Kopi fra DBC Webarkiv

Kopi fra DBC Webarkiv Kopi af: Kresten Lindorff-Larsen : Kampen mod proteinklumperne : kroppens forsvar mod Parkinsons sygdom Dette materiale er lagret i henhold til aftale mellem DBC og udgiveren. www.dbc.dk e-mail: dbc@dbc.dk

26 A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b 2 2 0 0 6 Kampen mod proteinklumperne - kroppens forsvar mod Parkinsons sygdom Parkinsons sygdom skyldes giftige klumper af protein, som kroppen selv danner. Ved at studere kroppens forsvarssystemer mod sådanne proteinklumper håber forskerne at afsløre sygdommens hemmeligheder. Af Kresten Lindorff-Larsen Den afdøde pave Johannes Paul II, Salvador Dali og Johnny Cash havde den. Ja selv Adolf Hitler havde den vist Parkinsons sygdom. En uhelbredelig nervesygdom, der hvert år rammer tusindvis af mennesker verden over. I Danmark anslås det, at ca. 5000 lider af sygdommen, der typisk optræder efter 60-års alderen. Sygdomsrisikoen stiger med alderen: ca. 1 % for 65-75 årige og op til 3 % for de endnu ældre. Og med en stigende levealder i befolkningen tyder alt på, at en endnu større andel af os vil få Parkinsons sygdom i fremtiden. Disse tal betyder dog ikke, at unge kan vide sig sikre. For sygdommen kan også ramme langt yngre mennesker. Skuespilleren Michael J. Fox fik diagnosen som 30-årig og lever stadigvæk med sin sygdom. Og da vi stadig ikke ved, hvorfor Skuespilleren Michael J. Fox fik diagnosen Parkinson allerede som 30-årig. Han er 44 år i dag. sygdommen opstår, er der lang vej til en helbredende behandling. Forskningen i Parkinsons sygdom er altså stadig på det meget fundamentale stadium, hvor det drejer sig om at forstå, hvorfor sygdommen overhovedet opstår. Samtidig er det også vigtigt at klarlægge, hvordan kroppen forsvarer sig mod sygdommen, fordi det kan give os et indblik i, hvad der går galt, når dette forsvar ikke virker. Særligt interessant er det, at den nyeste forskning viser, at de samme forsvarsmekanismer måske også virker mod en lang række andre sygdomme såsom Alzheimers og den menneskelige variant af kogalskab Creutzfeldt-Jacobs syge. Nervecellerne dør Selvom den engelske læge James Parkinson opdagede sygdommen allerede i starten af 1800- tallet, var det først i anden halvdel af det 20. århundrede, at vi begyndte at få en grundlæggende forståelse af årsagen til Parkinsons sygdom. Specielt viste forskningen, at en bestemt type nerveceller i hjernen var gået til grunde hos patienter med sygdomen. Disse celler producerer stoffet dopamin, der er et vigtigt signalmolekyle i vores nervesystem. De døde nerveceller findes især i et område af hjernen med det lidet flatterende navn den sorte substans, der blandt andet er vigtig for, at vi kan bevæge os. Så på det overordnede niveau er sagen klar: nervecellerne i den sorte substans dør og kan dermed ikke producere den dopamin, der er vigtig for at kontrollere vore bevægelser. Disse resultater gav forskere og læger en oplagt vej til behandlingen af patienter. Ved at give dem et supplement af dopamin (eller rettere et af dets molekylære forstadier) og ved at forhindre, at kroppen fjer-

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b 2 2 0 0 6 27 ner den eksisterende dopamin, kan man modvirke mange af symptomerne. I hvert fald i et stykke tid. Den italienske forbindelse Lige så vigtig som afklaringen af, hvad de dopaminproducerende cellers rolle var, lige så lidt gav disse fund klarhed over, hvorfor sygdommen opstår. Er det genetiske faktorer eller miljøet, der bestemmer, eller er det som så ofte en kombination af disse faktorer? Det var en lille italiensk landsby, der skulle være grundlag for de næste store fremskridt i forskningen. I byen Contursi øst for Napoli findes en familie, der har en ekstraordinær høj hyppighed af sygdommen. Og ved hjælp af undersøgelser af familiemedlemmernes DNA fandt forskerne i 1996 frem til det gen, der var årsag til den uheldige familiehistorie et gen, der koder for et protein kaldet alfa-synuclein. De medlemmer af familien, der arver en muteret form for synuclein-genet, får Parkinsons sygdom, mens dem, der har den normale form, går fri. I den muterede form er en enkelt base i DNA-strengen skiftet ud med en anden. Denne mutation forårsager, at synuclein-proteinet, der består af flere hundrede atomer, får sølle fire atomer ekstra. Men disse fire atomer er nok til at give de uheldige italienere Parkinsons sygdom. Denne opdagelse fik hurtigt stor betydning for forskningsverdenen, for ikke alene var det et direkte bevis for, at der findes arvelige former for Parkinson og for, at synuclein havde en central rolle i sygdommen. Mindst ligeså overraskende var det, at synuclein-proteinet tidligere var blevet fundet i forbindelse med patienter med Alzheimer. Således var der måske var en sammenhæng mellem de to sygdomme. Giftige klumper i hjernen Yderligere forskning har vist, at den arvelige form for Parkinsons sygdom fundet i Italien ikke er særligt hyppig. Alligevel var fundet starten på nye molekylære Parkinsons syge Parkinsons sygdom har navn efter den britiske læge Dr. James Parkinson, der i 1817 gav den første lægelige beskrivelse af sygdommen. Parkinsons sygdom beskrives i dag som en kronisk neurodegenerativ sygdom, der medfører en tiltagende ændring af kroppens bevægelser. Med sygdommen følger en række invaliderende symptomer: Patienten får ufrivillig rysten og meget langsomme bevægelser. Balanceproblemer og muskelstivhed er også hyppige. Disse motoriske problemer gør dagligdagen for mange Parkinson patienter svær. Nogle patienter lider af alvorlige tab på essentielle funktioner som gang, tale, synkning, vandladning og afføring. Depressioner og søvnforstyrrelser forekommer også. Ofte følges rystelserne også af hukommelsesproblemer og demens. I dag har 5000 danskere Parkinsons sygdom, og i USA lider mindst 500.000 mennesker af sygdommen. Gennemsnitsalderen for diagnose er cirka 60 år. Det er sjældent, at mennesker under 40 år får konstateret sygdommen. studier af, hvordan sygdommen opstår. Kort tid efter fandt forskere, at der i nervecellerne hos næsten alle Parkinson-patienter findes store mængder af synuclein i en speciel sammenklumpet form. Disse sammenklumpninger, kaldet aggregater, er kendt fra en række andre sygdomme, heriblandt Alzheimer. Den italienske familie er så uheldig at have en form af proteinet, der har en særlig stor tendens til at klumpe sammen. Andre Parkinsonpatienter har fuldstændig den samme form som raske mennesker, men af en eller anden årsag klumper proteinet alligevel sammen. Måske på grund af ydre påvirkninger måske fordi patienter er arveligt disponerede på forskellige måder. Det ved vi endnu ikke. For at forstå sygdommen yderligere udviklede forskere en De små aggregater klistrer sammen til lange fibrille r. Fibrillierne klumper sammen i såkaldte Lewy legemer i nervecellerne. Figuren viser princippet i dannelsen af de skadelige klumper af proteinet synuclein i nerveceller, der er skyld i Parkinsons sygdom. mus, der ikke kunne lave synuclein. Disse mus viste ingen specielle tegn på Parkinson eller lignende sygdomme. Ja faktisk var musene stort set normale. Så det er altså ikke, fordi Parkinsonpatienter mangler synuclein, at de bliver syge. Derimod tyder alt på, at de bliver syge, fordi de har for meget protein, og når man har for meget, så klumper det sammen, bliver giftigt for cellerne og slår dem ihjel. Aggregater alle vegne Fundet af sammenklumpninger hos både Parkinson patienter og Alzheimer-patienter er bare et af mange indicier på den sygdomsfremkaldende effekt af proteiner. Faktisk findes der nu en lang række sygdomme, der alle har det tilfælles, at de skyldes sammenklumpninger af proteiner. Hvem husker ikke billederne af brændende køer i England for nogle år siden, dengang hvor kogalskab var på alles læber? I kogalskab og i den menneskelige variant af sygdommen, Creutzfeldt- Jacobs syge, er der også sammenklumpninger af protein i nervecellerne. I disse sygdomme er det ikke synuclein, men derimod prion-proteinet, der klumper sammen. Igen ved vi ikke præcis, hvad der er årsagen. Og nyere forskning viser, at der kan findes proteinaggregater i patienter med en lang række andre sygdomme, herunder visse former for sukkersyge og måske endda i nogle former for stær i øjet. Fælles for disse sygdomme er, at vi alle har de involverede proteiner, men at de først bliver skadelige, når de pludselig finder på at klumpe sammen. Så mens alle disse sygdomme er helt forskellige på det medicinske plan, minder de

28 A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b 2 2 0 0 6 om hinanden på det molekylære niveau. Det betyder ikke alene, at vi kan lære noget om alle disse sygdomme, men det peger også frem mod, at man måske kan finde generelle helbredelsesmetoder, der virker mod alle sygdommene. GroEL set fra siden. GroEL set fra oven. Proteinet GroEL er et eksempel på en molekylær anstandsdame, som kan binde til proteiner, der ikke har den rigtige struktur. Herved kan sådanne anstandsdamer måske forhindre dannelsen af de giftige sammenklumpninger af protein, der findes i nervecellerne hos patienter med Parkinsons sygdom. De fire billeder viser gærceller, der laver meget store mængder synuclein. Dette protein er klumpet sammen og fremstår som hvide pletter på billederne. Her ses tre billeder af gær, der laver mindre mængder af synuclein. Her findes synuclein proteinet spredt udover hele cellen (grønt), men især bundet til cellemembranen, der derfor fremstår ekstra grøn. Heldigvis har vi anstandsdamerne Hvis en lang række proteiner kan indgå i disse upassende og for cellen giftige alliancer, så overrasker det måske ikke, at evolutionen har udviklet forsvarsmekanismer, der skal beskytte os mod proteinaggregater. Vores normale immunforsvar er udviklet til at genkende fremmede proteiner fra bakterier og vira. Men i sygdomme som Parkinsons sygdom er det vores egne proteiner, der gør os syge, og her hjælper immunforsvaret ikke meget. Derfor har evolutionen frembragt en serie af små molekylære nano-maskiner, som skal forhindre proteiner i at klumpe sammen. Disse forsvarsproteiner, kaldet molekylære chaperoner (efter det engelske ord for anstandsdamer) har som funktion at forhindre, at der dannes disse uheldige forbindelser. Og hvis enkelte proteinaggregater skulle slippe forbi chaperonernes netværk og cellens kvalitetskontrol, kan andre proteiner aktivt gå ind og splitte sammenklumpningerne ad. Flere centrale spørgsmål står dog stadig ubesvarede: Hvordan fungerer disse processer? Hvordan kan cellen finde ud af, at et ellers fuldkomment normalt protein er ved at indgå i skadelige alliancer? Og hvordan kan chaperonerne genkende disse og skille dem ad igen? Gær med Parkinsons sygdom Ved den nyoprettede gruppe for Proteinbiologi på Institut for Molekylær Biologi og Fysiologi ved Københavns Universitet forsker vi blandt andet i de molekylære mekanismer bag chaperonernes funktion. I stedet for at bruge mennesker eller andre dyr til at studere,

A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b 2 2 0 0 6 29 Molekylære anstandsdamer Om forfatteren: Normalt protein Stress Udfoldet protein Anstandsdame Den generelle funktion af molekylære anstandsdamer. Uden anstandsdame Med anstandsdame Kompleks af protein og anstandsdamer Aggregat af udfoldede proteiner Normalt protein gendannet Efter Jesper Givskov Sørensen Kresten Lindorff-Larsen er adjunkt ved Institut for Molekylær Biologi og Fysiologi, Københavns Universitet E-mail: klindorff-larsen@aki.ku.dk Tlf.: 3532 1736 Kresten Lindorff-Larsen er en af de 24 unge forskere, der for nyligt modtog Det Frie Forskningsråds eliteforskerpris. Proteiner er cellernes arbejdsheste, der sørger for alt det praktiske arbejde i cellerne. For langt de fleste proteiner er forudsætningen for, at de kan udføre deres funktion, at den lange kæde af aminosyrer, de består af, er foldet på den helt rigtige måde. Den tredimensionale struktur af proteinet er dermed helt afgørende for funktionen. Hvis en celle udsættes for stress f.eks. høje temperaturer kan proteinerne imidlertid begynde at folde sig ud igen og dermed miste deres funktion. Hvad værre er, har sådanne delvist udfoldede proteiner også let ved at klumpe sig sammen i aggregater, der er direkte skadelige for cellen. Cellernes værn mod en sådan upassende opførsel af proteiner er en gruppe proteiner kaldet molekylære chaperoner hvor ordet chaperone på engelsk betyder anstandsdame. En del af disse proteiner kaldes også ofte for varmechok-proteiner, fordi fl ere af dem aktiveres, når cellen stresses ved at blive udsat for høje temperaturer. Alpha-Synuclein adskiller sig fra de fl este andre proteiner i cellen ved ikke at have nogen veldefi neret tredimensional struktur. Hvordan det udfører sin indtil nu ukendte funktion i cellen uden at have en specifi k struktur er noget, vi endnu ikke forstår. Men ligesom almindelige proteiner kan synuclein klumpe sig sammen i aggregater, der er giftige for cellen. Hvad der fremkalder denne proces ved vi endnu ikke. Fordi synuclein-proteinet altid er udfoldet har det en større tendens til at klumpe sig sammen end normalt foldede proteiner, og derfor er det vigtigt for cellen at beskytte sig mod dannelsen af giftige synuclein-aggregater. Derfor benytter cellen sandsynligvis også chaperone-proteiner til at forhindre aggregering af synuclein-proteinet, samt af de mange andre proteiner, der er involveret i lignende aggregeringssygdomme. Men fordi synuclein-proteinet er udfoldet selv under normale fysiologiske betingelser, er det ikke klart, hvordan chaperonerne kan se forskel på protein, der opfører sig normalt, og protein, der er ved at aggregere. Artiklen er en redigeret version af artiklen Kroppens kamp mod Parkinsons sygdom bragt i Universitetsavisen nr. 3-2006. hvorledes chaperonerne forhindrer synuclein i at danne disse aggregater, har vi overtalt almindeligt bagegær til at danne aggregater, der minder om dem i Parkinsons sygdom. Selv om gærceller på mange måder adskiller sig fra de dopaminproducerende nerveceller i mennesker, kan gær bruges som et fantastisk modelsystem til at studere de molekylære detaljer i fænomenerne. For eksempel kan vi få gærceller til at dø ved at få dem til at producere store mængder synuclein. Og ved at koble synuclein til et protein, der lyser op, kan vi se direkte ind i cellerne og følge processen, mens den forløber. Her kan vi tydeligt se, at i gær som i mennesker er det dannelsen af proteinaggregater, der får cellerne til at dø. Det næste skridt bliver at se, i hvor stor grad, vi kan kurere gærcellerne ved hjælp af de molekylære chaperoner. Et multidisciplinært forskningsprojekt For at komme tættere på et svar er vi i gruppen nødt til at bruge en tværfaglig tilgang. Vi kan gennem cellebiologien finde frem til de relevante proteiner og studere deres aktivitet inde i levende celler. Med disse studier som udgangspunkt kan vi foretage biokemiske og biofysiske målinger, der kan give os en kvantitativ forståelse af den molekylære genkendelse: hvordan, hvorfor, hvor hurtigt og hvor meget? Og endeligt benytter vi moderne computersimuleringsmetoder til at forstå, hvordan atomerne i proteinerne vekselvirker med hinanden f.eks. for at forstå, hvorfor fire atomer ekstra kan give ophav til en arvelig sygdom. Eller for at forstå, hvordan cellens anstandsdamer kan genkende de giftige sammenklumpninger og sørge for at skille dem ad i tide. Og måske forstå, hvorfor disse processer nogle gange ikke fungerer og dermed kan give anledning til for eksempel Parkinsons sygdom. Læs videre. www.parkinson.dk www.ninds.nih.gov Biokemien bag kogalskab. Aktuel Naturvidenskab nr. 2/2000. Dørvogtere og faldgruber om proteinfoldning og Alzheimers sygdom. Aktuel Naturvidenskab nr. 2/2001. Bananfl uer og stress evolution i ugunstige miljøer. Aktuel Naturvidenskab nr. 1/2001.