Hovedopgave. Per Larsen

Transkript

1 Hovedopgave Per Larsen PKD udviklingen hos en gruppe perser- og perserrelaterede katte, over en periode på 6 måneder, baseret på konventionelle hæmatologiske profiler og urinanalyser inklusiv ERD og UPC test, i forhold til en ultralydsdiagnostisk vurdering. 0ktober 2005

2 1 Sammendrag. Der gives en beskrivelse af Polycystisk Nyresyndroms ( PKD) sygdommens ætiologi og patogenese. De almindelige nyrediagnostiske undersøgelsesmetoder beskrives sammen med to nye testformer, hvor den ene bestemmer mikroalbuminværdien og den anden den totale mængde protein i urin baseret på protein/kreatinin ratio. Med udgangspunkt i PKD sygdommens udvikling baseret på ultralydsdiagnostik og hvilken indflydelse sygdommen har på normalt anvendte nyreparametre i klinisk praksis inkl. Early Renal Disease (ERD) og urin/protein/kreatinin ration (UPC), blev der udtaget blodprøver og urinprøver fra 15 perserkatte og exotic to gange med 6 måneders interval. Nyrernes størrelse, cysternes antal og den største cystes størrelse blev noteret og sammenholdt med blod og urinprøver. Det var ikke muligt at finde nogen statistisk signifikant stigning i værdierne i de 6 måneder og der syntes ikke at være nogen sikker sammenhæng mellem cystestørrelse og alder, der indikerede et hurtigt progredierende forløb, snarere viste alle tal, at der var tale om en meget langsomt udviklende sydom, hvor det kan være usikkert om alle katte når at udvikle kliniske symptomer på en PKD. Anvendelsen af ERD og UPC testen, i denne sammenhæng, viste sig ikke mulig, da disse to tests primært fokuserer på glomerulære lidelser og ikke tubulære, hvilket vil være PKD sygdommens primære angrebspunkt i begyndelsen af sygdomsforløbet. Dette udelukker dermed disse to tests anvendelse som et tidligt diagnostikum ved nonazotæmiske nyrelidelser. Der fandtes imidlertid en meget klar stigning i Caværdierne fra 1. til 2. test, dog ikke uden for normalværdierne. Der er ikke mulighed for at give nogen nærmere forklaring på dette og om stigningen, ved fremtidige test, vil overstige normalværdien. Det konkluderes, at man skal være forsigtig med prognostiske vurderinger, baseret på ultralydsdiagnostik, når det drejer sig om PKD, og at der fremover er behov for mere sensitive metoder, til diagnostik og vurdering af tidlige renale dysfunktioner, specielt m.h.t. PKD, der vil kunne danne grundlag for en bedre prognostisk karakteristik. Indledning Nyren er et bemærkelsesværdigt organ. Den kan udsættes for mange former for belastning, hvor nephronerne adapterer sig til de ændrede forhold ved at øge ekskretionen gennem det tilbageværende aktive nyrevæv. Faktisk kan disse tilpasninger være så fine, at de ikke bemærkes før alle nephroner er gået tabt. Derfor vil man også ofte opleve, at man kommer meget sent hen i forløbet, før en endelig diagnose bliver stillet og en mulig behandling kan etableres, der så kan vise sig at være udsigtsløs. Katte, der lider af Polycystisk Nyresyndrom (PKD), vil ofte være klinisk raske i mange år af deres liv, og mange katteejere vil ikke observere tegn på nogen form for sygdom. Hos katte, med en diagnosticeret PKD, ved man, at de lider af en progressiv nyresygdom, der vil ende med end-stage kidney. En sådan patient, skal derfor monitoreres med et fast interval, dels med blodprøver, dels med urinprøver og endelig med opfølgende skanninger, så udviklingsforløbet kan følges og resultatet af ens forebyggende behandlinger kan vurderes. Da der imidlertid er tale om forandringer i nyrerne, der kan være ganske små, er det væsentligt at disse prøver bliver vurderet i forhold til tidligere prøver fra samme patient, eftersom det må forventes, at værdierne kun vil ændre sig lidt i forhold til normalværdierne og disse først vil overskrides, når en ganske betydelig del af det aktive nyrevæv er ødelagt. Med hensyn til PKD, er udviklingsforløbet usikkert og symptomerne kan være meget ukarakteristiske, hvorfor det ville være ønskværdigt, om man relativt tidligt kunne opstille nogle parametre, der kunne anvendes ved de tilbagevendende prøver og kunne sammenholdes med det kliniske billede og eventuelt dermed danne baggrund for en mulig prognose. Formålet med det foreliggende studie var, at se med hvilken hastighed PKD udvikler sig over en given periode og hvilken indflydelse dette må have på de konventionelle urin- og blodværdier, der

3 2 bruges i praksis, her i blandt også Mikro-albumintest (ERD) og Urin/protein/kreatininclearance (UPC), sammenholdt med en ultralydsdiagnostisk undersøgelse. PKD Prævalens og ætiologi generelt PKD er primært at betragte som en autosomal dominant sygdom, men det kan ikke udelukkes, at der også kan være både udviklingsmæssige og erhvervede processer involveret i forløbet. 1 Den Feline form af PKD ligner meget den humane autosomale dominante PKD (ADPKD), med den samme variabel penetrans og ingen kønsforskel. 2 Hos mennesker betragtes den, som den mest almindelige arvelige lidelse, da den afficerer 1 ud af 1000 personer, 3, 4 og anses for at udgøre mindst 10 % af de patienter der i dag får dialyse. 4 Cysterne vil kunne være til stede tidligt i livet, men de kliniske manifestationer viser sig ofte først sent, for kattenes vedkommende omkring 7 års alderen, og er karakteriseret ved en langsom udvikling frem mod en end-stage nyre sygdom. Man vil også kunne se cyster i andre organer specielt lever og pancreas. 4 Renale cyster kan udvikle sig hos katte der ikke bærer anlægget for Polyctisk Nyresyndrom, men det synes at være overordentligt sjældent. I en undersøgelse i 1999, blev 1527 ikke perserrelaterede katte undersøgt for PKD, og blandt disse fandt man, at kun 0,5 % havde cyster i nyrerne. 5 Dette, set i forhold til den meget høje risiko der er for PKD blandt de perserrelaterede katte, gør, at selv en enkelt cyste er ensbetydende med, at katten lider af PKD. 5 Man har kunnet finde beskrivelser omkring PKD siden slutningen af 60 erne, ofte hos perser- og perser-relaterede katte. Omkring slutningen af 1980 kunne man, baseret på et større forsøgsprojekt, hvor en koloni af perserkatte med PKD, blev parret med PKD negative korthårskatte, konstatere ved et fortsat avlsarbejde, at nedarvningen af anlægget, var baseret på et autosomal dominant anlæg. 1, 2 Baseret på disse undersøgelse blev der indledt en meget omfattende undersøgelse af PKD hos perserkatte, og det viste sig her, at prævalensen lå mellem 37 % og 45 %, d.v.s. ca. halvdelen af perserkattepopulationen, var ramt af PKD. Senere undersøgelser herhjemme, fandt ved ultrasonografisk undersøgelse, at 37 % af perserkattepopulationen var afficeret med PKD. 1 Kliniske fund og patologi Mange katte, der lider af PKD, kan være fuldstændig klinisk normale en stor del af deres liv. Det vil først være forholdsvist sent de kliniske symptomer begynder at manifestere sig, i starten ofte i form af polyuri, polydipsi og anoreksi. Pelsen vil kunne være i dårlig stand og katten begynder at tabe sig. Det har vist sig, at lang tid før kliniske symptomer debuterer, vil der ved ultralydsskanning kunne iagttages cyster af varierende størrelse, ikke nødvendigvis bare i den renale cortex og medulla, men også i leveren og pancreas vil de kunne forekomme længere henne i forløbet. Der er yderligere, hos enkelte af de afficerede katte, fundet læsioner i hjertet i form af ventrikulær hypertrofi. 4

4 3 Fig.1. Cystenyre. Feline Advisory Bureau (FAB) Cysterne synes at udvikle sig fra et hvilken som helst nefronsegment. 5 Disse cyster dedifferentierer sig gennem cystogenese med deraf følgende tab af karakteristiske træk. Det er forholdsvis få nephroner, der er involveret i denne dannelse af cyster og disse udvikler sig så med alderen, med deraf følgende kompression af det omliggende nyreparenkym og der begynder at udvikle sig en interstitiel nefritis. 6 Denne milde til alvorlige kroniske tubulointerstitielle nefritis, er karakteriseret ved en multifokal til dissemineret infiltration af især lymfocytter og plasmaceller. 4 Skaderne kan ofte være ledsaget af interstitiel fibrose og tubulær epithelial atrofi og degeneration, 4 og vil i meget høj grad, i starten, være knyttet til de proximale eller distale tubuli, hvilken kan være ansvarlig for det mere smertefri forløb. 7 Først senere i forløbet vil der blive tale om en glomerulær belastning, hvor den alvorlige azotæmi udvikler sig med serumkreatininværdier > 450 mmol/l. Som processen skrider frem, vil cysterne øges i antal og størrelse, og nyrens volumen øges. (Fig.1). 6 Man ved, at glomerulære sygdomme kan danne grundlaget for tubulointerstitielle sygdomme, men der eksisterer dog stadig nogen uklarhed om, hvordan sygdommen udvikler sig fra en tubulær lidelse til også at omfatte glomeruli, hvilket opfattes som et element i PKD patogenesen. Nogle af hypoteserne er, at proteinerne i sig selv er en vigtig faktor. Dernæst tales der om en tubulær ischæmi som følge af et nedsat postglomerulært flow, eller en renal aflejring af calcium fosfat. 7 Det kan imidlertid heller ikke udelukkes, at også abnormiteter i den renale tubulære funktion delvist vil kunne være ansvarlig for en proteinuri, som følge af en manglende evne til at reabsorbere proteiner, der normalt krydser den glomerulære kapillærvæg. 8 Størrelsen af cysterne kan variere fra < 1mm til > 2 cm og i et antal fra 20 til > 200 pr. nyre. 4 I de nyrer, hvor der findes mange og store cyster, vil nyrerne have en irregulær form med faste fibrotiske foci.

5 You are reading a preview. Would you like to access the full-text? Access full-text

6 20 Hvis PKD derimod er at betragte som et udelukkende tubulært problem, så vil UPC-testen ikke kunne have nogen berettigelse i den tidlige PKD diagnostik og ej heller overfor den mængde protein, som ikke reabsorberes af de proximale eller distale tubuli. Ny viden har anført, at den glomerulære belastning til dels kan skyldes en intraglomerulær hypertension, 7 der kan beskadige glomeruli og dermed føre til en proteinuri. Men mekanismerne bag denne proces, er endnu ikke helt forstået, da flere faktorer er involveret. Med hensyn til hæmoglobin og hæmatokritværdierne vil man ofte ved de mere fremskredne glomerulopathier, kunne se et fald i disse værdier, som følge af de ændrede glomerulære filtrationsforhold med deraf følgende hæmaturi. Med mindre det drejer sig om en fremskreden nefropati med betydelig dehydrering, hvor hæmatokritværdier vil være forhøjet. Undersøgelser viser, 21 at anæmi er et almindeligt fund specielt i slutfasen af en nyreinsufficiens. Dette kan også skyldes en relativ mangel på erytropoitin, og er at betragte som en dårligt prognostisk tegn, men sagen kan være mere kompleks og kan yderligere skyldes generelt blodtab, eksempelvis stammende fra et ulcus ventriculi Det har imidlertid ikke været muligt (se tabel 3) ved dette forsøg, at se nogen statistiske sikre forandringer, hverken med hensyn til hæmoglobin eller hæmatokrit, formentlig fordi der, i denne undersøgelse, har været tale om relativt moderate tilfælde af PKD. Det har længe været en almindelig opfattelse, at markante stigninger i kreatinin først forekommer, når beskadigelserne i nyrerne er meget fremskredne. Den faktor der påvirker stigningen i plasmakreatinin er GFR (glomerulære filtrationsrate) og denne stigning vil først optræde når GFR er faldet til ¼ af det normale. Da referenceområdet for plasmakreatinin er forholdsvist stort, kan det være nødvendigt, ved mistanke om en nefrogen lidelse, meget tidligt i forløbet, gennem rutinemæssige blodprøver, at følge udviklingen i kreatininværdierne. Det vil give mulighed for en tidligere indgriben i forløbet. Desuden rummer metoden den fordel, at man sammenligner værdier fra den samme patient. Kan man tillige sikre sig, at det er samme laboratorium, der benyttes til prøverne, har man yderligere fjernet et usikkerhedsmoment. I netop denne undersøgelse vil det være relevant rutinemæssigt at tage blodprøver, idet skanning har dokumenteret, at kattene lider af PKD, og dermed lider af en progredierende sygdom, men ikke har vist nogen tegn på kliniske symptomer og blodværdierne alle ligger i normalområdet. Man kan så vælge, straks at iværksætte forebyggende foranstaltninger ved kostændringer, eller man kan, når der begynder at vise sig en sikker og fortsat stigning i kreatininværdierne, da iværksætte forskellige tiltag, der kan aflaste nyren. Man må imidlertid konstatere, at selv over en 6 måneders periode, vil der ikke kunne ses nogen statistisk sikker ændring i kreatinin (tabel 4) og sammenligner man tallene i forhold til kattenes alder, er der ingen markant forskel i værdierne.(fig. 9). Det ville være forventeligt, at alderen og dermed den periode, hvor PKD har haft mulighed for at udvikle sig, ville have været en faktor der havde markeret sig, i form af stigende kreatininværdier jo ældre katten blev. Selv om materialet er lille, må man derfor antage, at PKD har en meget forskellig udviklingshastighed og hos nogle katte ikke nødvendigvis kommer klinisk til kende, indenfor en normal levealder. Den statistisk meget signifikante stigning i Ca/Fosfor (fig. 10, tabel 4) var derimod lidt overraskende og var noget mod forventningerne, idet en stigning kan ses i forbindelse med visse nyrelidelser, men at der som følge af en kompensatorisk reaktion hurtigt sker en regulering af denne forandring, så værdierne normaliseres. 19 Denne reaktion udløses ved, at der sker en stigning i

7 21 parathyreoideahormonet (PTH). Stigningen ses her at ske uafhængigt af alder og udviklingsstadie med hensyn til PKD. Normalt vil de forandringer, der observeres i forholdet mellem serum calcium og fosfor i forbindelse med forandringer i nyren, være ganske små og vil ikke bevæge sig uden for normalværdierne. Om værdierne vil blive indenfor normalværdierne må be- eller afkræftes ved senere opfølgning på samme patientgruppe. Konklusion Den foreliggende undersøgelse har demonstreret, hvor vanskeligt det er, at danne sig et indtryk af en PKD patients kliniske tilstand, udelukkende baseret på en ultralydsmæssig diagnostik. Man skal være endog meget forsigtig med at udtale sig om prognosen, ligegyldigt hvor omfattende forandringerne manifesterer sig ved skanningsundersøgelsen. Selv katte med multiple cyster i størrelser op til 2 cm, placeret både i nyrens bark og marv, afslører ikke forandringer hverken i urinvægtfylden, nyreprofiler, ERD/UPC test eller ved de hæmatologiske værdier. Eftersom der heller ikke ses nogle statistiske forskelle mellem de samme målinger foretaget med 6 måneders interval, må det konstateres, at der er tale om en sygdom der pr. definition betegnes som progressiv, men hvor hastigheden, hvormed den udvikler sig frem mod en kronisk nyreinsufficiens, er meget forskellig. Der er formentlig også forskel på nyrernes evne til at kompensere således, at denne evne vil være mere fremherskende hos unge katte end hos ældre. Denne kompensatoriske hypertrofi af glomeruli, vil måske i så høj grad virke dæmpende på de kliniske symptomer knyttet til PKD, at spørgsmålet kan stilles, om alle katte der er ramt af PKD i det hele taget vil eller når at udvikle sig i retning af en end stage kidney, indenfor en normal levealder. Svaret på dette vil først kunne afgøres med sikkerhed ved længere tids studie over de samme patienter. Vi må derfor konstatere, at der kan være et stort behov for at finde mere sensitive metoder, til at spore tidlige tegn på renal dysfunktion, end de der eksisterer i dag. Taksigelser Der skal lyde en stor tak til Firmaet Kruuse, der velvilligt har stillet test slides til rådighed i forbindelse med urin/protein/kreatinin testen og også har lånt mig blodtryksmonitor under forsøget. En tak også til Vetxx, der har ydet et stort bidrag med Mikroalbumin test til samtlige forsøgspatienter. En stor tak også til dyrlæge Elisabeth Okholm og dyrlæge Per Bundgaard Larsen, DFVF, der har været behjælpelig med statistik og analyser. Sidst og ikke mindst, en tak til personalet på Klinikken for deres tålmodighed og ikke mindst min veterinærsygeplejerske Gitte Nielsen, der har været en uvurderlig hjælp i projektet med blodprøver og urinprøver i stort tal, og til i det hele taget at holde styr på prøver og journaler.

8 22 1 Pedersen KM. Hypertension in Polycystic Kidney Disease in Persian Cats. Prevalence,Diagnosis, Pathophysiology and Pathology. (Ph.D opgave) Den Kgl. Veterinær- og Landbohøjskole, København 2002, Beck C, Lavelle RB. Feline polycystic kidney disease in Persian and other cats: a prospective study using ultrasonography. Aust Vet J 2001, Nicolau C, Torra R, Bianchi L, Vilana R, Gilabert R, Darnell A, Brú C. Abdominal Sonographic Study of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Clin Ultrasound 2000, 28, Eaton K.A, Biller D.S, DiBartola S.P, Radin M.J, Wellman M.L. Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease in Persian and Persian-cross cats. Vet Pathol 1997, 34, Cannon M.J.,MacKay A.D.,Barr F.J.,Rudorf H, Bradley K.J,Gruffyd-Jones T.J. Prevalence of polycystic kidney disease in Persian cats in the United Kingdom. The Veterinary Record 2001, 149, Reichle J.K.,Dibartola S.T., Léveillé R, Renal ultrasonographic and computed tomographic appearance, volume, and function of cats with Autosomal dominant polycystic kidney disease. Vet Radiology and Ultrasound 2002, 43, Polzin D.J, Updates on Canine and Feline Renal Disease and Management. An Overview of Chronic Kidney disease. 2004, Autumn European Speaker Tour, Lees G.E., Early diagnosis of renal disease and renal failure. Vet Clin Small Anim 2004, Barrs V.R., Gunew M., Foster S.F., Beatty J.A., Malik R. Prevalence of Autosomal dominant polycystic kidney disease in Persian cats and related-breeds in Sydney and Brisbane. Aust Vet Journal 2001, 79, DiBartola S.P, Selected Diseases of the Feline Kidney. Ohio State University Libraries 1992, Sanderson S, Overview of Cronical Renal Failure. Flaws in Traditional tests for renal Function. World Congress of the WSAVA Mexico 2005 Proceedings Lees G.E., Metzger F.L, Kidney Disease: Early Detection and Treatment Strategies. The North American Veterinary Conference. Orlando 2005, Proceedings Goldstein R.E., Feline Chronic Renal Failure Why Do Urinanalysis? The North American Veterinary Conference, Orlando 2005, Proceedings, Lulich P.J., Osborne C.A, Interpretation of Urine Protein Creatinine Ratios in Dogs with Glomerular and Nonglomerular Disorders, Cont Education # , 12 (1) Brown S.A, Importance of Proteinuria: Advances in Diagnosis and Treatment. The North American Veterinary Conference, Orlando 2005, Proceedings, McCaw D.L., Fleming E.J., Mikiciuk M.G, Interpreting the Results of Urinanalysis: A key to diagnosis renal disorders, Vet Medicine 1989, Lees G.E., Metzger F.L, The Practitioner s Approach To Proteinuria. The North American Veterinary Conference, Orlando 2005, Proceedings, Brown S.A, The use of Microalbuminuria as a screening Tool in Practice. The North American Veterinary Conference, Orlando 2005, Proceedings, McCaw D.L, How long before renal damage becomes irreversible? Vet. Medicine 1989, Senior D.F, Causes of Progression of Chronic Kidney Disease. Worlds Congress of the WSAVA Mexico 2005, Elliott J., Barber P.J, Feline Chronic renal failure: Clinical findings in 80 cases diagnosed between 1992 and J Small Anim Pract 1998,