Antihypertensivas virkning på hjerte-kredsløbet og spytkirtler

Transkript

1 Antihypertensivas virkning på hjerte-kredsløbet og spytkirtler Gunnhild Bjørk Bachelorprojekt 6. semester, februar 2014 Navn Stud. Odont. Gunnhild Bjørk, Stud. Odont. Heidi Joensen, 4811 Stud. Odont. Kristine Rudkjær Larsen, 6211 Fag Oral medicin, klinisk oral fysiologi, oral patologi og anatomi Vejleder Lektor, tandlæge, ph.d., Siri Beier Jensen Odontologisk Institut Det Sundhedsvidenskabelig Fakultet København Universitet

2 Indholdsfortegnelse Indledning... 3 Problemformulering... 4 Mundspytkirtler... 5 Spytkirtlernes opbygning... 5 Dannelse af spyt... 5 Spyttets funktion og sammensætning... 8 Hjertekredsløbsreceptorers fysiologi... 9 Calcium kanaler... 9 β1- og β2- receptorer.10 Hypertension Klinisk manifestation 13 Patofysiologi Antihypertensiva Diuretika Angiotensin konverterende enzym hæmmer (ACE-hæmmere) Calciumantagonister Beta blokkere De orale og systemiske bivirkninger Diuretika ACE-hæmmere Calciumantagonister Beta-blokkere: Konklusion af 28

3 Indledning Ca. hver 5. dansker lider af hypertension, og tendensen er stigende i takt med stigende alder. I Danmark bliver ca behandlet for hypertension, og det menes at yderligere ca har hypertension uden at vide det.[1] Som tandlæge møder man i en praksis mange patienter med hypertension, der desværre har bivirkninger af deres medicin. Disse bivirkninger ses oralt som xerostomi og nedsat spytsekretion og dermed har patienten en øget risiko for udvikling af caries, svampeinfektioner, gingival hyperplasi og smagsforstyrrelser.[2] De orale bivirkninger kan nemt fejldiagnosticeres, da et lignende symptombillede også optræder ved andre sygdomme, som f.eks. Sjögrens syndrom og parodontale sygdomme. Derfor er det vigtigt, at tandlægen kender til de forskellige sygdomme og lægemidler, som fører til nedsat spytsekretion, for dermed at have mulighed for at kunne informere patienten, bidrage til tidlig diagnostik og behandling, og forebygge konsekvenser, der kan være relateret til disse bivirkninger. Udover orale bivirkninger ses også generelle bivirkninger i form af kvalme, svimmelhed, hovedpine, nyrefunktionsnedsættelse og impotens.[3] Der fokuseres her på førstevalgspræparaterne diuretika, angiotensin konverterende enzym-hæmmere, (ACE-hæmmere) og calciumantagonister, derudover også beta-blokkere. Der kommes der ind på den normale hjertekredsløbsfunktion i forhold til de receptorer, der påvirkes af antihypertensiva, herunder signalveje og aktivering af beta 1 - og beta 2 -receptorer (β 1 og β 2 ) samt calcium-kanaler. Der fokuseres også på den normale anatomi, fysiologi og aktivering af spytkirtler og dens receptorer såsom β 1, β 2, alfa (α)-adrenerge og muskarinerge receptorer. Herefter kommer der en kort redegørelse for sygdommen hypertension og dens systemiske påvirkninger. Siden beskrives førstevalgspræparaterne for hypertensions virkningsmekanismer og deres bivirkninger systemisk samt i det orale miljø. 3 af 28

4 Problemformulering Formålet med denne opgave er at beskrive hjerte-kredsløbs- og spytkirtelcellernes receptorer under normale forhold, samt ved indtagelse af antihypertensiva. I opgaven fokuseres der på førstevalgspræparaterne diuretika, angiotensin konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) og calcium antagonister, men også beta-blokkere beskrives. Derudover vil vi komme ind på, hvilke generelle bivirkninger de enkelte præparater har, samt specifikt for spytkirtlerne. 4 af 28

5 Mundspytkirtler Hos mennesker findes der tre store parrede spytkirtler som benævnes glandulae (gll.) parotideae, gll. submandibulares og gll. sublinguales. Der findes desuden flere små spytkirtler, som er lokaliseret submukøst flere steder i mundhulen kinder, læber, tungen og ganen. Disse er navngivet efter deres lokalisation, så de benævnes hhv. gll. buccales, gll. retromolares, gll. labiales, gll. linguales og gll. palatinae.[4] Spytkirtlernes opbygning Spytkirtlerne er opbygget af sekretoriske endestykker (acini celler), som udgør 80% af den samlede kirtelmasse. De sekretoriske endestykker består af polariserede acinære celler, som omgiver et centralt lumen, der fører ud til udførselsgangsystemet. De sekretoriske endestykker danner det primære saliv, som siden transporteres gennem udførselsgangsystemet, hvor det gennemgår modifikationer, inden det færdigdannede saliv secerneres ud i mundhulen (se Figur 1). Spyttet kan enten være serøst, mukøst eller blandet alt efter, hvilken type acinusceller der er i kirtlen.[5] Dannelse af spyt Ved aktivering af de parasympatiske og sympatiske nerver frigives neurotransmittere, f.eks. achetylcholin (Ach) og noradrenalin (NA), fra den perifere ende af nerven, som efterfølgende vil aktivere specifikke receptorer på acinuscellerne. Aktivering af Figur 1: En skematisk illustration af spytkirtlernes histologiske opbygning, hvor der ses det sekretoriske endestykke (acinuscellerne) og den tilhørende udførselsgang.(5)(6) muskarinergerecholinerge, samt alphaadrengerge receptorer vil resultere i en stigning af den intracellulære calcium-koncentration (Ca 2+ ), som medfører at der vil ske en elektrolyt- og vandtransport over plasmamembranen, hvorved det primære spyt dannes (se Figur 2 & 3). De yderligere mekanismer for spytdannelsen er 5 af 28

6 beskrevet i Figur 3. Ved aktivering af andre receptorer på acinuscellen, såsom β- adrenerge receptorer, igangsættes en række reaktionskaskader inde i cellen, der resulterer i syntese og exocytose af spytproteiner (se Figur 2). Overordnet giver parasympatisk stimulation en øget spytsekretionshastighed og vandigt sekret, hvorimod den sympatiske stimulation giver en lav spytsekretionshastighed og et mere viskøst sekret pga. øget indhold af muciner. Figur 2: Stimulation af membranreceptorerne og deres intracellulære signalveje. Achetylcholin (Ach) binder til muskarinerge-cholinerge receptorer og noradrenalin (NA) binder til α 1 -adrenerge og β-adrenerge receptorer. De muskarin cholinerge og α 1 -adrenerge receptorer er G- proteinkoblede af typen G q. Aktivering af disse receptorer fører til en aktivering af fosfolipase C, som hydrolyserer den membranbundne phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP 2 ) til syntese af second messenger inositol-1,4,5 (IP 3 ) og diacylglycerol (DAG). En forøget intracellulær IP 3 - koncentration fører til en stigning i den intracellulære Ca 2+ -koncentration. Den intracellulære DAG, som dannes ved aktivering af de muskarinerge-cholinerge og α 1 -adrenerge receptorer, medfører aktivering af proteinkinase C som igangsætter proteinsyntese og exocytose. Βeta-adrenerge receptorer er også G-proteinkoblede og af typen G s. Aktivering af receptoren, og dermed enzymet adenylatcyklase fører til dannelse af cyklisk adenosin monofosfat (camp). En forøget intracellulær koncentration af camp fører til aktivering af proteinkinase A (PKA), der aktiverer en kaskade af reaktioner, som fører til protein syntese og exocytose samt aktiverer frigivelsen af Ca 2+ fra endoplasmatiske reticulum.(5)(6) 6 af 28

7 Figur 3: Den øvre del illustrerer to acinusceller og deres transportmekanismer. Den til venstre viser en aktivering af alfa-adrengerge receptorer, hvorved der sker en intracellulær kaskade af reaktioner, som fører til en øget calcium (Ca 2+ ) koncentration i cellen. En øget intracellulær Ca 2+ koncentration medfører åbning af de kalciumaktiverede (K + ) klorid (Cl - ) - og kaliumkanaler, der er lokaliserede hhv. luminalt og basolateralt på acinuscellerne. Der vil ske et tab af Cl - til lumen og K + til interstitiet. Den øgede Cl - koncentration medfører et lumen-negativt transepitelialt potentiale, som driver paracellulær Na + - transport, via de kationselektive tight junctions, til lumen. Via osmose følger vand trans- og paracellulært nettobevægelsen af salt til lumen, hvorved cellen skrumper og det isotone primærsekret bliver dannet med plasmalignende koncentration af Na + og Cl -. Acinuscellen øverst til højre viser reetableringen af den præstimulatoriske celle, hvor den præstimulatoriske ionkoncentrationer i cellen genoprettes via en række transportmekanismer. Den præstimulatoriske acinære Na + - koncentration genoprettes ved influks af Na + via transportsystemer der udveksler ekstracellulært Na + med intracellulært hydrogen (H + ). Denne transportmekanisme er ansvarlig for en stor del af den Na + -optagelse, der sker efter stimulationen, samtidig med at den styrer ph reguleringen i cellen. Den indadrettede Na + -gradient opretholdes af den energiforbrugende Na + /K + - pumpe (Na 2+ /K-ATPasen), som under forbrug af adenosin triphosphat (ATP), optager 2 K + under ekstrusion af 3 Na +. Den præstimulatoriske Cl - -koncentration genetableres ved influx af Cl -, mod en elektrokemisk gradient, gennem 1Na + /1K + /2Cl - -cotransporteren og Cl - /bikarbonat (HCO 3 - )-exchangeren, hvor sidstnævnte opererer parallelt med Na + /H + -exhangeren. Via osmose trækkes nu vand ind i cellen, der svulmer op igen til sin oprindelige størrelse. Den nederste tegning viser en celle i sekretrøret, hvor modifikationen af det primære spyt foregår. Den drivende kraft for Na + -reabsorptionen fra lumen til ductuscellerne er den indadgående gradient som skabes af den ATP-krævende Na + /K - -pumpe i den basolaterale membran, der trækker Na + ud af cellen til interstitium. Na + reabsorptionen forgår via Na + -kanaler og Na + /H + -exchanger. Reabsorptionen af natrium balanceres af den parallelle optagelse af Cl - via Cl - -kanaler og Cl - /HCO 3 7 af 28

8 exchanger. Yderligere sker en sekretion af K + til saliva for at opretholde en elektroneutralitet. Det færdige saliv bliver hypotont i forhold til plasma, med en meget lavere koncentration af Na + og Cl -. (5)(6) Spyttets funktion og sammensætning Spyttet i mundhulen er et blandingsprodukt, der kaldes helspyt Af den samlede salivavolumen kommer 90% fra de store spytkirtler, mens den resterende del kommer fra de små spytkirtler. Spyttet består af ca. 99% vand og 1% tørstof, såsom proteiner og salt. En rask person vil producere mellem 0,5-1 liter af spyt dagligt. Spyttet har mange funktioner, hvoraf den vigtigste er beskyttelse af tænderne og den orale mukosa. Udover dette har spyttet en betydning for smagsopfattelsen og den initiale fordøjelse i den øvre del af mave-tarmkanalen. Desuden har spyttet betydning for de oro-pharyngeale funktioner såsom tygning, synkning og tale. En af de vigtigste funktioner er knyttet til spyttets vandindhold, som mekanisk renser tænder og slimhinder samt bortskyller/fortynder skadelige substanser i mundhulen (fx sukker og syre). Dette kaldes oral clearance og er afhængig af spytsekretionshastigheden samt synkerefleksen. En anden vigtig funktion er spyttets evne til at modstå ph ændringer, hvilket skyldes spyttets bufferkapacitet (fosfat-, bicarbonat- og proteinbuffer), der er med til at opretholde spyttets ph på 6,0-7,5, hvilket er mest hensigtsmæssigt for tænder og slimhinde. Spyttet indeholder også proteiner såsom prolinrige proteiner (PRP), amylaser, muciner, cystatiner, histatiner, immunoglobiner, peroxidaser, laktoferrin og lyzosomer, hvilke er med til at opretholde et sundt oralt helbred. Mange af disse proteiner er bl.a. med til at danne pelliklen, som beskytter mod demineralisering og syreangreb på tænderne. Mucinerne secerneres fra gll. submandibulares, gll. sublinguales og de små submukøse kirtler, og disse har en lubrikerende/smørende effekt på mundslimhinden. Spyttets fordøjelsesenzymer, α-amylase og lipase, bidrager til den initiale fordøjelse af hhv. stivelse og triacylglycerol. Desuden er der flere proteiner med antimikrobiel virkning; sekretorisk IgA (siga), lysozym, peroxidase, laktoferrin, cystatin, histatin og vækstfaktorer.[6] 8 af 28

9 Hjertekredsløbsreceptorers fysiologi Hjertekredsløbscellerne har flere forskellige receptorer, som bruges til at aktivere et respons i cellerne. Disse receptorer er med til at øge hjertets slagvolumen (det volumen hjertet pumper ud pr. slag) og kontraktionen af hjertemusklen. De receptorer, som er vigtigst er calcium-kanaler, samt β 1 - og β 2 - receptorer, og det er dem, der fokuseres på. Calcium kanaler Ca 2+ -kanalerne er transmembrane ion-kanaler, som enten kan være ligandstyrede eller spændingsstyrede og de består af fem underenheder, α 1, α 2, β, γ, og δ.[7] Det er plasmamembranproteiner, der regulerer både influx og frigivelsen af Ca 2+ i cellen. Der fokuseres på de spændingsstyrede Ca 2+ -kanaler, da disse kanaler findes i hjertecellerne, hvor de er med til at regulere slagvolumen. Udover at findes i hjertet, findes de spændingsstyrede Ca 2+ -kanaler også i nervecellerne, skeletmuskelcellerne, og de er også med til at aktivere udskillelsen af flere hormoner.[8] Fig. 4 viser mekanismen bag kontraktionen af hjertemuskelcellen. Der sker et influx af calcium (Ca 2+ ) igennem de spændingsstyrede Ca 2+ -kanaler, som aktiveres ved et aktionspotentiale. Det ekstracellulære Ca 2+ binder sig til den ryanodine receptorer (RyR), som er placeret i sarcoplasmatisk reticulum (SR), og er en Ca 2+ ligandaktiverende kanal. Bindingen af Ca 2+ til kanalen aktiverer frigivelsen af Ca 2+ fra SR. Denne totalt forøgede koncentration af Ca 2+ aktiverer interaktionen mellem aktin og mysion, så der sker en muskelkontraktion. Inden den næste kontraktion kan ske, skal musklen slappe af, hvilket betyder, at Ca 2+ koncentrationen skal falde igen. Dette sker igennem nogle transport mekanismer. Disse er Ca 2+ -ATPase (PMCA), Na 2+ /Ca 2+ 9 af 28

10 udvekslingsystemet (NCX), Na 2+ /K + -ATPasen (3NA 2+ /2K + - ATP) og en sarco/endoplasmatisk reticulum Ca 2+ -ATPase (SERCA). I forbindelse med SERCA sidder phospholamban (PLB), som gør at der igennem SERCA kan optages mere Ca 2+. SERCA sidder i membranen af SR, mens de andre sidder i sarcolemma. Størstedelen af Ca 2+ optages igen til SR, som er det primære opbevaringsrum for Ca 2 (7)(9) I hjertet er Ca 2+ -kanalerne placeret bestemte steder i cellernes sarcolemma, hvor sarcolemma og endoplasmatisk retikulum (ER) er i tæt relation med hinanden. Derudover er de også placeret i de transverse tubuli (T-tubuli), som er invagineret sarcolemma, hvilket gør der kan ske en hurtigere depolarisering af cellen. De spændingsstyrede kanaler aktiveres af et aktionspotentiale, som fører til en depolarisering af cellen, da der kommer en intracellulær forhøjet koncentration af Ca 2+. De spændingsstyrede Ca 2+ -kanaler åbner ved et aktionspotentiale, så ekstracellulært Ca 2+ kan komme ind i cellen. Mængden af ekstracellulært Ca 2+ koncentrationen er meget lille, men det er nok til at aktivere en intracellulær frigivelse af Ca 2+ fra sarcoplasmatisk reticulum (SR).[7] Denne aktivering og den videre forløbende kaskade er beskrevet i Figur 4. Ca 2+ kanalernes fysiologiske egenskaber gør at de er uundværlige for mennesker, og nemme targets for farmakologiske stoffer. Dette betyder at man kan regulere Ca 2+ kanalernes aktivitet, som hvor meget Ca 2+ der skal optages i cellen, og hvor ofte.[7] β-1 og β-2 receptorer β1- og β2-receptorer er G s -protein koblede receptorer. Disse receptorer består af et ekstracellulært bindingssted, N-terminalen, derefter af en transmembran α-helix, og til sidst et intracellulært C-domæne. Til C-domænet er G s -proteinet koblet, og det består af tre underenheder, α, β og γ. Når G-proteinet aktiveres deles det op i to, en monomer med α-enheden og et dimer med βγ-enheden. Det er α monomeren, der aktiverer den videre forløbende kaskade. β1-receptoren sidder i hjertecellernes membran, og de aktiveres blandt andet af adrenalin. β1-receptorens funktioner afhænger af, hvilket signalmolekyle der binder til receptoren. De positive inotrope effekter er øget slagvolumen, og de positive kronotrope effekter er øget hjertefrekvens (pulsen stiger). Begge disse effekter giver et øget minutvolumen, da minutvolumen = pulsen * slagvolumen. Et signalmolekyle med sympatisk innervering binder til β1-receptoren, hvilket gør at 10 af 28

11 Fig. 5 viser aktiveringen af beta 1- adrenerge receptor (β-ar). Receptoren aktiveres ved sympatisk stimulation. G-proteinet (G s ) bundet til receptoren aktiverer adenylyl cyclase (AC), der konverterer guanosintriphosphat (GTP) om til cycklisk adenosine monophasphat (camp). camp aktiverer protein kinase A (PKA), som sammen med et protein kinase anker (AKAP) fosforylerer receptorerne i sarcoplasmatisk reticulum (SR). Det er sarco/endoplasmic reticulum Ca 2+ - ATPase (SERCA) og phospholamba (PLB) der aktiveres, hvilket betyder at Ca 2+ optages i SR igen. Fosforyleringen af PLB og L-type Ca 2+ øger aktiviteten af SERCA, hvilket gør, at der ophobes mere Ca 2+ i SR, før Ca 2+ pumpes ud af cellen via Na 2+ /Ca 2+ -antiporten i sarcolemma. Dette betyder, at SR vil frigive mere Ca 2+ ved næste aktionspotentiale, og det gør at aktin-myosin interaktionen bliver fremmet, og der sker en kraftigere kontraktion af hjertet. Dette gør at der optages mere calcium (Ca 2+ ) i SR, så der ved næste stimulering frigives mere Ca 2+, hvilket gør kontraktionen af hjertemuskel-cellen bliver kraftigere.(7)(9) G s -proteinet frigives, og i gang sætter en kaskade, (se Figur 5) som ender med at øge kontraktionen af hjertemuskelcellen. [9] β2-receptoren sidder blandt andet i den glatte muskulatur og endotelcellerne i blodkarrene, og β2-receptoren aktiveres af f.eks. adrenalin. Aktiveringen af β2- receptoren i den glatte muskulatur fører til vasodilatation af blodkarrene. Dette sker ved at der forekommer en øget intracellulær mængde af cyklisk adenosin monophosphat (camp), som er med til at accelerere inaktiveringen af myosin light 11 af 28

12 chain kinasen (MLCK) og øge udpumpningen af Ca 2+ fra cellen. Inaktiveringen af MLCK gør at der ingen interaktioner er mellem aktin og myosin, så der ikke sker nogen kontraktion af den glatte muskulatur, og derved relaksation af muskulaturen, og dilatation af blodkarret. Aktiveringen af β2-receptorer i endotelcellerne medfører også vasodilatation. Dette sker ved at et signalmolekyle binder til receptoren, der aktiverer et Ca 2+ second messenger system, der fremmer influx af Ca 2+ i cellen. Den øgede Ca 2+ koncentration aktiverer Ca 2+ -calmodulin komplekset, som stimulerer endotelial nitrit oxid syntase (enos). enos er et enzym der katalyserer formationen af nitrit oxid (NO) fra L- arginine (L-arg). Den nydannede NO diffunderer fra endotelcellen over til den glatte muskelcelle, hvor det aktiverer guanylyl cyclase. Guanylyl cyclase fremmer muskelrelaksation, og der sker en vasodilatation.[9] Hypertension Hypertension (forhøjet blodtryk) er ikke bare en enkelt sygdom. Hypertension kan siges at være et syndrom, der har mange forskellige årsager. Hypertension skyldes en øget perifer modstand i arterierne eller et øget minutvolumen (slagvolumen * puls), dvs. at blodkarrene kontraherer og derfor stiger trykket inde i dem, eller at der kommer øgede mængder blod i karrene og trykket stiger. I de fleste tilfælde er årsagen ukendt og syndromet benævnes under ét som essentiel hypertension. I de tilfælde, hvor man kender årsagen til hypertension, bliver syndromet kaldt sekundær hypertension og den essentielle hypertension kaldes primær hypertension.[10] Blodtryk er trykket inde i kroppens arterier, som måles i milimeter kviksølv (mmhg) og kan måles med en elektrisk eller manuel blodtryksmåler. Blodtrykket er et mål for, hvor hårdt hjertet skal arbejde for at pumpe blod ud i kroppen, og jo højere blodtryk, desto mere skal hjertet arbejde. Der måles et systolisk og et diastolisk blodtryk. Det systoliske blodtryk er det tryk, der findes i arterierne når hjertet kontraherer. Det diastoliske blodtryk er det tryk, der er i arterierne, når hjertet slapper af lige efter en kontraktion.[11] Dansk Hypertensionselskab har lavet en definition af for højt blodtryk, der skal fungere som en vejledning til danske læger, når de stiller diagnosen. 12 af 28

13 Normalt blodtryk ligger ifølge denne vejledning under 140 mmhg for det systoliske blodtryk og under 90 mmhg for det diastoliske blodtryk. Mild hypertension ligger systolisk mellem 140 og 159 mmhg og diastolisk mellem 90 og 99 mmhg. Moderat hypertension ligger mellem mmhg systolisk og mellem 100 og 109 mmhg diastolisk. Svær hypertension er et systolisk blodtryk på over 180 og et diastolisk blodtryk over 110 mmhg.[12] Personer, der er imellem normalt blodtryk og mild hypertension, regnes for at have præ-hypertension[10] og disse skal have målt deres blodtryk hyppigere, samt få rådgivning til at ændre deres livsstil, da hypertension kan være en livstilssygdom. Rygning, højt saltindtag, diabetes mellitus og overvægt er nogle af de livsstilsfaktorer, der kan være årsag til hypertension.[13] Hypertension kan behandles med forskellige former for medicin f.eks. ACEhæmmere, calciumkanal-blokkere, diuretika samt beta-blokkere.[14] Klinisk manifestation Hypertension forårsager ikke nogle symptomer i sig selv. Sygdommen bliver derfor ofte kaldt den stille dræber. Patienter med hypertension kan have hovedpine, være trætte og have svimmelhed, men disse symptomer er lige så almindelige hos personer uden hypertension. Hypertension kan medføre nogle komplikationer, og det er ofte først, når patienter opsøger lægen, at man finder ud af, at patienten lider af hypertension. Disse komplikationer er: Myokardieinfarkt, hjertesvigt, trombotiske og blødnings-slagtilfælde, hypertensionel encephalopati og nyresvigt. I andre heldigere tilfælde opdages hypertension ved et rutinemæssigt tjek hos lægen, og patienten kan blive sat i behandling med det samme og derved undgå svære komplikationer.[10] Patofysiologi Den hyppigste grund til hypertension er perifer vaskulær modstand. Blodtryk beregnes som total perifer modstand gange minutvolumen. Forlænget tid med øget slagvolumen kan derfor også være årsag til hypertension. Ud over dette kan hypertension skyldes øget blodvolumen og øget blodviskositet. Hypertension kan føre til, at der kommer et øget afterload. Afterload er den spænding hjertet skal arbejde imod. Øget afterload, dvs. øget tryk i aorta ift. venstre ventrikel, giver et nedsat 13 af 28

14 slagvolumen. Et øget afterload kan føre til systolisk og diastolisk dysfunktion, og dette kan medføre hjertesvigt.[10] Antihypertensiva Diuretika Diuretika virker ved at øge udskillelsen af natrium (Na + ) og vand i nyrerne. Lægemidlerne hæmmer reabsorptionen af Na + og klorid (Cl - ) fra glomerulær-filtratet, og de dannede salte i filtratet forhindrer reabsorption af vand til nefronet.[15] Vand og salt tabes med urinen, hvorved plasma- og ekstracellulærvolumen reduceres. Dette vil medføre et mindsket blodtryk og et fald i hjertets minutvolumen. Hos normale personer udskilles mindre end 1% af Na + -ioner gennem nyrerne, men ved indtagelse af diuretika kan Na + udskillelsen øges op til 25%.[16] Diuretika kan virke direkte på cellerne i den del af nefronet, hvor reabsorptionen er størst, eller de kan virke indirekte ved at modificere sammensætningen i glomerulærfiltratet. Lægemidler med direkte påvirkning har forskellige angrebspunkter og virker på den del af nefronet, hvor reabsorptionen normalt foregår, dvs. den tykke ascenderende del af Henles slynge (loop-diuretika), den tidlige distale tubuli (Thiazider) eller samlerøret (kaliumbesparende diuretika). Ved indirekte påvirkning øges osmolariteten i filtratet i den del af nefronet, som er mest vandpermeabel, således at vand og salt trækkes ud i filtratet og udskilles via urinen.[15] Diuretika anvendes ved tilstande, hvor man ønsker at reducere ekstracellulærvæsken og anvendes derfor til behandling af forhøjet blodtryk, hjerteinsufficiens, ødemer, levercirrose og visse nyresygdomme.[16] ACE-hæmmere ACE-hæmmere går ind og påvirker renin-angiotensin systemet ved at hæmme angiotensin-konverterende-enzym (ACE). Renin-angiotensin systemet starter med at renin udskilles fra nyren, når det renale perfusions tryk falder og der er en mindsket koncentration af Na 2+ i den distale tubuli. Renin konverterer angiotensinogen til angiotensin I, og derefter vil ACE konvertere angiotensin I til angiotensin II. Angiotensin II binder til angiotensin I-receptoren (AT 1 ), hvilket gør aldosteron udskilles og der frigives NA fra de sympatiske nerve ender, som resulterer i en 14 af 28

15 vasokonstriktion. Aldosteron øger resorptionen af Na + og vand i nyrene, og det betyder blodtrykket stiger, da volumen i blodårene stiger. Angiotensin II er den primære mediator til aktiveringen af renin-angiotensin-aldosteron systemet. Hæmmet konvertering af angiotensin I mindsker AT 1 -medieret vasokonstriktion og aldosteron sekretionen, hvilket resulterer i et mindsket blodtryk. Udover at konvertere angiotensin I, har ACE også nogle proteolytiske egenskaber, hvilket betyder det kan spalte bradykinin og kinin. Store mængder bradykinin skaber relaksation af den glatte muskulatur i blodkarrene, hvilket medfører dilatation af blodkarrene, som mindsker den perifere modstand. Eftersom ACE er hæmmet og ikke kan spalte bradykinin, gør det at mængden af bradykinin øges, hvilket betyder der vil ske relaksation af den glatte muskulatur. Hæmning af aldosteron, vil medføre at nyrernes urinsamlerør ikke vil reabsorbere Na + og vand tilbage til blodbanen, og derved øges udskillelsen af vand og salt med urinen. En mindsket væskemængde i blodbanen vil medføre et fald i blodtrykket. ACE-hæmmere tages i forbindelse med hypertension, hjertesvigt, akut myokardieinfarkt og kronisk nyresygdom. ACE-hæmmere er førstevalgs præparater i forbindelse med hypertension, hvor der ingen klar forøgelse af renin er i plasma.[17] [18] Calciumantagonister Calciumantagonister er lægemidler, der bruges ved angina pectoris (brystsmerter), hypertension og hjertearytmier. Calciumantagonister påvirker spændingsafhængige Ca 2+ -kanaler ved at hæmme transporten af Ca 2+ over cellemembranen. Kontraktiliteten i hjerte- og karmuskulatur er afhængig af Ca 2+, og derfor er calciumantagonister med til at sænke kontraktiliteten i disse væv, samt at øge dilatationen og dermed fører det til sænkning af blodtrykket. Den intracellulære koncentration af Ca 2+ er lav (10-7 M) sammenlignet med den ekstracellulære Ca 2+ koncentration (10-3 M). Denne forskel skyldes, at cellens membran er fuldstændig impermeabel for Ca 2+ -ioner. Cellen har derfor transportsystemer, der tillader Ca 2+ at komme ind i cellen. Disse transportsystemer består af både spændingsafhængige ionkanaler samt ligandafhængige receptorer. Calciumantagonister blokerer de spændingsafhængige ionkanaler. Stigning af Ca 2+ intracellulært i glatmuskulatur stimulurer excitation og dermed kontraktion af kar. Ca 2+ bindes til calmodulin, som ultimativt medfører brodannelse 15 af 28

16 imellem aktin og myosin og derved muskelkontraktion og vasokonstriktion. Calciumantagonister vil hæmme denne process, hvilket resulterer i nedsat eller ophævet karkontraktion. Fysiologisk ses disse effekter som kardilatation i koronarkar samt perifere arterier. [19] Beta blokkere Beta-blokkere har tidligere haft en central placering i hypertensionbehandlingen, men er i dag ikke førstevalgspræparater og bruges kun ved hypertension, hvis der samtidig findes hjertearytmier.[20] Prototypen for beta-blokkere er propranolol, som er en uselektiv antagonist, der hæmmer både β 1 - og β2-receptorer. I de fleste tilfælde skal behandling med en betablokker nedsætte hjertets aktivitet, og derfor er der blevet udviklet specifikke beta-1 antagonister.[21] En antagonist virker ved at sætte sig som ligand på en receptor, uden at have en effekt på denne, og tager pladsen fra en agonist. Beta-blokkere sætter sig på beta-receptorerne og hæmmer bindingen af adrenalin og noradrenalin, og derved sker der ingen reaktionskaskade i cellen og kontraktiliteten hæmmes.[22] Den blodtryksreducerende mekanisme ved beta-blokkere er ikke helt afklaret. Der sker først en stigning i perifer modstand og efter nogle timer til dage falder denne. Der sker således ikke noget akut blodtryksfald. Det vides ikke med sikkerhed, hvad reduktionen i den perifere modstand skyldes.[19] De orale og systemiske bivirkninger Lægemidler, der indtages i forbindelse med behandling for hypertension, har i mange undersøgelser vist at have systemiske bivirkninger samt bivirkninger på det orale miljø. Disse bivirkninger er forskellige alt efter, hvilket præparat der er tale om. Diuretika Bivirkningerne varierer med typen af diuretika og de fleste bivirkningerne er dosisafhængige. Da dosis ofte er lav ved hypertensionbehandlingen, ses der sjældent bivirkninger ved denne behandlingstype.[16] Loop-diuretika, som anvendes til patienter med hypertension, hvis nyrefunktion er nedsat, kan have direkte bivirkninger relateret til virkningen af Henles slynge. Bl.a. kan der forekomme et voldsomt tab af Na 2+ og vand, især hos ældre personer, og dette kan medføre hypovolæmi og hypotension. Desuden kan man få hypokaliæmi, 16 af 28

17 hypomagnesiæmi, hyperurikæmi og metabolisk alkalose. Der ses sjældent andre systemiske bivirkninger, udover dem, som er relaterede til nyrefunktionen. Man kan dog få et dosis-relateret høretab, som forværres ved samtidig brug af andre lægemidler som f.eks. aminoglykosid antibiotika. Dette forekommer kun, hvis man indtager meget større doser af diuretika end nødvendigt. Thiazider, hvis angrebspunkt er den distale tubuli, er mindre kraftfulde diuretika og anvendes til patienter med hypertension, hvor nyrefunktionen er normal. Disse er bedre tolereret og har vist en god effekt på patienter med hypertension. Den hyppigste bivirkning ved indtagelse af thiazider, udover hyppig vandladning, er erektil dysfunktion (impotens). Derudover kan man tabe for meget K +, Na + og magnesuum (Mg 2+ ), ekskretionen af urinsyre kan være nedsat og så kan man få hypokloræmisk alkalose. Nedsat glukosetolerance kan også optræde som en bivirkning, idet insulinsekretionen fra pankreas bliver hæmmet. Kalium-besparende diuretika anvendes sammen med loop-diuretika eller thiazider, da det forhindrer tab af K +. Det kan også anvendes til patienter med hypertension, hvor renin-koncentrationen i plasma er lav. Det virker ved at blokere aldosteron-receptorer samt hæmme reabsorportion af Na + og mindske K + ekskrektionen.[15] En hyppig bivirkning ved indtagelse af dette lægemiddel kan være gastrointestinale forstyrrelser så som kvalme og diarré.[15, 16] Lægemidlet kan også virke på andre receptorer i andre væv end nyrerne, og det kan medføre gynækomasti, menstruelle forstyrrelser og atrofiske testikler. Hyperkalæmi kan også forekomme.[15] Ved alle typer af diuretika kan allergiske reaktioner i form af hududslæt, hudkløe og urticaria (nældefeber) forekomme samt i sjældne tilfælde vaskulitis. Excessiv væskeretention og vægtøgning kan forekomme ved pludseligt ophør af diuretika.[16] 17 af 28

18 Figur 6: Graferne viser spytsekretionshastighederne for stimuleret helspytdannelse (øvre) og ustimleret helspytdannelse (nedre) ved behandling med placebo tabletter (åbne søjler) og thiazider (skraverede søjler). Der blev taget prøver af saliva på dag 0, 7 og 14 i behandlingsperioden. Prøver af den ustimulerede heldsytdannelse blev taget med patienten siddende i 5 minutter i en afslappende stilling med hovedet foroverbøjet og tungen bag lingualfladen af incisiverne i overkæben, således at spyttet blev samlet i mundbunden og herefter kunne suges op med en plastiksprøjte. Det stimulerede helspyt blev dannet ved tygning af paraffinvoks og herefter blev det samlet i et iskoldt glas. Det spyt, som blev dannet i de første 2 minutter, blev smidt væk. Spytdannelsen i de efterfølgende 5 minutter blev samlet i glasset, men hvis minimum mængden, 5 ml, ikke var opnået, så skulle patienten tygge indtil de 5 ml var opnået. Således kan spytsekretionshastigheden bestemmes.(23) En undersøgelse med 34 raske personer har forsøgt at vise effekten af et specifikt diuretikum, nemlig thirazider, på den stimmulerede og den ustimmulerede spytsekretionshastighed. Disse forsøgspersoner skulle indtage thiazider eller identiske placebo tabletter en gang dagligt i 2x2 uger, hvor de havde 2 ugers pause imellem behandlingsperioderne. Saliva blev målt tre gange på dag 0, 7, 14, 28, 35 og 42, og her blev der målt på helspytsekretionshastigheden for ustimuleret spyt, mens der for stimuleret spyt blev målt på spytsekretionshastigheden samt ph, bufferkapacitet, mængden af proteiner, koncentrationen af Na +, K +, Ca 2+, phosphat (PO 3-4 ) og Mg 2+. Undersøgelsen viste en stimuleret helspytsekretionshastighed, som var reduceret med 10%, samt en reduceret udskillelse af Na +, hvorimod den totale K + udskillelse var uændret ved indtagelse af thiazider. Salivas ph og bufferkapacitet var også uændret samt den ustimmulerede spytsekretionshastighed. Placebo-gruppen viste ingen 18 af 28

19 ændringer i spytsekretionshastigheden eller i spyttets sammensætning (se Figur 6).[23] Undersøgelsen er et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet, cross-over studie bygget på raske frivillige i aldersgruppen år. Man kan sige, at det er en relativt god undersøgelse, selvom der var få forsøgspersoner, idet personerne havde en alder, der repræsenterer den brede befolkning, og indtog ikke andre lægemidler, som kunne interagere. Der kan her diskuteres, hvorvidt det er etisk korrekt at udsætte raske personer for præparater, der har vist sig at have mange bivirkninger, da de jo ingen god effekt vil have på raske personer. Det er også en begrænset mængde information, der fås ved at teste raske personer, da det er syge personer, der får og lever med bivirkningerne af disse præparater. Det ville derfor være mere hensigtsmæssigt og retvisende at lave disse undersøgelser på personer, der lider af f.eks. hypertension. Der findes også en anden undersøgelse af thiaziders virkning på den stimulerede spytsekretionshastighed af gll. parotideae. Denne undersøgelse bestod af tre grupper: 15 raske forsøgspersoner, 10 patienter med hypertension uden indtagelse af lægemidler og en tredje gruppe bestående af 20 patienter med hypertension, hvis blodtryk blev reguleret med thiazider. Resultaterne af undersøgelsen viste ingen forskel i den stimulerede spytsekretionshastighed fra gll. parotideae hos de raske personer (0,695 ml/min) og patienterne med ukontrolleret hypertension (0,685mL/min). Derimod fandt de en signifikant reduceret stimuleret spytsekretionshastighed fra gll. parotideae blandt patienterne, som fik reguleret deres hypertension med thiazider (0,422 ml/min).[24] Gll. parotideae blev stimuleret med 2% citronsyre med Carlson-Crittenden cup. Denne undersøgelse viste, at det ikke er selve tilstanden hypertension, som påvirker spytsekretionen, men hellere lægemidlet, der bliver indtaget i forbindelse med hypertension. Undersøglsen består af få mennesker og den siger intet om alder, så det fremgår ikke om det er gamle eller unge mennesker, der bliver målt på. Man tror, at thiazider har en effekt på iontransportmekanismerne i forbindelse med sekretionsprocessen i acinuscellerne i spytkirtlerne[23]. Udover nedsat spytsekretion og ændring i sammensætningen hos personerne, som indtog thiazider, fandt man at smagssensitiviteten for salt var relateret til mængden af Na + i saliva. Tre af undersøgelsespersonerne oplevede desuden burning mouth symptomer.[23] En anden undersøgelse har vist, at det især er de kaliumbesparende diuretika, som påvirker salt-smags opfattelsen, da 19 af 28

20 tærskelgrænsen for salt sænkes og sensitiviteten øges.[25] Andre undersøgelser har også vist en forekomst af lichenoide reaktioner i mundslimhinden, men dette er meget sjældent.[26] ACE-hæmmere ACE-hæmmere er et populært middel at bruge ved patienter med hypertension, da de ikke har særlige mange systemiske bivirkninger.[17] Den almindeligste systemiske bivirkning er tør hoste, som der menes, kan skyldes ophobningen af bradykinin, der ikke længere spaltes pga. ACE-hæmmere. Ophobing af kinin har også bivirkninger, da det kan føre til angioødem, som er en smertefuld hævelse i vævet, og det kan være livstruende, hvis dette sker i bronkierne. Luftvejene lukkes af ødemet, og man kan ikke trække vejret. Hypotension kan være en af bivirkningerne efter første dosis af ACE-hæmmere. Dette ses ofte hos patienter med hjertefejl, der også har været behandlet med loop diuretika, hvor renin-angiotensin systemet stadig er aktiveret. Selvom en patient har hypertension kan der godt være kontraindikationer for at give ACE-hæmmere. Patienter med bilateral renal arteriel stenose kan, hvis de tager ACEhæmmere, udvikle nyresvigt.[18] En anden kontraindikation er, når patienter har intravaskulær væskemangel. Dette betyder patienten har nedsat nyreperfusion, som automatisk reguleres af angiotensin II. ACE-hæmmere mindsker koncentrationen af angiotensin II, hvilket gør, at den automatiske regulering stopper, og dette kan føre til nyresvigt hos patienten.[17] Derudover kan der være risiko for hyperkaliæmi, hvis patienter også behandles med en aldosteron-antagonist [27]. Behandling med antihypertensiva er blevet sat i forbindelse med orale bivirkninger, såsom xerostomi og smagsforstyrrelser.[2] ACE-hæmmere har ikke nogen direkte effekt på spytkirtlerne eller mundhulen [28], men alligevel har flere undersøgelser vist, at de kan forårsage bivirkninger i det orale miljø. Undersøgelser af patienter, der indtager ACE-hæmmere har vist, at ACE-hæmmere kan give mundtørhed. Spytsekretionen er i de fleste tilfælde nedsat hos patienterne, hvilket er grunden til patienterne føler sig mundtørre.[29][30] I en af undersøgelserne har man undersøgt flere patienter som tager forskelligt medicin, herunder ses polyfarmaci hos flere af patienterne. I undersøgelsen deltog 150 patienter som tog ACE-hæmmere, og ud af de 150 var der 18 (12%), som klagede over mundtørhed. [30] Denne undersøgelse har mange deltagere, hvilket giver et resultat, der 20 af 28

21 repræsenterer en bred befolkning. Der blev også undersøgt flere præparater, og polyfarmaci, hvilket gør det lettere at sammenligne resultaterne fra de forskellige præparater med hinanden. Størstedelen af de undersøgte er dog ældre mennesker, hvilket gør undersøgelsen ikke er bredt repræsenteret angående alder. Hvordan ACEhæmmere påvirker spytsekretionen kendes endnu ikke, og det sår tvivl om ACEhæmmere er skyld i mundtørhed.[30] En anden undersøgelse har dog vist, at patienter der tager ACE-hæmmere ikke har mundtørhed, men derimod øget spytsekretion. I denne undersøgelse undersøgte man 24 raske personer i 7 dage, hvor de tog ACEhæmmere. I løbet af de 7 dage, så man en stigning i den paraffin stimulerede og ustimulerede helspytsekretionshastighed.[28] Dette modsiger de tidligere undersøgelser, og sår derfor tvivl om ACE-hæmmere giver mundtørhed. Det kan dog være en fejlkilde, at undersøgelsen brugte raske personer i stedet for syge, da det er muligt, at det ville påvirke de syge anderledes. Derudover er der ikke mange deltagere i undersøgelsen, hvilket gør undersøgelsen ikke repræsentere den brede befolkning. En anden oral bivirkning, som ACE-hæmmere er associeret med, er forbigående smagsforstyrrelser, og en undersøgelse har vist, at 7 ud af 10 ACE-hæmmere kan give smagsforstyrrelser.[25] Patienterne klagede ofte over, at maden havde en metallisk eller sød smag (dysgeusi), og nogle gange smagte maden ikke af noget (ageusi). Langt de fleste smagsforstyrrelser, der er indrapporteret, er pga. ACE-hæmmeren captopril, og der har været indrapporteret 102 tilfælde i Australien.[31] Man ved ikke, hvordan ACE-hæmmere ændrer smagsopfattelsen, men der findes flere teorier. Nogle mener, det kan være pga. ændring i ion-kanalerne, mens andre mener, det kunne være hæmningen af spytproteinet gustin, der er grunden til den ændrede smagsopfattelse. Derudover er der påvist en sammenhæng mellem indtaget dosis af ACE-hæmmere og antallet af bivirkninger. Før i tiden fik patienterne en højere dosis af ACE-hæmmere, og dengang var der flere klager over smags-forstyrrelser end der er nu, hvor dosis er langt mindre.[25] Artiklerne fokuserer kun på indrapporterede tilfælde og ikke på undersøgelser foretaget omkring smagsforstyrrelser pga. ACE-hæmmere. En undersøgelse vil give mere konkrete resultater, som vil kunne tolkes med det samme, og man vil kunne sammenligne resultaterne med normaldata, og sætte dem op mod hinanden. Der er dog blevet indrapporteret forholdsvis mange tilfælde af smagsforstyrrelser i forbindelse med captopril, hvilket kan tyde på at ACE-hæmmere kan give smagsforstyrrelser. 21 af 28

22 Selvom bivirkninger i det orale miljø ikke er livstruende, kan de godt have en negativ effekt på patienternes liskvalitet, og er derfor vigtigt at holde øje med.[25] Calciumantagonister De systemiske bivirkninger der ses ved calciumblokkere er oftest moderate og hurtigt forbigående, samt relateret til kardilatation. Den hyppigste bivirkning er perifere ødemer, især ankelødemer. Dette skyldes en høj grad af dilatation af kapillærets arterielle ende og i mindre grad i den venøse ende. Dette medfører et forhøjet kapillærhydrostatisk tryk, som forårsager et skift i væske fra det intravaskulære rum til det interstitielle rum. Disse ødemer responderer ikke på behandling med diuretika.[19] Andre bivirkninger er rødmen/opblusning (sædvanlig bivirkning ved præparatet nifedipine) og forstoppelse (sædvanlig bivirkning ved præparatet verapamil). Disse bivirkninger kan skyldes, at calcium-kanal-blokkerne forårsager afslapning af den glatte muskulatur i de kutane kar, samt i den gastrointestinale kanal.[32] Mekanismen bag hyposalivation, ved indtagelse af calcium-blokkere, er hæmning af spændingsstyrede calcium-kanaler, da depolariseringen i cellen hæmmes. Dette fører til, at der dannes mindre ustimuleret helspyt. Wakui og Nishiyama har lavet en undersøgelse, der viste at i submaxillære kirtel-acini hos mus, stimulerede små doser Ach depolarisation, mens store doser medførte hyperpolarisation. Dette må betyde at hvilespytsekretion sker ved depolarisation af cellen og stimuleret spytsekretion sker ved hyperpolerasation af cellen[33]. På bagrund af dette kan der siges, at den stimulerede spytsekretion ikke påvirkes af calcium-blokkere, da disse jo hæmmer depolarisering og ikke hyperpolarisering af cellen. I en undersøgelse fra Saudi Arabien, hvori der medvirkede 531 patienter, der tog forskellige præparater mod kardiovaskulære sygdomme, undersøgte man også calcium-antagonisters effekt på det orale miljø. 132 af de medvirkende tog calciumantagonister. Ud af disse var der 8, der havde lichenoide forandringer, 7 der havde xerostomi, 2 der havde after, 4 der havde smagsforstyrelser og 1 der havde gingival hyperplasi.[34] I den pågældende undersøgelse var der således ikke særligt store påvirkninger af de orale forhold i forbindelse med indtagelse af calcium-antagonister. Denne undersøgelse er meget bred og omfatter mange præparater, der tages i 22 af 28

23 forbindelse med kardiovaskulære sygdomme. Undersøgelsen viser, at ca. 5% (7 ud af 132) fik xerostomi. Dette kan ikke siges at være mange, da man i andre undersøgelser har vist at hyppigheden af xerostomi i normalbefolkningen er meget højere. Et studie fra Sverige har vist, at hyppigheden af xerostomi i normalbefolkningen ligger på 21,3% for mænd og 27,3% for kvinder.[39] Undersøgelsen fra Saudi Arabien viser yderligere, at der er en sammenhæng mellem polyfarmaci og xerostomi. Indtagelse af flere forskellige præparater, hvoraf ikke alle var for kardiovaskulære sygdomme, førte til større grad af xerostomi. Undersøgelsen havde et stort deltagerantal og en bred aldersgruppe, der er velrepræsenterende for befolkningen. Dog omfatter denne undersøgelse mange forskellige præparater og polyfarmaci, og det kan derfor være svært ud fra denne undersøgelse, at se præcis, hvilke bivirkninger skyldes, hvilket præparat og hvordan baggrundsmekanismerne er.[34] En kendt bivirkning ved calcium antagonister er gingival hyperplasi. Det har især vist sig ved præparatet nifedipin. Årsagen til at calcium-antagonister nogle gange fører til gingival-hyperplasi, er ikke helt afklaret, men ifølge en teori påvirker calciumantagonister calciummetabolismen ved at reducere calcium influx i cellen. Dette fører til en reduktion i optagelse af folinsyre og dermed begrænset dannelse af aktiv kollagenase. Denne begrænsede degeneration af kollagen vil medføre, at kollagenen ophobes og gingival hyperplasi opstår.[35] Beta-blokkere: Beta-blokkere er ikke længere førstevalgspræparat mod hypertension, men gives som tidligere nævnt kun i forbindelse med samtidig hjerteflimmer. 13 forskellige undersøgelser har vist at beta-blokkere ikke giver lige så god beskyttelse mod sygdom og dødelighed som andre antihypertensiva så som: calcium-antagonister, diuretika og renin-angiotensin-system hæmmere.[36] Beta-blokkere kan give mange former for bivirkninger bl.a.: diarré, kvalme, bronkospasme, hjerteinsufficiens, bradykardi, kuldefølelse, træthed og nedsat fysisk ydeevne. Bivirkninger i centralnervesystemet (CNS) kan ses ved indtagelse af fedtopløselige beta-blokkere, da disse i højere grad penetrerer blod-hjerne barrieren. Disse bivirkninger ses i form af søvnbesvær, mareridt og hallucinationer og ses primært ved høje doseringer. Beta-blokkere fører til en stigning af triglycerider i serum. High density lipoprotein 23 af 28

24 (HDL) kolesterol falder, mens low density lipoprotein (LDL) kolesterol samt totalkolesterol ikke ændres. Beta-blokkere kan desuden fremprovokere diabetes mellitus type 2.[19] Der findes både selektive beta-1 blokkere (atenolol) samt ikke selektive betablokkere, der hæmmer beta-1 og beta-2 receptorer (propranolol). Disse beta-blokkere påvirker foruden beta-receptorer i hjertet også beta-receptorer i spytkirtlerne.[2] Beta-receptorerne regulerer proteinindholdet i spyttet, og ved indtagelse af betablokkere bliver spytsammensætningen ændret. Den hyppigste bivirkning, der ses i mundhulen er xerostomi. Forsøg har også vist at parotisspyttet indhold af amylase, histatiner, statheriner og kallikrein er meget nedsat ved indtagelse af betablokkere.[37] Denne ændring i spyttets sammensætning medfører forringelse af spyttets evne til at beskytte mundhulens hårde og bløde væv. Et kontrolstudie har vist, at der er en tendens til mindre dannelse af supragingival tandsten hos patienter, der indtager beta-blokkere end hos kontrolpatienter. Dette bekræfter, at der er sket en ændring i spyttets proteiner.[2] En undersøgelse med 12 hypertensive patienter viste en sammenhæng mellem spytsekretion og antihypertensiv medicin.[38] Undersøgelsen blev foretaget ved, at patienterne skulle holde op med at tage medicinen i nogle dage, og derefter igen begynde at tage medicinen. Når patienterne holdt op med at tage de beta-1-selektive antagonister sås en markant stigning af det ustimulerede helspytsekretion. Ved genindførelse af metoprolol sås et fald i ustimuleret helspytdannelse. Når medicinen blev fjernet, sås en stigning af det totale antal proteiner, amylase, kalium, calcium og fosfat i det ustimulerede helspyt.[38] Ved tyggestimuleret helspyt var der en øgning af total proteinmængde og amylase. Ved citronsyre-stimuleret spytsekretion fra gl. paratoideae sås ingen ændring i proteinmængde og øvrig spytsammensætning. Denne undersøgelse når frem til de samme resultater som undersøgelser lavet med raske kontrolpersoner, bortset fra ét punkt. Ved raske kontrolpersoner sås en stigning i koncentrationen af calcium i spyttet, når kontrolpersonerne fik beta-blokkere, mens der i undersøgelsen med hypertensive patienter sås en stigning af calcium, når patienterne stoppede behandling med beta-blokkere. Grunden til denne forskel er ukendt, men det kan være pga. at de hypertensive patienter har taget beta-blokkere i 24 af 28

25 mange år, mens de raske kontroller lige er startet.[38] Igen er der brugt raske forsøgspersoner og som tidligere nævnt kan det diskuteres hvorvidt dette er etisk korrekt og om det giver retvisende resultater. Undersøgelsen, der var baseret på 12 hypertensive personer, der tog beta-blokkere, viste som sagt en reducering i spytdannelse hos disse personer. En undersøgelse som denne ville dog være mere retvisende, hvis den indeholdt flere forsøgspersoner, da 12 personer ikke repræsenterer den brede befolkning. Generelt findes der ikke mange undersøgelser om antihypertensivas påvirkning på spytkirtlerne og mange af de undersøgelser der findes er efterhånden meget gamle. Man kender ikke grunden til, hvorfor antihypertensiva kan give orale bivirkninger, og man kender heller ikke grunden til flere systemiske bivirkninger. Der findes få artikler, som beskriver de systemiske bivirkninger generelt, hvilket er grunden til, at der kun er blevet brugt lærebøger til at beskrive disse. Derudover er præparaterne også sat i forbindelse med andre orale bivirkninger, så som ulcerationer og after, men der er i disse tilfælde vurderet, at der ikke har været evidens nok til at angive dem som bivirkninger. Der er et behov for forskning i disse bivirkninger, da der i dag er mange patienter, der tager antihypertensiva og er påvirket af bivirkningerne. 25 af 28

26 Konklusion De systemiske bivirkninger ved antihypertensive lægemidler er velundersøgte, men virkningsmekanismerne bag er ikke altid velkendte. Bivirkningerne ved diuretika afhænger både af præparattype og dosis. Bivirkninger ved indtagelse af diuretika er sjældne, men ses hyppigt ved for stor dosis. Diuretika påvirker nyrenes reabsorption, og derfor er bivirkningerne relateret hertil. Disse er f.eks. hypokalæmi, hypomagnesæmi, hyperurikæmi, hyperuri og metabolisk alkalose. ACE-hæmmere påvirker omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II. Dette medfører ophobning af kininer, som kan give symptomerne tør hoste og angioødem. Calciumantagonister har bivirkninger relateret til kardilatation, som kan medføre perifere ødemer. Desuden har calciumantagonister en afslappende effekt på glatmuskulatur, som kan give symptomer så som forstoppelse. Beta-blokkere har mange bivirkninger, så som diarre, kvalme, bradykardi og kuldefølelse. Derudover skal beta-blokkere kun med varsomhed gives til diabetes patienter, da beta-blokkerne kan medføre et øget antal hypoglykæmiske episoder, samt være med til at sløre de tegn, der er ved disse episoder. De orale bivirkninger ved indtagelse af antihypertensiva er mindre velundersøgt end de systemiske bivirkninger. Den mest almindelige bivirkning er xerostomi, og den er set ved alle præparater, der er omtalt i opgaven. De forskellige præparater har også specifikke bivirkninger. Ved ACE-hæmmere og diuretika ses smagsforstyrrelser. Ved calciumantagonister ses gingivalhyperplasi. Mange af de orale bivirkninger, på nær xerostomi, er ikke særligt hyppigt forekommende i de undersøgelser, der er lavet. Der er et klart behov for yderligere undersøgelser af disse bivirkninger. Det er vigtigt for en tandlæge, at have et bredt kendskab til systemiske sygdomme, samt lægemidler, der kan påvirke det orale miljø. Tandlæger skal kunne informere, diagnosticere og hjælpe patienterne med at forebygge de alvorlige konsekvenser, der er relateret til de bivirkninger, lægemidlerne kan forårsage. Grundige undersøgelser af præparaters bivirkninger giver muligheder for bedre diagnosticering af patienter i klinikken. Således ydes der også en bedre behandling og hjælp til patienter. 26 af 28