Denne instruks/vejledning/actioncard er udarbejdet af Giftlinjen, Bispebjerg Hospital. Anvendes af læger/personale på Bispebjerg Hospital i forbindelse med behandling af akut forgiftede patienter. Giftlinjens vejledninger opdateres løbende og bør ikke gemmes i papirudgave. Ved tvivlsspørgsmål kontaktes Giftlinjen på lokal 5555
Nr.: Emne Anoreksika centraltvirkende Beskrivelse: Centralt virkende anoreksika med amfetamin-lignende virkning. Anvendes som supplement til diætbehandling hos patienter med adipositas og BMI (body mass index) på 30 kg/m² eller derover, der ikke har responderet tilfredsstillende på et vægtreducerende program. Synonym: Præparat Regenon kaps. 25 mg Indholdsstoffer Amfepramon (Diethylpropion) Reductil Meridia Sibutramin* Afgrænsning Virkningsmekanisme * Trukket fra markedet i 2010. Kan dog fortsat købes illegalt over nettet og findes i kosttilskud (1) Inkluderer ikke malabsorptiva Terapeutisk: Amfepramon og sibutramin udøver en centralstimulerende, appetithæmmende effekt ved at hæmme reabsorptionen af både noradrenalin (indirekte sympatomimetisk virkning) og serotonin i hjernen. Sibutramin hæmmer også i mindre omfang reabsorptionen af dopamin. Derudover besidder begge stoffer en perifer stofskifteforøgende (termogen) virkning, hvilket betyder, at det basale stofskifte ikke ned-reguleres under vægttabet (mindsket lipogenese, øget lipolyse) (2-4). Toksisk: Sympatomimetikum. Amfetaminlignende virkning (5-7). Kinetik Amfepramon absorberes fuldstændigt fra mave-tarmkanalen, fortrinsvis i den distale del af ileum. Cmax opnås efter 0,5 til 2 timer. Metaboliseres i leveren til en række aktive metabolitter (bl.a. N-diethylnorephedrine, N-ethylnorephedrine). Kun en mindre del (3-6 %) udskilles uomdannet igennem nyrerne. T½ 4-8 timer (3;4). Sibutramins biotilgængeligheden er nedsat (ukendt hvor meget) pga nedsat absorption (77%) og betydelig first-pass effekt. Metaboliseres i leveren via CYP3A4 til de aktive metabolitter, mono-desmethylsibutramin og di-desmethylsibutramin. Cmax af sibutramin opnås efter ca. 1 time og af de aktive metabolitter efter ca. 3 timer. T½ ca. 1 time for sibutramin og 14-16 timer for de aktive metabolitter (3;4). Stoffet er meget fedtopløslig (logp 5.2) Samtidig indtagelse af føde øger muligvis optagelsen af sibutamin og di-desmethylsibutramin markant (AUC øges med en faktor 5, t½ ca. 20 timer, Tmax 4 timer) (8) Anoreksika_centralstimulerende Side 1 ud af 5
Risikovurdering Generelt: Erfaringer med overdosering er sparsomme. Det formodes dog, at stofferne i lighed med andre amfetamin-beslægtedestoffer udviser en meget variabel tolerabilitet. Toksiciteten vurderes ud fra det kliniske billede frem for den indtagne dosis!(5-7) Tidsdimension Ved terapeutisk brug indtræder virkningen efter få timer ( Tid til effekt Virkningsvarighed Amfepramon 1 time 5-6 timer Sibutramin 4 timer 24 timer Terapeutisk dosis Amfepramon Voksne Kapsler. 25 mg 3 gange dgl. senest 0,5-1 time før et hovedmåltid. Børn: Bør ikke anvendes til børn. Sibutramin Voksne:10-15 mg dgl. om morgenen. Børn: Bør ikke anvendes til børn. Toksisk dosis Ukendt! Toksiciteten vurderes ud fra det kliniske billede! Terapeutiske/toksiske serum-koncentrationer Cmax for sibutramin efter enkel dosis på 15 mg 1½ time efter indtagelse: 6,5 ng/ml (9)Koncentrationsmåling er immidlertid uden betydning for behandlingen. Diagnostiske fund og prognostiske tegn Hypertermi (>40 C), respiratoriske symptomer (ARDS, lungeødem) og metabolisk acidose ses ved svære forgiftninger og er tegn på dårlig prognose. Risikopatienter Patienter med hypertension, hjertekar-sygdom, cerebrovaskulær sygdom. Epilepsipatienter. Børn. Erfaring savnes for unge under 18 år og ældre over 65 år. Interaktioner med andre lægemidler/stoffer Kombinationsbehandlingen med tricykliske antidepressiva (TCA), monoaminooksidasehæmmere (MAOI) og andre anoreksika øger risikoen for udvikling af hypertension og hyperpyreksi Kombinationsbehandlingen med MAOI og andre centralstimulerende stoffer formodes at fremme udviklingen af kramper Kombinationsbehandling andre centralstimulerende anoreksika bør undgås pga. den forøgede risiko for fatal pulmonal hypertension Samtidig indtagelse af lægemidler der hæmmer CYP3A4 øger koncentrationen af sibutramin (ketoconazol, indinavir, grapefruitjuice, erythromycin, verapamil, mm) Samtidig indtagelse af lægemidler der inducerer CYP3A4 nedsætter koncentrationen af sibutramin (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, mm) Anoreksika_centralstimulerende Side 2 ud af 5
Klinik manifestation Symptomer og objektive fund Akut toksicitet GI symptomer (kvalme, opkastning og mundtørhed). CNS-symptomer i form af hovedpine og bevidsthedssvækkelse, men også uro, hallucinationer og tremor stigende til epileptiforme kramper. Serotonergt syndrom (10;11). Pupildilation. Kardiovaskulære symptomer primær i form af hypertension og takykardi. Der dog også beskrevet tilfælde med bradykardi og hypotension. Hypertermi. Respiratoriske symptomer i form af takypnoe er almindelig, lungeødem og ARDS er forekommet ved svære forgiftningstilstande (5-7) Leverpåvirkning sekundær til hypertermi, nyrepåvirkning sekundær til renal iskæmi, rhabdomyolyse, cerebral iskæmi og hæmmorhagisk insult, AMI og psykoselignende tilstande er beskrevet ved forgiftning med amfetamin og amfetamin-lignende stoffer og forekommer også set ved amfepramon og sibutamin overdosering (12-16). Kronisk toksicitet Ved kronisk anvendelse (>3 mdr.) er der beskrevet pulmonal hypertension og psykiske lidelser, toleranceudvikling og lægemiddelafhængighed (17). Tidsmæssige forløb af forgiftning Symptomdebut forventes indenfor få timer (4 timer). Symptomerne klinger typisk af indenfor 1 døgn (5-7). Undersøgelser Differentialdiagnostik Forgiftning med amfetamin eller andre sympatomimetisk virkende stoffer. BT, puls og temp. EKG. Ved symptomatiske forgiftninger kontinuerlig EKG overvågning. CNS: GCS, neurologisk undersøgelse, evt CT skanning for at udelukke traume. Ved svære forgiftningstilstande måles serum elektrolytter, nyre- og levertal, creatinkinase, syre-base-status, i øvrigt ingen obligate blodprøver. Behandling Behandlingsindikation Amfepramon: Voksne: > 100 mg amfepramon eller forgiftningssymptomer. Børn behandles på vid indikation Sibutramin: Voksne: Ved indtagelse 100 mg sibutramin. Børn: Ved indtagelse 30 mg sibutramin (5) Initialbehandling Aktiv kul 50-100 g aktivt kul til voksne, 1 g pr kg til børn inden for 4 timer efter indtagelse. Ventrikel aspiration Ved indtagelse af store doser og tidlig præsentation ( 1time) Eliminationsfremmende tiltag Hæmodialyse er formentlig virksomt, dog ikke indiceret rutinemæssigt. Symptomatisk behandling (kun vejledende!) Anoreksika_centralstimulerende Side 3 ud af 5
1. Understøttelse af respiration, evt. intubation 2. Ved uro eller kramper gives a. benzodiazepin, feks. Diazepam (Voksne: 5-10 mg, gentages med 10 til 15 min mellemrum hvis nødvendigt. Børn: 0,2-0.5 mg/kg, gentages med 5 min mellemrum hvis nødvendigt) b. Ved tilbageevendende kramper kan behandling med phenobarbital (dosis voksne 30 mg, børn >5 år 10 mg) eller propofol overvejes (7). 3. Svær hypertension (mild til moderat hypertension kan typisk behandles med sedering) a. hos voksne behandles med Nitroglycerin sublingualt 0,5 mg/10 min eller tabl isosorbidmononitrat 60-120 mg x 1. Alternativt kan gives Nitroglycerininfusion, initial 0,5 µg/kg/min, kan øges til 10 µg/kg/min. (7) b. hos børn behandles med sedering med benzodiazepine iv. Ved behov suppleres med Nitroglycerininfusion, initial 0,5 µg/kg/min, kan øges til 10 µg/kg/min. (7) 4. Ved hypertermi ( 40 0 C): Køling og sedering med diazepam. 5. Ventrikulære takyarytmier kan behandles med infusion amiodarone (voksen) 300 mg langsom iv bolus efterfulgt af infusion eller infusion lidocain, (voksen) 1-2 mg/kg iv bolus efterfulgt af infusion, maks. 25-50 mg/min i akut fase (Kan evt. gentages efter 5-10 min.). Behandlingen fortsættes sædvanligvis med iv. infusion med en hastighed på 1-4 mg/min under konstant overvågning og brug af infusionspumpe eller dråbetæller eller eller elektrokonversion (7;18). 6. Rhabdomyolyse behandles med a. intravenøs væske (NaCl 0,9%) og opretholdelse af sufficient diurese (2-3 ml/kg/time, evt støttet af diuretika) for at forebygge nyrepåvirkning b. korretur af væske og elektrolytforstyrrelser, samt syre base balance (alkalisering af urinen er ikke indiceret rutinemæssigt) (7) Obs Sibutramin (dog ikke amfepramon) er meget fedtopløslig (logp>5) (4). Behandling med intralipid kan derfor ud fra et teoretisk rationale overvejes. Der findes immidlertid ingen evidens for behandlingens effektivitet og behandlingen bør derfor forbeholdes livstruende forgiftningstilstande og kun påbegyndes efter at have rådført sig med toksikologisk uddannet speciallæge Behandling af den sent (>1 time) ankomne patient Ved livstruende forgiftning er GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient. Desuden bør kul også gives sent ved indtagelse af depot formuleringer. I øvrigt følges de samme retningslinier som ved tidlig præsentation. Observation og monitorering Generelt Enhver symptomatisk forgiftning der går udover gastrointestinale symptomer bør indlægges til observation på en hospitalsafdeling indtil symptomerne er klinget af (typisk efter ét døgn). Svære forgiftningstilstande kræver behandling og observation i intensivt regi. Anoreksika_centralstimulerende Side 4 ud af 5
Monitoreringsparametre BT og kontinuerlig EKG Bevisthedsniveau Respirationsfrekvens/iltsaturation BS, elektrolytter Monitoreringshyppighed Efter klinisk skøn. Ophør/nedtrapning af observation Symptomfrihed 6 timer efter indtagelse eller klinisk stabil i 12 timer efter symptomatisk forgiftning. Opfølgning Supplerende oplysninger Sibutramin blev i 2010 trukket fra det europæiske og det amerikanske marked. Der kan dog fortsat købes slankeprodukter på internettet, der inderholder sibutramin. Referencer Bilag Udarbejdet og opdateret af: Gesche Jürgens (GJYR0002) Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Kim Dalhoff (KDAL0006) og Gesche Jürgens Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: -26-09-2012 Anoreksika_centralstimulerende Side 5 ud af 5