat skift af injektionsstedet inden for et givet område kan reducere eller forebygge disse reaktioner. Reaktionerne forsvinder sædvanligvis indenfor nogle få dage eller uger. I sjældne tilfælde kan reaktioner på injektionsstedet nødvendiggøre ophør af behandling med Levemir. Hypoalbuminæmi Der er begrænsede data om patienter med svær hypoalbuminæmi. Det anbefales at overvåge disse patienter nøje. Kombinationsbehandling med Levemir og pioglitazon Tilfælde af hjerteinsufficiens er blevet rapporteret, når pioglitazon har været brugt i kombination med insulin, særligt hos patienter med risikofaktorer for udvikling af hjerteinsufficiens. Dette skal tages i betragtning, hvis kombinationsbehandling med pioglitazon og Levemir overvejes. Hvis kombinationsbehandlingen anvendes, skal patienterne observeres for tegn og symptomer på hjerteinsufficiens, vægtforøgelse og ødemer. Pioglitazon skal seponeres, hvis der sker en forværring af hjertesymptomer. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Et antal lægemidler er kendt for at påvirke glucosemetabolismen. Følgende stoffer kan nedsætte patientens insulinbehov: Orale antidiabetika, GLP-1-receptor-agonister, monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), betablokkere, ACE-hæmmere, salicylater, anabolske steroider og sulfonamider. Følgende stoffer kan øge patientens insulinbehov: Orale kontraceptiva, thiazider, glukokortikoider, thyreoideahormoner, sympatomimetika, væksthormon og danazol. Betablokkere kan maskere symptomerne på hypoglykæmi. Octreotid/lanreotid kan enten øge eller reducere insulinbehovet. Alkohol kan øge eller reducere den hypoglykæmiske effekt af insulin. 4.6 Fertilitet, graviditet og amning Graviditet Behandling med Levemir kan overvejes under graviditet, men enhver potentiel fordel skal vejes op imod en mulig øget risiko for et ugunstigt udfald af graviditeten. 18

19 Intensiveret blodglucosekontrol og monitorering af gravide kvinder med diabetes anbefales gennem hele graviditeten, og når graviditet påtænkes. Insulinbehovet falder normalt i første trimester og stiger siden i løbet af andet og tredje trimester. Efter fødslen vil insulinbehovet normalt hurtigt vende tilbage til behovet før graviditeten. Gravide kvinder med type 1-diabetes (n=310) blev i et åbent, randomiseret, kontrolleret klinisk studie behandlet med et basal-bolus behandlingsregime med Levemir (n=152) eller NPH-insulin (n=158) som basal-insulin, begge i kombination med NovoRapid. Det primære mål med studiet var at vurdere effekten af Levemir på reguleringen af blodglucose hos gravide kvinder med diabetes (se pkt. 5.1). De totale bivirkningsfrekvenser hos moderen var ens for grupperne behandlet med Levemir og NPHinsulin; der blev dog set en numerisk højere frekvens af alvorlige bivirkninger med Levemir sammenlignet med NPH-insulin hos mødrene (61 (40%) mod 49 (31%)) og hos de nyfødte børn (36 (24%) mod 32 (20%)). Antallet af levendefødte børn af kvinder, der blev gravide efter randomisering, var 50 (83%) for Levemir og 55 (89%) for NPH. Frekvensen af medfødte misdannelser var 4 (5%) for Levemir og 11 (7%) for NPH med 3 (4%) alvorlige misdannelser for Levemir og 3 (2%) for NPH. Udfaldet af post marketing erfaringer fra yderligere 250 gravide kvinder, der fik Levemir, indikerer ingen skadelige virkninger af insulin detemir på graviditet og ingen misdannelser eller føtal/neonatal toksicitet. Data fra dyr indikerer ikke reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Amning Det er ukendt, om insulin detemir udskilles i human mælk. Der forventes ingen metabolisk effekt af insulin detemir indtaget af det ammede nyfødte/spædbarn, da insulin detemir, som et peptid, fordøjes til aminosyrer i den humane mave-tarmkanal. Det kan være nødvendigt at justere insulindosis og kost under amning. Fertilitet Dyrestudier indikerer ikke skadelige virkninger hvad angår fertilitet. 4.7 Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner Patientens evne til at koncentrere sig og reagere kan være svækket på grund af hypoglykæmi. Dette kan udgøre en risiko i situationer, hvor disse evner er af speciel vigtighed (f.eks. under bilkørsel og ved betjening af maskiner). Patienter skal informeres om at tage forholdsregler for at undgå hypoglykæmi, når de kører bil. Det er især vigtigt for personer, som har nedsatte eller manglende advarselssymptomer på hypoglykæmi eller hyppige episoder med hypoglykæmi. Det skal overvejes, om bilkørsel er tilrådeligt under disse omstændigheder. 4.8 Bivirkninger a. Opsummering af sikkerhedsprofilen Hos patienter, som anvender Levemir, er de observerede bivirkninger hovedsageligt forårsaget af insulins farmakologiske effekt. Den samlede procentdel af behandlede patienter, der forventes at opleve en bivirkning, er estimeret til 12%. Den hyppigst rapporterede bivirkning under behandling er hypoglykæmi, se afsnit c nedenfor. Kliniske undersøgelser viser, at svær hypoglykæmi, defineret som behov for hjælp fra tredje part, 19

20 optræder hos ca. 6% af de patienter, der behandles med Levemir. Reaktioner på injektionsstedet ses oftere under behandling med Levemir end med præparater indeholdende humaninsulin. Disse reaktioner omfatter smerter, rødme, udslæt, inflammation, blå mærker, hævelse og kløe på injektionsstedet. De fleste reaktioner overfor insulin på injektionsstedet er mindre og er for det meste forbigående, dvs. de forsvinder normalt ved fortsat behandling i løbet af få dage eller uger. Initialt under insulinbehandlingen kan der forekomme refraktionsanomalier og ødemer. Disse bivirkninger er normalt af forbigående karakter. Hurtigt forbedret glykæmisk kontrol kan være forbundet med akut, smertefuld neuropati, som sædvanligvis er reversibel. Intensivering af insulinbehandling med en akut forbedret glykæmisk kontrol kan være forbundet med en forbigående forværring af diabetisk retinopati, hvorimod forbedret glykæmisk kontrol gennem længere tid nedsætter risikoen for forværring af diabetisk retinopati. b. Skematisk liste over bivirkninger Bivirkningerne anført nedenfor er baserede på data fra kliniske studier og klassificerede efter MedDRA med hensyn til frekvens og organsystemklasse. Frekvensenskategorierne er defineret i henhold til den følgende konvention: Meget almindelig ( 1/10); almindelig ( 1/100 til < 1/10); ikke almindelig ( 1/1.000 til < 1/100); sjælden ( 1/ til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000); ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra tilgængelige data). Immunsystemet Ikke almindelige - Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt og eruptioner* Meget sjælden - Anafylaktiske reaktioner* Metabolisme og ernæring Nervesystemet Øjne Meget almindelig Hypoglykæmi* Sjælden - Perifer neuropati (smertefuld neuropati) Ikke almindelig Refraktionsanomalier Ikke almindelig - Diabetisk retinopati Hud og subkutane væv Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet Ikke almindelig Lipodystrofi* Almindelig Reaktioner på injektionsstedet Ikke almindelig Ødemer * se afsnit c c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt, eruptioner Allergiske reaktioner, potentielt allergiske reaktioner, urticaria, udslæt og eruptioner er ikke almindelige, når Levemir bruges i et basalbolusregime. Dog har tre kliniske studier vist, at hyppigheden er almindelig, når Levemir bruges i kombination med orale antidiabetika (der er observeret 2,2% allergiske reaktioner og potentielt allergiske reaktioner). Anafylaktiske reaktioner Forekomsten af generel hypersensibilitet (inklusive generelt hududslæt, kløe, svedtendens, gastrointestinalt ubehag, angioneurotisk ødem, åndedrætsbesvær, hjertebanken og blodtryksfald) er meget sjælden, men kan være potentielt livstruende. 20

21 Hypoglykæmi Den hyppigst rapporterede bivirkning er hypoglykæmi, som kan forekomme, når insulindosis er for høj i forhold til insulinbehovet. Alvorlig hypoglykæmi kan medføre bevidstløshed og/eller kramper og kan resultere i midlertidig eller permanent hjerneskade eller i værste fald død. Symptomerne på hypoglykæmi opstår normalt pludseligt. De kan omfatte koldsved, kold bleg hud, træthed, nervøsitet eller rysten, ængstelse, usædvanlig træthed eller svaghed, forvirring, koncentrationsbesvær, døsighed, overdreven sult, synsforstyrrelser, hovedpine, kvalme og hjertebanken. Lipodystrofi Lipodystrofi (inklusiv lipohypertrofi, lipoatrofi) kan forekomme på injektionsstedet. Kontinuerligt skift af injektionssted indenfor det specifikke injektionsområde kan reducere risikoen for udvikling af disse reaktioner. d. Pædiatrisk population Baseret på post-marketing erfaringer samt kliniske forsøg, indikerer bivirkningernes frekvens, type og alvor, observeret i den pædiatriske population ikke, at der er forskelle i forhold til den bredere erfaring i den generelle diabetes-population. e. Andre særlige patientgrupper Baseret på post-marketing erfaringer samt kliniske forsøg, indikerer bivirkningernes frekvens, type og alvor, observeret hos ældre patienter, samt hos patienter med nedsat nyre- eller leverfunktion ikke, at der er forskelle i forhold til den bredere erfaring i den generelle patientgruppe. f. Indberetning af formodede bivirkninger Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. 4.9 Overdosering Der findes ingen specifik definition på insulinoverdosering. Imidlertid kan hypoglykæmi udvikle sig over følgende stadier, hvis der indgives for høje doser i forhold til patientens behov: Let hypoglykæmi som behandles med oral indtagelse af glucose eller sukkerholdige produkter. Det anbefales derfor, at diabetespatienten altid bærer sukkerholdige produkter på sig. Alvorlig hypoglykæmi, hvor patienten er blevet bevidstløs, kan behandles med glukagon (0,5 til 1 mg) indgivet intramuskulært eller subkutant af en instrueret person, eller med glucose indgivet intravenøst af sundhedspersonale. Glucose skal gives intravenøst, hvis patienten ikke responderer på glukagon inden for 10 til 15 minutter. Efter at bevidstheden er genvundet, anbefales det at give patienten kulhydrater oralt for at forhindre tilbagefald. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antidiabetika. Insuliner og analoger til injektion, langtidsvirkende. ATC-kode: A10AE05. Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning Levemir er en opløselig, langtidsvirkende insulinanalog med forlænget virkning, anvendt som basalinsulin. 21