Screening for cervixcancer

Transkript

1 Screening Screening for cervixcancer Succes eller overbehandling? Af Lone Kjeld Petersen Smear er en del af det daglige program i de fleste praksis. Det er en rutineundersøgelse, der sjældent stilles spørgsmålstegn ved, hverken hos lægerne eller kvinderne, der lægger krop til. Historikken, screeningens sandsynlige mortalitetsreducerende gevinster og omkostninger, i form af bl.a. godt årlige keglesnit, bliver gennemgået samt perspektiverne ved nye retningslinjer med HPV-test som primær screening. Biografi Lone Kjeld Petersen er overlæge, dr.med. og leder af Gynækologisk Onkologisk Afdeling, Skejby Sygehus. Forfatters adresse Gynækologisk Obstetrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, 8200 Århus N. lonpeers@rm.dk Siden indførelse af screening for cervixcancer i Danmark er antallet af nydiagnosticerede tilfælde faldet støt fra omkring 900 pr. år til ca. 300 i 2010 (1). Desuden er dødeligheden for cervixcancer reduceret markant, specielt i de aldersgrupper, som er inkluderet i det danske screeningsprogram (2). Den faldende dødelighed er formentligt betinget af diagnostik i tidligt stadium blandt de screenede kvinder med deraf følgende gode muligheder for kurativ behandling. Til sammenligning er diagnostik på grund af symptomer associeret til mere avanceret sygdom og dermed dårligere prognose. Set i det perspektiv er screeningen for livmoderhalskræft en succes, men reduktionen i antal cancertilfælde har en pris, idet antallet af forebyggende operationer i form af konisation er stigende i 2009 blev ca danske kvinder koniserede. Hvorvidt ti konisationer pr. forebygget cervixcancer er udtryk for overbehandling, skal vurderes i forhold til screeningens øvrige negative betydning for danske kvinder herunder behandlingens omfang og bivirkninger. Dette vil blive diskuteret nedenfor. Cervixcancerens naturhistorien Forløbet af cervixcancer er nærmest ideelt i forhold til screening, idet 975

2 Månedsskrift for almen praksis november 2012 Screening 976 udvikling af invasiv cancer altid er forudgået af celleforandringer med et langt interval på formentlig minimum ti år mellem første tegn på dysplasi og udviklingen af invasiv sygdom. Infektion med humant papillomvirus (HPV) er en obligat faktor for udvikling af dysplasi og cervixcancer. Vores viden om HPV-infektioner er øget markant over de seneste år, hvilket har medført, at også cervikal dysplasi måske i dag ses i et andet perspektiv. Det er estimeret, at omkring 80% af den danske befolkning har haft en HPV-infektion på et tidspunkt. Infektionerne påvises oftest hos yngre i de første år efter seksuel debut, mens forekomsten af HPV i cervix efter 30-års-alderen reduceres til under 10%. Det hyppigste forløb hos HPV-inficerede kvinder er en forbigående infektion og eventuelt reinfektion, som kan være forbundet med dysplasi, som regredierer, i takt med at virus cleares. Hos kvinder, hvor HPV-infektionen persisterer, er der risiko for persisterende dysplasi og udvikling af cervixcancer. Observationsstudier havde allerede før, man kendte til HPV-virus og dens relation til cervixcancer, vist, at dysplasi kunne regrediere spontant. Det blev dengang estimeret, at 60% af let dysplasi, 40% af moderat dysplasi og 30% af svær dysplasi kunne regrediere (3). Selv i tilfælde af carcinoma in situ cervicis uteri ville kun omkring 12% af tilfældene udvikle sig til invasiv cervixcancer, mens resten ville forblive som dysplasi eller regrediere (3). Fra senere studier baseret på patientpopulationer med overvejende lettere grader af dysplasi er fundet progressionsrater fra CIN I til CIN II på omkring 5% ved et års observation (4). Screening for livmoderhalskræft i Danmark Screening i form af cytologisk prøve/celleskrab (CS) fra livmoderhalsen er en simpel, billig og accepteret metode uden det store ubehag for kvinden. I Danmark tages omkring CS om året dels som opportunistiske CS men hovedsageligt i screeningsprogrammet, som nu omfatter alle kvinder på år (2). Succesfuld screening defineres bl.a. ved antallet af falsk positive og falsk negative prøver. I cervixcancerscreening findes i øjeblikket mere end 5% abnorme celleskrab, som kræver gentagelse af prøven eller yderligere udredning med kolposkopi, biopsi og eventuel behandling i form af konisation. Antallet af falsk negative prøver kan kun vanskeligt bedømmes på grund af mangel på en egentlig facitliste i den situation. Man regner dog med, at omkring 5% af screeningsprøver fra cervix er falsk negative. Da det aktuelle screeningsprogram anbefaler test hvert tredje år frem til 50-års-alderen og herefter hvert femte år ved tidligere normale CS, er risikoen for at overset en cervixcancer hos en velscreenet kvinde lille. En anden vigtig screeningsparameter er andelen af insufficiente prøver, som hyppigst skyldes mangel på celler eller tekniske problemer inklusive fejl ved prøvetagning. En uegnet prøve medfører gener for

3 Foto: Colourbox. kvinden, som skal re-testes og antallet af insufficiente prøver søges derfor minimeret bl.a. ved uddannelse af de læger, som tager prøverne og ved anvendelse af nye teknikker som f.eks. væskebaseret cytologi. Behandling af dysplasi Behandling af dysplasi er i dag operativ, og man har forladt tidligere anvendte metoder som frysning, evaporering og kemisk ætsning, da de grundlæggende ikke giver væv til histologisk vurdering. Hermed mistes muligheden for sikker diagnostik af celleforandringernes sværhedsgrad; herunder mulig invasiv cancer, og behandlingens radikalitet kan ikke vurderes. Begrebet frie resektionsrande er i den sammenhæng en vigtig prognostisk markør for restdysplasi eller recidiv af dysplasi. Alle kvinder med behandlingskrævende dysplasi får i dag foretaget konisation. Teknikken gør indgrebet enkelt, ambulant og kan de fleste steder i Danmark udføres i lokal anæstesi. Den hyppigste metode er en»slyngekonisation«, hvor man ved hjælp af en specialdesignet elkirurgisk slynge udskærer konus, samtidig med at resektionsfladen elkoaguleres, så der opnås hæmostase. 977

4 Månedsskrift for almen praksis november 2012 Screening 978 Umiddelbare bivirkninger af indgrebet er hos få procent af patienterne kraftig blødning i efterforløbet, mens mange kvinder oplever flour vaginalis i op til tre uger. Sene komplikationer er cervikal stenose, som kan give smertefulde menstruationer og problemer med at opnå sufficiente celleskrab ved efterfølgende kontrol. Den alvorligste bivirkning blandt kvinder i fertil alder er imidlertid risikoen for senere præterm fødsel. I flere store arbejder herunder to danske - har risikoen vist sig at være ca. 3 gange højere efter en konus og ca. 10 gange forøget efter to indgreb (5, 6). Højde på konus er af betydning, og en konus > 17 mm giver signifikant øget risiko for at føde for tidlig. Hovedparten af præterme fødsler efter konisation begynder med primær vandafgang. Dermed antages lokale forandringer i cervikalkanalen snarere end substanstabet ved konusindgrebet at være årsag til den øgede risiko for for tidlig fødsel. Det er usikkert, om anlæggelse af cerclage beskytter de koniserede kvinder mod senere præterm fødsel (7). Overbehandling? Hvorvidt der sker en overbehandling af cervikal dysplasi i Danmark, bliver således en afvejning af risikoen for udvikling af invasiv cancer under kontrolforløb sammenlignet med risikoen for senere præterm fødsel hos kvinder, som potentielt kunne have clearet deres HPV-infektion selv, hvorefter dysplasien spontant ville være regredieret. Derfor må diskussionen også opdeles efter kvindens alder og fertilitetsønske. Kvinder uden yderligere fertilitetsønske er generelt ældre, hvilket per se mindsker chancen for spontan regression af dysplasi. Disse kvinder bør på vid indikation tilbydes konisation, mens yngre kvinder med bevaret fertilitetsønske bør behandles så konservativt som muligt. De nye retningslinjer fra Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik lægger op til, at kvinder med moderat dysplasi (CIN II) tilbydes kontrol i minimum to år, mens kvinder med CIN III fortsat tilrådes konisation. Amerikanske retningslinjer går endnu længere og foreslår i øjeblikket, at de yngste kvinder ved førstegangsdiagnosticeret CIN III tilbydes kontrol (8). Et andet aspekt af overbehandling er kontrol af dysplasi og kontrol efter konisation. I Danmark har anbefaling til kvinder, som var koniseret, været regelmæssig CS hver måned i 5-10 år. De netop publicerede retningslinjer fra Sundhedsstyrelsen anbefaler i stedet at anvende HPV-testning i kontrolforløbet, så alle kvinder, der er radikalt koniseret, testes for HPV i forbindelse med CS efter et halvt år. Hvis såvel cytologi som HPV-test er negative, kan kvinden overgå til normalt screeningprogram. De nye retningslinjer forventes at reducere antallet af kvinder i kontrolforløb efter behandling til skønsmæssigt 10% af det nuværende

5 niveau og medfører en væsentlig reduktion i antallet af kvinder, som unødigt er blevet sygeliggjort efter behandling for dysplasi. I de nye retningslinjer fra Dansk Gynækologisk Selskab anbefales det, at behandlingen af kvinder med CIN I ved kolposkopisk vejledte biopsier foretaget på baggrund af en sufficient kolposkopi, afsluttes til kontrol hos egen læge efter et år. Til sammenligning har man hidtil ofte kolposkoperet kvinder med CIN I hver måned, hvilket absolut, set i lyset af den lave progressionsrate, må betragtes som overbehandling/ kontrol. Hvad fremtiden vil bringe Vaccination mod HPV blandt 12-årige piger og tilbuddet om vaccination til alle kvinder under 27 år vil allerede i løbet af nogle år påvirke udviklingen af dysplasi i Danmark, da den 4-valente HPV-vaccine modvirker ca. 70% af CIN II-III tilfældene blandt de vaccinerede. Med den høje vaccinedækning, som allerede er opnået i Danmark, vil antallet af konisationer blandt de unge reduceres. Det er vigtigt, at såvel praktiserende læger som gynækologer i det kommende år aktivt opfordrer alle kvinder under 27 år til at indgå i catch-up-vaccinationstilbuddet, da dette er tidsbegrænset og afsluttes med udgangen af Alle kvinder, uanset eventuel tidligere HPV-sygdom i form af kondylomer eller dysplasi, bør tilbydes vaccination, da den 4-valente vaccine også beskytter mod reinfektion. Betydningen af højden på konus som risikoparameter for senere præterm fødsel vil formentlig få danske gynækologer til at tilstræbe»lave«konisationer, hvor dette er muligt. Alle koniserede kvinder, som senere bliver gravide, cervixskannes i graviditeten for at afsløre eventuel begyndende cervixinsufficiens. Indførelsen af HPV-test af kvinder med ASCUS (atypi) vil sikre, at kun kvinder i egentlig risiko for dysplasi dvs. de HPV-positive, skal udredes yderligere. Introduktion af nye metoder til evaluering af celleskrab væskebaseret cytologi nedsætter antallet af celleskrab, som bedømmes som uegnede, og dermed reduceres antallet af kvinder, som skal have taget celleskrabet på ny. Desværre medfører denne metode, at et øget antal lette og formentlig ubetydelige celleforandringer diagnosticeres, hvor de før ville være blevet overset og regredieret spontant. HPV som primær screeningsmetode i stedet for CS må forventes introduceret om nogle år, når effekten af HPV-vaccinationen af kvinder op til 26 år er indtrådt. I en velvaccineret befolkning er det også sandsynligt, at screeningsintervallet kan øges fra det nuværende tre år til fem eller seks år. Konklusion Der findes i øjeblikket ikke metoder til identifikation af kvinder med risiko for progression af deres dysplasi. Derfor vil enßs overbehandling 979

6 Screening af cervikal dysplasi altid finde sted. Bevidstheden om behandlingsinduceret øget risiko for præterm fødsel har motiveret til ændrede retningslinjer for dysplasiscreening, udredning, behandling og kontrol, så overbehandling reduceres mest muligt. Økonomisk interessekonflikt: Medlem af advisory board, Sanofi Pasteur MSD Se også supplerende materiale fra MediBox Livmoderhalskræft screening smear-fortolkning cervixcytologifortolkning: HPV-vaccination årgang : Cervix-smear standardkonsultation: Månedsskrift for almen praksis november 2012 Litteratur 1. Dansk Gynækologisk Cancer Database. Årsrapport fundanemt/files/filer/dgcd_aarsrapport2009_2010.pdf2. 2. Sundhedsstyrelsen. Screening for livmoderhalskræft Udgivelser/2012/Screening%20for%20 livmoderhalskraeft%20-%20anbefalinger. aspx 3. Ostör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993;12: Elit L, Levine MN, Julian JA, Sellors JW, Lytwyn A, Chong S et al Cancer. Expectant management versus immediate treatment for low-grade cervical intraepithelial neoplasia: a randomized trial in Canada and Brazil. 2011;117: Noehr B, Jensen A, Frederiksen K, Tabor A, Kjaer SK. Depth of cervical cone removed by loop electrosurgical excision procedure and subsequent risk of spontaneous preterm delivery. Obstet Gynecol 2009;114: Ørtoft G, Henriksen TB, Hansen ES, Petersen LK. After conisation of the cervix, the perinatal mortality as a result of preterm delivery increases in subsequent pregnancy. BJOG 2010;117: Nam KH, Kwon JY, Kim YH, Park YW. Pregnancy outcome after cervical conization: risk factors for preterm delivery and the efficacy of prophylactic cerclage. J Gynecol Oncol 2010;21: Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia or Adenocarcinoma in Situ. docs/pdfs/consensus%20guidelines/ algorithms_hist_07.pdf 980