Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme

CA NC ER OG V ENØ S TR OMBOEMBOLISME BEHAND LINGSV EJLED NING 2009 N R. 1 Behandlingsvejledning Cancer og venøs tromboembolisme Denne behandlingsvejledning er den første der specifikt adresserer spørgsmålet omkring tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark... CA NCER OG VENØS T R OMB OEMB OLI S ME SIDE 1 B EH AN D LI N G S V EJ LED N I N G 2 0 0 9 N R. 1 W W W. D S T H. D K WWW.D S K O.O R G

KOLOFON ARBEJDSGRUPPENS MEDLEMMER ANVENDTE FORKORTELSER Kolofon Arbejdsgruppens medlemmer Behandlingsvejledning 2009. Nr.1 Cancer og venøs troboembolisme Udgivelse Udgivet i 2009 af Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Copyright Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Indholdet af denne vejledning må anvendes, herunder kopieres i forsknings-, undervisnings-, planlægnings- og informationsøjemed. Dette forudsætter, at Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase og Dansk Selskab for Klinisk Onkologi nævnes som kilde, samt at der ikke i forbindelse med brugen tages afgifter eller gebyrer. Anden mangfoldiggørelse, herunder specielt anvendelse af vejledningens tekst og data i markedsføringsøjemed samt kopiering eller elektronisk mangfoldiggørelse, kræver forudgående skriftlig tilladelse fra selskaberne. Grafisk layout Mette Rumpelthiin Bligaard SOLOMET Graphic solutions www.solomet.dk Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Overlæge dr.med. Steen Husted Professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen Overlæge Maja Jørgensen Overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen Overlæge ph.d. Anna-Marie Münster Overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand) Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard Professor dr.med. Jørn Herrstedt Anvendte forkortelser ACCP: AIOM: AK: ASCO: ASA: APTT: CMF: CVK: DVT: DSTH: DSKO: ESA: 5-FU: HIT: American College of Chest Physicians Italian Association of Medical Oncology Anti-koagulans American Society Clinical Oncology Acetyl salicyl syre Aktiveret partiel tromboplastintid Cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil Centralt venekateter Dyb venetrombose Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Erytropoiese stimulerende stoffer 5-Fluorouracil Heparin induceret trombocytopeni INR: International normalised ratio LE: Lungeemboli LMWH: Lav-molekylært heparin NCCM: National Comprehensive Cancer Network PAR: Proteinase aktiveret receptor PSGL-1: P-Selectin glycoprotein ligand-1 RCT: Randomiseret klinisk studie RR: Relative risiko TF: Tissue factor TP: Tromboseprofylakse UFH: Ufraktioneret heparin VEGF: Vascular endothelial growth factor VKA: Vitamin K antagonist VTE: Venøs tromboemboli CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 2 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 3 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

INDHOLDSFORTEGNELSE ARBEJDSGRUPPEN ANBEFALER Indholdsfortegnelse Arbejdsgruppen anbefaler 1. Arbejdsgruppen anbefaler... 5 2. Resumé... 7 3. Indledning... 8 3.1. Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning... 8 3.2. Forord... 8 4. Dokumentationsniveuaer for rekommandationer... 9 5. Epidemiologi og patofysiologi... 10 6. Tromboseprofylakse... 13 6.1. Cancerkirurgi... 13 6.2. Onkologisk behandling... 15 6.3. Hospitaliserede cancerpatienter... 18 7. Behandling af VTE... 19 7.1. LMWH og canceroverlevelse... 22 8. Antitrombotiske medikamenter... 23 Referencer... 26 At patienter, der opereres for cancer i abdomen, pelvis eller thorax får tromboseprofylakse i op til 4 uger efter operationen. At indlagte patienter i cytostatisk behandling bør have tromboseprofylakse i henhold til anbefalingerne for hospitaliserede cancerpatienter. At patienter med myelomatose i behandling med thalidomid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP. At cancerpatienter i ambulant kemoterapi, hormonel/antihormonel eller targeteret behandling ikke skal have tromboseprofylakse, med mindre der foreligger andre indikationer herfor. At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt i forbindelse med strålebehandling. At tromboseprofylakse ikke gives rutinemæssigt ved CVK som eneste risikofaktor. At hospitaliserede cancerpatienter med særlig risiko, herunder hjerteinsufficiens, infektion, respiratorisk sygdom eller sengeleje med én eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk sygdom og inflammatorisk tarmsygdom) bør have tromboseprofylakse. At behandle VTE hos patienter med aktiv cancer med vægtbaseret LMWH subkutant i behandlingsdosis i mindst 6 måneder. At længerevarende behandling af VTE patienter med aktiv cancer bør overvejes og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet og ønsker samt patientens livsforventning. At AK-behandling til cancerpatienter uden VTE med henblik på forbedring af overlevelse ikke anvendes. Ovenstående behandlingsvejledning har inden den endelige publikation været genstand for en høring afholdt af DSKO og DSTH i Odense d. 25/3/2009. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 4 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 5 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

R ES UMÉ Resumé Denne behandlingsvejledning, er den første, der specifikt adresserer spørgsmålet om tromboseprofylakse til cancerpatienter i Danmark. Rapporten er blevet til i et samarbejde mellem DSKO og DSTH. En arbejdsgruppe bestående af medlemmer fra begge selskaber har udarbejdet behandlingsvejledningen gennem en omfattende gennemgang af den nyeste litteratur på området. Desuden har gruppen inddraget de internationale retningslinjer fra ACCP, AIOM, NCCM samt ASCO. Flere af anbefalingerne går igen i de rapporter, der omhandler medicinsk og kirurgisk tromboseprofylakse, og for en mere grundig gennemgang af disse områder skal vi henvise til disse. Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefalinger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter. Arbejdsgruppens rekommandationer vedrører patienter, der opereres for solide maligne tumores samt hospitaliserede cancerpatienter med særlige risikofaktorer inklusiv cytostatisk behandling. Tromboseprofylakse bør ikke gives rutinemæssigt ved CVK, strålebehandling, ambulant kemoterapi, hormonel/antihormonel behandling eller targeteret behandling. Formålet med behandlingsvejledningen er at komme med evidensbaserede anbefalinger om behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli (VTE) hos cancerpatienter... Læs resumé C A N C E R O G V E N Ø S TR O M B O E M B O L IS M E SIDE 7 B E H A N D L IN GS V E J L E D N IN G 2 009 NR. 1

INDLEDNING KOMMISSORIUM OG ARBEJDSGRUPPENS SAMMENSÆTNING FORORD DOKUMENTATIONSNIVEAUER FOR REKOMMANDATIONER 3. Indledning 4. Dokumentationsniveauer for rekommandationer 3.1 Kommissorium og arbejdsgruppens sammensætning I 2007 nedsatte DSKO og DSTH en tværfaglig arbejdsgruppe med følgende kommissorium: Fastlæggelse af evidensbaserede retningslinjer for forebyggelse af venøs tromboemboli hos cancerpatienter og via disse udbrede kendskabet til og implementeringen af tromboseprofylakse, hvor denne forebyggelse er indiceret. Retningslinjerne skulle indeholde: Rationale for tromboseprofylakse Definition af risikosituationer hos cancerpatienten hvor tromboseprofylakse er indiceret (kirurgi/kemoterapi/strålebehandling) der øget morbiditet, dårlig prognose og en 6 8 gange øget risiko for tidlig død. VTE er således den næstvigtigste dødsårsag hos cancerpatienter. Idet forebyggelse og behandling af VTE hos cancerpatienter foregår på mange forskellige afdelinger, har vi fundet det opportunt at samle den tilgængelige viden om dette komplekse samspil i tværfaglige retningslinjer om cancer-associeret trombose. Rekommandationerne i denne vejledning omhandler voksne patienter med solide maligne tumores, idet den videnskabelige dokumentation overvejende findes for disse patientkategorier. Retningslinjerne for profylaktisk eller terapeutisk antitrombotisk behandling må i videst mulig omfang bygge på et sikkert videnskabeligt grundlag med dokumentation af effekt og bivirkninger. I forbindelse med dette udtrykkes eksempelvist et gevinst/ risiko ratio ved en given behandling (angivet ved et tal) samt det videnskabelige evidensniveau for dette ratio (angivet ved et bogstav) (tabel 1) [4]. Arbejdsgruppens rekommandationer bygger på samme graduering af dokumentationsniveauer, som er anvendt af American College of Chest Physicians (ACCP) i deres omfattende rapport vedrørende antitrombotisk og trombolytisk terapi, som også omhandler cancer associeret trombose og generel anvendelse af tromboseprofylakse[5]. Tabel 1: Dokumentationsniveauer og evidens Den understøttende videnskabelige evidens har arbejdsgruppen søgt via en omfattende systematisk litteratursøgning. Resultaterne af litteraturgennemgangen er efterfølgende fremlagt i arbejdsgruppen, hvor resultaterne er diskuteret og rekommandationerne udarbejdet. Dokumentationsniveauer giver grundlag for en generel klinisk holdning til antitrombotisk behandling, men på grund af de kliniske problemstillingers og indikationers mangfoldighed er der ikke solid evidens for alle anvendelsesområder. I visse situationer må et pragmatisk valg foretages ud fra et lægefagligt skøn i forhold til behandlingen af individet, men under hensyntagen til den enkelte patients præference. Behandlingsregimer for tromboseprofylakse samt venøs tromboemboli hos cancerpatienter (start og varighed af behandlingen) Grad af rekommandation Gevinst/risiko ratio Metodologisk styrke Klinisk konsekvens Arbejdsgruppen har bestået af: overlæge dr. med. Kirsten Gedske Daugaard og professor dr.med. Jørn Herrstedt udpeget af DSKO samt overlæge dr.med. Steen Husted, professor dr. med. Lars Nannestad Jørgensen, overlæge Maja Jørgensen, overlæge ph.d. Torben Bjerregaard Larsen, overlæge ph.d. Anna-Marie Münster og overlæge Morten Schnack Rasmussen (formand) udpeget af DSTH. 1A Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier uden begrænsninger 1B Sikker høj ratio Randomiserede kliniske studier med vigtige begrænsninger (inkonsistente resultater) Stærk anbefaling til de fleste patienter i de fleste kliniske situationer Stærk anbefaling til mange patienter 1C Sikker høj ratio Observationsstudier Moderat stærk anbefaling 3.2 Forord Siden Armand Trousseau i 1865 beskrev sammenhængen mellem cancer og episodisk migrerende tromboflebitis[2], har talrige studier påvist, at cancer og venøse trombose er associerede. Således er det påvist, at cancerpatienter har en 6 gange højere incidens af VTE sammenlignet med patienter med benign sygdom[3]. Incidensen af VTE hos cancerpatienter forøges ofte i forbindelse med forskellige cancerspecifikke behandlingsmodaliteter. VTE hos en cancerpatient bety- 2A Usikker ratio Randomiserede kliniske studier uden vigtige begrænsninger Moderat stærk anbefaling: individuel fortolkning 2B Usikker ratio Klinisk studie med inkonsistens Svag anbefaling 2C Usikker ratio Observationsstudier Meget svag anbefaling CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 8 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 9 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI 5. Epidemiologi og patofysiologi... fortsat fra side 10 Cancer og trombose Det har siden Trousseau s tid været kendt, at der eksisterer en sammenhæng mellem trombose og cancer[2]. En høj incidens af VTE har været beskrevet hos cancerpatienter generelt[6], men meget tyder på, at denne sammenhæng også er afhængig af, hvilken type cancer der er tale om. VTE hos cancerpatienter har endvidere en betydelig negativ effekt på overlevelsen. Således er det i et dansk kohortestudie vist, at 1 årsoverlevelsen er 12 % hos patienter, der på tidspunktet for diagnose af en cancer også har et tilfælde af VTE sammenlignet med 36 % hos cancerpatienter uden VTE[7]. Lunge- og kolorektal cancer er blandt de hyppigste cancerformer hos både mænd og kvinder og udgør omkring 20 % af alle cancerformer. Den præoperative prævalens af VTE hos patienter, der var henvist til operation for kolorektal cancer, viste sig i et dansk studie at være næsten 8 %[8]. Postoperativ VTE ses hos optil 20% i denne patientgruppe uden brug af tromboseprofylakse[9,10]. Visse former for lymfom, samt cancer i ovarier og pancreas udgør tilsammen omkring 15 % af alle cancerformer. Denne gruppe sammen med de mere sjældne hjernetumorer har en særlig høj risiko for at udvikle VTE[6]. Flere studier har sammenlignet incidensen af cancer hos henholdsvis patienter med idiopatisk VTE og patienter med en oplagt forklaring på deres VTE tilfælde. Disse studier har vist, at patienter med cancer er overrepræsenteret blandt de idiopatiske VTE tilfælde[11-17]. I et par store skandinaviske studier er det således vist, at incidensen af cancer hos patienter med idiopatisk VTE er mere end firedoblet indenfor det første år[18,19]. Ovenstående observationer kan således føre til overvejelser om det patofysiologiske grundlag for VTE og cancer. Virchows triade og cancer Udvikling af VTE beskrives traditionelt som et samspil mellem erhvervede og medfødte faktorer, der sammen påvirker den fine balance i hæmostasen, bedst illustreret ved Virchows tese om samspillet mellem karvæg, flow og blodets sammensætning[20]. Det er velkendt, at en risikofaktor for venøs trombose er nedsat flow, der hos cancerpatienter blandt andet opstår i forbindelse med langvarig immobilisation og ved direkte kompression af venerne fra en voksende tumor. Cancersygdomme kan også resultere i både direkte og indirekte effekter på karvæggen ved bl.a tumorgennemvækst eller øget inflammatorisk påvirkning. Endelig er ændringer i blodets sammensætning et velkendt fænomen i forbindelse med cancer, enten som en effekt fra maligne proces eller induceret af den antineoplastiske behandling. Trombofili betegner en øget tendens til VTE, der kan være genetisk betinget eller erhvervet. Hvor genetisk trombofili primært er relateret til kvantitative og/eller kvalitative ændringer i de fysiologiske koagulationsinhibitorer (antitrombin, protein C og protein S) samt til defekter i specifikke koagulationsproteiner, ses erhvervet trombofili i relation til autoimmune tilstande, graviditet, kirurgi, farmaka og cancer. Der er mange teorier om den øgede koagulationsaktivitet ved cancer[21]. Udover de førnævnte forhold udgør forhold så som hormonterapi, kemoterapi, strålebehandling og kirurgi signifikante risikofaktorer for VTE. Risikofaktorer for VTE Der findes yderligere en række risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancer patienter. De kan inddeles i Temporære og permanente risikofaktorer: Temporære risikofaktorer: Kirurgi Traume Immobilisering Lange rejser P-piller Hormonsubstitution Akut infektiøs sygdom Permanente risikofaktorer: Cancertype og risiko for VTE Associationen mellem forskellige cancertyper og udviklingen af VTE er beskrevet i adskillige studier, men særligt to af disse har ret overbevisende data. I et amerikansk epidemiologisk studie omfattende 7.238 patienter der var over 65 år, fandt man, at risikoen for VTE var meget afhængig af typen af cancer (tabel 2) [6]. I et noget større dansk kohorte studie omfattende 15.348 patienter med DVT og 11.305 patienter med LE, fandt man 1.737 tilfælde af cancer (6,5 %). Der var specielt en stærk association med cancer i pancreas, ovarier, lever (primær) og hjerne[19]. Der er således ingen tvivl om, at cancertypen har stor indflydelse på risikoen for udvikling af VTE, og det vil således være relativt almindeligt at støde på VTE hos disse patienter[8]. Cancertype Stigende alder Trombofili Tidligere VTE Hjerteinsufficiens (NYHA III og IV) Pulmonal hypertension Kronisk immobilisering Fedme Venøs insufficiens Inflammatorisk tarmsygdom Tabel 2: Cancertype og risiko for VTE[6] Ovarie 112 Hjerne 117 Pancreas 110 Lymfom 98 Leukæmi 81 Kolon 76 Lunge 61 VTE rate per 10.000 patienter Patofysiologiske overvejelser Den biologiske sammenhæng mellem VTE og cancer er kompleks. Den vedrører primært cancercellernes prokoagulante natur, tumorassocierede endothelceller, inflammatoriske processer og kroppens eget immunforsvar. To patofysiologiske mekanismer tiltrækker sig opmærksomhed i disse år. Den ene udgøres af det forhold, at TF og trombin tilsyneladende spiller en rolle for øget angiogenese og dermed en potentielt øget vaskularisering af tumor. Den anden vedrører adhæsionsmolekylet P-selektin, der findes i trombocytter og endothelceller og har betydning for primærtumors evne til at metastasere. Angiogenese Angiogenese, der er essentiel for en tumors vækst og metastasering, reguleres af en balance mellem pro- og antiangiogenetisk aktivitet. Hvis denne balance skifter til fordel for proangiogenetiske aktivitet, kan det føre til øget migration og proliferation af endothelceller i tumor og efterfølgende dannelse af nye blodkar. Helt central i denne proces er aktiveringen af glykoproteinet VGEF. Proteinerne TF og trombin kan begge via forskellige mekanismer opregulere dannelsen af VEGF. Dette sker dels via en direkte koagulationsuafhængig aktivering, dels via trombins aktivering af de såkaldte PAR-receptorer på endothelcellens overflade. TF er et transmembrant glykoprotein, der findes i store koncentrationer i det subendotheliale væv, leukocytter, trombocytter og monocytter. TF kan via en fosforylering af den cytoplasmatiske hale, der befinder sig på indersiden af endothelcellens membran, inducere en signalkaskade i endothelcellen, der opregulerer proteinsyntesen af VEGF. En anden mekanisme er dannelse af det meget aktive trombin, der kan binde sig til PAR-1, 3 og 4 receptorerne på endothelcellens overflade. Dette fører til aktivering af G-proteiner i cellens cytoplasma, og en øget signalering til VEGF-genet, der medfører øgning af proteinsyntesen. Dette er den såkaldt hæmostase-uafhængige mekanisme. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 10 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 11 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

EPIDEMIOLOGI OG PATOFYSIOLOGI TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI... fortsat fra side 11 6. Tromboseprofylakse Den hæmostase-afhængige mekanisme kommer i stand via dannelsen af et koagel, der indeholder både trombocytter og fibrin. Dette koagel kan producere en række forskellige vækstfaktorer, herunder VEGF. Meget tyder på, at splitprodukter, der stammer fra aktiveringen af plasmin og trombin, har både pro- og antiangiogenetiske effekter, der ikke alene medvirker ved sårheling, men også spiller en rolle ved væksten af tumorceller. Det er således påvist, at E-fragmentet fra fibrinogen kan stimulere angiogenese i modelsystemer[22]. På denne måde spiller TF og trombin en central rolle i tumorcellernes mulighed for proliferation og metastasering. Dette har da også ført til overvejelser om, hvorvidt man gennem eksempelvis antitrombotisk behandling kan påvirke disse effekter[23,24]. P-selektin P-selektin har betydning for trombocyt-granulocyt/ monocytinteraktion og for binding til cancerceller. Når P-selektin bindes til glykoprotein liganden PSGL-1 (P-selectin glykoprotein ligand-1), som fortrinsvist findes i leukocytter, frigives der prokoagulante mikropartikler fra leukocytterne, der kan aktivere hæmostasen og dermed fibrindannelsen. P-selektin øger endvidere ekspressionen af TF fra monocytterne, som sammen med faktor VIIa kan aktivere hæmostasens eksterne vej. Det interessante er, at cancerceller kan påvirke ekspressionen af P-selektin fra en lang række celler, herunder monocytter, makrofager, endothelceller og trombocytter. Herudover kan cancerceller udtrykke proteinet CD24 på overfladen, der fungerer som ligand for P-selektin. Når det sker, kan de maligne celler via binding til trombocytterne metastasere og binde sig til endothelceller overalt i cirkulationen[25]. Et nyere studie har vist, at cancerpatienter med høje plasmakoncentrationer af P-selektin har øget risiko for VTE[26]. Fremtiden vil vise, om serumniveauet af P-selektin kan anvendes som markør for en øget VTE risiko hos cancerpatienter, og om der ligefrem kan udvikles behandling rettet mod dette protein. Opsummering De biologiske og patofysiologiske årsagssammenhænge mellem hæmostase og cancer er særdeles komplekse. Angiogenese er muligvis den centrale forbindelse mellem det hæmostatiske system og tumordannelsen, og hovedaktørerne i denne proces udgøres af TF, trombin og fibrin. Der er meget, der tyder på, at P-selektin sammen med trombocytter og endothelceller indgår i den hæmostaserelaterede metastaseringsvej. Fremtidige studier vil kunne klarlægge, om man kan målrette behandlingen mod disse centrale aktører i det hæmostatiske system, og om de forskellige cancerformer kræver målrettet antitrombotisk behandling. 6.1 Tromboseprofylakse ved cancerkirurgi Ethvert kirurgisk indgreb medfører en øget risiko for VTE. Postoperativ DVT er forbundet med en øget risiko for posttrombotisk syndrom[27] og LE, der kan medføre pludselig uventet død. Proksimal asymptomatisk DVT hos medicinske patienter er associeret med øget dødelighed[28]. Cancerkirurgi er forbundet med en fordobling af risikoen for postoperativ VTE sammenlignet med tilsvarende kirurgi for benigne sygdomme[29]. VTE udgjorde i et prospektivt kohorte studie den hyppigste dødsårsag indenfor de første 30 dage efter cancerkirurgi[30]. Tromboseprofylakse LMWH er det mest anvendte tromboseprofylaktikum og har vist sig at være mindst lige så effektivt og sikkert som UFH[31]. Der er i Danmark forskelle med hensyn til valg af præparat, dosering, doseringstidspunkt og den postoperative varighed af administrationen[32]. Der findes ingen undersøgelser, der sufficient har testet kliniske forskelle mellem de på markedet tilgængelige typer LMWH. Kombination af UFH og graderede støttestrømper er ved abdominalkirurgi mere effektiv end UFH alene[33]. Hvorvidt denne effekt kan overføres til LMWH og fondaparinux er uvist. Enoxaparin og dalteparin er de mest undersøgte profylaktiske LMWH-farmaka ved cancerkirurgi[34,35]. Ved forlænget TP (28 dage) er der udført studier med enoxaparin, dalteparin og tinzaparin[10,36]. Fondaparinux, der er en specifik faktor Xa-hæmmer, blev i et klinisk studie administreret fra 6 timer efter afslutningen af større abdominalkirurgi og blev vist at være mindst lige så effektiv som præoperativt administreret LMWH[37]. Der findes endnu ingen studier om værdien af de nye perorale antitrombotiske midler i forbindelse med cancerkirurgi. Det er ligeledes endnu uafklaret, om de nye modaliteter omkring anæstesi, postoperative smertelindring og fast track surgery reducerer incidensen af tromber. Dosering af LMWH Et svensk studie har vist, at en højere dosis af LMWH (dalteparin 5000 IE versus 2500 IE) medførte signifikant lavere incidens af VTE ved cancerkirurgi uden øget blødningsrisiko[34]. Tilsvarende er enoxaparin 40 mg dgl. signifikant mere effektiv end 20 mg dgl. ved cancer kirurgi[35]. Doseringstidspunkt Præoperativ initiering af TP udgør den bedst dokumenterede praksis[1]. Dette understøttes af ortopædkirurgiske studier, der viser, at TP med LMWH bør initieres fra 2 timer før operation til højst 6 timer efter[38]. Prævalensen af DVT hos patienter henvist til kolorektal kirurgi viste, at knapt 8 % af patienterne havde ultralyds-påvist DVT på henvisningstidspunktet, hvilke yderligere understøtter brugen af præoperativ initiering af profylaksen[8]. LMWH administreres enten aftenen inden operation eller i halv dosis (enoxaparin og dalteparin) 2 timer præoperativt med gentagelse i halv dosis 12 timer efter[34]. Ved administration af fondaparinux opstartes TP 6 timer postoperativt[37]. Varighed af TP En fjerdedel af postoperative symptomatiske VTE indtræder efter udskrivelsen og kræver genindlæggelse[39]. Ifølge en prospektiv kohorteundersøgelse opstod 40 % af postoperative VTE mindst 21 dage efter kirurgi[30]. Der foreligger solid evidens for at tilbyde TP 4 uger efter større abdominal- og bækkenkirurgi[10,36]. Således fandtes at 28 versus 7 dages profylakse (enoxaparin 40 mg dgl.) til patienter med abdominal eller pelvin cancer signifikant mere effekt uden øget blødningsrisiko (10). Denne undersøgelse understøttes af et netop publiceret Cochrane review om forlænget TP (28 dage) med LMWH til patienter, der gennemgik større abdominal kirurgi. Dette review påviste en signifikant reduktion af incidensen af såvel asymptomatiske som symptomatiske tromber[36]. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 12 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 13 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED CANCERKIRURGI TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING... fortsat fra side 13 Rekommandationer for TP ved kirurgi: Patienter, der gennemgår kirurgi for maligne solide tumores, bør have tromboseprofylakse med endten: LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B) LMWH eller fondaparinux i kombination med TED-strømper (1C) LMWH indledes præoperativt(1a) eller 6 timer postoperativt ved fondaparinux (1B) Efter større kirurgi gives tromboseprofylaksen i op til 4 uger efter operationen (1B) 6.2 Tromboseprofylakse ved onkologisk behandling Medicinsk kræftbehandling Cytostatika, hormoner, immunmodulerende stoffer og targeteret behandling med antistoffer og vækstfaktorer udgør alle potentielle risikofaktorer for udvikling af VTE hos cancerpatienter. Dertil kommer, at en række patienter behandles med supportive care medicin, hvor specielt erytropoetinerne medfører en øget risiko. Cytostatika Cytostatisk behandling er en selvstændig risikofaktor for udvikling af VTE, og den årlige incidens af VTE hos patienter i behandling med cytostatika er estimeret til 11%[40]. Der er stor forskel på risikoen for at udvikle VTE under cytostatisk behandling, hvor stoffer som cyclophosphamid, methotrexat, 5-fluorouracil (CMF), og cisplatin er bedst beskrevet[41]. De sikreste data stammen fra patienter med cancer mammae. VTE-risikoen for patienter med stadium I sygdom, der ikke behandles med kemoterapi, er i størrelsesorden 1 %, mens incidensen hos patienter i kemoterapi er 7 % ved stadium II sygdom[42], stigende til 18 % hos patienter med stadium IV sygdom[43]. Behandling med CMF er bedst beskrevet, hvorimod tromboserisikoen efter anthracycliner og taxaner, som er en del af den aktuelle adjuverende behandling, er ringere belyst. Cisplatinbehandling giver betydelig øget risiko for tromboembolier, og en medvirkende årsag kan være aktiveringen af trombocytter[44]. I en retrospektiv opgørelse af patienter med germinalcelle tumorer i behandling med cisplatin-baseret kemoterapi var incidensen af VTE opgjort til 8,4 %[45], mens patienter med lungecancer i behandling med cisplatin og gemcitabin i en prospektiv opgørelse havde en incidens på 17,6 % fra første dag med kemoterapi og indtil død[46]. Også gynækologiske cancerpatienter i cisplatinbehandling har betydelig risiko for at udvikle VTE. Patienter med invasiv cancer colli uteri i stråleterapi og ugentlig cisplatinbehandling havde en risiko på 16,7 % i perioden fra start af behandling til 3 måneder efter[47] sammenlignet med 10,6 % ved cancer ovarii under behandling med cisplatin-baseret kemoterapi[41]. Risikoen for VTE hos patienter med kolorektal cancer i behandling med 5-fluorouracil plus leucovorin beskrives som 15-17 %[40,48]. Dette gælder også, hvis denne behandling kombineres med irinotecan[49]. Forebyggelse af VTE under cytostatisk behandling Såfremt patienten er indlagt, følges rekommandationerne for indlagte cancerpatienter, idet TP anbefales, med mindre der foreligger kontraindikation. Der findes kun få data vedrørende forebyggelse af VTE hos patienter i ambulant kemoterapi. I en dobbelblindet randomiseret undersøgelse med 311 patienter med metastatisk cancer mammae blev patienter i ambulant kemoterapi behandlet enten med meget lav-dosis warfarin (1 mg dagligt i 6 uger) eller placebo. Forekomsten af trombose blandt patienter, der fik warfarin, var 0,65 % sammenlignet med 4,4 % i placebo-armen - en statistisk signifikant risikoreduktion på 85 % uden øget forekomst af blødning[50]. Rekommandation for TP ved cytostatisk behandling Anbefalinger vedrørende indlagte patienter i cytostatisk behandling følger anbefalingerne for indlagte patienter med cancer (se kapitel 4). TP anbefales ikke hos patienter i ambulant kemoterapi på baggrund af de divergerende oplysninger om effekt ud fra kliniske undersøgelser. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 14 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 15 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

TROMBOSEPROFYLAKS TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE VED ONKOLOGISK BEHANDLING... fortsat fra side 15... fortsat fra side 16 Hormoner/antihormoner Tamoxifen øger risikoen for trombose uanset tilstedeværelse af malign sygdom eller samtidig brug af kemoterapi. Risikoen for trombose hos kvinder over 50 år i behandling med tamoxifen er dobbelt så stor som i kontrolgruppen[51]. Risikoen for trombose hos kvinder i adjuverende behandling med tamoxifen er 1-2 %[52,53]. Kombination af hormonel behandling og cytostatisk behandling hos kvinder med cancer mammae øger tromboserisikoen yderligere[54]. I en undersøgelse af effekten af kemo-prævention blev 5.408 kvinder randomiseret til tamoxifen eller placebo og efterfølgende fulgt i 5 år. Tamoxifen gav en signifikant øget risiko for VTE[55]. Risikoen for trombose ved behandling med aromatase-hæmmere synes mindre end med tamoxifen[56]. I en randomiseret undersøgelse af raloxifen, en selektiv østrogen receptor modulator (SERM), som kemoprævention mod brystkræft blev 5.129 kvinder randomiseret til raloxifen og 2.576 til placebo[57]. Raloxifen medførte en signifikant øget risiko for VTE (RR, 3,1; 95 CI, 1,5-6,2) trods en forholdsvis beskeden absolut risiko blandt de raloxifen behandlede (0,7 % risiko for DVT i ekstremitet og 0,3 % risiko for LE ). Rekommandation for TP ved anvendelse af hormoner/antihormoner Der findes ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP til disse patienter. analog) giver ligeledes øget risiko for VTE. I ikke-randomiserede studier er det vist, at risikoen for VTE nedsættes med TP i form af enten LMWH eller warfarin hos patienter i thalidomidbehandling[62]. Rekommandation for TP ved immunmodulerende behandling For patienter i immunmodulerende behandling som monoterapi kan profylaktisk behandling ikke anbefales, idet data er mangelfulde og risikoen for blødning ikke er ordentligt belyst. Patienter med myelomatose i behandling med thalidomid plus doxorubicin eller thalidomid plus dexamethason kan tilbydes TP. Targeteret behandling (antistoffer og vækstfaktorer) I en randomiseret fase II undersøgelse blev effekten og sikkerheden af VEGF-hæmmeren bevacizumab i kombination med 5-FU plus leukoverin undersøgt. I bevacizumab-armen observeredes trombotiske episoder hos 19 % i forhold til 9 % i kontrol armen[63]. Tromboser kan også forekomme hos patienter, der behandles med sorafinib eller sunitinib[64]. Der findes ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP til disse patienter. Rekommandation for TP ved anvendelse af targeteret behandling Supportive care stoffer Anvendelse af erythropoiese-stimulerende stoffer hos cancerpatienter øger risikoen for VTE. I en metaanalyse baseret på 38 fase III undersøgelser, der sammenlignede ESA med placebo eller standard of care og inkluderede i alt 8.172 patienter, var der en relativ risiko for VTE med ESA på 1,57 (95 % CI 1,31-1,87). Risikoen for VTE hos ESA-behandlede patienter på 7,5 % versus 4,9 % blandt kontrolpatienter[65]. Rekommandation for TP ved anvendelse af supportive care stoffer Da flere undersøgelser foruden øget risiko for VTE med et erythropoiesestimulerende produkt også giver mistanke om negativ effekt på overlevelsen, anbefales disse præparater aktuelt ikke til patienter i kurativ intenderet onkologisk behandling. Stråleterapi Risikoen for VTE er øget efter strålebehandling for gynækologisk cancer[66] og efter strålekemoterapi for lungecancer[67]. Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser, der belyser værdien af TP af disse patienter. Centrale venekatetre Patienter med centralt venekateter har øget risiko for venøs trombose i samsidige overekstremitet eller i og omkring katetret. Risikoen er størst ved anlæggelse på venstre side, hvorfor et det bør lægges på højre side, hvis dette er muligt. Infektion i katetret øger risikoen for trombose[68]. Flere randomiserede undersøgelser har ikke kunnet påvise en forskel i tromboserisikoen hos patienter, der fik LMWH versus placebo[69,70] eller warfarin versus placebo[71]. Rekommandation for TP ved central venekatetre TP anbefales ikke til patienter med central venekateter som eneste risikofaktor for VTE. Immunmodulerende stoffer Risikoen for trombose hos patienter, der modtager behandling med thalidomid, er betydelig øget. Risikoen for VTE øges fra 12-17 % med thalidomid alene versus 26-28 %, hvis thalidomid kombineres med dexamethason eller cytostatika[58-61]. Lenalidomid (en thalidomid Der foreligger ingen randomiserede undersøgelser vedrørende TP til patienter i targeteret behandling. For angiogenese-hæmmernes vedkommende bør også risikoen for blødning, specielt tarmblødning overvejes. Rekommandation for TP ved strålebehandling TP anbefales ikke rutinemæssigt i forbindelse med strålebehandling. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 16 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 17 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

TROMBOSEPROFYLAKSE TROMBOSEPROFYLAKSE TIL HOSPITALISEREDE CANCERPATIENTER BEHANDLING AF VTE 7. Behandling af VTE 6.3 Tromboseprofylakse til hospitaliserede cancerpatienter Tabel 3: VTE profylakse hos akut hospitaliserede medicinske patienter Studie MEDENOX[73] (enoxaparin) PREVENT[74] (dalteparin) ARTEMIS[75] (fondaparinux) Total antal patienter * Enoxaparin 40 mg daglig Enoxaparin 20 mg daglig Behovet for og anvendelsen af TP hos medicinske cancerpatienter er kun undersøgt i beskedent omfang. Frekvensen af VTE hos hospitaliserede patienter med cancer varierer i forskellige opgørelser fra 0,6 % til 18 %[72]. Det fremgår heraf, at patienter med særlig høj risiko er gamle eller hvor den maligne proces udgår fra hjerne, pancreas, mave-tarmkanal, ovarier, nyrer, blære eller lunger. Høj risiko er der også ved maligne hæmatologiske sygdomme, metastatisk sygdom, immobilisation, neutropeni samt infektion. Der foreligger tre større placebo-kontrollerede randomiserede studier, hvor tromboseprofylakse har været anvendt til patienter indlagt med akutte medicinske sygdomme[73-75]. Patienter med cancer udgjorde fra 5,1 % til 15,4 % af de inkluderede patenter, og i studierne blev patienterne randomiserede til placebo eller til fondaparinux, enoxaparin eller dalteparin som TP administreret subkutant én gang daglig (tabel 3). Studierne viste alle en signifikant behandlingseffekt, men kun i ét studie blev der foretaget subgruppeanalyse på cancerpatienterne, og der fandtes en ikke-signifikant risikoreduktion af VTE[76]. Der er i de foreliggende studier ikke nogen opgørelse over blødningsrisikoen under tromboseprofylakse hos cancerpatienter, men på trods af dette gives i ACCP guideline fra 2008 en stærk anbefaling (grad 1A) for farmakologisk TP med LMWH eller fondaparinux til akut syge og sengeliggende patienter med aktiv cancersygdom[1]. Rekommandation for TP for indlagte cancerpatienter Indlagte medicinske cancerpatienter med særlige risiko, herunder hjerteinsufficiens, respiratorisk sygdom samt sengeliggende med en eller flere risikofaktorer (tidligere VTE, akut neurologisk sygdom eller inflammatorisk tarmsygdom) bør have TP(1A)[1]. Som TP kan anvendes: LMWH (1A) Fondaparinux 2,5 mg (1B) Antal cancer patienter Placebo events Aktiv behandling Relative risiko N % N % N % 579 72 12,4 43/288 8/41 14,9 19,5 16/291 3/31 P 95% CI 5,5 * 0,37 <0,001 0,22-0,63 9,7 3706 190 5,1 73/1473 5,0 42/1518 2.8 0,55 0,0015 0,38-0,8 849 131 15,4 34/323 10,5 18/321 5.60 0,47 0,029 0,08-0,69 Standardbehandling af akut VTE består initialt af vægtbaseret LMWH eller fondaparinux administreret subkutant. Alternativt kan gives UFH intravenøst under monitorering af APTT. LMWH er mindst lige så effektivt som UFH og giver færre blødningskomplikationer[77]. Der foreligger dog ikke store sammenlignelige studier hos cancerpatienter. Disse patienter har under AK-behandling dobbelt så mange recidiver og 3 gange så mange blødningstilfælde som ikke-cancerpatienter på trods af en nøje behandlingskontrol. Særlige problemer for cancerpatienten er endvidere øget comorbiditet, multifarmakologisk behandling med potentielle interaktionsproblemer, perioder med invasive indgreb samt kemoterapi med risiko for trombocytopeni og gastrointestinale læsioner. Dette kan medføre behov for pause i AK-behandlingen, problemer med at opnå intravenøs adgang samt betydelig trombogenicitet og blødningsrisko som følge af cancersygdommen. Der har således været et naturligt behov for at afprøve alternative behandlingsregimer, hvor betydningen af disse forhold forsøges begrænset. Initial behandling I de foreliggende randomiserede undersøgelser udgør cancerpatienterne 10-15 %. Sammenlignes subpopulationen af cancerpatienter i disse undersøgelser med ikke-cancerpatienter, iagttages mindst dobbelt så mange recidiver hos cancerpatienter, men ingen forskel i effekten af LMWH og UFH[78]. Der har ikke kunnet påvises nogen sikker forskel ved sammenligning af én gang versus to gange daglig injektion af LMWH hos cancerpatienter. Hjemmebehandling med LMWH er sikker og muligt hos de fleste af disse patienter[79]. Der forligger ikke data for fondaparinux-behandlede cancerpatienter. Rekommandation for initial behandling af VTE hos cancerpatienter Hos cancerpatienter anbefales initial behandling for VTE med vægtbaseret LMWH subkutant én gang daglig (1C). Langtidsbehandling VKA er standardbehandling ved sekundær profylakse mod recidiv ved VTE. De særligt cancerrelaterede problemer gør det vanskeligt at gennemføre en VKA-behandling med høj kvalitet, og behandlingen er ledsaget af en betydelig øget risiko for recidiv af VTE samt blødning. Anvendelse af vægtbaseret subkutant injiceret LMWH indebærer ikke samme ulemper som VKA og kan gives i fast daglig dosis med en effekt, der er uafhængig af co-medicinering, fødeindtagelse samt intravenøs adgang. Behandlingen er desuden lettere at styre i forbindelse med behov for indgreb og procedurer. Metaanalyse af tidligere mindre studier har vist, at LMWH i forhold til VKA medfører færre VTE recidiver og blødninger[80,81]. Fire randomiserede kontrollerede studier har sammenlignet recidivrisikoen for VTE hos cancerpatienter behandlet med LMWH eller VKA[82-85] (tabel 4, side 21). I CLOT-studiet randomiseredes cancerpatienter med DVT og/eller LE til 6 måneders vægt-baseret dalteparin (200 enh./kg x 1 s.c. med 75-80 % dosisreduktion efter én måned) eller initial dalteparin og VKA som efterfølgende langtidsbehandling[83]. Der fandtes en recidivrisiko-reduktion på 49 % hos dalteparin-behandlede patienter og ingen forskel i blødningsrisikoen. I Main lite cancer studiet blev patienter randomiseret til 3 måneders behandling med tinzaparin 175 enh/kg x 1 s.c. eller UFH og efterfølgende og efterfølgende langtidsbehandling med VKA[85]. Der fandtes ingen forskel i recidivrisikoen for VTE mellem de to behandlingsregimer efter 3 måneder, men efter 12 måneders observations- CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 18 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 19 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

BEHANDLING AF VTE BEHANDLING AF VTE... fortsat fra side 19... fortsat fra side 20 tid var der flere recidiver hos patienter, som var blevet behandlet med VKA. Der fandtes ingen forskel i blødningsrisiko. I CANTHANOX studiet, som måtte stoppes før planlagt på grund af problemer med patientrekrutteringen, blev cancerpatienter med DVT og/eller LE randomiseret til 3 måneders behandling med enoxaparin 1,5 mg/kg x 1 s.c. eller initial enoxaparin og efterfølgende langtidsbehandling med VKA[82]. Der fandtes ingen signifikant forskel i VTE recidiv eller blødning i de to grupper. I de tre nævnte studier var der en trend i retning af færre blødningskomplikationer under behandling med LMWH. På basis af disse studier blev der i to nyligt publicerede guidelines[72,86] anbefalet mindst 6 måneders behandling med LMWH hos patienter med aktiv cancer og VTE. Varighed af behandling Varigheden af AK-behandling af VTE hos cancerpatienter er ikke blevet undersøgt i prospektive studier. Da cancerpatienter har øget recidivrisiko, anbefales det at fortsætte langvarig behandling hos patienter med metastaser og hos patienter som behandles med kemoterapi/antitumor terapi. Hos patienter uden kendte metastaser fortsættes behandlingen så længe som cancersygdommen er aktiv. Risiko og effekt af AK-behandlingen vurderes med jævne intervaller, hvor også patientens livskvalitet og livsforventning er vigtige faktorer. Rekommandation for langtidsbehandling af VTE hos cancerpatienter Patienter med aktiv cancer og VTE anbefales behandlet med vægtbaseret LMWH subkutant i mindst 6 måneder (1A). Efter 6 måneders behandling med LMWH bør længerevarende behandling overvejes hos VTE patienter med aktiv cancer, og valg af behandlingsstrategi må afhænge af patientens livskvalitet, ønsker og forventninger(ic). Recidiv af VTE Recidiv VTE optræder hyppigt hos patienter med DVT og/eller LE under pågående AK-behandling, hvorfor der vil være behov overvejelser vedrørende ændring i behandlingsstrategi. Hvis patienten er i behandling med VKA, kan skiftes til terapeutisk dosis af LMWH eller en mere intensiv VKAbehandling (højere INR). Er patienten i forvejen i LMWH behandling, kan overvejes en højere dosis af LMWH. Vena cava filtre Anvendelse af vena cava filtre er ikke undersøgt hos cancerpatienter med VTE, men et randomiseret kontrolleret studie med 8 års opfølgning har vist, at anvendelse af vena cava filtre hos patienter med VTE reducerer incidensen af LE uden effekt på mortaliteten[87]. Da der samtidig ses en øget risiko for recidiverende DVT og venøs insufficiens, er vena cava filtre kun indicerede hos patienter med kontraindikation for AK-behandling eller recidiverende VTE på trods af en velkontrolleret AK-behandling. Tabel 4: Data fra randomiserede studier af effekten på recidivrisiko under langtidsantikoagulerende behandling af cancerpatienter med venøs tromboemboli Studie Meyer et al. (2002) Lee et al. (2003) Deitcher et al. a (2006) Hull et al. (2006) Design Åben RCT Åben RCT Åben pilot RCT Åben RCT Antal patienter 146 676 91 200 Intervention (I); kontrol (k) I: Enoxaparin 1.5 mg/kg i 3 måneder C: Enoxaparin 1.5 mg/kg i 4 dage plus warfarin I: Dalteparin 200 E/kg i 1 måned derefter 75 80% i samlet 6 måneder k: Dalteparin 200 E/kg i 5 dage plus warfarin Enoxaparin 1.0 mg/kg hver 12 te time i 5 dage, derefter: I 1 : enoxaparin 1.0 mg/kg OD I 2 : enoxaparin 1.5 mg/kg OD k: warfarin I: Tinzaparin 175 E/kg i 3 måneder k: UFH plus warfarin a Tre arme i studie: I 1, første intervention I 2, anden intervention k, kontrol Studie endepunkter kombineret: recidiv VTE eller større blødningsepisode Recidiv VTE eller symptomatisk extension Recidiv VTE efter 3- og 12-måneders opfølgning Primære endepunkter n (%) I: 7/71 (9.9) k: 15/75 (20.0) I: 27/338 (8.0) k: 53/338 (15.7) I 1 : 1/29 (3.4) I 2 : 1/32 (3.1) k: 2/30 (6.7) I: 6/100 (6.0%) ved 3 måneder; 7/100 (7.0%) ved 12 måneder k: 10/100 (10.0%) ved 3 måneder; 16/100 (16.0%) ved 12 måneder Signifikans Ingen signifikant forskel ved 3 måneder Signifikant reduktion i kumulativ risiko for VTE recidiv for LMWH Ingen signifikant forskel i sikkerhedsprofil Signifikant reduktion i kumulativ risiko for recidiv ved 12 måneder Forkortelser: LMWH, lav-molekylært heparin n, antal patienter OD, én gang daglig RCT, randomiseret kontrolleret studie E, enheder UFH, unfraktioneret heparin VTE, venøs tromboembolisk tilfælde CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 20 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 21 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

BEHANDLING AF VTE LMWH OG CANCEROVERLEVELSE ANTITROMBOTISKE MEDIKAMENTER HOS CANCER PATIENTEN 8. Antitrombotiske medikamenter hos cancer patienten 7.1 LMWH og canceroverlevelse En række kliniske undersøgelser har i de senere par årtier støttet den antagelse, at forskellige AK inklusive LMWH kan hæmme tumorvækst og metastasering med efterfølgende øget patientoverlevelse. Der har dog ikke været konsistens mellem studierne. En nylig metaanalyse af randomiserede, kontrollerede undersøgelser har vist effekt på overlevelse hos patienter behandlet med LMWH[88]. Dog viste effekten sig først efter seponering af LMWH og synes ikke at kunne forklares ved reduktion af letale tilfælde af LE. Indtil flere data fra kontrollerede studier foreligger, og mekanismen bag en mulig effekt på canceroverlevelse foreligger, kan AK-behandling til cancerpatienter uden VTE med henblik på forbedring af prognose ikke anbefales. Rekommandation vedrørende AK til cancerpatienter mhp optimering af overlevelse AK til cancerpatienter uden VTE med det formål at forbedring overlevelsen anbefales ikke. Ufraktionerede hepariner UFH består af en heterogen blanding af sulfaterede glycosaminoglycaner med molekylvægt på gennemsnitlig 15.000 kd (5.000 30.000 kd). Den antikoagulante effekt er associeret til en unik pentasaccharidsekvens, som besidder en meget kraftig affinitet til antitrombin. Ved heparinets binding til antitrombin induceres en strukturel ændring af antitrombinmolekylet, således at antitrombins inhibering af aktiverede koagulationsfaktorer (VIIa, IXa, Xa, XIa og XIIa) og trombin øges markant[89]. Heparins katalytiske effekt af antitrombins inaktivering af trombin sker gennem en binding af såvel trombin som antitrombin til heparinmolekylet. Hertil kræves en kædelængde på mindst 18 saccharider indeholdende den unikke pentasaccharid sekvens. Heparins katalytiske effekt på antitrombins inaktivering af faktor Xa kræver derimod ikke binding af faktor Xa til heparinmolekylet, hvorfor selv de korte kæder indeholdende den unikke pentasaccharidsekvens er i stand til at øge inhiberingen af faktor Xa[89,90]. UFH kan administreres intravenøst eller subkutant og virker umiddelbart efter intravenøs indgift. Efter subkutan indgift er biotilgængeligheden ca. 20 %, og maksimal effekt i plasma opnås efter 4 6 timer. Den antikoagulante effekt af UFH i plasma måles ved bestemmelse af aktiveret partiel tromboplastin tid (APTT), idet der tilstræbes en forlængelse af koagulationstiden med en faktor 1,5 2 ved terapeutiske doser. Ved subkutan indgift måles effekten i plasma 4 6 timer efter indgift. Der findes ingen standardisering af APTT analysen, og de anvendte reagenser kan have forskellig heparinfølsomhed. Intensiteten af behandling med UFH vil således kunne vurderes forskelligt afhængigt af de anvendte reagenser. UFH metaboliseres i leveren, dog udskilles en mindre del gennem nyrerne. Plasmahalveringstiden, der er dosisafhængig, er på 40 150 minutter og øges med stigende plasmakoncentration[91]. Heparin er kraftigt negativt ladet og bindes derfor uspecifikt til mange overflader, herunder plasmaproteiner, trombocytter og endotelceller. På grund af denne uspecifikke binding til bl.a. akutfase proteiner, er dosis response for UFH uforudsigeligt[89]. Overdosering kan give blødningskomplikationer. Færre end 10 % af patienter behandlet med UFH udvikler heparin-induceret trombocytopeni. Denne alvorlige komplikation er en immunbetinget trombocytopeni, som skyldes binding af højaffine immunglobuliner til heparin-pladefaktor 4 kompleks på trombocytoverfladen. Herved sker en uhensigtsmæssig trombocytaktivering resulterende i samtidig trombocytopeni og trombosering hos op til 20 % af de afficerede patienterne. Heparin-induceret trombocytopeni optræder 1 2 uger efter indledning af heparinbehandling, dog hurtigere, hvis patienten har fået heparin tidligere[92,93]. En anden alvorlig bivirkning er osteoporose, som ses ved længerevarende behandling med ufraktioneret heparin[94]. Antidoten til UFH er protaminsulfat. Dosis bør reduceres ved lav vægt, høj alder og trombocytopeni. UFH blev tidligere anvendt til såvel tromboseprofylakse som initial behandling ved tromboembolisk sygdom, men er i dag stort set erstattet af LMWH og pentasaccharider. Lavmolekylære hepariner LMWH er fremstillet af UFH ved en enzymatisk proces eller kemisk depolymerisation. Den gennemsnitlige molekylvægt er 4.500 6.000 kd (tabel 5, side 24). Den antikoagulante effekt er associeret til en unik pentasaccharidsekvens, som besidder en meget kraftig affinitet til antitrombin, jvf afsnittet ovenfor om UFH. De fleste kæder indeholder denne unikke pentasaccharidsekvens. Kun en mindre del af kæderne i LMWH er lange nok til også at binde trombin. Derfor har LMWH en kraftigere hæmning af Xa-aktiviteten i forhold til trombin-aktiviteten end UFH[89,90]. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 22 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 23 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

ANTITROMBOTISKE MEDIKAMENTER HOS CANCER PATIENTEN ANTITROMBOTISKE MEDIKAMENTER HOS CANCER PATIENTEN... fortsat fra side 23... fortsat fra side 24 Tabel 5: Karakteristika for de i Danmark markedsførte lav-molekylære hepariner LMWH Molekylvægt Anti Xa/Anti IIa ratio Profylaksedosis Behandlingsdosis I forhold til UH har LMWH langt mindre uspecifik binding til proteiner og celleoverflader. Der er derfor mindre risiko for blødningskomplikationer, og kun yderst sjældent ses heparin-induceret trombocytopeni eller osteoporose efter anvendelse af LMWH. Efter subkutan indgift af LMWH er biotilgængeligheden ca. 90 %, og maksimal effekt i plasma opnås efter 4 6 timer. Da biotilgængeligheden er høj og eliminationen dosisuafhængig, doseres LMWH efter vægt, og det er almindeligvis ikke nødvendigt at måle plasmaeffekt. LMWH elimineres hovedsageligt ved renal udskillelse. Plasmahalveringstiden er ca. 1,5 3 timer for langkædede LMWH (dalteparin og tinzaparin) og 3 4 timer for kortkædede LMWH (enoxaparin). Som antidot kan protaminsulfat anvendes, men antidotvirkningen er kun partiel. Dosis bør reduceres ved trombocytopeni, ved nyre- og leverinsufficiens samt hos ældre. Kemoterapi-induceret trombocytopeni (<25 mia/l) bør medføre ophør af behandling med LMWH. Ved trombocyttal mellem 25 og 50 mia/l reduceres dosis. Der foreligger god dokumentation for effekt af LMWH ved behandling af VTE hos cancerpatienter. Moderat risiko Høj risiko Dalteparin 6.000 kd 1,9 3,2 2.500 IE 5.000 IE 200 IE/kg Enoxaparin 4.500 kd 3,3 5,3 20 mg 40 mg 1,5 mg/kg x 1 eller 1mg/kg x 2 Tinzaparin 6.600 kd 1,5 2,5 3.500 IE 4.500 IE 175 IE/kg Pentasaccharider Pentasaccharidet fondaparinux er en syntetisk analog til den unikke pentasaccharid sekvens i heparin og har således en indirekte virkende faktor Xa inhibitor, som virker ved at katalysere antitrombins hæmning af faktor Xa. Fondaparinux er en reversibel faktor Xa inhibitor, som ikke kan inhibere trombin eller andre koagulationsfaktorer[95]. Fondaparinux administreres subkutant med en biotilgængeligheden på 100 %, og en maksimal plasmakoncentration opnås efter ca. 2 timer. Plasmahalveringstiden er ca. 17 timer og udskillelsen sker hovedsageligt renalt. Risikoen for heparin-induceret trombocytopeni er ikke til stede, idet de meget korte kæder ikke bindes til pladefaktor 4. Profylakse- og behandlingsdosis er henholdsvis 2,5 mg og 7,5 mg dagligt. Der findes ingen antidot. Ved manifest blødning gives frisk frosset plasma. Der foreligger begrænset dokumentation for anvendelse af fondaparinux som TP til cancerpatienter. Selektive direkte faktor Xa-hæmmere Rivaroxaban (Xarelto) er en selektiv direkte faktor Xa-hæmmer, som blev markedsført i 2008. Rivaroxaban administreres peroralt med en biotilgængelighed på 80-100 %. Dosis er 10 mg dagligt. Præparatet er registreret til tromboseprofylakse efter større ortopædkirurgi, men ikke til behandling af venøs tromboembolisk sygdom. Der findes ingen antidot. Endnu findes ingen specifik dokumentation for behandling eller profylakse hos cancerpatienter. Direkte trombinhæmmere Dabigatran-etexilat (Pradaxa) er et prodrug, som hurtigt efter indtagelse omdannes til det aktive stof, dabigatran, som er en kompetitiv, reversibel direkte trombinhæmmer, som er markedsført i 2008. Dabigatran-etexilat administreres peroralt. Biotilgængeligheden er 6 %. Dabigatran-etexilat er kontraindiceret hos patienter med stærkt nedsat nyrefunktion, ligesom producenten anbefaler forsigtighed ved anvendelse til patienter over 75 år. Dosis er 110 mg 1-4 timer postoperativt, herefter 220 mg dagligt. Præparatet er registreret til tromboseprofylakse efter ortopædkirurgi, men ikke til behandling af venøs tromboembolisk sygdom (8,10). Der findes ingen antidot, og der foreligger for præparatet ingen specifik dokumentation for anvendelse af præparatet til forebyggelse eller behandling af cancerpatienter. Vitamin K-antagonister VAK er i Danmark markedsført som warfarin (Marevan) eller phenprocoumon (Marcoumar). Virkningsmekanismen består af en blokering af leverens carboxylering af de vitamin K-afhængige koagulationsfaktorer (Faktor II, VII, IX og X) samt de antikoagulante komponenter, protein C og protein S. Carboxylering af koagulationsfaktorerne er nødvendig for den calciumafhængige binding til fosfolipidoverflader og aktivering af hæmostasen. Efter hæmning af leverens syntese af koagulationsfaktorerne indtræder den antikoagulerende effekt efterhånden, som de cirkulerende normale koagulationsfaktorer elimineres fra plasma. Halveringstiden for de enkelte koagulationsfaktorer varierer fra 6 100 timer. VAK administreres peroralt og absorberes næsten 100 %. Der er betydelig plasmaproteinbinding. Den antitrombotiske effekt måles i plasma ved gentagne INR bestemmelser, og dosis justeres herefter til opnåelse af den tilstræbte behandlingseffekt. Der er både en betydelig inter- og intraindividuel dosisvariation. Effekten indtræder efter 2 3 dage, men steady state først efter flere ugers behandling. Plasmahalveringstiden er for warfarin ca. 36 timer og for phenprocoumon ca. 68 timer. Elimination sker hovedsageligt gennem metabolisering i leveren. Der er interaktion med en lang række farmaka, som enten kan øge eller nedsætte effekten af VAK. Desuden er dosis meget afhængig af kostens indhold af K-vitamin. Antidoten udgøres af vitamin K med en effekt, der tidligst indtræder efter ca. 6 timer og fuld effekt først efter 1,5 døgn. Ved manifest blødning kan gives frisk frosset plasma eller aktiveret Faktor VII (NovoSeven). Der foreligger udbredt dokumentation for anvendelse af VAK hos cancerpatienter. Acetylsalicylsyre Har kun begrænset virkning ved venøse trombose og kan derfor ikke anbefales til forebyggelse eller behandling af VTE. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 24 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 25 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

REFERENCER REFERENCER Referencer... referencer fortsat [1] Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, Heit JA, Samama CM, Lassen MR, Colwell CW. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:381S-453S. [2] Trousseau A. Phlegmaisa alba dolens. Clinique Medicale de l Hotel-Dieu Paris. London: The New Sydenham Society. 1865; 94. [3] Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ, III. Predictors of survival after deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based, cohort study. Arch Intern Med 1999;159:445-53. [4] Guyatt GH, Cook DJ, Jaeschke R, Pauker SG, Schunemann HJ. Grades of recommendation for antithrombotic agents: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:123S-31S. [5] The eighth ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy: evidence-based guidelines. Chest 2008;133:1-968. [6] Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R, Rimm AA. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Risk analysis using Medicare claims data. Medicine (Baltimore) 1999;78:285-91. [7] Sørensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH, Baron JA. Prognosis of cancers associated with venous thromboembolism. N Engl J Med 2000;343:1846-50. [8] Stender MT, Nielsen TS, Frokjaer JB, Larsen TB, Lundbye-Christensen S, Thorlacius-Ussing O. High preoperative prevalence of deep venous thrombosis in patients with colorectal cancer. Br J Surg 2007;94:1100-3. [9] Iversen LH, Thorlacius-Ussing O. Relationship of coagulation test abnormalities to tumour burden and postoperative DVT in resected colorectal cancer. Thromb Haemost 2002;87:402-8. [10] Bergqvist D, Agnelli G, Cohen AT, Eldor A, Nilsson PE, Le Moigne-Amrani A, etrich-neto F. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. N Engl J Med 2002;346:975-80. [11] Aderka D, Brown A, Zelikovski A, Pinkhas J. Idiopathic deep vein thrombosis in an apparently healthy patient as a premonitory sign of occult cancer. Cancer 1986;57:1846-9. [12] Prandoni P, Lensing AW, Buller HR, Cogo A, Prins MH, Cattelan AM et al. Deep-vein thrombosis and the incidence of subsequent symptomatic cancer. N Engl J Med 1992;327:1128-33. [13] Ahmed Z, Mohyuddin Z. Deep vein thrombosis as a predictor of cancer. Angiology 1996;47:261-5. [14] Monreal M, Fernandez-Llamazares J, Perandreu J, Urrutia A, Sahuquillo JC, Contel E. Occult cancer in patients with venous thromboembolism: which patients, which cancers. Thromb Haemost 1997;78:1316-8. [15] Hettiarachchi RJ, Lok J, Prins MH, Buller HR, Prandoni P. Undiagnosed malignancy in patients with deep vein thrombosis: incidence, risk indicators, and diagnosis. Cancer 1998;83:180-5. [16] Rajan R, Levine M, Gent M, Hirsh J, Geerts W, Skingley P, Julian J. The occurrence of subsequent malignancy in patients presenting with deep vein thrombosis: results from a historical cohort study. Thromb Haemost 1998;79:19-22. [17] Schulman S, Lindmarker P. Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent venous thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial. N Engl J Med 2000;342:1953-8. [18] Baron JA, Gridley G, Weiderpass E, Nyren O, Linet M. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998;351:1077-80. [19] Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med 1998;338:1169-73. [20] Brotman DJ, Deitcher SR, Lip GY, Matzdorff AC. Virchow's triad revisited. South Med J 2004;97:213-4. [21] Rickles FR, Patierno S, Fernandez PM. Tissue factor, thrombin, and cancer. Chest 2003;124:58S-68S. [22] Thompson WD, Smith EB, Stirk CM, Marshall FI, Stout AJ, Kocchar A. Angiogenic activity of fibrin degradation products is located in fibrin fragment E. J Pathol 1992;168:47-53. [23] Ornstein DL, Zacharski LR. Cancer, thrombosis, and anticoagulants. Curr Opin Pulm Med 2000;6:301-8. [24] Falanga A, Marchetti M. Heparin in tumor progression and metastatic dissemination. Semin Thromb Hemost 2007;33:688-94. [25] Aigner S, Sthoeger ZM, Fogel M, Weber E, Zarn J, Ruppert M et al. CD24, a mucin-type glycoprotein, is a ligand for P-selectin on human tumor cells. Blood 1997;89:3385-95. [26] Ay C, Simanek R, Vormittag R, Dunkler D, Alguel G, Koder S et al. High plasma levels of soluble P-selectin are predictive of venous thromboembolism in cancer patients: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Blood 2008;112:2703-8. [27] Wille-Jørgensen P, Jørgensen LN, Crawford M. Asymptomatic postoperative deep vein thrombosis and the development of postthrombotic syndrome. A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost 2005;93:236-41. [28] Vaitkus PT, Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Goldhaber SZ. Mortality rates and risk factors for asymptomatic deep vein thrombosis in medical patients. Thromb Haemost 2005;93:76-9. [29] White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost 2003;90:446-55. [30] Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, Scarpa RM, Tonelli F, Bonizzoni E et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg 2006;243:89-95. [31] Akl EA, Terrenato I, Barba M, Sperati F, Sempos EV, Muti P et al. Low-molecular-weight heparin vs unfractionated heparin for perioperative thromboprophylaxis in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2008;168:1261-9. [32] Schmidt LM, Foli-Andersen NJ, Rasmussen HM, Wille-Jorgensen PA. [Thrombo-prophylaxis in Danish surgical departments. Status 2005 and 25 years' development]. Ugeskr Laeger 2008;170:947-51. [33] Wille-Jørgensen P, Rasmussen MS, Andersen BR, Borly L. Heparins and mechanical methods for thromboprophylaxis in colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev 2003;CD001217. [34] Bergqvist D, Burmark US, Flordal PA, Frisell J, Hallbook T, Hedberg M et al. Low molecular weight heparin started before surgery as prophylaxis against deep vein thrombosis: 2500 versus 5000 XaI units in 2070 patients. Br J Surg 1995;82:496-501. [35] Wiig JN, Solhaug JH, Bilberg T, Bjerkeset T, Edwin B, Gruner OP et al. Prophylaxis of venographically diagnosed deep vein thrombosis in gastrointestinal surgery. Multicentre trials 20 mg and 40 mg enoxaparin versus dextran. Eur J Surg 1995;161:663-8. [36] Rasmussen MS, Jørgensen LN, Wille-Jørgensen P. Prolonged thromboprophylaxis with low molecular weight heparin for abdominal or pelvic surgery. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD004318. [37] Agnelli G, Bergqvist D, Cohen AT, Gallus AS, Gent M. Randomized clinical trial of postoperative fondaparinux versus perioperative dalteparin for prevention of venous thromboembolism in high-risk abdominal surgery. Br J Surg 2005;92:1212-20. [38] Hull RD, Pineo GF, Stein PD, Mah AF, MacIsaac SM, Dahl OE et al. Timing of initial administration of lowmolecular-weight heparin prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty: a systematic review. Arch Intern Med 2001;161:1952-60. [39] Huber O, Bounameaux H, Borst F, Rohner A. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. Arch Surg 1992;127:310-3. [40] Otten HM, Mathijssen J, ten CH, Soesan M, Inghels M, Richel DJ, Prins MH. Symptomatic venous thromboembolism in cancer patients treated with chemotherapy: an underestimated phenomenon. Arch Intern Med 2004;164:190-4. [41] Haddad TC, Greeno EW. Chemotherapy-induced thrombosis. Thromb Res 2006;118:555-68. [42] Levine MN. Prevention of thrombotic disorders in cancer patients undergoing chemotherapy. Thromb Haemost 1997;78:133-6. [43] Goodnough LT, Saito H, Manni A, Jones PK, Pearson OH. Increased incidence of thromboembolism in stage IV breast cancer patients treated with a five-drug chemotherapy regimen. A study of 159 patients. Cancer 1984;54:1264-8. [44] Togna GI, Togna AR, Franconi M, Caprino L. Cisplatin triggers platelet activation. Thromb Res 2000;99:503-9. [45] Weijl NI, Rutten MF, Zwinderman AH, Keizer HJ, Nooy MA, Rosendaal FR et al. Thromboembolic events during chemotherapy for germ cell cancer: a cohort study and review of the literature. J Clin Oncol 2000;18:2169-78. [46] Numico G, Garrone O, Dongiovanni V, Silvestris N, Colantonio I, Di CG et al. Prospective evaluation of major vascular events in patients with nonsmall cell lung carcinoma treated with cisplatin and gemcitabine. Cancer 2005;103:994-9. [47] Jacobson GM, Kamath RS, Smith BJ, Goodheart MJ. Thromboembolic events in patients treated with definitive chemotherapy and radiation therapy for invasive cervical cancer. Gynecol Oncol 2005;96:470-4. [48] Grem JL, McAtee N, Murphy RF, Hamilton JM, Balis F, Steinberg S et al. Phase I and pharmacokinetic study of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor given in combination with fluorouracil plus calcium leucovorin in metastatic gastrointestinal adenocarcinoma. J Clin Oncol 1994;12:560-8. [49] Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-42. [50] Levine M, Hirsh J, Gent M, Arnold A, Warr D, Falanga A et al. Double-blind randomised trial of a very-lowdose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994;343:886-9. [51] Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 26 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 27 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

REFERENCER REFERENCER... referencer fortsat... referencer fortsat [52] Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J et al. A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogenreceptor-positive tumors. N Engl J Med 1989;320:479-84. [53] Cummings FJ, Gray R, Davis TE, Tormey DC, Harris JE, Falkson GG, Arseneau J. Tamoxifen versus placebo: double-blind adjuvant trial in elderly women with stage II breast cancer. NCI Monogr 1986;119-23. [54] Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996;14:2731-7. [55] Decensi A, Maisonneuve P, Rotmensz N, Bettega D, Costa A, Sacchini V et al. Effect of tamoxifen on venous thromboembolic events in a breast cancer prevention trial. Circulation 2005;111:650-6. [56] Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, Wolff AC, Pritchard KI, Ingle JN et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005;23:619-29. [57] Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-97. [58] Cavo M, Zamagni E, Cellini C, Tosi P, Cangini D, Cini M et al. Deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving first-line thalidomide-dexamethasone therapy. Blood 2002;100:2272-3. [59] Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006;24:431-6. [60] Zangari M, Anaissie E, Barlogie B, Badros A, Desikan R, Gopal AV et al. Increased risk of deep-vein thrombosis in patients with multiple myeloma receiving thalidomide and chemotherapy. Blood 2001;98:1614-5. [61] Bennett CL, Angelotta C, Yarnold PR, Evens AM, Zonder JA, Raisch DW, Richardson P. Thalidomide- and lenalidomide-associated thromboembolism among patients with cancer. JAMA 2006;296:2558-60. [62] Hussein MA. Thromboembolism risk reduction in multiple myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations. Thromb Haemost 2006;95:924-30. [63] Kilickap S, Abali H, Celik I. Bevacizumab, bleeding, thrombosis, and warfarin. J Clin Oncol 2003;21:3542. [64] Widakowich C, de CG, Jr., de AE, Dinh P, Awada A. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. Oncologist 2007;12:1443-55. [65] Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, Samaras AT, Blau CA, Gleason KJ et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008;299:914-24. [66] Morgan MA, Iyengar TD, Napiorkowski BE, Rubin SC, Mikuta JJ. The clinical course of deep vein thrombosis in patients with gynecologic cancer. Gynecol Oncol 2002;84:67-71. [67] Blom JW, Osanto S, Rosendaal FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004;2:1760-5. [68] van Rooden CJ, Schippers EF, Barge RM, Rosendaal FR, Guiot HF, van der Meer FJ et al. Infectious complications of central venous catheters increase the risk of catheter-related thrombosis in hematology patients: a prospective study. J Clin Oncol 2005;23:2655-60. [69] Verso M, Agnelli G, Bertoglio S, Di Somma FC, Paoletti F, Ageno W et al. Enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism associated with central vein catheter: a double-blind, placebo-controlled, randomized study in cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:4057-62. [70] Karthaus M, Kretzschmar A, Kroning H, Biakhov M, Irwin D, Marschner N et al. Dalteparin for prevention of catheter-related complications in cancer patients with central venous catheters: final results of a doubleblind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol 2006;17:289-96. [71] Couban S, Goodyear M, Burnell M, Dolan S, Wasi P, Barnes D et al. Randomized placebo-controlled study of low-dose warfarin for the prevention of central venous catheter-associated thrombosis in patients with cancer. J Clin Oncol 2005;23:4063-9. [72] Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-505. [73] Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, Desjardins L, Eldor A, Janbon C et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 1999;341:793-800. [74] Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation 2004;110:874-9. [75] Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, Lassen MR, Prins MH, Tomkowski W et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006;332:325-9. [76] Alikhan R, Cohen AT, Combe S, Samama MM, Desjardins L, Eldor A et al. Prevention of venous thromboembolism in medical patients with enoxaparin: a subgroup analysis of the MEDENOX study. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:341-6. [77] van Dongen CJ, van den Belt AG, Prins MH, Lensing AW. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2004;CD001100. [78] Lee AY. Management of thrombosis in cancer: primary prevention and secondary prophylaxis. Br J Haematol 2005;128:291-302. [79] Ageno W, Steidl L, Marchesi C, Dentali F, Mera V, Squizzato A et al. Selecting patients for home treatment of deep vein thrombosis: the problem of cancer. Haematologica 2002;87:286-91. [80] van Der Heijden JF, Hutten BA, Buller HR, Prins MH. Vitamin K antagonists or low-molecular-weight heparin for the long term treatment of symptomatic venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD002001. [81] Iorio A, Agnelli G. Low-molecular-weight and unfractionated heparin for prevention of venous thromboembolism in neurosurgery: a meta-analysis. Arch Intern Med 2000;160:2327-32. [82] Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J, Lorcerie B, Gruel Y, Solal-Celigny P et al. Comparison of low-molecularweight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002;162:1729-35. [83] Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-53. [84] Deitcher SR, Kessler CM, Merli G, Rigas JR, Lyons RM, Fareed J. Secondary prevention of venous thromboembolic events in patients with active cancer: enoxaparin alone versus initial enoxaparin followed by warfarin for a 180-day period. Clin Appl Thromb Hemost 2006;12:389-96. [85] Hull RD, Pineo GF, Brant RF, Mah AF, Burke N, Dear R et al. Long-term low-molecular-weight heparin versus usual care in proximal-vein thrombosis patients with cancer. Am J Med 2006;119:1062-72. [86] Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008;133:454S-545S. [87] Eight-year follow-up of patients with permanent vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism: the PREPIC (Prevention du Risque d'embolie Pulmonaire par Interruption Cave) randomized study. Circulation 2005;112:416-22. [88] Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN, Rodger MA. The effect of low-molecular-weight heparin on cancer survival. A systematic review and meta-analysis of randomized trials. J Thromb Haemost 2007;5:729-37. [89] Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, Anand SS, Halperin JL, Raschke R et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119:64S-94S. [90] Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-98. [91] de Swart CA, Nijmeyer B, Roelofs JM, Sixma JJ. Kinetics of intravenously administered heparin in normal humans. Blood 1982;60:1251-8. [92] Warkentin TE, Kelton JG. A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101:502-7. [93] Walenga JM, Bick RL. Heparin-induced thrombocytopenia, paradoxical thromboembolism, and other side effects of heparin therapy. Med Clin North Am 1998;82:635-58. [94] Nelson-Piercy C. Hazards of heparin: allergy, heparin-induced thrombocytopenia and osteoporosis. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1997;11:489-509. [95] Walenga JM, Jeske WP, Bara L, Samama MM, Fareed J. Biochemical and pharmacologic rationale for the development of a synthetic heparin pentasaccharide. Thromb Res 1997;86:1-36. CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 28 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1 CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME SIDE 29 BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1

CANCER OG VENØS TROMBOEMBOLISME BEHANDLINGSVEJLEDNING 2009 NR. 1