Rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni 7. juni 2007

Transkript

1 Rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni 7. juni 2007 Torben Østergaard Christensen Birgitte Fagerlund Jens Richardt Jepsen Kaj Bjerring Andersen

2 Resumé Resumé af rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni Med henblik på at udfærdige en rapport, som skal indeholde en revision af den kognitive indikator i NIP-skizofreni samt en beskrivelse af de anvendte neuropsykologiske testbatterier i international forskning, har NIP/skizofreni indikatorgruppen nedsat en arbejdsgruppe bestående af fire psykolger: NIP-indikatorgruppe-medlem, cand. psych., ph.d. og specialist i psykopatologi Torben Østergaard Christensen (formand for arbejdsgruppen), Cand. psych., ph.d Birgitte Fagerlund (udpeget af Dansk Psykolog Forening), Cand. pæd. psych., specialist i børneneuropsykologi, ph.d stud. Jens Richardt Jepsen (udpeget af Dansk Psykolog Forening), Cand. psych., specialist i neuropsykologi Kaj Bjerring Andersen (udpeget af Dansk Psykolog Forening). Arbejdsgruppen foreslår følgende ny definition af den kognitive indikator: Ved skizofreni ses globale kognitive forstyrrelser, dvs. i alle kognitive domæner, men der er betydelig heterogenitet i sværhedsgraden mellem domænerne 1;2. Mellem % af patienterne har betydelige kognitive forstyrrelser indenfor flere domæner, mens ca. 90 % har forstyrrelser indenfor mindst et domæne 3-5. De fleste patienters præmorbide funktionsniveau er reduceret i forhold til raske 6-8. Halvdelen af patienterne har en reduktion af deres kognitive funktionsniveau omkring debuttidspunktet 9. De kognitive forstyrrelser er overvejende stabile i årene efter sygdomsdebut, men reduceres muligvis gennem sygdomsforløbet hos nogle patienter 10. Negative symptomer er svagt-moderat relateret til de kognitive forstyrrelser 11;12, mens positive symptomer har ringe relation til de kognitive forstyrrelser 13. De kognitive forstyrrelser fremstår således overvejende uafhængige af øvrige psykopatologiske symptomer og udgør en selvstændig symptomdimension. Effekten af antipsykotisk medicin, psykosocial behandling og kognitiv remediation er lillemoderat Kognitive forstyrrelser er en stærkere prædiktor for funktionel prognose end andre symptomer og er relateret til behandlingscompliance 18. På baggrund af bl.a. retningslinjer fra MATRICS-initiativet anbefaler gruppen følgende 8 specifikke krav til test og testbatterier til undersøgelse af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni: 1. Reliable test (dvs. god test-retest reliabilitet, test uden gulv- eller loftseffekter hos patientgruppen) 2. Valide test, der dækker de relevante kognitive domæner ved skizofreni (jf. pkt. 3) og har sammenhæng med dagligdagsfunktion.

3 Resumé 3. Relevante domæner: Forarbejdningshastighed Opmærksomhed Arbejdshukommelse Verbal indlæring og hukommelse Visuel indlæring og hukommelse Eksekutive funktioner Social kognition Intelligens, præmorbid og nuværende. 4. Acceptabel tolerabilitet for patienterne, dvs. hvor stor en belastning (med hensyn til kompleksitet, sværhedsgrad m.m.) patienten oplever ved udførelse af testen. 5. Praktisk gennemførlighed for afdelingerne, herunder at batteriet har en acceptabel administrationstid i forhold til klinikkens ressourcer. 6. Testenes tilgængelighed på dansk. 7. Tilgængeligt og validt sammenligningsgrundlag. Dette kan enten være et validt dansk normalmateriale, eller udenlandsk normmateriale, forudsat materialet er generaliserbart i Danmark, dvs. prøver uden store sproglige, eller kulturelle forskelle. 8. Tilgængelighed af ækvivalente flerformsudgaver af deltestene med henblik på at reducere test-retest-effekt ved gentagne testninger. Der er ikke evidens for, at patient rating skalaer og spørgeskemaer kan erstatte neuropsykologisk testbaseret vurdering af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Dog er der en vis evidens for, at en ny informant rating skala Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS), kan være supplement til den neuropsykologiske testning. Ved den neuropsykologiske udredning er det essentielt at sammenholde patientens testpræstation med både normative data og et estimat af præmorbid kognitiv funktion. Fire testbatterier er udførligt beskrevet i rapporten i forhold til deres psykometriske kvaliteter og kliniske brugbarhed. Det drejer sig om: BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) som dækker forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner, men ikke social kognition og intelligens. CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) som dækker de kognitive domæner: Forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, visuel

4 Resumé indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner og problemløsning. En ny version af batteriet inkluderer en test af verbal indlæring. Intelligens og social kognition er ikke inkluderet i CANTAB. MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) som dækker de kognitive domæner forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner, men ikke intelligens. RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) som dækker de kognitive domæner arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, opmærksomhed, men ikke forarbejdningshastighed, eksekutive funktioner, intelligens og social kognition. De fire batterier er udvalgt til nærmere beskrivelse på baggrund af litteratursøgning i databaserne i PsycINFO og PubMed, samt i forhold til hvorledes de opfylder de 8 specifikke krav til test og testbatterier til undersøgelse af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. På grund af en særdeles grundig valideringsprocedure og veldokumenterede egenskaber til at beskrive intelligens gennemgås WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III-batteriet også. Endvidere gennemgås to batterier (Cogtest og Mindstreams), hvis videre validering og anvendelse det anbefales at følge i de kommende år. Det skal understreges, at det essentielle ved den kognitive testudredning er, at den dækker de ovenfor nævnte otte relevante kognitive domæner. Det krav gælder uanset om udredningen foretages med et samlet testbatteri, eller om den udføres med deltest fra forskellige batterier, sådan som det har været almindeligt hidtil. Med enkelte undtagelser er testbatterierne kun i begrænset omfang oversat til og standardiseret på dansk. Der er imidlertid ikke tvivl om, at den kognitive udredning af patienter med skizofreni på landsplan, vil blive optimeret mht. reliabilitet, validitet og i forhold til inddragelse af alle de relevante kognitive domæner, hvis nogle af de relevante testbatterier oversættes og standardiseres. Oversættelse og standardisering vil endvidere øge muligheden for sammenlignelighed af de kognitive testresultater mellem de forskellige psykiatriske klinikker i Danmark samt for sammenligning med internationale forskningsresultater. Oversættes, standardiseres og implementeres et eller flere af de nævnte testbatterier, er der ikke tvivl om, at den kliniske udredning af kognitive forstyrrelser ved skizofreni indenfor en acceptabel årrække vil befinde sig på et højt niveau, hvad angår både opfyldelse af både NIP-standarden og kvaliteten af udredningen.

5 Indholdsfortegnelse: Indledning...1 Forslag til ny NIP kognitionsindikator definition...4 Kognitiv udredning ved skizofreni...5 Kognitive domæner...5 Prævalensen af kognitive forstyrrelser...6 Kognitive forstyrrelsers relation til symptomatologi og andre kliniske variable...8 Præmorbide kognitive forstyrrelser...8 Kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet...9 Kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni...10 Kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni...11 Kognitive forstyrrelsers relation til behandlingseffekt...12 Kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome...13 Vurdering af kognitive funktioner med rating skalaer og spørgeskemaer...14 Neuropsykologisk testning og normer...15 Hvilke kognitive domæner og test skal indgå i et testbatteri?...17 Neuropsykologiske testbatterier til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni...20 BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)...22 CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)...24 MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery)...26 RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)...28 Cogtest...30 Mindstreams Mindstreams (Computerized Cognitive Test Battery)...32 WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III...34 Diskussion af anvendelsen af testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni i Danmark...36 Bilag 1: Andre neuropsykologiske testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni...38 Litteraturliste...49

6 1 Indledning: Baggrund: Det Nationale Indikator Projekt (NIP) vedrørende skizofreni er et kvalitetsudviklingsprojekt, der monitorerer kvaliteten af den psykiatriske udredning og behandling af patienter med skizofreni i Danmark. Kognition har været en del af NIP indikatorerne og målingerne siden projektets start og er blandt de indikatorer, der anvendes til at belyse udredningskvaliteten. Indtil nu har den kognitive indikator været defineret således: Sammenlignet med normale kontrolpersoner udviser 70% af patienterne med skizofreni signifikant afvigelse i kognitiv/neuropsykologisk funktion. Der ses særlig forandringer med hensyn til opmærksomhed, eksekutiv funktionerne og verbal hukommelse (Evidensstyrke B). De kognitive funktioner har afgørende indflydelse på den psykosociale funktion 2; Læderet kognitiv funktion har psykopatologisk særlig betydning for graden af negative symptomer. Der er ikke evidens for, at måling af kognitiv funktion i sig selv er af betydning for prognosen for incidente skizofrene, men der er enighed om, at dette hører med til en udredning af incidente. Indikationsstandarden har fra start været 50%, dvs. at 50% af de incidente skizofreni tilfælde skal have deres kognitive funktion vurderet af en psykolog. Landsresultaterne for målingerne af kognitionsindikatoren viser, at standarden ikke har været opfyldt, men dog klart stigende: 1/ / : 12% (95% CI: 7-19) 1/ / : 25% (95% CI: 22-29) 1/ /3 2005: 29% (95% CI: 26-33) 1/ /3 2006: 36% (95% CI: 32-40) Den manglende opfyldelse af indikatoren skyldes sandsynligvis flere forskellige forhold. Et afgørende forhold er nok den ringe tradition for neuropsykologisk testning i dansk voksenpsykiatri. Formentlig som følge heraf har der været usikkerhed om, hvilke test og testbatterier, der kunne anvendes til udredning af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Herudover har der været usikkerhed, om hvorvidt kognitionsindikatoren har været præcist defineret. Med henblik på at 1. revidere den kognitive indikator i NIP-skizofreni 2. beskrive de anvendte neuropsykologiske testbatterier i international forskning

7 2 har NIP/skizofreni indikatorgruppen nedsat en arbejdsgruppe bestående af: NIP-indikatorgruppe-medlem, cand. psych., ph.d. og specialist i psykopatologi Torben Østergaard Christensen (formand) Cand. psych., ph.d Birgitte Fagerlund (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Cand. pæd. psych., specialist i børneneuropsykologi, ph.d stud. Jens Richardt Jepsen (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Cand. psych., specialist i neuropsykologi Kaj Bjerring Andersen (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Arbejdsgruppen har udfærdiget nærværende rapport. Rapportens indhold: Rapporten indledes med et resumé af de vigtigste pointer. Herefter følger gruppens forslag til en ny definition af NIP-skizofreni indikatoren og de vigtigste kliniske argumenter for nødvendigheden af kognitiv udredning ved skizofreni. Dernæst følger en redegørelse for de væsentligste elementer i forslaget til den nye NIP-skizofreni indikator. Redegørelsen er baseret på den internationale litteratur vedrørende kognitiv forstyrrelse ved skizofreni. Det drejer sig om: o hvilke kognitive domæner, der er forstyrrede ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers prævalens ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers sammenhæng med symptomatologi og andre kliniske variable o præmorbide kognitive forstyrrelser ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet ved skizofreni o kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni o kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni o behandling af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome Herefter følger diskussioner af: o forskelle mellem rating skala/spørgeskema baseret og neuropsykologisk testbaseret vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni o brugen af normer ved vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni o hvilke kognitive domæner og test, der bør indgå i et testbatteri til vurdering af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni Diskussionerne følges af en gennemgang af testbatterierne

8 3 o BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) o CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) o MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) o RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) Disse fire testbatterier er udvalgt på baggrund af litteratursøgning i databaserne i PsycINFO og PubMed, samt hvorledes de opfylder forskellige kvalitetspunkter vedrørende bl.a. psykometriske kvaliteter og klinisk brugbarhed. Endvidere gennemgås to testbatterier (Cogtest og Mindstreams), hvis videre validering og anvendelse det anbefales at følge i de kommende år. På grund af en særdeles grundig valideringsprocedure og veldokumenterede egenskaber til at beskrive intelligens gennemgås WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III-batteriet. Foruden disse testbatterier er 9 andre batterier gennemgået, men fundet insufficiente i forhold til de 5 kvalitetspunkter. Oplysninger om disse 9 batteriers kognitive domæner, neuropsykologiske test, krav til PC-brug og administrationstid, fremgår af Bilag 1. Afslutningsvis diskuteres forskellige implikationer ved den kliniske anvendelse af neurospsykologiske testbatterier. Herunder understreges det, at det essentielle ved den kognitive testudredning er, at den dækker de otte relevante kognitive domæner. Det krav gælder uanset om udredningen foretages med et samlet testbatteri, eller om den udføres med deltest fra forskellige batterier, sådan som det har været almindeligt hidtil.

9 4 Forslag til ny NIP kognitionsindikator definition Ved skizofreni ses globale kognitive forstyrrelser, dvs. i alle kognitive domæner, men der er betydelig heterogenitet i sværhedsgraden mellem domænerne 1;2. Mellem % af patienterne har betydelige kognitive forstyrrelser indenfor flere domæner, mens ca. 90 % har forstyrrelser indenfor mindst et domæne 3-5. De fleste patienters præmorbide funktionsniveau er reduceret i forhold til raske 6-8. Halvdelen af patienterne har en reduktion af deres kognitive funktionsniveau omkring debuttidspunktet 9. De kognitive forstyrrelser er overvejende stabile i årene efter sygdomsdebut, men reduceres muligvis gennem sygdomsforløbet hos nogle patienter 10. Negative symptomer er svagt-moderat relateret til de kognitive forstyrrelser 11;12, mens positive symptomer har ringe relation til de kognitive forstyrrelser 13. De kognitive forstyrrelser fremstår således overvejende uafhængige af øvrige psykopatologiske symptomer og udgør en selvstændig symptomdimension. Effekten af antipsykotisk medicin, psykosocial behandling og kognitiv remediation er lillemoderat Kognitive forstyrrelser er en stærkere prædiktor for funktionel prognose end andre symptomer og er relateret til behandlingscompliance 18. Nedenfor følger en uddybning af de væsentligste elementer i forslaget til den nye NIP-skizofreni indikator. Uddybningen er udarbejdet på baggrund af den internationale forskning.

10 5 Kognitiv udredning ved skizofreni Formålet med den kognitive udredning ved skizofreni er at karakterisere den enkelte patients kognitive funktionsniveau (forstyrrelser og relative ressourcer) indenfor de relevante domæner (se nedenfor). Denne karakteristik bidrager til at forstå dels patientens aktuelle dagligdagsfunktion, dels hvilke kognitive forstyrrelser, der kan forventes at influere patientens fremtidige uddannelses- og arbejdsmuligheder og generelle psykosociale funktion. Den kognitive udredning bør følges af anbefalinger til, hvilke behandlingstiltag der er relevante i behandlingstilrettelæggelsen og understøtter dermed rehabiliteringen af patienten. Udredningen kan f.eks. pege på hvilke behandlingsmæssige tiltag, der kan forventes at være gavnlige for patienten for at forbedre dagligdagsfunktionen (f.eks. kompensatoriske), hvilke behandlingsmæssige forhindringer man sandsynligvis kan forvente (f.eks. svigtende behandlingskompliance), samt medvirke til at skabe realistiske forventninger til fremtiden hos patienter, pårørende og behandlere. Kognitive domæner Ved skizofreni findes der kognitive forstyrrelser i alle de domæner, som kan undersøges ved neuropsykologiske test. Dvs. at der er evidens for globale kognitive forstyrrelser 1;2;24;25. Der er fra talrige studier betydelig evidens for neuropsykologiske forstyrrelser af moderate- til store effektstørrelser inden for følgende kognitive domæner: Generel intelligens, verbal og nonverbal indlæring og hukommelse, opmærksomhedsfunktioner, eksekutive funktioner, sproglige funktioner, spatiale funktioner, finmotoriske funktioner og forarbejdningshastighed. De fleste kognitive domæner (undtagen intelligens) er forstyrrede svarende til mellem 1 og 2 standard afvigelser under det gennemsnitlige normale funktionsniveau. Hvis dette oversættes til intelligens skalaen (med gennemsnit på 100 og standardafvigelse på 15), vil det svare til et funktionsniveau mellem Til sammenligning, er generel intelligens mindre læderet og ligger hos de fleste patienter indenfor normalområdet, med en gennemsnitlig intelligens kvotient (IK) på Udover de globale kognitive forstyrrelser, er der evidens for fremtrædende forstyrrelser i afgrænsede domæner hos nogle patienter. De mest udbredte forstyrrelser omfatter domænerne opmærksomhed og eksekutive funktioner 9;29;30, mens de sværeste forstyrrelser (dvs. flere standard afvigelser under det øvrige funktionsniveau) hos nogle patienter findes inden for verbal indlæring og hukommelse Forstyrrelserne har dog varierende sværhedsgrad i forskellige studier, hvilket sandsynligvis reflekterer metodologiske forskellige i anvendte testmetoder, samt specifikke

11 6 karakteristika for de inkluderede patient- og kontrolgrupper 25. Ligesom den psykopatologiske symptomatologi, er der betydelig heterogenitet i profilen og sværhedsgraden af kognitive forstyrrelser hos patienter med skizofreni ;36;37 I en omfattende metaundersøgelse 2, der inkluderede 7420 patienter), er de gennemsnitlige effektstørrelser (Cohen s d) af forstyrrelser i forskellige aspekter af verbal hukommelse mellem 1,1 1,5. Ved aspekter af opmærksomhedsfunktioner ses en gennemsnitlig effektstørrelse på 1,2. Impressiv sproglig funktion viser en gennemsnitlig effektstørrelse på 1,4. De visuelle-spatiale funktioners gennemsnitlige effektstørrelser varierer fra 0,7 til 1,1. Endvidere varierer de gennemsnitlige effektstørrelser for motoriske funktioner fra 0,9 til 1,4. Fioravanti et al 25 gennemførte en meta-analyse af kognitive forstyrrelser indenfor global kognitiv funktion (IK) samt domænerne hukommelse, sproglige funktioner, eksekutive funktioner og opmærksomhed ved skizofreni. De sværeste forstyrrelser findes i hukommelsesdomænet (Standardised Mean Difference (SMD) = 1,2), efterfulgt af eksekutive funktioner (SMD = 1,1), opmærksomhedsdomænet (SMD = 1,0) og endeligt det sproglige domæne og generel intellektuel funktion (begge med SMD = 1,0). Nogle metaundersøgelser har fokuseret på få udvalgte kognitive domæner eller endda på en enkelt test af et kognitivt domæne, f.eks. Aleman et al.s 38 metaanalyse af hukommelsesfunktioner. De gennemsnitlige effektstørrelser for indlæring, korttidshukommelse og langtidshukommelse var moderate til store, mens genkendelse af information var mindre læderet. På baggrund af den manglende forskel mellem korttids - og langtidshukommelse er der ikke evidens for et amnestisk syndrom ved skizofreni. En metaanalyse af Johnson-Selfridge & Zalewskis 13 undersøgte omfanget af forstyrrelser i de eksekutive funktioner. Deres metaanalyse omfattede seks almindeligt brugte test af eksekutive funktioner, og den samlede effektstørrelse var moderat til stor. Udover de ovennævnte forstyrrelser af specifikke og relativt separate kognitive funktionsdomæner, er der i stigende grad fokus på forstyrrelser af social-kognitive funktioner. Social-kognitive funktioner er et mindre specifikt domæne, der indeholder emotionsgenkendelse, almen viden om social adfærd og mentaliseringsevner. Social kognition er endnu ikke velundersøgt ved skizofreni, men den tilgængelige litteratur peger på omfattende forstyrrelser indenfor disse funktioner 39;40. Prævalensen af kognitive forstyrrelser Der er forskellige estimater af prævalensen af kognitive forstyrrelser ved skizofreni. I metaundersøgelsen af Heinrich & Zakzanis 2 er forekomsten af kognitive forstyrrelser beregnet som

12 7 andelen af patienter med skizofreni, som scorer under medianen i den samlede population af patienter og raske kontrolpersoner på en given test. Med denne metode fandt man, at 78 % af patienter med skizofreni fungerer under medianen i domænet verbal hukommelse, 75 % fungerer under medianen i opmærksomhedsfunktion, medens 75% præsterer under medianen i eksekutive funktioner og 74% under medianen i generel intelligens. Prævalensen af kognitive forstyrrelser i et eller flere kognitive domæner er også blevet undersøgt af Palmer et al 4. Undersøgelsen inkluderede 171 klinisk stabile patienter med skizofreni og 61 raske kontrolpersoner. Den neuropsykologiske undersøgelse omfattede 8 kognitive domæner, og alle testresultater blev korrigeret for alder, køn og uddannelse. Undersøgelsen fandt at 72,5 % af patienterne havde forstyrrelser af mindst 2 kognitive domæner, mens 89 % havde forstyrrelser i mindst et kognitivt domæne. Den klassiske klinisk neuropsykologiske definition af en kognitiv forstyrrelse som en testpræstation svarende til f.eks. en standardafvigelse under normgennemsnittet, kan dog muligvis sløre tilstedeværelse af kognitiv funktionsnedgang hos kognitivt højt-fungerende individer. Undersøgelser af kognitive funktioner i forhold til det forventede niveau (jf. præmorbide karakteristika, der kan forudsige det forventede kognitive funktionsniveau) peger nemlig på, at selv patienter der præsterer inden for normalområdet kognitivt, fungerer lavere end forventet i forhold til deres potentielle funktionsniveau 8;41. En sammenligning af skizofreni patienters aktuelle kognitive funktionsniveau og deres prædikterede niveau på baggrund af læsefunktion og forældrenes uddannelse har fundet, at 98 % af patienterne præsterede under forventet niveau 42. Disse data peger samlet på, at selvom knap en fjerdedel af patienterne med skizofreni fungerer kognitivt indenfor normalområdet (jf. en definition omfattende forstyrrelser indenfor mindst 2 kognitive domæner) i forhold til en samlet rask kontrolgruppe 4, er det kognitive funktionsniveau påvirket hos stort set alle patienter i forhold til det potentielle funktionsniveau 42. Samlet ses således udbredt forekomst af kognitive forstyrrelser hos patienter med skizofreni. Forekomsten af kognitive forstyrrelser varierer med definitionen af forstyrrelser ; på baggrund af den foreliggende evidens, skønnes ca. 75 % af patienter med skizofreni at have betydelige kognitive forstyrrelser, mens næsten alle patienterne vurderes kognitivt reducerede i forhold til deres estimerede potentielle funktionsniveau.

13 8 Kognitive forstyrrelsers relation til symptomatologi og andre kliniske variable I forhold til relationen mellem kognition og andre symptomer, er der fundet svage eller ingen relationer mellem positive symptomers antal og sværhedsgrad og de kognitive forstyrrelser ved skizofreni 38;43;44. Dog ses få specifikke sammenhæng mellem nogle eksekutive forstyrrelser og positive symptomer 13. Negative symptomer er konsistent fundet relateret til kognitive forstyrrelser 38;43, specielt til de eksekutive forstyrrelser 13;44. Korrelationen mellem negative symptomer og kognitive forstyrrelser er dog ikke stor. Gennemsnitligt forklarer negative symptomer 15 % af variansen af kognitive forstyrrelser 45. Flere undersøgelser har dog fundet større korrelationer mellem kognitive forstyrrelser (i særdeleshed i forhold til opmærksomhed/koncentration) og svære, vedvarende negative symptomer (deficit-syndromet) 11;46;47. Der er fortsat uklarhed om disorganisationsdimensionens relation til kognitive symptomer 44. Samlet fremstår de kognitive forstyrrelser dog overvejende uafhængige af psykopatologi og udgør et selvstændigt aspekt af sygdommen. De kognitive forstyrrelser er uafhængige af klinisk tilstand, og vedvarende uanset ændring i klinisk tilstand 3. Der findes kun få longitudinelle studier af relationerne mellem kognition og symptomatologi. Forbedring i symptomstatus hos kroniske voksne patienter med skizofreni er ikke relateret til bedring af de kognitive forstyrrelser 48. Der er derimod hos første-episode patienter fundet statistisk signifikant sammenhæng mellem ændringer over fem år i negative symptomer og ændringer i intellektuelle forstyrrelser. Man fandt ingen signifikante relationer mellem ændringer i IK-målene og ændringer i de positive- eller disorganisationssymptomerne. Imidlertid var bedring i de positive symptomer relateret til bedring i kognitiv fleksibilitet og tempo. Forværring af disorganisationssymptomer var relateret til et forværret motorisk tempo 49. Bell et al. 50 undersøgte relationer mellem ændring i negative symptomer og ændring i de kognitive forstyrrelser hos 267 stabile patienter med skizofreni før og efter et 6 måneders arbejds- og rehabiliteringsforløb. Der blev ikke observeret nogen statistiske signifikante korrelationer mellem ændring i de kognitive forstyrrelser og ændring i negative symptomer. Samlet skønnes der endnu ikke at være tilstrækkelig evidens for longitudinelle sammenhænge mellem ændringer i psykopatologi og ændringer i kognitive forstyrrelser, men de udførte studier peger overvejende på uafhængighed. Præmorbide kognitive forstyrrelser Ét af argumenterne for kognitive symptomers selvstændige status i forhold til psykopatologi er, at de kognitive forstyrrelser optræder før debut af psykotiske symptomer 51. Flere studier har således

14 9 påvist generelt nedsat IK i den præmorbide periode 9;52;53. Militær-sessionsstudier fra Israel 54 har muliggjort undersøgelse af forekomsten af sociale, adfærdsmæssige og kognitive deficits hos unge, som senere udviklede skizofreni. Undersøgelserne har vist, at unge patienter med skizofreni i præmorbid fase udviste signifikante deficits i alle undersøgte domæner (intellektuel funktion, social funktion, selvorganisering, interesse i fysisk aktivitet og individuel autonomi). Forstyrrelser i de sociale og intellektuelle funktioner var blandt de stærkeste prædiktorer for senere udvikling af skizofreni. Der blev observeret en positiv lineær korrelation mellem større risiko for skizofreni og dårlig kognitiv funktion. Lignende resultater er rapporteret fra sessionsstudier i Danmark 7 og Sverige 6. Samlet ser det ud til, at kognitive forstyrrelser kan være tidlige risikomarkører for senere skizofreni. Den tidlige udvikling af de kognitive forstyrrelser i forhold til den senere udvikling af de psykotiske symptomer kan tyde på en vis udviklingsmæssig uafhængig. Kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet Udover tilstedeværelsen af præmorbide kognitive forstyrrelser af mild til moderat grad, har flere studier fundet nedgang i kognitive funktioner omkring debuttidspunktet 55. Andelen af patienter, der estimeres som havende nedgang i funktionsniveau fra præmorbide eller prodromale stadier til debuttidspunktet er ca. 50 % 56. Et studie fra NIMH fandt, at både lav præmorbid IK og nedgang af IK fra det estimerede præmorbide funktionsniveau prædikterer omfanget af kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Patienter med estimeret nedgang af IK fra præmorbide stadier havde gennemsnitligt forstyrrelser inden for flere funktionsområder. De mest omfattende forstyrrelser blev fundet hos patienter med lav præmorbid IK, mens mere afgrænsede forstyrrelser af opmærksomhed og eksekutive funktioner var til stede hos patienter med normal og stabil IK 9. De kognitive forstyrrelser er til stede fra første-episode og de fleste kognitive domæner er lige så forstyrrede ved debuttidspunktet, som efter flere års sygdom 5;57. Der findes fortsat ikke nok longitudinale studier, der har belyst udviklingen af kognitive forstyrrelser med tilstrækkeligt lange opfølgningsperioder. Den største oversigt over longitudinale studier, (med en follow-up periode på mellem 1 og 8 år), fandt evidens for stabilitet af kognitive forstyrrelser over tid 58. Den gennemsnitlige opfølgningsperiode i denne oversigt var dog kort, idet 11 af de 15 studier havde en opfølgningsperiode på 1-2 år, hvilket begrænser de konklusioner, der kan drages vedrørende udviklingen af kognitive forstyrrelser i de efterfølgende år. Det samme er tilfældet i en oversigt over studier publiceret mellem 1998 og 2005, hvor opfølgningstiden i 9 af 12 studier var under 2 år 10. Enkelte studier havde fulgt patienterne i hhv. 5 år 49 og op til 10 år 59;60. Resultaterne fra studierne

15 10 peger samlet på overvejende stabile funktioner i årene umiddelbart efter sygdomsdebut, men med en vis evidens for nedgang af enkelte, specifikke funktioner, som f.eks reaktionstider og eksekutive funktioner 10;58;61;62. Tværsnitsstudier med sammenligning af debuterende og kroniske patienter, peger overvejende på stabilitet af kognitive forstyrrelser i de første år efter debut. Der er dog evidens for forværring hos visse grupper af patienter med skizofreni, bl.a. ældre patienter 63 og muligvis også hos patienter med debut i børnealderen 64, selvom dette ikke er belyst tilstrækkeligt. Hos ældre patienter, er et sværere sygdomsforløb og progression af kognitive forstyrrelser positivt korreleret 65;66 (se afsnittet nedenfor om ældre patienter). Retrospektive studier af voksne kroniske patienter har fundet, at jo tidligere alder ved debut, jo værre aktuel kognitiv funktion 67. Hvorvidt dette er udtryk for forskelle, der var til stede ved debuttidspunktet, eller hvorvidt tidlig debut kan være en risikofaktor for progressiv forværring af kognitive funktioner, er fortsat uklart. Kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni Hos børn og unge med tidlig (dvs. under 18 år) eller meget tidlig (dvs. under 13 år) debut af skizofreni er det generelle intelligensniveau i gennemsnit svarende til 1-1½ standardafvigelse under normen, (IK gennemsnit mellem 80-85). En tredjedel af tidligt debuterende patienter er mentalt retarderede (IK < 70) Hos patienter med tidligt debuterende skizofreni er der, som hos patienter med debut af skizofreni i voksenalderen, fundet forstyrrelser i alle kognitive domæner inklusiv opmærksomhed, hukommelse og eksekutive funktioner 70;73;74. Forskellige funktionelle aspekter af et kognitivt domæne kan være forstyrret i forskellig grad, eksempelvis mht. opmærksomhed Der har kun været få undersøgelser af relationen mellem kognitive forstyrrelser og symptomdimensioner hos børn og unge med tidlig debut af skizofreni. Studierne har fundet enten ingen relation mellem kognition og psykopatologi 69, eller negativ relation mellem intelligensniveauet og negative symptomer 81. Der eksisterer kun et enkelt follow-up studie af forløbet af de kognitive forstyrrelser hos børn med skizofreni. Omkring debuttidspunktet sås et gennemsnitligt tab svarende til cirka 10 IK-point, men derefter stabil udvikling af intelligens stabil i op til 13 år efter sygdomsdebut 82, men den videre udvikling er endnu ikke belyst. Der eksisterer os bekendt ingen follow-up-studier af forløbet af kognitive funktioner hos patienter med debut af skizofreni i ungdomsårene.

16 11 Kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni Når det drejer sig om skizofreni hos ældre, findes der to hovedgrupper: Gruppen af ældre, der har haft sygdommen fra ungdomsårene, og gruppen af ældre, der har levet en tilsyneladende normal tilværelse, men som udvikler skizofreni i en sen alder. I forbindelse med sen udvikling af skizofreni taler man om sent debuterende skizofreni (late-onset schizophrenia) ved udvikling af skizofreni efter 40-årsalderen og meget sent debuterende skizofrenilignende psykose (very-late-onset schizophrenia-like psychosis) ved udvikling af symptomer efter 60-årsalderen 83. Hos ældre patienter med sent debuterende skizofreni er det kognitive funktionsniveau relativt stabilt 84. Som beskrevet tidligere sker der hos en del patienter med skizofreni en forværring af det kognitive funktionsniveau i alderdommen. Specielt ses forværringen i det kognitive funktionsniveau hos ældre, institutionaliserede patienter 85. Som for yngre patienter er der en sammenhæng mellem kognitiv formåen og psykosocial funktion 86;87. Kurtz et al. 88 har fundet en sammenhæng mellem resultaterne i PGDRS (Psychogeriatric Dependency Rating Scale) og resultaterne i problemløsningsopgaver, listeindlæring, benævnelse, konstruktionelle- og orienteringsopgaver. McClure et al. 86 finder i en undersøgelse af ambulante patienter med skizofreni i alderen år en tendens til, at resultater i proceshastighed, episodisk hukommelse og eksekutive funktioner kan associeres til funktionsniveauet i præstationsbaserede hverdagsopgaver (målt med UCSD Performance Based Skills Assessment: UPSA) og at arbejdshukommelse, episodisk hukommelse og ordmobilisering kan associeres til social kompetence (målt med Social Skills Performance Assessment: SSPA). Når det drejer sig om ældre patienter, hvor man ser en nedgang i det kognitive funktionsniveau, vil problemstillingen ofte være, om der er et funktionstab som følge af skizofrenien, eller om der også er tale om en demensproblematik. I flere undersøgelser har man sammenlignet ældre patienter med skizofrenis kognitive funktionsniveau med funktionsniveauet ved degenerative demenslidelser 89;90. Davidson et al. har i en undersøgelse sammenlignet patienter med Alzheimers sygdom og ældre kroniske skizofreni-patienter (Late-life skizofreni), som fungerede på det samme niveau på det kognitive screeningsinstrument MMSE (Mini Mental State Examination). Patienterne med skizofreni klarede sig dårligere i en forkortet udgave af Boston Naming Test, i konstruktionelle opgaver (kopiering af geometriske figurer), men havde bedre retention for indlærte ord i en ordlisteprøve 89. Et kognitivt funktionstab ved skizofreni ligner det, der ses ved frontotemporal demens, fordi eksekutive funktioner er berørt i begge tilfælde 91. Det kan derfor være vanskeligt at vurdere, om en ældre patient med kronisk skizofreni har udviklet en frontotemporal demens 92.

17 12 Ved undersøgelse af ældre patienter med skizofreni bør de benyttede test tilpasses aldersgruppen. I forskningsmæssig sammenhæng er der ofte benyttet et kognitivt screeningsinstrument suppleret med neuropsykologiske test, der er egnede til ældre. Hvad angår screeningsinstrumenter drejer det sig først og fremmest om MMSE (Mini Mental State Examination), der et almindeligt anvendt screeningsinstrument i Danmark 93. MMSE indgår som en del af the neuropsychological battery of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease (CERAD), der er anvendt i flere undersøgelser af ældre patienter med skizofrenis kognitive funktionsniveau beskrevet ovenfor og består foruden MMSE af en ordmobiliseringstest, en modificeret udgave af Boston Naming Test, listeindlæring med procedure for fri genkaldelse og genkendelse samt en vurdering af praksi (tegning). Det udvidede kognitive screeningsinstrument CAMCOG (The Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) består af ca. 60 korte neuropsykologiske opgaver, der kan gennemføres på 20 til 25 min. og giver et bredt indtryk af funktionsniveauet. I den nyeste udgave er der inkluderet ekstra test af de eksekutive funktioner. Den udvidede udgave af CAMCOG indgår i det diagnostiske vurderingsinstrument CAMDEX-R, som udkom i en dansk udgave i 2002, og som har danske normer for personer i alderen 65 til 89 år 94;95. CAMCOG-screeningsinstrumentet eller dele deraf er på samme måde som CERAD-batteriet anvendt i undersøgelser af ældre skizofrenis kognitive funktionsniveau 84;90;96. Hvad angår kognitiv undersøgelse af ældre, herunder ældre med skizofreni, findes der gode muligheder for at supplere med egnede neuropsykologiske test med danske normer 95;97. Det skal bemærkes, at CANTAB batteriet er normeret op til 90 år (se gennemgangen af testbatterier nedenfor). Kognitive forstyrrelsers relation til behandlingseffekt Effekt af antipsykotisk medicin To meta-analyser af effekten af antipsykotisk medicin på kognitive forstyrrelser har fundet signifikant positiv virkning af atypiske antipsykotika på kognitive forstyrrelser ved skizofreni, men effektstørrelserne har været små og af tvivlsom klinisk relevans 14;17. Den gennemsnitlige effektstørrelse i meta-analyserne var 0,25 standard afvigelser og effektstørrelsen for de forskellige atypiske antipsykotiske præparater var indbyrdes meget ens. Denne effektstørrelse svarer til den retest effekt, der observeres på disse test 98. Der er ikke solid evidens for differentieret effekt af de forskellige atypiske antipsykotika. Typiske antipsykotika forbedrer ikke kognitive forstyrrelser signifikant, men forværrer heller ikke kognitive funktioner, undtagen ved meget høje doser 14.

18 13 Litteraturen er dog præget af metodologiske problemer, især i forhold til sammenligningerne mellem typiske og atypiske præparater i forhold til doseringer og tilladt tillægsbehandling 98. Effekt af psykosociale behandlingstiltag Intensive psykosociale behandlingsprogrammer har primært haft effekt på antal og længde af indlæggelser og mht. at reducere antallet af tilbagefald Der har endnu ikke været evidens for succes mht. at forbedre arbejdsmæssig eller social funktion. Visse interventionsprogrammer har vist sig at være effektive så længe de er i gang, men hvor den gavnlige effekt ikke fortsætter efter interventionen er afsluttet. Et andet problem ser ud til at være den kognitive heterogenitet mellem patienterne, idet det er vanskeligt at forudsige, hvilke patienter der vil have gavn af bestemte former for intervention 103. Kognitive forstyrrelser ser ud til at kunne medvirke til at forudsige hvilke patienter forventes at få udbytte af forskellige behandlingstiltag (se afsnittet nedenfor om forstyrrelsernes relation til funktionel og klinisk prognose). Effekt af psykologisk behandling Kognitiv remediation er en lovende behandlingsform, når det kombineres med andre traditionelle behandlingsstrategier (som medikamentel behandling) 104;105. Fra USA er der meget lovende resultater fra NEAR (Neuropsychological Educational Approach to Remediation) programmet, hvor der er evidens for positiv effekt af computeriserede træningsprogrammer på kognitive funktioner og arbejdsevne, både hos akut og kronisk syge patienter. Udbyttet fra denne form for træning ser ud til at kunne generaliseres til dagligdagsfunktion 106;107. Kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome Kognitive forstyrrelser er i flere studier fundet relateret til forskellige aspekter af dagligdagsfunktion og prognose på længere sigt, bl.a. i forhold til at kunne bo selvstændigt, og forskelle mål for social og arbejdsmæssig funktion 19;108;109. Kognitive forstyrrelser er også fundet relateret til den kliniske prognose i forhold til udviklingen af visse psykopatologiske symptomer 110. Kognitive forstyrrelser er fundet relateret til reduceret behandlingskompliance og nedsat motivation til at indgå i en terapeutisk behandlingsalliance 111, samt i hvilken udstrækning patienter drager nytte af behandlingstiltag som f.eks social færdighedstræning 103 og kognitive træningsprogrammer

19 14 Den første oversigtsartikel vedrørende kognitive forstyrrelser og prognose fandt, at kognitive forstyrrelser kunne forklare mellem % af variansen i funktionel prognose i forskellige studier 20. Der var således stor forskel mellem variansen forklaret i de forskellige studier. Hvilket bl.a. kan relateres til de metoder, der er anvendt til at måle prognostisk outcome. Samlet er kognitive forstyrrelser den stærkeste indikator for funktionel prognose, selvom visse symptomer også er af stærk prædiktiv værdi, især negative symptomer og formelle tankeforstyrrelser 115;116. En nyere oversigt over longitudinale studier af mindst 6 måneders varighed fandt mellemstore effektstørrelser i korrelationen mellem kognitiv funktion og efterfølgende funktion indenfor flere områder 18. Denne oversigt kunne ikke konkludere hvorvidt specifikke kognitive domæner havde bedre prædiktiv værdi end andre, men samlet havde kognitive funktioner en stærk prædiktiv værdi. Der findes dog studier, der peger på specifikke sammenhæng mellem kognitive domæner og forskellige outcome mål 86;103;117;118, men dette er endnu ikke tilstrækkeligt belyst. En undtagelse er social kognition. Grunden til at social kognition på trods af et relativt spinkelt evidensgrundlag alligevel anbefales i f.eks MATRICS programmet (se afsnittet om MATRICS nedenfor) og i forhold til undersøgelse af kognition i klinisk praksis er, at den tilgængelige forskning peger på en stærk sammenhæng mellem dette domæne og patienternes dagligdagsfunktion og prognose 20;119;120. Vurdering af kognitive funktioner med rating skalaer og spørgeskemaer Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) omfatter en dimension, som blandt andet er blevet betegnet kognition eller disorganisation. Forskellige faktoranalyser af PANSS inkluderer typisk items vedrørende problemer i abstrakt tænkning og opmærksomhed i denne dimension, men der er ikke opnået konsensus om, hvilke items denne kognitive PANSS-dimension består af, eller hvilke kognitive funktioner de belyser. Flere undersøgelser har relateret denne kognitive faktor til resultaterne af neuropsykologiske test af de kognitive forstyrrelser (bl.a. 121;122 ). Fire forskellige versioner af den kognitive PANSS-dimension er blevet relateret til resultaterne af en neuropsykologisk testning af 37 akutte patienter med skizofreni. Kun to ud af tolv mål for neurokognitive forstyrrelser korrelerede signifikant, men svagt med den kognitive dimension (verbal IK: r = -.45; p <.01) og verbal hukommelse: r = -.36; p <.05). Dette peger på betydelig uafhængighed mellem både verbal intelligens og verbal hukommelse og PANSS-dimensionen 121. Den kognitive dimension var således helt uafhængig af forstyrrelserne i opmærksomhedsfunktion, visuel hukommelse, eksekutive funktioner og nonverbal IK. Dette indikerer, at PANNS kognitive dimension ikke er anvendelig i stedet for en regulær neuropsykologisk testning 122.

20 15 Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) er en ny interview-baseret skala til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni, der blev udviklet som et effektmål af kognitive ændringer i forbindelse med kliniske afprøvninger af medicin eller psykologisk intervention 123. SCoRS omfatter både et interview af patienten og af en informant (dvs. pårørende eller kontaktperson) og resulterer i tre vurderinger af kognitive forstyrrelser, fordi intervieweren også selv skal foretage en vurdering. SCoRS resultaterne blev i den første validering sat i relation til resultaterne fra både en neuropsykologisk testning og en testning af hverdagsfunktioner i en gruppe af 60 voksne patienter med skizofreni. Der fandtes ingen signifikant korrelation (r = -.06) mellem testpræstationen i BACS (se afsnittet om BACS nedenfor) og resultatet i SCoRS baseret på patientinformation. Dette indikerer, at patientoplysninger om kognitive forstyrrelser ikke er reliable og ikke kan træde i stedet for neuropsykologisk testning. Derimod fandtes en signifikant, men svag korrelation mellem resultatet i SCoRS baseret på en informant og testpræstationerne i BACS (r = -.415; p <.01). Dog forklarer SCoRS kun ca. 17% af variationen i det neuropsykologiske testresultater, eller visa versa. Der fandtes også en signifikant relation (r = -.509; p <.001) mellem resultatet i SCoRS baseret på oplysninger fra en informant og testpræstationerne i UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA), som måler evne til at klare hverdagsfunktioner. SCoRS resultater baseret på patientoplysninger var heller ikke statistisk signifikant relateret til resultaterne i UPSA (r = -.129). Test-retest-reliabiliteten af SCoRS bliver angiveligt aktuelt undersøgt i et follow-up studie 123. Samlet fremstår SCoRS, når den baseres på oplysninger fra en informant, som et lovende supplement til neuropsykologisk testning, men en endelig vurdering af skalaen må afvente yderligere validering samt en undersøgelse af instrumentets test-retest-reliabilitet. Neuropsykologisk testning og normer En neuropsykologisk test råscore indeholder i sig selv ingen information til behandlingsplanlægning og diagnostik. Testscoren bliver først informativ, når den sammenlignes med andre individers scores på samme test d.v.s. ved brug af testnormer. Testnormer præsenteres almindeligvis med en gennemsnitsscore for gruppen samt en standardafvigelse (kvadratroden af variansen). Normscore samlinger består ofte af skalascores eller percentilrankings. Skalascores muliggør vurdering af, hvorvidt en konkret testpræstation er indenfor normalområdet og i hvilket omfang den afviger herfra. Percentilranking gør det muligt at vurdere hvor mange % fra normgruppen, der ligger under en konkret testpræstation.

21 16 Det er god neuropsykologisk praksis, at matche den konkrete patients testpræstation med normer, som matcher patientens alder, køn, uddannelsesmæssige og geografiske baggrund. Når det er relevant at anvende normer, som er stratificerede i forhold til demografiske faktorer skyldes det, at flere populationsstudier har fundet en tæt korrelation mellem kognitive testpræstationer og forskellige demografiske faktorer. Tager man ikke højde for den tætte korrelation, er der således risiko for over- underdiagnosticering af kognitive forstyrrelser 2;19;124. Danske klinikere har imidlertid ofte svært ved at finde adækvate normer: dels er norm-udvalget begrænset, dels er flere af de største norm-samlinger (som Rigshospitalets basisbatteri ved Anders Gade og Erik Lykke Mortensen samt S-94 ved Irene Kring Mortensen, Henry Nielsen og Kim Rune Hansen) ikke publicerede i tidsskrifter, og man må derfor kontakte forfatterne for adgang til samlingerne. En undtagelse er Nielsen et. al s 97 danske normer for 8 gængse neuropsykologiske test. Hertil kommer forskellige ph.d. afhandlinger, som rummer testresultater for raske og forskellige patientgrupper (f.eks. Hansen 125 og Jensen 126 ). Til dato findes der to danske ph.d. afhandlinger, hvor man finder testresultater for patienter med skizofreni (Fagerlund 127 og Christensen 128 ). P.g.a. de begrænsede danske normer bruger man ofte udenlandske normer. Der er imidlertid grund til at være forsigtig med fortolkninger baseret på udenlandske normer. Mortensen 129;130 finder f.eks., at når man anvender de amerikanske WAIS normer, er den gennemsnitlige IK for danskere mellem år ikke 100/SD 15, men 109,33/SD 15,6. I den lavere ende af IK-skalaen er forskellen op mod 20 IK-point. På den anden side har resultater fra non-verbale test som Wisconsin Card Sorting test og Rey s Complex Figure Test vist sig sammenlignelige i flere vestlige lande 131. De normative data er den vigtigste faktor ved evaluering af kognitive testpræstationer. Ved klinisk kognitiv undersøgelse af patienter med skizofreni, er der imidlertid grund til at være særlig omhyggelig med brugen af testnormer: Flere undersøgelser (f.eks. Heaton et al. 3;132 ) har peget på, at den sammenhæng, man som nævnt ovenfor ofte finder i normalbefolkningen mellem sociodemografiske faktorer og kognitive funktioner, ikke gør sig gældende ved skizofreni. Således kan anvendelse af sociodemografisk stratificerede normer potentielt tilsløre patientens faktuelle præstationsniveau. Forventningen til patientens faktuelle præstationsniveau er baseret på hans præstationer på test, som en sensitive for præmorbid IK samt oplysninger om uddannelse og erhvervskarriere. Dog skal man være opmærksom på, at patientens egen uddannelse ikke altid er en god indikation for det potentielle funktionsniveau, da sygdomsdebuten kan have påvirket muligheden for at leve op til det

22 17 uddannelsesmæssige og erhvervsmæssige potentiale. Derfor kan det være relevant at bruge forældres uddannelsesniveau som sammenligningsgrundlag. En vurdering af det præmorbide niveau er endvidere påkrævet, da en stor del af patienterne som nævnt, har præmorbide kognitive vanskeligheder. Sammenligningen af præmorbid intelligens med nuværende intelligens belyser hvorvidt der er tale om stabile funktioner, eller nedgang i funktionsniveau fra præmorbid funktion. Sammenligner man kun patientens præstationer med det, der er forventeligt på baggrund af patientens sociodemografiske karakteristika, kan man let overse at ringe testpræstationer ikke betyder et fald i funktionsniveauet, men derimod afspejler et funktionsniveau, som altid har været lavere end det alderssvarende. Hos nogle patienter kan testpræstationerne være under indflydelse af situationelle forhold (f.eks. sedering, misbrug, stress, motivation og interaktion med testadministratoren), hvis konsekvenser man bør overveje i sin resultatfortolkning 133. Hertil kommer, at selvom der som nævnt ovenfor ikke er nogen evidens for signifikante sammenhæng mellem positiv symptomatologi og kognitiv funktion, bør man altid tage højde for, at emotionel anspændthed på baggrund af hallucinationer og vrangforestillinger kan influere testpræstationen, ligesom testsituationen kan indgå i patientens vrangforestillinger. Samlet er der dog evidens for, at valid og reliabel kognitiv testning er mulig hos 90 % af skizofrene patienter uanset klinisk tilstand 3;134. Hvilke kognitive domæner og test skal indgå i et testbatteri? MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia) programmet blev igangsat af NIMH (National Institute of Mental Health), som et samarbejde mellem forskere, den Amerikanske FDA (Food and Drug Administration) og medicinalindustrien for at etablere retningslinier for kliniske studier af medikamenter mhp. at opnå indikation for behandling af kognitive forstyrrelser ved skizofreni 135;136. MATRICS gruppen identificerede de kognitive domæner, der med størst evidens var forstyrrede ved skizofreni. Som led i dette blev studier af kognitive forstyrrelser gennemgået mhp. identifikation af de primært afficerede kognitive funktionsdomæner ved skizofreni 45;137. Herved identificeredes følgende og relativt separate kognitive domæner: Arbejdshukommelse, opmærksomhed, verbal indlæring og hukommelse, visuel indlæring og hukommelse, forarbejdningshastighed, ræsonnement og problemløsning (eksekutive funktioner) og social kognition. Sproglig forståelse (verbal intelligens) udgjorde også et separat domæne, men inkluderedes ikke i anbefalingen i forhold til medikamentelle effektstudier, idet

23 18 funktionerne inden for dette domæne er yderst stabile. Som nævnt ovenfor er der imidlertid kliniske/fortolkningsmæssige argumenter for at inddrage intelligens i et testbatteri. Som del af MATRICS programmet udvalgtes et testbatteri, der aktuelt forhandles i USA, men som endnu ikke er tilgængeligt i Danmark (se afsnittet om MCCB nedenfor). Formålet med MATRICS programmet var således medikamentelle effektstudier og ikke undersøgelse af kognitive forstyrrelser i klinisk praksis. MATRICS programmet har dog bidraget med værdifuld information vedrørende relevante domæner og mulige reliable test, der kan bruges ved undersøgelser i klinisk praksis. Baseret på MATRICS gruppens anbefalinger samt ovenstående litteraturgennemgang kan de specifikke krav til test og testbatterier til undersøgelse af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni sammenfattes således: 1. Reliable test (dvs. god test-retest reliabilitet, test uden gulv- eller loftseffekt hos patientgruppen) 2. Valide test, der dækker de relevante kognitive domæner ved skizofreni (jf. pkt. 3) og har sammenhæng med dagligdagsfunktion. 3. Relevante domæner: a. Forarbejdningshastighed b. Opmærksomhed c. Arbejdshukommelse d. Verbal indlæring og hukommelse e. Visuel indlæring og hukommelse f. Eksekutive funktioner g. Social kognition h. Intelligens, præmorbid og nuværende. 4. Acceptabel tolerabilitet for patienterne, dvs. hvor stor en belastning (med hensyn til kompleksitet, sværhedsgrad m.m.) patienten oplever ved udførelse af testen. 5. Praktisk gennemførlighed for afdelingerne, herunder at batteriet har en acceptabel administrationstid i forhold til klinikkens ressourcer. 6. Testenes tilgængelighed på dansk. 7. Tilgængeligt og validt sammenligningsgrundlag. Dette kan enten være et validt dansk normalmateriale, eller udenlandsk normmateriale, forudsat materialet er generaliserbart til danske forhold, dvs. prøver uden store sproglige, eller kulturelle forskelle.

24 19 8. Tilgængelighed af ækvivalente flerformsudgaver af deltestene med henblik på at reducere test-retest-effekt ved gentagne testninger.

25 20 Neuropsykologiske testbatterier til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni En litteratursøgning har identificeret 16 batterier, som anvendes i forskningsmæssig og klinisk sammenhæng til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Litteratursøgningen blev foretaget i databaserne PsycINFO og PubMed med søgeordene: testbatteries, schizophrenia, neurocognition, cognition og neuropsychology. Herudover er der anvendt kædesøgninger i referencelister og på websider. Endvidere har der været kontakt med nogle af testbatteriernes forhandlere. Der har vist sig at være betydelige forskelle i de forskellige batteriers reliabilitet, validitet og relevans for skizofreni samt hvilke oplysninger, der er tilgængelige om batterierne i litteraturen. Til vurdering af testbatteriernes kvalitet er der anvendt de 8 ovenforstående krav. På baggrund af en gennemgang af de forskellige batteriers styrker og svagheder i forhold til de krav er der udvalgt 4 batterier, som i væsentlig omfang har positive karakteristika indenfor alle 9 punkter. Det drejer sig om: BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) Hertil kommer to batterier, hvis videre validering og anvendelse det kan anbefales at følge i de kommende år. Det drejer sig om Cogtest og Mindstreams. På grund af en særdeles grundig validering af testbatteriet og veldokumenterede egenskaber til at beskrive intelligens, bør WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III-batteriet også fremhæves. Disse i alt 7 batterier beskrives uddybende nedenfor. Foruden disse batterier er 9 andre batterier gennemgået, men fundet insufficiente i forhold til de 5 kvalitetspunkter. Det drejer sig om ANAM (Automated Neuropsychological Assessment Metrics battery) BCA (Brief Cognitive Assessment) CERAD (Consortium to Establish Register for Alzheimer s Disease) GOGLAB (Computerized Battery of Neurocognitive Tasks) MMLT (Micro-Module Learning Test) CNS (Computerized Neurocognitive Scanning) CogState HRB (Halstead Reitan Battery) LNNB (Luria-Nebraska Neuropsychological Battery)

26 21 Oplysninger om disse 9 batteriers kognitive domæner, neuropsykologiske test, krav til PC-brug og administrationstid fremgår af Bilag 1.

27 22 BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) BACS er udviklet til at måle de kognitive domæner, som har vist sig mest forstyrrede ved skizofreni. Formålet med at udvikle det korte batteri var at registrere behandlingsrelaterede ændringer i kognitive funktioner hos patienter med skizofreni 138;139. BACS består i alt af 7 deltest og dækker alle de for skizofreni centrale kognitive domæner, undtagen social kognition og IK. Det tager ca. 35 minutter at administrere batteriet, og der stilles ikke krav til brug af PC. Der findes alternative udgaver til flere af delprøverne. I en undersøgelse af Keefe et al. 138 af 150 patienter med skizofreni og 50 matchede kontrolpersoner, udfører patienterne med skizofreni en sammensat BACS-score 1,6 SD under resultatet for den raske kontrolgruppe. Keefe et al. 138 har valideret BACS i forhold til et omfattende batteri af traditionelle neuropsykologiske test. Den sammensatte BACS-score korrelerede i høj grad med resultaterne i det neurospykologiske batteri, både hvad angår patienter med skizofreni (r=0,76) og kontrolpersoner (r=0,90). Test-retest-reliabiliteten blev målt for både de test, der kun har én form og for test, der har alternative former. Ved gentaget testning med de test, som ikke har alternative former, er effekten af tidligere gennemgang af prøverne lille. De enkelte prøvers test-retest reliabilitet viste sig at være høj, både når der blev benyttet samme form og en alternativ form (For BACS sammensatte scores lå intra-class korrelationen (ICC) mellem 0,86 og 0,92 for skizofrenigruppen og mellem 0,87 og 0,94 for kontrolgruppen). Alternative former for test af verbal hukommelse og Tower of London testen er dog nødvendig, men det er derimod nok med en enkelt udgave af ordmobiliseringstesten. Keefe et al. 139 har undersøgt sammenhængen mellem præstationsniveau i BACS og funktionelle færdigheder målt med to skalaer: 1) en interviewbaseret skala vedrørende daglige gøremål (Independent Living Skills Inventory, ILSI) og et præstationsbaseret mål for patientens evner med hensyn til f.eks. husholdning (UCSD Performance-Based Skills Assessment, UPSA). Man fandt her sammenhæng mellem resultaterne i BACS og især det præstationsbaserede mål for patienternes dagligdagsfærdigheder (r = 0,65 p < 0,001 for BACS sammensatte score og UPSA total). BACS er oversat til dansk, men der findes ikke danske normer.

28 23 BACS kognitive domæner Verbal indlæring og hukommelse Arbejdshukommelse Motorisk hastighed Ordmobilisering Eksekutive funktioner og problemløsning Opmærksomhed og forarbejdningshastighed BACS neuropsykologiske test List learning test Digit sequencing task Token motor task Semantic fluency Letter fluency Tower of London Test Symbol coding

29 24 CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) CANTAB-batteriet er et computeriseret test-batteri. Batteriet blev udviklet sent i 80-erne af Trevor Robbins og Barbara Sahakian, Cambridge University. CANTAB-batteriet er benyttet i talrige undersøgelser af patienter med skizofreni 29;30;36; , inklusive danske undersøgelser af både voksne og børn og unge med skizofreni. Batteriet har f.eks. været benyttet af Fagerlund et al. 147 i en undersøgelse af, om man kunne bedre det kognitive funktionsniveau hos patienter med skizofreni ved at tilføje en acetylcholinesterasehæmmer til den øvrige behandling med et atypisk antipsykotikum. Resultaterne i undersøgelsen tydede ikke på en sådan effekt. Derudover har et dansk studie undersøgt effekten af antipsykotika på kognition 148. CANTAB har også været benyttet i en dansk undersøgelse, hvor man sammenlignede det kognitive funktionsniveau hos unge patienter med skizofreni med unge patienter med andre ikke-organiske, nonaffektive psykotiske tilstande. Man fandt en kognitiv funktionsnedsættelse hos begge grupper 70. Jazbac et al. 149 har undersøgt skizofrenis patienters evne til set shifting ved brug af CANTAB-batteriet. Man fandt, at patienterne havde vanskeligt ved at klare opgaverne under betingelser, hvor der blev introduceret irrelevante stimuli. Der findes normative data på over 2000 raske personer i alderen 4 90 år fordelt på 4 IK-grupper. De fleste CANTAB-test har tilfredsstillende test-retest reliabilitet 150. Der kan udvælges delprøver i forhold til testningens formål (f.eks. er batteriet også egnet til andre patientgrupper som f.eks. Parkinson s sygdom). Administrationstiden vil derfor afhænge af, hvor mange delprøver der inkluderes, men de mest relevante test i forhold til skizofreni, tager samlet ca minutter. Den aktuelt tilgængelige version inkluderer: Forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner og problemløsning. Intelligens og social kognition er ikke inkluderet i CANTAB. En ny version af batteriet inkluderer en test af verbal indlæring, der endnu ikke er oversat til dansk. De øvrige test er oversat til dansk. Der findes ikke danske normer, men de fleste test er nonverbale, hvor generaliserbarheden fra udenlandske normer er god.

30 25 CANTAB kognitive domæner Visuel hukommelse Arbejdshukommelse/Eksekutiv funktion Opmærksomhed Semantisk/Verbal hukommelse Beslutningstagning/ Responskontrol CANTAB neuropsykologiske test Delayed matching to sample Paired Associates learning Spatial Recognition Memory Intra-Extra Dimensional Set Shift Stockings of Cambridge One Touch Stockings of Cambridge Spatial Working Memory Simple and Choice Reaction time Spatial Span Match to Sample Visual Search Rapid visual information processing Graded Naming Test Verbal Recognition Memory Affective go/no go Cambridge Gambling Task The Information Sampling Task Stop Signal Task

31 26 MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) MCCB batteriet er udviklet som del af MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia)-initiativet, der er iværksat af NIMH (National Institute of Mental Health), USA. Initiativets overordnede formål er at udvikle retningslinier for vurdering af medikamenters effekt på kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Udover effektmåling ved medikamentel behandling kan MCCB anvendes til effektmåling af kognitiv remediation og anden indlærings-baseret behandling 151. Som led i udviklingen af MCCB blev der lavet en litteraturgennemgang af tidligere faktoranalytiske undersøgelser af kognitive forstyrrelser ved skizofreni 137. Gennemgangen pegede på, at der forekommer 8 separate kognitive faktorer, når man undersøger kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Af disse, inkluderedes 7 domæner i MCCB testbatteriet. Flere MCCB-test findes i ækvivalente flereformsudgaver. MCCB er offentliggjort til klinisk og forskningsbrug i USA i MCCB er endnu ikke offentliggjort til brug i andre lande. Batteriet består af 10 deltest og dækker alle de centrale kognitive domæner ved skizofreni med undtagelse af intelligens. Batteriet har en administrationstid på ca. 65 minutter. Den amerikanske standardiseringsgruppe til MCCB bestod af 300 raske personer og 167 patienter med skizofreni. De psykometriske analyser af MCCB er beskrevet i MCCB MATRICS Consensus Cognitive Battery-manual 152 og i en artikel fra hele MATRICS neurokognitionskomiteen 45. Analyserne for reliabiltet omfatter test-retest reliabilitet, hvor alle deltest har korrelationsværdier større end.70, øve-effekt, som generelt er begrænset (men med størst effekt for Trail Making A) samt loft-gulv effekt, som også er begrænset (men med størst effekt for NAB Mazes). Validitets-analyserne omfatter de kognitive forstyrrelsers relation til funktionelt udfald, hvor der ses små korrelationer, hvilket tilskrives betydelig variation i standardiseringssamplet. Hertil er deltestenes tolerabilitet vurderet, hvor Letter-number span vurderes som den mest belastende test og Trail Making A som mindst belastende. MCCB er endnu ikke oversat til dansk og der ikke danske normer til batteriet, men for deltesten Trail Making A.

32 27 MCCB kognitive domæner Forarbejdningshastighed MCCB neuropsykologiske test Symbol Coding (BACS) Category Fluency: Animal Naming Trail Making A Continuous Performance Test-Identical Pairs Spatial span (WMS III) Letter-number span Hopkins Verbal Learning Test-Revised Vedvarende opmærksomhed Arbejdshukommelse (verbal) Arbejdshukommelse (visuel) Verbal indlæring og hukommelse Visuel indlæring og hukommelse Brief Visuospatial Memory Test R Omtanke og problemløsning NAB Mazes Social kognition Managing Emotions (MSCEIT).

33 28 RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) RBANS er udviklet med henblik på at kunne foretage gentagne kognitive vurderinger med et minimalt tidsforbrug. Batteriet er standardiseret i forhold til 540 normalpersoner, med et gennemsnit på 100 og en standardafvigelse på 15. Det forefindes i to udgaver: Form A og Form B. Der findes normer for personer i alderen år fordelt på 6 aldersgrupper. Der er test for arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, opmærksomhed, men ikke for forarbejdningshastighed, eksekutive funktioner, intelligens og social kognition. Administrationstiden er ca. 30 min. Der er foretaget en række undersøgelser af patienter med skizofreni med RBANS. I en undersøgelse af Gold. et al. 153 af 129 patienter med skizofreni fandt man en RBANS total-score på 71,4 (SD=15,7). Wilk et al. 154 har senere foretaget en større undersøgelser med henblik på at tilvejebringe egentlige normer. Undersøgelsen bygger på 575 patienter med diagnoserne skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. På det grundlag er der udarbejdet normer for patienter med skizofreni med hensyntagen til alder og uddannelsesniveau. På denne måde har man et redskab til at udskille de patienter, som kræver en særlig indsats 154. I en senere undersøgelse har Loughland et al. 155 undersøgt 285 personer med skizofreni eller skizoaffektiv lidelse. Hvor man i undersøgelsen af Wilk et al. 154 fandt lavere scorer på alle RBANS-indeks fandt Loughland et al. 155 nedsat funktion på de to hukommelsesindeks, men næsten normale resultater på de øvrige indeks i forhold til raske personer (RBANS totalscore 88,72, SD 16,35). Gold et al. 153 har undersøgt batteriet med hensyn til sensitivitet, reliabilitet og validitet i forhold til patienter med skizofreni. Med hensyn til sensitivitet finder man, at næsten halvdelen af patienterne har en totalscore på mindre end 70, hvilket forekommer hos færre end 2 % af raske personer. Test-retestreliabiliteten blev undersøgt ved at give 53 af patienterne både form A og form B, og der sås ingen retest-effekt. Test-retesttabiliteten er senere undersøgt med en større gruppe patienter med skizofreni, og man fandt, at der overordnet set er en tilfredsstillende test-retest reliabilitet (Totalskala: ICC = 0,84), men de enkelte indeks er ikke lige stabile (Umiddelbar hukommelse: ICC = 0,67; visuospatiale/konstuktionelle funktioner: ICC = 0,71; opmærksomhed: ICC = 0,81 og udskudt genkendelse og genkaldelse: ICC = 0,68) 41. Stabiliteten er relativ lav hvad angår sprogindekset (ICC = 0,51). Som led i undersøgelse af validiteten har Gold et al 153 undersøgt funktionelt udfald. Man fandt, at patienter i arbejde generelt klarer sig bedre end patienter uden arbejde på 4 af de 5 indekser, idet man i undersøgelsen ikke fandt signifikant sammenhæng mellem erhvervsmæssig status og visuospatiale/konstruktionelle funktioner. RBANS er ikke oversat til dansk og der er ingen danske normer for batteriet.

34 29 RBANS kognitive domæner Sprogfunktioner Visuospatiale/ Konstruktionelle funktioner Opmærksomhed Umiddelbar hukommelse Forsinket genkendelse og genkaldelse RBANS neuropsykologiske test Naming Fluency Figure Copy Line Orientation Digit Span Coding List Learning Story Memory List (delay) List Recognition (Delay) Story Memory (Delay) Figure Recall (Delay)

35 30 Cogtest Cogtest er et computerbaseret testbatteri: Patienten gennemfører testene, sammen med en administrator ved en PC. Testdata sendes on-line til Cogtest-firmaet, som herefter on-line returnerer en testrapport. Testbatteriet er udviklet af Robert Bilder og Tonmy Sharma og har været i handlen siden Batteriet er løbende blevet opdateret med nye test; senest med BACS og CGI-CiS. Publikationerne vedrørende Cogtest og skizofreni begrænser sig aktuelt til abstracts præsenteret ved videnskabelige konferencer. Flere af testene i Cogtest findes i ækvivalente flerformsudgaver. Batteriet består af i alt 31 test og indeholder desuden tre forskellige kliniske skalaer til vurdering af udtrætning, stemningsleje og søvn. Batteriet dækker alle de for skizofreni centrale kognitive domæner med undtagelse af intelligens. Administrationstiden afhænger af hvor mange af deltestene og domænerne man anvender i den konkrete undersøgelse. En undersøgelse af relationerne mellem Cogtest og analoge papir-blyant neuropsykologiske test viste varierende korrelationer mellem r=,3. og r=, Computertestene ækvivalerer således i vekslende grad med deres papir-blyant udgave og der arbejdes løbende på psykometrisk forbedring af testene. Cogtest test-retest reliabilitets koefficienter målt efter 4 uger er mellem 0.38 (Face Memory test) og 0.84 (Word List Memory test), hvilket modsvarer tilsvarende undersøgelser af papir-blyant test og Cogtest generelle testretest gennemsnit er 0, I en undersøgelse af Cogtest sensitivitet ved psykofarmakologisk behandling, har en 0,3 mg skopolamin (som anvendes til at simulere reduktion i acetykolin transmission) vist sig signifikant at bedre aspekter ved opmærksomheds-, eksekutiv- og indlæringsdomænerne 157. I en undersøgelse af injiceret Risperidon viste der sig signifikant forbedringer inden for 4 af 7 Cogtest domæner 158. Cogtest er ikke oversat til dansk og der findes ikke danske normer.

36 31 Cogtest kognitive domæner Psykomotorisk tempo Reaktionstid Forarbejdningshastighed Opmærksomhed og vågenhed Opmærksomhed og processeringshastighed Opmærksomhed og impulsivitet Arbejdshukommelse Verbal indlæring og hukommelse Visuel indlæring og hukommelse Eksekutive funktioner Emotionel distraktabilitet og hukommelse Emotionel inhibition Social kognition Cogtest neuropsykologiske test Simple Reaction Time Choice Reaction Time Tapping speed Token motor Speed Set shifting Stroop Digit Symbol Substitution Letter Fluency test Sematic Fluency Test Compensatory Tracking Task Strategic Target Detection Test Sustained Attention Test Go-no-Go Tapping Speed Test AX Continuos Performance Test Flanker Continous Performance Test Identical Pairs Continuos Performance Test Auditory Number Sequencing Object Working Memory Test Spatial Working Memory Test N-Back Test Word List Memory test Learning by pairing stimulus and response Face Memory Test Set Shifting Test Competing Programs Strategic Target Detection Tower of London Affective Interference Test Emotion Inhibition Penn Emotional Activity Test

37 32 Mindstreams Mindstreams (Computerized Cognitive Test Battery) Mindstreams er et standardiseret computerbaseret testbatteri. Batteriet benyttes både klinisk og forskningsmæssigt med andre patientgrupper, men endnu begrænset i forhold til undersøgelse af patienter med skizofreni 159. Batteriet forhandles af NeuroTrax. Ritsner et al. 159 har undersøgt batteriets anvendelsesmulighed med hensyn til undersøgelse af patienter med skizofreni. I undersøgelsen indgik 55 patienter med skizofreni og 63 raske kontrolpersoner. I forhold til en normalgruppe ses hos patienter med skizofreni signifikant lavere scorer på alle batteriets test. Der blev fundet lave til moderate korrelationer mellem resultaterne i sammenlignelige test mellem CANTAB- og Mindstreams-test (r fra 0,28 til 0,57, p < 0,05). Der blev fundet moderate korrelationer mellem indekserne i CANTAB og Mindstream, specielt hvad angår hukommelse (r =0,46, p <0,001), eksekutiv funktion (r=0,50, p<0,001) og globale kognitive indekser (r=0,59, p=0,001). Test-retest-reliabiliteten er målt over to ugers interval. Test-retest reliabilitet blev fundet i forhold til indekserne: motorisk hastighed (ICC=60, p<0,05), hukommelse (ICC=0,79, p<0,001), eksekutiv funktion (ICC=0,87, p<0,001) og et globalt kognitivt indeks (ICC=0,82; p<0,001). Ved brug af alle test angives gennemsnitstiden til at være 45 min. for personer under 65 år og 60 min. for personer over 65 år. Udvalgte test (antal: 6) danner et skizofrenibatteri til forskningsbrug, som varer i gennemsnit 27 min. for personer under 65 år og 34 min for personer over 65 år. (If. NeuroTrax oplysninger på selskabets Internetportal). De vigtigste kognitive domæner for skizofreni er dækket ind, dog er der ikke egentlige prøver for intelligens, selv om batteriets test for sproglige færdigheder formentlig i nogen grad giver et mål herfor. Test for social kognition mangler ligeledes. Batteriet er ikke oversat til dansk, og der findes ikke danske normer.

38 33 Mindstreams kognitive domæner Verbal hukommelse Non-verbal hukommelse Opmærksomhed, eksekutiv funktion Problemløsning/ eksekutiv funktion Visuospatial perception Sproglige færdigheder, semantisk viden Opmærksomhed, aritmetiske færdigheder, informationsbearbejdningshastighed Motorisk hastighed Opmærksomhed, eksekutiv funktion, visuomotorisk planlægning Mindstreams neuropsykologiske test Immediate recognition Delayed recognition Immediate recognition Delayed recognition Go-nogo response inhibition Stroop Interference Problem solving Visual spatial imagery Verbal rhyming Staged information processing speed Finger Tapping Catch Game

39 34 WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III Den første udgave af WAIS-batteriet udkom i USA i 1939 og i Danmark i WAIS III er i dag den mest anerkendte og anvendte intelligenstest i verden. WAIS III er den senest reviderede WAISudgave og bevarer hovedtrækkene fra de tidligere versioner, men er forbedret med hensyn til stimulusmaterialets kvalitet og udseende, normer og administrationsprocedure. WAIS III kan anvendes til måling af både verbal IK, handle IK, generel IK samt 4 kognitive domæner. WAIS III har korresponderende testbatterier til måling af hukommelse (WMS III - som ikke er oversat til dansk) og intelligens hos børn mellem 6-16 år (WISC III - der er oversat til og standardiseret på dansk). WAIS III består af 14 deltest og dækker de for skizofreni centrale domæner forarbejdningshastighed, arbejdshukommelse og naturligvis intelligens, men ikke opmærksomhed, verbal indlæring og hukommelse, visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner og social kognition. De foreløbige danske normdata, som er baseret på over 340 cases, er aktuelt under bearbejdelse. Det anbefales indtil videre at anvende amerikanske normer, som har vist sig at være rimelig ækvivalente til de allerede etablerede svenske og britiske normer. WAIS III stiller ikke krav til PC-brug. Batteriet har en administrationstid på ca. 90 minutter og der findes ikke i flerforms udgaver af deltestene. Det amerikanske standardiseringssample (2450 raske personer) til WAIS III og standardiseringsproceduren af WAIS III er ganske omfattende og beskrevet i WAIS III-WMS III technical manual 3.ed 160. Manualen indeholder derudover domæne-scores for 42 patienter med skizofreni i alderen år (p. 154) og viser størst forstyrrelse indenfor forarbejdningshastighed (SS-gennemsnit: 83,4 og SD: 11,8) og mindst indenfor sproglig forståelse (SS-gennemsnit: 93,3 og SD: 16,4). Samlet vurderet opfylder WAIS III gængse psykometriske krav til test-retestreliabiltet (reliabilitetskoefficienter mellem.88 og.97 for IK-skalaerne og domænerne) og validitet (med IK korrelationer mellem.44 og.83 med Stanford Binet skalaen). Konfirmativ og eksplorativ faktoranalyse af skizofrenipatienters WAIS III-præstationerne viser 4 hovedfaktorer, som er identiske med dem, man ser i standardiseringssamplet 161. Med undtagelse af forarbejdningshastigheden viser første-episode skizofreni-patienter præstationer indenfor normalområdet i de øvrige domæner 162. Statistisk signifikante diskrepanser mellem NART og WAIS III antyder reduktion i Full Scale IK og handle IK hos første-episode patienter, men ikke i verbal IK 162. Kombinationen af Informations-, Blokmønstre-, Hovedregnings- og Tal-Symbol Kodningsprøverne er den testkombination, som forklarer størstedelen af variationen i Full Scale IK, og netop kombinationen af disse 4 test er foreslået som en kort form IK faktor til klinik og forskningsmæssig brug 163. Som alternativ til WAIS skal det bemærkes, at NART (National Adult

40 35 Reading Test) er valideret til vurdering af præmorbid IK hos patienter med skizofreni og hyppigt anvendes i studier af patienter med skizofreni 164;165. Den danske udgave af NART hedder DART (Danish Adult Reading Test), og har danske normer og er tilgængelig for klinisk brug. WAIS III test-materialet er oversat til dansk. Hvad de sproglige test angår, skal man være opmærksom på, at itemsudvalget og -rækkefølgerne samt stopkriterierne endnu ikke er fastlagte i den præliminære danske version. WAIS III kognitive domæner Sproglig forståelse Perceptuel organisering Arbejdshukommelse Forarbejdningshastighed Ikke domænerelaterede test WAIS III neuropsykologiske test Ordforråd Ligheder Information Billedfuldendelse Blokmønstre Matriceproblemløsning Hovedregning Talspændvidde Bogstav-Tal rangordning Tal-Symbol Kodning Symbolsøgning Puslespil Billedordning Omtanke

41 36 Diskussion af anvendelsen af testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni i Danmark Den kognitive udredning af skizofreni i Danmark er et felt i udvikling. Den kognitive udredning er qua det Nationale Indikator Projekt en (forholdsvis) ny udredningsprocedure i den danske psykiatriske klinik. I sammenhæng med implementeringen har spørgsmålet om, hvilke kognitive test/testbatteri, der skal anvendes, hurtigt meldt sig. På baggrund af ovenstående er det vigtigt at understrege, at det primære ved den kognitive testudredning er at beskrive patientens niveau indenfor de relevante kognitive domæner: 1. Forarbejdningshastighed 2. Opmærksomhed 3. Arbejdshukommelse 4. Verbal indlæring og hukommelse 5. Visuel indlæring og hukommelse 6. Eksekutive funktioner 7. Social kognition 8. Intelligens, præmorbid og nuværende Det krav gælder uanset om udredningen foretages med et samlet testbatteri, eller om den udføres med deltest fra forskellige batterier, sådan som det har været almindeligt til nu. På nuværende tidspunkt er det muligt at udrede kognitive forstyrrelser med tilgængelige deltest fra forskellige batterier f.eks. Trail Making testene og forskellige WAIS deltest. Anvendelsen af et testbatteri kan imidlertid sikre, at alle domæner bliver dækket samt, at testpræstationerne bliver evalueret på baggrund af deltest-normer, som er standardiserede i forhold til hinanden. Som det fremgår af gennemgangen ovenfor, er der på nuværende tidspunkt ikke noget testbatteri, som dækker alle de relevante domæner, ikke mindst fordi der ofte mangler et mål for præmorbid og aktuel IK i batterierne. Hertil kommer, at der ikke er noget batteri, som aktuelt er understøttet af danske normer. Der kommer formentlig snart danske normer til WAIS III-batteriet, men som det også fremgår, er WAIS III batteriet, det batteri som dækker færrest af de centrale domæner, og nævnes i nærværende sammenhæng primært på grund af batteriets veldokumenterede muligheder for at beskrive IK. Med WAIS III og BACS som undtagelser er testbatteriernes administrationsprocedure og verbale test kun i begrænset omfang oversat til dansk. Formentlig følger der snart flere oversættelser, for der er ikke tvivl om, at den kognitive udredning af patienter med skizofreni på landsplan, vil blive optimeret mht. reliabilitet, validitet og i forhold til inddragelse af alle de relevante kognitive

42 37 domæner, hvis nogle af de relevante testbatterier oversættes og standardiseres. Oversættelse og standardisering vil også øge muligheden for sammenlignelighed af de kognitive testresultater mellem de forskellige psykiatriske klinikker i Danmark samt for sammenligning med internationale forskningsresultater. I forbindelse med det sidstnævnte forhold skal det bemærkes, at MCCBbatteriet sandsynligvis opnår global udbredelse indenfor den kognitive skizofreni forskning de kommende år. En anden tendens, som sandsynligvis vil vise sig i både forskningsmæssig og klinisk sammenhæng indenfor de kommende år, er udbredelsen af computer-baserede test, hvilket bl.a. vil medføre en høj reliabilitet. Bl.a. derfor er CANTAB blandt de batterier som fremhæves og Cogtest samt Mindstreams blandt de batterier, som det anbefales, at man følger udviklingen af de kommende år. Oversættes, standardiseres og implementeres et eller flere af de nævnte testbatterier, er der ikke tvivl om, at den kliniske udredning af kognitive forstyrrelser ved skizofreni indenfor en acceptabel årrække vil befinde sig på et højt niveau, hvad angår både opfyldelse af både NIP-standarden og kvaliteten af udredningen.

43 38 Bilag 1: Andre neuropsykologiske testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni

44 39 ANAM (Automated Neuropsychological Assessment Metrics battery) Krav om PC-brug: ja. Administrationstid: Administratoren benytter sig af et udsnit af ANAM-testene. 30 til 90 minutter afhængig af det antal test der anvendes. Flerforms testudgaver: ja. ANAM kognitive domæner Reaktionstid Visuel søgning, vedvarende opmærksomhed og arbejdshukommelse Langtidsshukommelse Spatial forarbejdning og visuospatial arbejdshukommelse Arbejdshukommelse og vedvarende opmærksomhed Opmærksomhed, koncentration og arbejdshukommelse Abstrakt tænkning og sproglige evner Matematiske evner, koncentration og arbejdshukommelse Tredimentionel spatial rotationsevne Simpel motorik og reaktionstid Visuomotorisk kontrol Visuomotoriske evner og vedvarende opmærksomhed Visuospatielle evner, motorisk kontrol, regelopretholdelse, spatial planlægning, strategiudvikling og udførelse Sproglige evner Proceshastighed, selektiv opmærksomhed og interferens ANAM neuropsykologiske test Simple Reaction Time 2-Choice Reaction Time 4-Choice Reaction Time Symbolic Reaction Time Procedural Reaction Time Complex Reaction Time Digital Time Code Substitution Code Substitution Matching to Sample Matching Grids Spatial Processing Memory search Running Memory Continuous Performance Standard Continuous Performance Test Grammatical Reasoning Mathematical Processing Manikin Switching Tap Left/Tap right Pursuit Tracking Tracking Tracking/Memory search Tower Puzzle Relative Judgment Stroop

45 40 BCA (Brief Cognitive Assessment) Krav om PC-brug: nej. Administrationstid: ca. 15 min. Flerforms testudgaver: nej. BCA kognitive domæner Psykomotorisk hastighed. Eksekutiv funktion. Opmærksomhed Verbal hukommelse Eksekutiv funktion BCA neuropsykologiske test Trail Making A og B Hopkins Verbal Learning Test Letter and Category Fluency

46 41 CERAD (Consortium to Establish Register for Alzheimer s Disease) Krav om PC-brug: nej. Administrationstid: ukendt. Flerforms testudgaver: nej. CERAD generelt funktionsniveau Mini Mental State Examination (MMSE) CERAD supplerende test Word list learning and delayed recall Praxic drawings Modified Boston Naming test Category Fluency

47 42 CNS (Computerized Neurocognitive Scanning) Krav om PC-brug: ja. Administrationstid: ukendt. Flerforms testudgaver: nej. CNS kognitive domæner Eksekutive funktioner: Abstraktion/fleksibilitet Opmærksomhed Hukommelse (ord) Hukommelse (ansigter) Hukommelse (spatial) Intellektuel (sproglig) Intellektuel (spatial) Intellektuel (sensomotorisk) CNS neuropsykologiske test Abstraction Inhibition and Working Memory Task Penn Inhibition Test Computerized Stroop Test Penn Continuous Performance Test Computerized Stroop Test Penn Word Memory Test Penn Face Memory Test Visual Object Learning Test Penn Verbal Reasoning Test Computerized Benton Line Orientation Task Pursuit Rotor Task

48 43 COGLAB (Computerized Battery of Neurocognitive Tasks) Krav om PC-brug: ja. Administrationstid: Administratoren benytter sig af et udsnit af COGLAB testene. Hver enkelt opgave tager fra 10 til 30 min. at gennemføre. Flerforms testudgaver: nej.

49 44 COGLAB kognitive domæner Opmærksomhed Perception Brain Asymmetry Sensorisk Hukommelse Korttidshukommelse Arbejdshukommelse Hukommelsesproces Metahukommelse Forestilling Tale og sprog Begreber Bedømmelse COGLAB neuropsykologiske test Attentional Blink Change Detection Simon Effect Spatial Cueing Stroop Effect Apparent Motion Garner Interference Muller-lyer Illusion Signal Detection Visual Search Blind Spot Receptive Fields Metacontrast Masking Modality Effect Patiel report Suffix Effect Brown-Peterson Position Error Sternberg Search Irrelevant Speech Effect Memory Span Operation Span Phonological Similarity Effect Encoding Specificity Levels of Processing Serial Position Von Restorff Effect False Memory Forgot-It-All-Along Effect Remember-Know Link Word Mental rotation Categorical Perception Identification Categorical Perception-Discrimination Lexical Decision Word Superiority Absolute Identification Implicit Learning Prototypes Monty Hall Decision Making Risky Decisions Typical Reasoning Wason Selection

50 45 CogState Krav om PC-brug: ja. Administrationstid: en kort udgave kan gennemføres på ca. 7 minutter, mens et mere omfattende batteri tager ca. 25 minutter at gennemføre. Flerforms testudgaver: nej. Cogtest kognitive domæner Psykomotorisk funktion Opmærksomhed Visuel opmærksomhed Eksekutive funktioner Verbal indlæring Arbejdshukommelse Hukommelse Langtidshukommelse Verbal hukommelse Visuel hukommelse Cogtest neuropsykologiske test Detection Groton Maze Learning Task - time chase test Monitoring Identification Congruent Reaction time Prediction Groton Maze Learning Task Groton Maze Learning Task - reverse maze International Shopping List One Back Associate Learning One Card - delayed recall Groton Maze Learning Task - delayed recall International Shopping List - delayed recall One word Learn One Card Learn

51 46 HRB (Halstead Reitan Battery) Krav om PC-brug: nej. Administrationstid: ca. 6 timer. Flerforms testudgaver: nej. Reduktionsindeks test: Supplerende test: Category Test Tactual Performance Test Seashores Rytme testen Speech Sounds Perception Test Finger Tapping Test Trail Making A og B Reitan-Indiana Aphasia Screening Test Reitan-Klove Sensory-Perceptual Examination Strength of Grip Test Lateral dominance Examination

52 47 LNNB (Luria-Nebraska Neuropsychological Battery) Krav om PC-brug: form I kan hånd- og computerscores, form II kan kun computerscores Flerforms testudgaver: ja Administrationstid: ca. 120 minutter LNNB Kliniske skalaer: Motoriske funktioner Rytme Taktile funktioner Visuelle funktioner Receptiv tale Ekspresiv tale Skrivning Læsning Regning Hukommelse Intellektuelle processer LNNB lokalisations skalaer: Venstre frontal Venstre sensomotorisk Venstre parietal-occipital Venstre temporal Højre frontal Højre sensomotorisk Højre parietal-occipital Højre temporal LNNB opsummerende skalaer: Patognomonisk Venstre hemisfære Højre hemisfære Profil elevation Reduktion LNNB valgfrie skalaer: Stavning Motorisk skrivning

53 48 MMLT (Micro-Module Learning Test) Krav om PC-brug: nej men krav om videomaskine. Administrationstid: 35 til 50 min. pr. session. Flerforms testudgaver: ja. MMLT kognitive domæner Te MMLT neuropsykologiske test Sproglig forståelse Comprehend Verbal Instruction Visuel forståelse Comprehend Visual Demonstration Eksekutiv funktion Role-Play

54 49 Litteraturliste 1 Blanchard JJ, Neale JM. The Neuropsychological Signature of Schizophrenia: Generalized or Differential Deficit? Am J Psychiatry 1994;151: Heinrichs RW, Zakzanis KK. Neurocognitive deficit in schizophrenia: a quantitative review of the evidence. Neuropsychology 1998;12: Heaton RK, Gladsjo JA, Palmer BW, Kuck J, Marcotte TD, Jeste DV. Stability and course of neuropsychological deficits in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2001;58: Palmer BW, Heaton RK, Paulsen JS et al. Is it possible to be schizophrenic yet neuropsychologically normal? Neuropsychology 1997;11: Saykin AJ, Shtasel DL, Gur RE et al. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994;51: David AS, Malmberg A, Brandt L, Allebeck P, Lewis G. IQ and risk for schizophrenia: a populationbased cohort study. Psychol Med 1997;27: Mortensen EL, Sorensen HJ, Jensen HH, Reinisch JM, Mednick SA. IQ and mental disorder in young men. Br J Psychiatry 2005;187: Reichenberg A, Weiser M, Rapp MA et al. Elaboration on premorbid intellectual performance in schizophrenia: premorbid intellectual decline and risk for schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Weickert TW, Goldberg TE, Gold JM, Bigelow LB, Egan MF, Weinberger DR. Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Arch Gen Psychiatry 2000;57: Hoff AL, Svetina C, Shields G, Stewart J, DeLisi LE. Ten year longitudinal study of neuropsychological functioning subsequent to a first episode of schizophrenia. Schizophr Res 2005;78: Buchanan RW, Strauss ME, Breier A, Kirkpatrick B, Carpenter WT, Jr. Attentional impairments in deficit and nondeficit forms of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154: Keefe RS, Bilder RM, Harvey PD et al. Baseline neurocognitive deficits in the CATIE schizophrenia trial. Neuropsychopharmacology 2006;31: Johnson-Selfridge M, Zalewski C. Moderator variables of executive functioning in schizophrenia: meta-analytic findings. Schizophr Bull 2001;27: Harvey PD, Keefe RS. Studies of cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment. Am J Psychiatry 2001;158: Twamley EW, Jeste DV, Bellack AS. A review of cognitive training in schizophrenia. Schizophr Bull 2003;29: Krabbendam L, Aleman A. Cognitive rehabilitation in schizophrenia: a quantitative analysis of controlled studies. Psychopharmacology (Berl) 2003;169:

55 50 17 Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH. A meta-analysis of neuropsychological change to clozapine, olanzapine, quetiapine, and risperidone in schizophrenia. Int J Neuropsychopharmacol 2005; Green MF, Kern RS, Heaton RK. Longitudinal studies of cognition and functional outcome in schizophrenia: implications for MATRICS. Schizophr Res 2004;72: Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996;153: Green MF, Kern RS, Braff DL, Mintz J. Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia: are we measuring the "right stuff"? Schizophr Bull 2000;26: Lublin H. Skizofreni. In: Poulsen HD, ed. Psykiatri - en grundbog. Munksgaard; 1998; Parnas J. Det skizofrene spektrum. In: Hemmingsen R, Parnas J, Sørensen T, Gjerris A, Bolwig TG, Reisby N, eds. Klinisk Psykiatri. København: Munksgaard; Rund B, Borg NE. Cognitive deficits and cognitive training in schizophrenic patients: a review. Acta Psychiatr Scand 1999;100: Mohamed S, Paulsen JS, O'Leary D, Arndt S, Andreasen N. Generalized cognitive deficits in schizophrenia: a study of first-episode patients. Arch Gen Psychiatry 1999;56: Fioravanti M, Carlone O, Vitale B, Cinti ME, Clare L. A meta-analysis of cognitive deficits in adults with a diagnosis of schizophrenia. Neuropsychol Rev 2005;15: Goldberg TE, Gold JM, Greenberg R et al. Contrasts between patients with affective disorders and patients with schizophrenia on a neuropsychological test battery. Am J Psychiatry 1993;150: Kremen WS, Seidman LJ, Faraone SV, Tsuang MT. Intelligence quotient and neuropsychological profiles in patients with schizophrenia and in normal volunteers. Biol Psychiatry 2001;50: Nelson HE, Pantelis C, Carruthers K, Speller J, Baxendale S, Barnes TR. Cognitive functioning and symptomatology in chronic schizophrenia. Psychol Med 1990;20 : Elliott R, McKenna PJ, Robbins TW, Sahakian BJ. Neuropsychological evidence for frontostriatal dysfunction in schizophrenia. Psychol Med 1995;25: Elliott R, McKenna PJ, Robbins TW, Sahakian BI. Specific Neuropsychological Deficits in Schizophrenic Patients with Preserved Intellectual Function. Cognitive Neuropsychiatry 1998;3: Saykin AJ, Gur RC, Gur RE et al. Neuropsychological function in schizophrenia. Selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 1991;48: Albus M, Hubmann W, Mohr F et al. Are there gender differences in neuropsychological performance in patients with first-episode schizophrenia? Schizophr Res 1997;28: Tamlyn D, McKenna PJ, Mortimer AM, Lund CE, Hammond S, Baddeley AD. Memory impairment in schizophrenia: its extent, affiliations and neuropsychological character. Psychol Med 1992;22:

56 51 34 Gur RC, Ragland JD, Moberg PJ et al. Computerized neurocognitive scanning: II. The profile of schizophrenia. Neuropsychopharmacology 2001;25: Joyce EM, Roiser JP. Cognitive heterogeneity in schizophrenia. Curr Opin Psychiatry 2007;20: Hutton SB, Puri BK, Duncan LJ, Robbins TW, Barnes TR, Joyce EM. Executive function in firstepisode schizophrenia. Psychol Med 1998;28: Morrison-Stewart SL, Williamson PC, Corning WC, Kutcher SP, Snow WG, Merskey H. Frontal and non-frontal lobe neuropsychological test performance and clinical symptomatology in schizophrenia. Psychol Med 1992;22: Aleman A, Hijman R, de Haan EHF, Kahn RS. Memory Impairment in Schizophrenia: A Meta- Analysis. Am J Psychiatry 1999;156: Fiszdon JM, Richardson R, Greig T, Bell MD. A comparison of basic and social cognition between schizophrenia and schizoaffective disorder. Schizophr Res 2007;91: Brekke JS, Hoe M, Long J, Green MF. How Neurocognition and Social Cognition Influence Functional Change During Community-Based Psychosocial Rehabilitation for Individuals with Schizophrenia. Schizophr Bull Wilk CM, Gold JM, Bartko JJ et al. Test-retest stability of the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status in schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;159: Keefe RS, Eesley CE, Poe MP. Defining a cognitive function decrement in schizophrenia. Biol Psychiatry 2005;57: Good KP, Rabinowitz J, Whitehorn D, Harvey PD, DeSmedt G, Kopala LC. The relationship of neuropsychological test performance with the PANSS in antipsychotic naive, first-episode psychosis patients. Schizophrenia Research 2004;68: Nieuwenstein MR, Aleman A, de Haan EH. Relationship between symptom dimensions and neurocognitive functioning in schizophrenia: a meta-analysis of WCST and CPT studies. Wisconsin Card Sorting Test. Continuous Performance Test. J Psychiatr Res 2001;35: Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biol Psychiatry 2004;56: Buchanan RW, Strauss ME, Kirkpatrick B, Holstein C, Breier A, Carpenter WT, Jr. Neuropsychological impairments in deficit vs nondeficit forms of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1994;51: Penades R, Gasto C, Boget T, Catalan R, Salamero M. Deficit in schizophrenia: the relationship between negative symptoms and neurocognition. Compr Psychiatry 2001;42: Hughes C, Kumari V, Soni W et al. Longitudinal study of symptoms and cognitive function in chronic schizophrenia. Schizophr Res 2003;59: Gold S, Arndt S, Nopoulos P, O'Leary DS, Andreasen NC. Longitudinal study of cognitive function in first-episode and recent-onset schizophrenia. Am J Psychiatry 1999;156:

57 52 50 Bell MD, Mishara AL. Does negative symptom change relate to neurocognitive change in schizophrenia? Implications for targeted treatments. Schizophr Res 2006;81: Gold JM. Cognitive deficits as treatment targets in schizophrenia. Schizophr Res 2004;72: Kremen WS, Seidman LJ, Faraone SV, Toomey R, Tsuang MT. The paradox of normal neuropsychological function in schizophrenia. J Abnorm Psychol 2000;109: Jones P, Rodgers B, Murray R, Marmot M. Child development risk factors for adult schizophrenia in the British 1946 birth cohort. Lancet 1994;344: Davidson M, Reichenberg A, Rabinowitz J, Weiser M, Kaplan Z, Mark M. Behavioral and intellectual markers for schizophrenia in apparently healthy male adolescents. Am J Psychiatry 1999;156: Seidman LJ, Buka SL, Goldstein JM, Tsuang MT. Intellectual decline in schizophrenia: evidence from a prospective birth cohort 28 year follow-up study. J Clin Exp Neuropsychol 2006;28: Weickert TW, Goldberg TE. The course of cognitive impairment in patients with schizophrenia. In: Sharma T, Harvey PD, eds. Cognition in schizophrenia. Impairments, Importance and Treatment Strategies. Oxford: Oxford University Press; 2000; Bilder RM, Goldman RS, Robinson D et al. Neuropsychology of first-episode schizophrenia: initial characterization and clinical correlates. Am J Psychiatry 2000;157: Rund BR. A review of longitudinal studies of cognitive functions in schizophrenia patients. Schizophr Bull 1998;24: Stirling J, White C, Lewis S et al. Neurocognitive function and outcome in first-episode schizophrenia: a 10-year follow-up of an epidemiological cohort. Schizophr Res 2003;65: Hoff AL, Sakuma M, Razi K, Heydebrand G, Csernansky JG, DeLisi LE. Lack of association between duration of untreated illness and severity of cognitive and structural brain deficits at the first episode of schizophrenia. Am J Psychiatry 2000;157: Eberhard J, Riley F, Levander S. Premorbid IQ and schizophrenia Increasing cognitive reduction by episodes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003;253: Fucetola R, Seidman LJ, Kremen WS, Faraone SV, Goldstein JM, Tsuang MT. Age and neuropsychologic function in schizophrenia: a decline in executive abilities beyond that observed in healthy volunteers. Biol Psychiatry 2000;48: Harvey PD, White L, Parrella M et al. The longitudinal stability of cognitive impairment in schizophrenia. Mini-mental state scores at one- and two-year follow-ups in geriatric in-patients. Br J Psychiatry 1995;166: Remschmidt H. Early-onset schizophrenia as a progressive-deteriorating developmental disorder: evidence from child psychiatry 2. J Neural Transm 2002;109: Harvey PD, Silverman JM, Mohs RC et al. Cognitive decline in late-life schizophrenia: a longitudinal study of geriatric chronically hospitalized patients. Biol Psychiatry 1999;45:32-40.

58 53 66 Friedman JI, Harvey PD, Coleman T et al. Six-year follow-up study of cognitive and functional status across the lifespan in schizophrenia: a comparison with Alzheimer's disease and normal aging. Am J Psychiatry 2001;158: Basso MR, Nasrallah HA, Olson SC, Bornstein RA. Cognitive deficits distinguish patients with adolescent- and adult-onset schizophrenia. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 1997;10: Asarnow JR, Tompson MC, Goldstein MJ. Childhood-onset schizophrenia: a followup study. Schizophr Bull 1994;20: Banaschewski T, Schulz E, Martin M, Remschmidt H. Cognitive functions and psychopathological symptoms in early-onset schizophrenia. Eur Child Adolesc Psychiatry 2000;9: Fagerlund B, Pagsberg AK, Hemmingsen RP. Cognitive deficits and levels of IQ in adolescent onset schizophrenia and other psychotic disorders. Schizophr Res 2006;85: Green WH, Padron-Gayol M, Hardesty AS, Bassiri M. Schizophrenia with childhood onset: a phenomenological study of 38 cases 1. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1992;31: Hollis C. Developmental precursors of child- and adolescent-onset schizophrenia and affective psychoses: diagnostic specificity and continuity with symptom dimensions. Br J Psychiatry 2003;182: Asarnow RF, Asamen J, Granholm E, Sherman T, Watkins JM, Williams ME. Cognitive/neuropsychological studies of children with a schizophrenic disorder. Schizophr Bull 1994;20: Kumra S, Wiggs E, Bedwell J et al. Neuropsychological deficits in pediatric patients with childhoodonset schizophrenia and psychotic disorder not otherwise specified. Schizophr Res 2000;42: Oie M, Rund BR, Sundet K, Bryhn G. Auditory laterality and selective attention: normal performance in patients with early-onset schizophrenia. Schizophr Bull 1998;24: Kravariti E, Morris RG, Rabe-Hesketh S, Murray RM, Frangou S. The Maudsley early onset schizophrenia study: cognitive function in adolescents with recent onset schizophrenia. Schizophr Res 2003;61: Oie M, Rund BR. Neuropsychological deficits in adolescent-onset schizophrenia compared with attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry 1999;156: Ueland T, Oie M, Inge LN, Rund BR. Cognitive functioning in adolescents with schizophrenia spectrum disorders. Psychiatry Res 2004;126: Brickman AM, Buchsbaum MS, Bloom R et al. Neuropsychological functioning in first-break, nevermedicated adolescents with psychosis. J Nerv Ment Dis 2004;192: McClellan J, Prezbindowski A, Breiger D, McCurry C. Neuropsychological functioning in early onset psychotic disorders. Schizophr Res 2004;68: McClellan J, McCurry C, Speltz ML, Jones K. Symptom factors in early-onset psychotic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002;41:

59 54 82 Gochman PA, Greenstein D, Sporn A et al. IQ stabilization in childhood-onset schizophrenia. Schizophr Res 2005;77: Howard R, Rabins PV, Seeman MV, Jeste DV. Late-onset schizophrenia and very-late-onset schizophrenia-like psychosis: an international consensus. The International Late-Onset Schizophrenia Group. Am J Psychiatry 2000;157: Laks J, Fontenelle LF, Chalita A, Mendlowicz MV. Absence of dementia in late-onset schizophrenia: a one year follow-up of a Brazilian case series. Arq Neuropsiquiatr 2006;64: Kurtz MM. Neurocognitive impairment across the lifespan in schizophrenia: an update. Schizophr Res 2005;74: McClure MM, Bowie CR, Patterson TL et al. Correlations of Functional Capacity and Neuropsychological Performance in Older Patients with Schizophrenia: Evidence for Specificity of Relationships? Schizophr Res McGurk SR, Moriarty PJ, Harvey PD, Parrella M, White L, Davis KL. The longitudinal relationship of clinical symptoms, cognitive functioning, and adaptive life in geriatric schizophrenia. Schizophr Res 2000;42: Kurtz MM, Moberg PJ, Mozley LH et al. Cognitive impairment and functional status in elderly institutionalized patients with schizophrenia. Int J Geriatr Psychiatry 2001;16: Davidson M, Harvey P, Welsh KA, Powchik P, Putnam KM, Mohs RC. Cognitive functioning in latelife schizophrenia: a comparison of elderly schizophrenic patients and patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 1996;153: Heinik J, Lahav D, Drummer D, Vainer-Benaiah Z, Lin R. Comparison of a clock drawing test in elderly schizophrenia and Alzheimer's disease patients: a preliminary study. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15: de Vries PJ, Honer WG, Kemp PM, McKenna PJ. Dementia as a complication of schizophrenia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70 : Kitabayashi Y, Otakara C, Hirosawa R, Narumoto J, Fukui K. Frontotemporal dementia complicated with schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci 2005;59: HjerneÅrets demensarbejdsgruppe. Demens - en vejledning til praktiserende læger. Danmark: Lolk A, Nielsen H. CAMDEX-R. The Cambridge examination for mental disorders of the elderly revised. Psykologisk Forlag, Nielsen H, Bruhn P, Elmo T, Jørgensen K, Stokholm J. Neuropsykologisk demensdiagnostik. Anbefalinger fra en arbejdsgruppe under Selskabet Danske Neuropsykologer. Selskabet Danske Neuropsykologer, Heinik J, Vainer-Benaiah Z, Lahav D, Drummer D. Clock drawing test in elderly schizophrenia patients. Int J Geriatr Psychiatry 1997;12: Nielsen N, Lolk A, Kragh-Sørensen P. Normative data for eight neuropsychological tests, gathered from a random sample of Danes aged 64 to 83 years. Nordisk Psykologi 1995;47:

60 55 98 Woodward ND, Purdon SE, Meltzer HY, Zald DH. A meta-analysis of cognitive change with haloperidol in clinical trials of atypical antipsychotics: dose effects and comparison to practice effects. Schizophr Res 2007;89: Thorup A, Petersen L, Jeppesen P et al. Social network among young adults with first-episode schizophrenia spectrum disorders: results from the Danish OPUS trial. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2006;41: Mueser KT, Bond GR, Drake RE, Resnick SG. Models of community care for severe mental illness: a review of research on case management. Schizophr Bull 1998;24: Scott JE, Dixon LB. Assertive community treatment and case management for schizophrenia. Schizophr Bull 1995;21: Penn DL, Mueser KT. Research update on the psychosocial treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153: Brekke JS, Hoe M, Long J, Green MF. How Neurocognition and Social Cognition Influence Functional Change During Community-Based Psychosocial Rehabilitation for Individuals with Schizophrenia. Schizophr Bull Bark N, Revheim N, Huq F, Khalderov V, Ganz ZW, Medalia A. The impact of cognitive remediation on psychiatric symptoms of schizophrenia. Schizophr Res 2003;63: Lysaker PH, Bell MD, Bioty SM. Cognitive deficits in schizophrenia. Prediction of symptom change for participators in work rehabilitation. J Nerv Ment Dis 1995;183: Medalia A, Dorn H, Watras-Gans S. Treating problem-solving deficits on an acute care psychiatric inpatient unit. Psychiatry Res 2000;97: Medalia A, Revheim N, Casey M. The remediation of problem-solving skills in schizophrenia. Schizophr Bull 2001;27: Nuechterlein KE, Subotnik KL, Gitlin M et al. Neurocognitive and environmental contributors to work recovery after initial onset of schizophrenia: Answers from path analysis. Schizophr Res Munro JC, Russell AJ, Murray RM, Kerwin RW, Jones PB. IQ in childhood psychiatric attendees predicts outcome of later schizophrenia at 21 year follow-up. Acta Psychiatr Scand 2002;106: Moritz S, Krausz M, Gottwalz E et al. Cognitive dysfunction at baseline predicts symptomatic 1-year outcome in first-episode schizophrenics. Psychopathology 2000;33: Olfson M, Mechanic D, Hansell S, Boyer CA, Walkup J, Weiden PJ. Predicting medication noncompliance after hospital discharge among patients with schizophrenia. Psychiatr Serv 2000;51: Kern RS, Liberman RP, Kopelowicz A, Mintz J, Green MF. Applications of errorless learning for improving work performance in persons with schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;159: Mueser KT, Bellack AS, Douglas MS, Wade JH. Prediction of social skill acquisition in schizophrenic and major affective disorder patients from memory and symptomatology. Psychiatry Res 1991;37:

61 Smith TE, Hull JW, Romanelli S, Fertuck E, Weiss KA. Symptoms and neurocognition as rate limiters in skills training for psychotic patients. Am J Psychiatry 1999;156: Fenton WS, McGlashan TH. Antecedents, symptom progression, and long-term outcome of the deficit syndrome in schizophrenia. Am J Psychiatry 1994;151: Rabinowitz J, Reichenberg A, Weiser M, Mark M, Kaplan Z, Davidson M. Cognitive and behavioural functioning in men with schizophrenia both before and shortly after first admission to hospital: Crosssectional analysis. Br J Psychiatry 2000;177: McGurk SR, Mueser KT, Feldman K, Wolfe R, Pascaris A. Cognitive training for supported employment: 2-3 year outcomes of a randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2007;164: McGurk SR, Mueser KT. Cognitive functioning, symptoms, and work in supported employment: a review and heuristic model. Schizophr Res 2004;70: Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in schizophrenia: a review. Schizophr Bull 2006;32 Suppl 1:S44-S Green MF, Olivier B, Crawley JN, Penn DL, Silverstein S. Social cognition in schizophrenia: recommendations from the measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia new approaches conference. Schizophr Bull 2005;31: Ehmann TS, Khanbhai I, MacEwan GW et al. Neuropsychological correlates of the PANSS Cognitive Factor. Psychopathology 2004;37: Harvey PD, Serper MR, White L et al. The convergence of neuropsychological testing and clinical ratings of cognitive impairment in patients with schizophrenia 1. Compr Psychiatry 2001;42: Keefe RS, Poe M, Walker TM, Kang JW, Harvey PD. The Schizophrenia Cognition Rating Scale: an interview-based assessment and its relationship to cognition, real-world functioning, and functional capacity. Am J Psychiatry 2006;163: Mortensen EL, Gade A. On the relation between demographic variables and neuropsychological test performance. Scandinavian Journal of Psychology 1993;34: Hansen KR. Cognitive dysfunction in population-based sample of multiple sclerosis patients; Københavns Universitet; Jensen BR. Cognitive functions in major depression and normal subjects; Århus Universitet; Fagerlund B. The Impact of Age of Onset and Effects of Antipsychotics on Executive Functions, Attention, and Reaction Time: A Study of Cognitive Functions in First-Episode Psychotic Children and Schizophrenic Adults; Department of Psychology Copenhagen University and Bispebjerg University Hospital; Christensen TØ. Kognitive og psykosociale dysfunktioner ved skizofreni; Århus Universitet; Mortensen EL. Udenlandske test på dansk grund. Psykolog Nyt 1998;52: Mortensen EL. Do deviation IQs mean the same in all countries? Svensk Neuropsykologi 2006;18:24.

62 Fagerlund B, Caetano C, Öberg G. Workshop on neuropsychological test norms a report. Svensk Neuropsykologi 2006; Heaton R, Paulsen JS, McAdams LA et al. Neuropsychological deficits in schizophrenics. Relationship to age, chronicity, and dementia. Arch Gen Psychiatry 1994;51: Lezak MD. Neuropsychological Assessment. 3 ed. New York: Oxford University Press, Harvey PD. Abbreviated Cognitive Assessment in Schizophrenia: Recent Data on Feasibility. Journal of Advances in Schizophrenia and Brain Research 2001;3: Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM et al. Approaching a consensus cognitive battery for clinical trials in schizophrenia: The NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria. Biological Psychiatry 2004;56: Marder SR, Fenton W, Youens K. Schizophrenia, IX: Cognition in schizophrenia--the MATRICS initiative. Am J Psychiatry 2004;161: Nuechterlein KH, Barch DM, Gold JM, Goldberg TE, Green MF, Heaton RK. Identification of separable cognitive factors in schizophrenia. Schizophr Res 2004;72: Keefe RS, Goldberg TE, Harvey PD, Gold JM, Poe MP, Coughenour L. The Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia: reliability, sensitivity, and comparison with a standard neurocognitive battery. Schizophr Res 2004;68: Keefe RS, Poe M, Walker TM, Harvey PD. The relationship of the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) to functional capacity and real-world functional outcome. J Clin Exp Neuropsychol 2006;28: Pantelis C, Barber FZ, Barnes TR, Nelson HE, Owen AM, Robbins TW. Comparison of set-shifting ability in patients with chronic schizophrenia and frontal lobe damage. Schizophr Res 1999;37: Pantelis C, Barnes TR, Nelson HE et al. Frontal-striatal cognitive deficits in patients with chronic schizophrenia. Brain 1997;120 ( Pt 10): Pantelis C, Stuart GW, Nelson HE, Robbins TW, Barnes TR. Spatial working memory deficits in schizophrenia: relationship with tardive dyskinesia and negative symptoms. Am J Psychiatry 2001;158: Levaux MN, Potvin S, Sepehry AA, Sablier J, Mendrek A, Stip E. Computerized assessment of cognition in schizophrenia: promises and pitfalls of CANTAB. Eur Psychiatry 2007;22: Mathes B, Wood SJ, Proffitt TM et al. Early processing deficits in object working memory in firstepisode schizophreniform psychosis and established schizophrenia. Psychol Med 2005;35: Badcock JC, Michiel PT, Rock D. Spatial working memory and planning ability: contrasts between schizophrenia and bipolar I disorder. Cortex 2005;41: Stip E, Sepehry AA, Prouteau A et al. Cognitive discernible factors between schizophrenia and schizoaffective disorder. Brain Cogn 2005;59:

63 Fagerlund B, Søholm B, Fink-Jensen A, Lublin H, Glenthoj BY. Effects of Donepezil Adjunctive Treatment to Ziprasidone on Cognitive Deficits in Schizophrenia: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Clin Neuropharmacol 2007;30: Fagerlund B, Mackeprang T, Gade A, Hemmingsen RP, Glenthoj BY. Effects of Low-Dose Risperidone and Low-Dose Zuclopenthixol on Cognitive Functions in First-Episode Drug-Naïve Schizophrenic Patients. CNS Spectrums 2004;9: Jazbec S, Pantelis C, Robbins T, Weickert T, Weinberger DR, Goldberg TE. Intra-dimensional/extradimensional set-shifting performance in schizophrenia: impact of distractors. Schizophr Res 2007;89: Lowe C, Rabbitt P. Test/re-test reliability of the CANTAB and ISPOCD neuropsychological batteries: theoretical and practical issues. Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery. International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction. Neuropsychologia 1998;36: Marder SR, Fenton W. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia: NIMH MATRICS initiative to support the development of agents for improving cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2004;72: Nuechterlein KH, Green MF. MCCB - MATRICS Consensus Cognitive Battery-Manual. MATRICS Assessment Inc., Gold JM, Queern C, Iannone VN, Buchanan RW. Repeatable battery for the assessment of neuropsychological status as a screening test in schizophrenia I: sensitivity, reliability, and validity. Am J Psychiatry 1999;156: Wilk CM, Gold JM, Humber K, Dickerson F, Fenton WS, Buchanan RW. Brief cognitive assessment in schizophrenia: normative data for the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status. Schizophr Res 2004;70: Loughland CM, Lewin TJ, Carr VJ, Sheedy J, Harris AW. RBANS neuropsychological profiles within schizophrenia samples recruited from non-clinical settings. Schizophr Res 2007;89: Barua P, Bilder R, Small A, Sharma T. Standardization and cross-validation study of cogtest an automated neurocognitive batter for use in clinical trials of schizophrenia [abstract]barua P, Bilder R, Small A, Sharma T. Schizophr Bull 2005;31: Small A, Barua P, Bilder R, Sharma T. Phamacosensivitet of the Cogtest battery in clinical trials of schizophrenia [abstract]small A, Barua P, Bilder R, Sharma T. Schizophr Bull 2005;31: Pandina GJ, Bilder R, Harvey P et al. Cognitive Improvements in Patients with Schizophrenia with Risperidon Long-Acting Injectable: relationship to functioning? [abstract]pandina GJ, Bilder R, Harvey P et al. Schizophr Bull 2005;31: Ritsner MS, Blumenkrantz H, Dubinsky T, Dwolatzky T. The detection of neurocognitive decline in schizophrenia using the Mindstreams Computerized Cognitive Test Battery. Schizophr Res 2006;82: Tulsky D, Zhu J. WAIS III-WMS III technical manual 3.ed. Psychological Corporation, Dickinson D, Iannone VN, Gold JM. Factor structure of the Wechsler Adult Intelligence Scale-III in schizophrenia. Assessment 2002;9:

64 Townsend LA, Malla AK, Norman RM. Cognitive functioning in stabilized first-episode psychosis patients. Psychiatry Res 2001;104: Blyler CR, Gold JM, Iannone VN, Buchanan RW. Short form of the WAIS-III for use with patients with schizophrenia. Schizophr Res 2000;46: Crawford JR, Besson JA, Bremner M, Ebmeier KP, Cochrane RH, Kirkwood K. Estimation of premorbid intelligence in schizophrenia. Br J Psychiatry 1992;161: Morrison G, Sharkey V, Allardyce J, Kelly RC, McCreadie RG. Nithsdale schizophrenia surveys 21: a longitudinal study of National Adult Reading Test stability. Psychol Med 2000;30 :