Underviser cand.scient Karen Hulgaard 1

Velkommen til en præsentation af emnet endokrinologi, altså læren om de endokrine organer og kirtler. Undervisningen er en del af anatomi- og fysiologiundervisningen på 5. semester Underviser cand.scient Karen Hulgaard 1

Endokrinologi er læren om de endokrine- organers og kirtlers funktion. Endokrine kirtelceller udskiller som bekendt deres sekret til blodbanen. Sekretet er hormoner, altså molekyler, der med blodet når frem til de målceller, der har receptorer for det pågældende hormon. Når hormonet binder til målcellens receptor sker der et respons. Når eksempelvis insulin binder sig til en muskelcelle, er responset at der i muskelcellen sendes oplagrede glucosetransportmolekyler til cellemembranen, således at glucoseoptaget effektiviseres. Af figuren fremgår det, at receptoren for nogle hormoner er placeret i målcellens cellemembran, det gælder generelt for vandopløselige hormoner. Responset fra hormoner der binder sig til en membranbundne receptorer er typisk en påvirkning af enzymaktivitet i cellen eller en påvirkning af cellens membranpotentiale. Der er tale om et forholdsmæssigt hurtigt respons. Receptorer for andre hormoner findes intracellulært, dette gælder de fedtopløselige hormoner. Responsmekanismerne går vi ikke i dybden med. Det vigtige her, at have en forståelse for, at vandopløselige hormoner har en hurtig virkning, mens fedtopløselige hormoner har en langsommere virkning. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 2

Responset fra en målcelle, der har en intracellulær receptor er typisk en påvirkning af transskriptionen af bestemte gener, og dermed mængden af et bestemt protein. Da der skal ske både transskription, translation og proteinsyntese, er responset langsommere end det der ses for de vandopløselige hormoner. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 3

Når fedtopløselige hormoner transporteres rundt i blodbanen, er de bundet til et transportprotein, eksempelvis albumin. Der vil være en given ligevægt mellem frit hormon og hormon bundet til transportprotein. Det er det frie hormon der er aktivt, i den forstand, at det kan diffundere ind i målcellen og binde sig til en intracellulær receptor. De hormoner, der er bundet til transportprotein udgør et lager af hormonet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 4

Det endokrine system kan inddeles efter de organer, der får deres stimulus fra hypofysen, og de der stimuleres på anden måde. De organer, der står øverst på slidet under hypofysen, det vil sige thyreoidea (skjoldbruskkirtlen), binyre (glandulae suprarenales) og kønskirtlerne (gonaderne) bliver alle stimuleret af overordnede hormoner, der afgives fra hypofysen. De organer, der står nederst på slidet, altå pancreas, nyrer og parathyreoidea er også hormonproducerende, men disse stimuleres primært af ændringer i det blod, der løber igennem dem. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 5

Hypothalamus er det sted i hjernen, hvor der sker en koordinering af det autonome nervesystem og det endokrine system. Målet er at organismen holdes i balance i forhold til de krav der stilles til den, det man kalder homeostase. Hypothalamus modtager derfor nerveimpulser fra mange forskellige steder i kroppen og sørger for, at der bliver udskilt hormoner, der kan bringe det indre miljø i balance. Hypothalamus styrer de hormoner, der udskilles fra hypofysen, såvel hypofysebaglappen som hypofyseforlappen. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 6

Hormoner i hypofysebaglappen er produceret i hypothalamus, og hypofysebaglappen fungerer nærmest som et depot for disse. Det drejer sig om ADH (antidiuretisk hormon) og oxytocin. Hormonerne afgives fra baglappen efter nervøse impulser fra hypothalamus. ADH (antidiuretisk hormon) er et vigtigt hormon i forbindelse med opretholdelse af organismens væske og elektrolytbalance. Som det fremgår af figur 4.5 stimuleres hypothalamus af sanseceller fra centralnervesystemet. Den ene type sanseceller, sidder i hypothalamus, og videregiver oplysninger om blodet osmolaritet. Hvis osmolariteten i blodet stiger, tyder det på nedsat vandmængde i blodet og udskillelsen af ADH stiger. ADH stimulerer celler i distale tubuli og i samlerørerne i nyrerne, således at reabsorption af vand til blodet stiger. Resultatet er et større blodvolumen, og dermed også et højere blodtryk. Den anden type sanseceller sidder rundt omkring i kredsløbssystemet. Disse sanseceller videregiver oplysninger om blodtrykket. Ved nedsat blodtryk, øges udskillelsen af ADH, der som nævnt får blodtrykket til at stige. Det andet hormon, der produceres i hypothalamus, og afgives fra hypofysebaglappen er oxytocin. Oxytocin øger kontraktionen i glatte muskelceller i uterus i forbindelse med fødsel, det er altså vefremkaldende. Efter fødslen øger oxytocin desuden kontraktionen af glatte muskelceller i udførselsgangene i brystet, og hjælper på den måde med til, at barnet kan suge mælk under amning. Som det fremgår af figur 4.6 stimuleres hypothalamus til udskillelse af oxytocin fra henholdsvis strækfølsomme sanseceller i livmoderen og berøringsfølsomme sanseceller i brystvorterne. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 7

Som det fremgår af slidet, kan hypothalamus regulere sekretionen af hypofyseforlapshormoner ved henholdsvis fremmende og hæmmende hormoner. Se også MAF figur 4.7 side 145 og Tabel 4.1 side 138-140 Da alle hypothalamushormonerne regulerer sekretionen af hormoner fra hypofysen, vil jeg omtale disse hormoner under hypofysen. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 8

Regulering af hypothalamushormoner og hypofysehormoner sker ved feedback. Det foregår dels på den måde, at en forøget koncentration af hypofysehormonet virker hæmmende på yderligere sekretion af hypothalamushormonet (højre side af figuren) og dels på den måde at det hormon, der udskilles fra hypofysehormonets målceller virker tilbage på dels hypofysen (kort sløjfe) og dels på hypothalamus (lang sløjfe), som det fremgår af venstre side af figuren. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 9

Som før omtalt inddeles hypofysen i hypofysebaglap og hypofyseforlap. Hypofysebaglappen kaldes også neurohypofysen, da den stimuleres af nerveimpulser fra hypothalamus. Som det fremgår af figuren indeholder neurohypofysen nervefibre fra hypothalamus og et kapillærnet, hvortil hypothamus hormonerne ADH (antidiuretisk hormon) og oxytocin afgives. Hypofysebaglappen bliver på den måde oplagringsplads for de to hormoner. Hypofyseforlappen kaldes også adenohypofysen. Adeno- er forstavelse for en kirtel. Der er mange forskellige typer af endokrine celler i hypofyseforlappen, der hver især stimuleres til sekretion, af de forskellige overordnede fremmende- (releasing) eller inhiberende (inhibiting) hormoner fra hypothalamus. Det overordnede hormon fra hypothalamus, eksempelvis Thyreoidea Releasing Hormon (TRH), binder sig på receptorer på de endokrine celler i hypofyseforlappen, som syntetiserer hormonet thyreoideastimulerende hormon (TSH). Bindingen af TRH fører til sekretion af TSH. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 10

Skjoldbruskkirtlen, glandula thyreoidea, ligger på halsen lige neden for struben. Den består af to lapper. Glandula thyreoidea er opbygget af endokrine kirtler af follikeltypen. Fra histologiundervisningen kender I kirtelcellerne som kubiske epitelceller, der omkranser en follikel. De endokrine celler syntetiserer i første omgang proteinet thyroglobulin, som hvert indeholder mere end hundrede molekyler af aminosyren tyrosin. Dette protein oplagres som et hormonforstadie i follikellumen. Det er det vi kalder kolloid, fordi det er tyktflydende. Når de endokrine celler stimuleres af TSH fra hypofysen til sekretion af hormon, optages thyroglobulin i follikelcellerne og der sker henholdsvis en iodering af tyrosinmolekylerne og de kobles sammen to og to inden de som hormonerne T3 (triiodtyronin) og T4 tyroxin) afgives fra follikelcellerne til blodbanen. Glandula thyreoidea er rigt vaskulariseret, så hormonerne kan forholdsvis nemt diffundere fra follikelcellerne gennem bindevævet til en blodkapillær. I bindevævet er der C-celler, som er calcitoninproducerende celler. Calcitonin er et hormon, der reducerer koncentrationen af calcium-ioner i ekstracellulærvæsken, blandt andet ved at hæmme nedbrydningen af knoglevæv og ligeledes øges tab af calcium-ioner i nyrerne. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 11

Thyreoideahormonerne er stofskiftehormoner. Der er mange forskellige målceller for hormonerne, der som generelt respons har et øget stofskifte. 1. Det drejer sig eksempelvis om øget iltforbrug i mange væv, og heraf øget varmeproduktion 2. Øget virkning af det sympatiske nervestystem, sandsynligvis ved, at antallet af receptorer for adrenalin og noradrenalin øges. 3. Impulsledningshastigheden i nervesystemet øges. Derudover er thyreoideahormonerne vigtige i forbindelse med udvikling af centralenervesystemet i fosterlivet, og for længdevækst under opvæksten. Reguleringen af thyreoideahormonerne følger den tidligere omtalte feedback regulering. Se evt. slide 10. Hypothalamus modtager nerveimpulser fra andre områder af centralnervesystemet, og udskillelsen af TRH sker således som et respons fra mange informationer fra kroppen. Thyreoideahormonerne er fedtopløselige hormoner, der under deres transport i blodet kan være koblet til transportproteinet tyroxinbindende globulin (TBG), eller mere uspecifik kan være koblet til albumin (Se også tabel 4. 1 side 140). Underviser cand.scient Karen Hulgaard 12

Binyrene er placeret ovenpå nyrerne, men har ikke noget med nyrefunktionen at gøre. Binyrerne er omgivet af en kapsel bestående af bindevæv. Under bindevævskapslen findes binyrebarken (cortex), der udgør ca. 90%. Inderst findes binyremarven, der således udgør ca. 10%. Som det fremgår af figuren indeholder binyrebarken tre forskellige slags endokrine kirtelceller. 1. Yderst i barken ligger de celler der syntetiserer mineralcorticoider, hvor aldosteron er det vigtigste. 2. Dernæst følger et lag af celler, der syntetiserer glucocortocoider, hvor cortisol er det vigtigste. 3. Ned mod medulla, ligger de celler, der syntetiserer androgener. Cellerne i binyremarven (medulla) er udviklet som et sympatisk ganglion, hvor de postganglionære celler mangler nerveudløbere. I stedet afgiver cellerne hormoner til blodbanen, når de stimuleres af de sympatisk præganglionære fibre. Hormonerne er adrenalin og noradrenalin, altså svarende til transmitterstoffet noradrenalin. Adrenalin og noradrenalin fra binyremarven kaldes samlet for katekolaminer På de næste slides vil jeg gennemgå de vigtigste hormoner, der afgives fra binyrerne. Androgenerne regnes ikke for meget væsentlige, så de gennemgås ikke. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 13

Aldosteron er som tidligere nævnt et binyrebarkhormon, et såkaldt mineralcorticoid. Aldosteron er livsvigtigt. Det har ansvar for udskillelse af kaliumioner. Når koncentrationen af kaliumioner i intercellulærvæsken i binyrebarken forøges, stimuleres cellerne således til afgivelse af aldosteron. Aldosteron afgives også efter stimulus fra renin-angiotensinsystemet. Dette systems virkningsmekanisme står beskrevet på side 387 i MAF. Responset på aldosteron er henholdsvis øget udskillelse af kaliumioner og øget reabsorption af natriumioner i nyrerne. Aldosteron er et steroidhormon, dannet ud fra cholesterol. Det transporteres i blodet bundet til albumin. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 14

Cortisol er et glucocorticoid, der udskilles fra endokrine celler i binyrebarken. Navnet glucocorticoid henviser til hormonets overordnede betydning for glucoseomsætningen. Cortisol udskillelse efter stimulus fra hypofysehormonet ACTH (adenocorticotrope hormon), hvis udskillelse selv afhænger af udskillelsen af ACTH-RH (ACTH-releasing hormone) fra hypothalamus. Hypothalamus modtager nerveimpulser fra mange andre celler i centralnervesystemet, og har ansvaret for kroppens homeostase (balance). Cortisol har som nævnt på slidet anti-insulin effekt, hvilket betyder, at hormonet stimulerer leverceller til øget gluconeogenese og øget glycogenolyse, der tilsammen øger koncentrationen af glucose i blodet. Øget gluconeogenese bliver mulig, da cortisol stimulerer til øget nedbrydning af protein. Cortisol stimulerer endvidere til øget fedtnedbrydning. En øget koncentration af fedtsyrer i blodet vil primært blive brugt til energiproduktion i musklerne. Dets evne til at øger koncentrationen af glucose gør det til et stresshormon, da kroppen netop i en stress-situation har brug for en høj glucosekoncentration, der gør den i stand til hurtigt at skaffe sig energi. Cortisol har også en anti-inflammatorisk virkning. Dette anvendes i medicinsk sammenhæng, hvor cortisol i form af lægemidlet prednison, bruges i behandling af forskellige autoimmune sygdomme. Cortisol reducerer leucocytternes tilstrømning til inflammatoriske områder, men det hæmmer også mængden af lymfocytter, hvilket giver et svækket immunforsvar, da der så er færre celler til at danne antistoffer. Cortisol er et steroidhormon, dannet ud fra cholesterol. Det transporteres i blodet bundet til transportproteinet CBG (cortisolbindende globulin) Underviser cand.scient Karen Hulgaard 15

Adrenalin er et stresshormon, og afgives derfor i forbindelse med situationer, der er belastende for kroppen. Der kan være tale om fysisk anstrengelse men også en psykisk belastning. Det overordnede mål er at bringe kroppen i stand til at kæmpe eller flygte. Adrenalin har i princippet samme virkning som øget innervation af sympatiske nervefibre. Hormonproduktionen kan på den måde opfattes som en forstærkning af det sympatiske nervesystem. Adrenalin påvirker således den glatte muskulatur i arterioler med det resultat, at blodet i større omfang ledes til skeletmuskulaturen og sådan at blodtrykket stiger. Blodet ledes derfor i mindre omfang til de indre organer, herunder fordøjelsessystemet, og huden. Adrenalin påvirker hjertemuskulaturen, så kontraktionerne bliver kraftigere og hyppigere (øgning af hjertets minutvolumen, hvilket i sig selv påvirker åndedrættet. Adrenalin har også nogle af de samme virkninger som cortisol, som jo også er et stresshormon, herunder glycogenolyse i leveren og nedbrydning af fedt fra fedtdepoter. Endelig stimulerer adrenalin den såkaldte retikulærsubstans i hjernen, hvilket øger årvågenheden, altså vores evne til at koncentrere os og fokusere. Adrenalin er et såkaldt katekolamin, dannet ud fra aminosyren tyrosin. Hormonet transporteres frit i blodet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 16

Væksthormonet GH (growth hormone) adskiller sig fra de andre hypofyseforlapshormoner, ved at stimulere målceller direkte. Der er mange målceller for GH, der overordnet har ansvar for længdevækst under opvæksten. Væksthormonet deltager også i reguleringen af kulhydrat- og fedtomsætningen. Hormonet har anabolsk virkning, idet det stimulerer proteinsyntesen i flere væv. Hormonet har anti-insulin virkning, idet det stimulerer fedtnedbrydningen og gluconeogenesen, hvorved koncentratione af glucose i blodet stiger. Det har stor betydning for forebyggelse af hypoglycæmi, som kan opstå ved faste, ved at øge koncentrationen af glucose i blodet. GH fører i leveren og andre målceller til udskillese af IGF-I (insulinlignende vækstfaktor), der dels fungerer autokrint og parakrint, altså lokalt i vævet, og dels fungerer ved negativ feedback på udskillelse af henholdsvis GH fra hypofyseforlappen og af GH-RH/GH-IH fra hypothalamus. Dværgvækst skyldes defekte receptorer for IGF-I. Væksthormon reguleres dels af et fremmende hormon GH-RH (growth hormone releasing hormone) og et inhiberende hormon GH-IH (growth hormone inhibitin hormone), begge fra hypothalamus. Det adskiller sig på dette punkt ikke væsentligt fra den regulering, der ses af thyreoideahormonerne, cortisol og kønshormonerne. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 17

Kønskirtlerne (gonaderne) stimuleres overordnet fra hypofyseforlapshormnerne FSH (follikelstimulernede hormon) og LH (luteiniserende hormon). Disse hormoner har tilsammen ansvar for normal pubertetsudvikling. Derudover har de, som det fremgår af slidet forskellige funktioner i forbindelse med forplantning. FSH stimulerer Sertoliceller til modning af spermatocytter og det stimulerer follikler i ovariet til modning LH stimulerer follikelceller til produktion af østradiol og corpus luteum til produktion af progesteron. I testes stimulerer LH de Leydigske celler til sekretion af testosteron. Reguleringen svarer til den generelle feedback regulering, der også ses for thyreoideahormonerne og cortisol. Gn-RH( gonadotropin-releasing hormone) fra hypothalamus afgives således på baggrund af impulser fra mange forskellige dele af centralnervesystemet med det mål, at holde kroppen i balance (homeostase). Se også figur 13.5 side 412 og figur 13.11 side 418. Kønshormonerne er steroidhormoner, der transporteres i blodet bundet til transportproteinet SHBG (sexhormonbindende globulin) Derudover vil jeg henvise til undervisningen i henholdsvis klinisk cytologi og forplantningssystemet Underviser cand.scient Karen Hulgaard 18

Pancreas (bugspytkirtlen) producerer hormonerne glucagon og insulin, fra henholdsvis α-celler og β-celler i det endokrine væv (de Langerhanske øer). Som jeg har skrevet på slidet, stimuleres de endokrine celler dels nervøst og dels ud fra koncentrationen af glucose i det blod, der flyder igennem pancreas. En høj koncentration af glucose stimulerer således β-cellerne til sekretion af insulin, mens en lav koncentration af glucose stimulerer α-cellerne til sekretion af glucagon. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 19

Insulin er et anabolsk hormon, altså et hormon, der resulterer i opbygning af makromolekyler. Insulins hovedopgave er, at reducere glucosekoncentrationen i blodet. Insulin virker i absorptionsfasen. Insulin stimulerer cellernes optag af næringsstoffer i forbindelse med måltider. Rekruttering af transportproteiner for glucose i blandt andet skeletmuskulatur, og stimulering af glycogensyntese, sikrer en lagring af glucose. Glucoses omdannelse til fedt og lagring i fedtceller er på tilsvarende vis med til at lagre energi. Opbygning af proteiner ud fra aminosyrer i blodet er på tilsvarende vis en måde at lagre aminosyrerne på. Insulin er et peptidhormon og transporteres frit i blodet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 20

Glucagon er modsat insulin et katabolsk hormon. Dets hovedopgave er, at øge blodets koncentration af glucose og fedtsyrer. Glucagon stimulerer levercellernes nedbrydning af glycogen og syntese af glucose ud fra aminosyrer (gluconeogenese). Begge dele fremmer koncentrationen af glucose i blodet. En øget koncentration af fedtsyrer i blodet virker glucosebesparende, da flere væv, herunder specielt muskelvæv i høj grad går over til fedtforbrænding i postabsorptionsfasen. Glucagon er et peptidhormon og transporteres frit i blodet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 21

Repeter kort nyrernes anatomi ud fra figurerne. Se også Geneser figur 20-5 side 572 Nogle af muskelcellerne i den afferente arteriole er modificerede og fungerer som strækreceptorer og producerer enzymet renin. Disse celler kaldes juxtaglomerulære celler, da de befinder sig tæt ved glomerulus. De juxtaglomerulære celler stimuleres af et øget tryk i blodkarret, og responderer ved at formindske sekretionen af renin. Cellerne stimuleres også nervøst ved blodtryksfald, hvor responset er en øget sekretion af renin. Renin aktiverer plasmaproteinet angiotension I, der i lungerne omdannes til det mere potente angiotensin II. Angiotensin II stimulerer udskillelsen af aldosteron fra binyrebarken. Både angiotensin II og aldosteron er ansvarlige for en normalisering af blodtrykket. Renin er et enzym, og dermed et protein, der transporteres frit i blodet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 22

Nyrerne udskiller også hormonet erytropoeitin, der stimulerer erytropoeisen, altså syntesen af erytrocytter i knoglemarven. Særlige celler i nyrerne fungerer som ilt-sensorer, og udskiller ved nedsat iltmængde (hypoxi) hormonet erytropoeitin (EPO). EPO er et glycoprotein, som transporteres til knolgemarven, hvor det stimulerer stamceller til øget erytrocytproduktion. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 23

Biskjoldbruskkirtlerne (parathyreoidea) ligger som fire små enheder i forbindelse med thyreoidea. Parathyreoideahormon (PTH) regulerer koncentrationen af calciumioner. Et fald i koncentrationen af calciumioner i ekstracellulær væsken i parathyreoidea, stimulerer de endokrine celler til sekretion af PTH. PTH - stimulerer osteoklaster i knoglevævet til at nedbryde knoglevæv, hvilket resulterer i frisættelse af calciumioner til blodet. - stimulerer nyrernes omdannelse af calcidiol til calcitriol. Calcitriol er det virksomme D-vitamin. - Calcitriol øger absorptionen af calciumioner fra tarmen. - stimulerer reabsorptionen af calciumioner i nyretubuli. - Stimulerer til en reduktion af reabsorptionen af fosfationer i nyretubuli. - En øget fosfatudskillese nedsætter koncentrationen af fosfat i blodet. Dette fører til en øget knoglenedbrydning, idet der fra knoglerne både frigøres calciumioner og fosfationer. Parathyreoideahormon er et peptidhormon, der transporteres frit i blodet. Jeg vil her henvise til undervisningen i bevægeapparatet. Underviser cand.scient Karen Hulgaard 24