Nr.: Emne Navn: Antihistaminer Gruppe af lægemidler der blokerer histamin 1 (H 1 )-receptorer. Indiceret ved behandling af allergiske reaktioner, transportsyge og sjældnere som sovemedicin. Synonymer: Generisk navn Dimenhydrinat 1 Diphenhydramin 1 Cyclizin 1 Mepyramin 1 Promethazin 1 Dexchlorpheniramin 1 Meclozin 1 Promethazin 1 Cinnarizin 1 Clemastin 1 Desloratadin 2 Cetirizin 2 Acrivastin 2 Loratadin 2 Ebastin 2 Loratadin 2 Fexofenadin 2 Levocetirizin 2 1 sederende 2 non-sederende Handelsnavn Anautin "SAD" Benylan Marzine Mepyramin "SAD" Phenergan Polaramin Postafen Prometazin "Era" Sepan Tavegyl Aerius Alnok Asytec Benaday Cetirizin "Alpharma" Cetirizin "Alternova" Cetirizin "Copyfarm" Cetirizin "Hexal" Cetirizin "Merck NM" Cetirizin "PCD" Cetirizin "ratiopharm" Benadryl Clarityn Kestine Loratadin "1A Farma" Loratadin "Alternova" Loratadin "Hexal" Loratadin "NM" Loratadin "ratiopharm" Loratadin "Stada" Loritin Mildin Telfast Xyzal Afgrænsning Gælder ikke H 2 -receptorantagonister (syresekretionshæmmende midler). Se særskilt instruks. Side 1 ud af 8
Virkningsmekanisme Terapeutisk mekanisme: Blokkerer kompetitiv og revesibel histaminreceptorerne (H1) på overfladen af mastceller og basofile granulocytter. Hæmmer derved histaminfrigørelsen i forbindelse med allergiske reaktioner (type1). De ældre første generations antihistaminer har en udtalt sederende effekt, mens de nyere anden generations antihistaminer er non-sederende i terapeutiske doser. Alle antihistaminer penetrerer dog blod-hjernebarrieren, hvor de binder sig til H 1 -receptorerne i hjernen, non-sederende antihistaminer blot i mindre grad end de sederende antihistaminer. Flere antihistaminer har mere eller mindre udtalt antikolinerg virkning idet de i forskellig grad binder til de muskarine receptorer både centralt og perifert. Dette kan udnyttes ved behandling af transportsyge. Enkelte antihistaminer har tillige antiserotonin- og antibradykininvirkning. Toksikologisk mekanisme: Den toksiske effekt beror på en accentuering af antihistaminernes (bi-)virkninger og er primært relateret til antihistaminernes anticholinerge effekt. Kinetik Antihistaminer absorberes næsten fuldstændigt fra gastrointestinalkanalen (Undtagelser er fexofenadin 30% og mizolastin 65%) og metaboliseres i leveren (CYP 3A4) for flere antihistaminers vedkommende til aktive metabolitter. Metabolitterne udskilles renalt. I tabel 1 og 2 nedenfor ses de vigtigste farmakokinetiske data for de forskellige antihistaminer. Tabel 1: Sederende antihistaminers farmakokinetik Generisk navn Cinnarizin Clemastin Cyclizin Dexchlor pheniramin Dimen hydrinat Meclozin Pro methazin Diphenhydramin T½ 3-6 21 7-20 20 5-8 2-6 5-14 4-10 Aktive Ukendt Ukendt Ingen Ingen Ukendt Ukendt Ukendt Ukendt metabolitter Aktive - - - - - - - - metabolitter, T½ Omsætning Ukendt Ukendt Ja Ja Ja Ja Ja Ja i leveren Begyndende ½-1 effekt (h) Virknings 4 8-12 6 6 12-24 4-12 varighed (h) Protein 90% 98% 70% Ukendt Ukendt 93% 80-98% binding Vd (l/kg) Ukendt 11 1 3 Ukendt Ukendt Ukendt 3-7L/kg Side 2 ud af 8
Kinetik (forts.) Tabel 2: Non-sederende antihistaminers kinetik Generisk Acrivastin Cetirizin Deslora Ebastin Fexo Levoce- Loratadin Mizolastin navn tadin fenadin tirizin T½ 1,5 7,5-9 ca. 27 1 11-15 6-9 10 13 Aktive 1 Ingen Ingen 1 Ingen Ingen 1 Ingen metabolitter Aktive 2,5 - - 15-19 - - 20 - metabolitter, t½ Omsætning 20 <10 0 >90 0 <10 >90 100 i leveren (%) Begyndende 0,5-1 0,5-1 Ukendt 1 1 0,5-1 0,5-1 Ukendt effekt (h) Virknings 8-12 24 24 > 24 24 24 24 24 varighed (h) Protein 50% 93% Ukendt Ukendt 60-70% Ukendt 75-97% Ukendt binding Vd (L/kg) ukendt 0,6 ukendt 5,5 ukendt ukendt 119 ukendt Risikovurdering Generelt: De ældre sederende antihistaminer har udtalt perifer og central anticholinerg (antimuskarin) virkning mens dette ikke er tilfældet hos de nyere non-sederende antihistaminer. Toksiciteten af de non-sederende antihistaminer formodes at være lavere. Erfaringsgrundlaget er dog lille. Terapeutiske doser: Generisk navn Dosis Dimenhydrinat 1 Voksne: 100 mg dgl.* Diphenhydramin 1 Voksne: 28 mg 3-5 gange dgl. Børn over 6 år: 14 mg. Maks 3-5 gange dgl. Børn 2-5 år: 7 mg. Maks 3-5 gange dgl. Cyclizin 1 Voksne: 50 mg. Børn 6-12 år: 25 mg. Maks 3 gange dagl. Mepyramin 1 Voksne. 25-50 mg i.m. * Promethazin 1 Voksne. 25 mg 2-4 gange dgl. Børn 6-14 år. 10-20 mg 2 gange dgl. Børn 2-6 år. 5-10 mg 2 gange dgl. Dexchlorpheniramin 1 Voksne og børn over 15 år. 2-4 mg 3 gange dgl. Børn 6-14 år. 1 mg 3-4 gange dgl. Meclozin 1 Voksne. 25-50 mg 1-2 gange dgl. Børn over 6 år. 12,5-25 mg 1-2 gange dgl. Promethazin 1 Voksne. 25 mg 2-4 gange dgl. Børn 6-14 år. 10-20 mg 2 gange dgl. Børn 2-6 år. 5-10 mg 2 gange dgl. Cinnarizin 1 Voksne. 12,5 mg 3 gange dgl. * Clemastin 1 Peroralt. Voksne. 1 mg 2 gange dgl. Børn 6-12 år. 0,5 mg 2 gange dgl. Parenteralt. Voksne. 1-2 mg. Børn over 1 år. 0,0125 mg/kg /døgn. Desloratadin 2 Voksne. 5 mg dgl. Børn 6-11 år. 2,5 mg dgl. Børn 1-5 år. 1,25 mg dgl. * Ikke registreret til børn Side 3 ud af 8
Terapeutiske doser (forts.) Generisk navn Dosis Cetirizin 2 Voksne. 10 mg dgl. Børn (>25 kg). 5 mg 2 gange dgl. eller 10 mg én gang dgl. Børn (< 25 kg). 5 mg 1 gang dgl. Acrivastin 2 Voksne. 8 mg højst 3 gange dgl. * Loratadin 2 Voksne og børn (>30 kg). 10 mg dgl. Børn (>2 år, <30 kg). 5 mg dgl. Ebastin 2 Voksne og børn > 12 år. 10 20 mg dgl. * Loratadin 2 Voksne og børn (>30 kg): 10 mg dgl. Børn (>2 år,<30 kg: 5 mg dgl. Mizolastin 2 Voksne og børn > 12 år: 10 mg dgl Fexofenadin 2 Voksne og børn > 12 år. 120-180 mg dgl. Levocetirizin 2 Voksne og børn > 6 år. 5 mg dgl. Børn 2-6 år. 1,25 mg 2 gange dgl. 1 sederende 2 non-sederende * Ikke registreret til børn Toksiske doser: Toksisk dosis kan ikke angives generelt pga. betydelig variation af tolerance ved overdosering, ligger dog typisk omkring 3-5 gange terapeutisk dosis (lavere hos børn og ældre!) Måling af serumkoncentrationer har ingen betydning idet serumkoncentrationen sjældent korrelerer med de kliniske forgiftningssymptomer. Risikogrupper: Børn og ældre; øget risiko for udvikling af forgiftningssymptomer/ bivirkninger. Interaktion med andre lægemidler/stoffer: Samtidig indtag af lægemidler/stoffer med antihistaminerg, antikolinerg eller sederende effekt kan forstærke symptomerne og forgiftningsbilledet. Flere antihistaminer metaboliseres via CYP 3A4, og samtidig indtagelse af lægemidler, der hæmmer CYP3A4 (f.eks erythromycin og ketoconazole) kan derfor medføre øget koncentration af antihistaminer nedbrudt af CYP 3A4. Klinik manifestation De kliniske manifestationer ved overdosering af antihistaminer er oftest en accentuering af de allerede kendte bivirkninger. Forgiftningsbilledet domineres typiskaf de perifere og centrale anticholinerge symptomer. Der er dog individuelle forskelle. Samtidig afhænger forgiftningsbilledet af hvilket præparat der er indtaget (sederende vs. non-sederende). Almene symptomer: Kvalme, opkastninger, diarré eller forstoppelse. Ved svære forgiftninger kan der ses hypertermi og rhabdomyolyse. Perifere anticholinerge symptomer: Dilaterede pupiller, mundtørhed, ansigtsrødme, nedsat tarmmotilitet, urinretention. Centrale anticholinerge symptomer: CNS-depression (varierende fra sløvhed til koma) eller CNS-stimulation (konfusion, agitation, og hallucinationer). Hos voksne ses hyppigst CNS depression, hos børn ses hyppigst CNS exitation. Desuden nystagmus, ataksi, dyskoordination, tremor, desorientering, hallucinationer, (toniske-kloniske) kramper. Kardielle symptomer: Hypotension (sjældnere ses hypertension), tachycardi, kardiogent shock, Side 4 ud af 8
ventrikulær tachycardi af torsade de point-typen og hjertestop. For mange antihistaminer ses en dosisafhængig forøgelse af QRS intervallet. Undersøgelser Klinik: Bevidsthedsniveau, temperatur, blodtryk, puls. Desuden observation for CNS-, kardielle-, respiratoriske- og gastrointestinale symptomer. Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri af alle patienter med symptomer. Biokemi: K +, Na +, Ca 2+, kreatinin, karbamid, syre-base-status. Måling af serumkoncentrationer har ingen betydning, idet serumkoncentrationen (som tidligere nævnt) sjældent korrelerer med de kliniske forgiftningssymptomer. A-punktur Bør tages på alle svært påvirkede patienter og ved alvorlige forgiftninger. Behandling Generelt: Behandlingen er primært symptomatisk. Antidotbehandling (physostigmin) er kun indiceret ved udtalte CNS symptomer. Bør ikke anvendes som initialbehandling, ej heller ved tachykardi, pga fare for udvikling af kolinerg krise. Undtagelsesvis kan antidotbehandling dog være indiceret til at stille diagnosen. Behandlingsindikation: Voksne: Ved indtagelse > 3 gange maksimal døgndosis eller kliniske forgiftningssymptomer bør patienten indlægges til observation/behandling. Børn: Ved indtagelse 2 > maksimal døgndosis eller kliniske forgiftningssymptomer bør patienten indlægges til observation/behandling. Ved præparater, der ikke er registreret til børn, gives kul ved indtag af mere end maksimal døgndosis for voksne eller kliniske forgiftningssymptomer (Konferer altid med vagthavende læge!) Initialbehandling: Aktiv kul 50-100 g til voksne, 1 g pr kg til børn. Gives indenfor 4 timer efter formodet indtag - også til den asymptomatiske patient.ved forgiftningssymptomer gives kul også sent i forløbet (Op til 8 timer) pga. forsinket ventrikeltømning. Ved livstruende forgiftninger gives kul uanset indtagelsestidspunktet. Ventrikel aspiration Ved indtag af store doser og tidlig præsentation ( 1time) Øvrige eliminationsfremmende tiltag: Alkalisering af urin: Uvirksomt. Dialyse: Er sjældent virksomt grundet antihistaminernes store fordelingsvolumen og proteinbinding. Dialyse er således kun virksomt, såfremt fordelingsvolumenet af det indtagne medikament er under 1-2 l/kg eller proteinbindingen er under 10-20%. Specifik behandling: Antidot: Physostigmin; reversibel cholinesterase hæmmer, der øger koncentrationen af acetylcholin i den myoneurale forbindelse. Side 5 ud af 8
Behandling (forts.) Indikation for antidot: Diagnostisk Svære (centrale) anticholinerge symptomer (hallucinationer, agitation), som ikke kontrolleres med diazepam. Bør fortrinsvis anvendes på specialafdelinger under nøje monitorering af hjerte- og andre basale livsfunktioner. Dosering af antidot : Voksne. Initialt 0,5-2 mg langsomt i.v. Dosis gentages med 20 minutters interval, indtil forbedring eller overdoseringssymptomer af physostigmin indtræder. Der er ingen fastsat maksimal dosis. Maksimal indgiftshastighed er 1 mg/minut. Børn. 0,02 mg/kg legemsvægt langsomt i.v. Hvis effekt ikke indtræder, gentages dosis med 5-10 minutters interval, indtil overdoseringssymptomer af physostigmin udvikler sig, eller maksimal dosis for børn under 17 år, 2 mg, er nået. Om nødvendigt må børn få 0,03 mg/kg eller 0,9 mg/m² legemsoverflade. Maksimal indgiftshastighed er 0,5 mg/minut. Må ikke bruges til nyfødte. Forsigtighedsregler/kontraindikationer ved antidotbehandling: Physostigmins halveringstid er kortere end de fleste antihistaminers; rebound-effekt. Behandling med physostigmin kan udløse kolinerg krise med kramper og bradykardi/asystoli. Kvalme, koliksmerter og diarré. Virkningen er normalt kortvarig, den ophæves af atropin. Ved indgift af Physostigmin bør atropin altid haves ved hånden Forgiftninger med tricykliske antidepressiva bør ikke i tidlig fase behandles med physostigmin, da krampetærsklen herved sænkes. Physostigmin er relativ kontraindiceret hos patienter med astma, diabetes mellitus, kardiovaskulære sygdomme samt mekanisk obstruktion af tyndtarm eller urinveje. Forsigtighed udvises hos patienter med epilepsi, parkinsonisme eller bradykardi. Physostigmin passerer placenta men er blevet givet til gravide med god effekt. Må ikke bruges til nyfødte. Overdosering med Physostigmin: behandles med atropin. Dosering voksne: 0,5 mg i.v, børn: 0,01 mg/kg legemsvægt i.v. Ved manglende effekt må behandlingen gentages Symptomatisk behandling: 1. Understøttelse af respiration, evt. intubation 2. Ved uro eller kramper gives benzodiazepin, feks. Diazepam (Voksen: 5-10 mg, gentages med 10 til 15 min mellemrum hvis nødvendigt. Barn: 0.2-0.5 mg/kg, gentages med 5 min mellemrum hvis nødvendig) 3. Ved hjertesvigt eller vedvarende hypotension på trods af adækvat volumenekspansion gives a. infusion dobutamin 5-20 µg/kg/min b. infusion noradrenalin 0,05-0,5 µg/kg/min 4. Ved hypertermi ( 40 0 C): Køling og sedering med diazepam. 5. Supraventrikulær takykardi : sjældent behandlingskrævende. I nogle tilfælde skyldes tachycardi agitation, der bør behandles benzodiazepin. Såfremt (yderligere) behandling er indiceret kan der evt. gives kardioselektive betablokkere (fx. metoprolol 5 mg til voksne, til børn: 0,1 mg/kg legemsvægt indgivet over 5 min). 6. Ventrikulære takyarytmier : a. infusion lidocain, (voksen) 1 mg/kg iv, maks. 25-50 mg/min i akut fase (Kan evt. gentages efter 5-10 min.). Behandlingen fortsættes sædvanligvis med iv. infusion Side 6 ud af 8
med en hastighed på 1-4 mg/min under konstant overvågning og brug af infusionspumpe eller dråbetæller eller b. infusion amiodarone (voksen) 150 mg over 10 min., efterfulgt af 1 mg/min over 6 timer, herefter reduktion til 0.5 mg/min. c. Ved terapiresistens gives magnesium infusion (10mmol Mg2+ som bolus, efterfulgt af infusion af 1-6mmol/time over 6-12 timer) 7. Evt. kateterisering ved urinretention 8. Evt. physostigminøjendråber ved øjensymptomer Behandling af den sent ankomne patient: Ved livstruende forgiftning er GI dekontaminering (aktiv kul) også indiceret hos den sent ankomne patient. Obs.: Ventrikelretention! I øvrigt følger behandlingen de foroven beskrevne retningslinier. Kriterier for behandlingsophør: Klinisk bedring Observation og monitorering Monitoreringsindikation: Ved indtagelse op til 3 gange maksimal døgndosis (børn: op til 2 gange maksimal døgndosis for børn eller maksimal døgndosis for voksne) og asymptomatisk kan patienten forblive hjemme (med instruks om at kontakte sygehus ved symptomer). Ved indtagelse > 3 gange maksimal døgndosis (børn: > 2 gange maksimal døgndosis for børn eller maksimal døgndosis for voksne) eller hvis patienten har symptomer bør patienten observeres under indlæggelse. Asymptomatiske patienter bør observeres i 8-12 timer. Symptomatiske patienter bør forblive indlagt til observation 24 timer efter sidste symptom og normalisering af biokemi. Monitoreringsparametre: Bevidsthedsniveau/CNS BT/puls/EKG; Patienterne bør være på telemetri i mindst 8-12 timer efter indtagelse af den toksiske dosis. Opfølgning Ikke nødvendigt. Supplerende oplysninger Referencer - 1. POISINDEX System [Internet database]. Greenwood Village, Colo: Thomson Healthcare. Updated periodically. 2. Svenske vejledninger 2008 3. Goldfrank s Toxicologic Emergencie, 8 th edition. 4. Goodman and Gilman. The Pharmacological Bases of Therapeutics, 1980 5. Jones A. Toxicology, 2001. 6. Medicin.dk. 7. Dansk vejledning, 2002. Side 7 ud af 8
Bilag - Udarbejdet af: Elisabeth Penninga (IP08) Opdateret af Gesche Jürgens (GJ02) Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Målgruppe: Giftinformationens personale Sidst ajourført den: 20-08-2009 Side 8 ud af 8