HYPOTHALAMUS OG HYPOFYSE

Transkript

1 HYPOTHALAMUS OG HYPOFYSE HYPOTHALAMUS: Regulerer hypofysefunktion Tonus fra hypothalamus påvirker hypofysen Påvirkning via negativ feedback ADRENOHYPOFYSE Hormoner Acidofile celler: GH og prolaktin Basofile celler: FSH, LH, TSH, ACTH Ætiologi (sygdommens årsag) Primær (hypofysen) o Tumorer i sella turcica region o Iskæmisk nekrose (Sheehans) o Idiopatisk (om lidelse, som optræder selvstændigt og uden påviselig årsag) o Efter stråleterapi Sekundær (hypothalamus) o Tumor, granulom, traume, aneurisme, infektion, efter RT og kir. o Differential diagnostisk: Stimulationstest Fund afhængig af involverede hormoner GH: Dværgvækst, hypoglykæmi, ændret kropssammensætning (fedt) LH/FSH: Sen/manglende pubertet o Amenoré, infertilitet, testis atrofi TSH: Sekundær hypothyreose ACTH: Glukokortikoid insufficiens PRL: Ingen laktation Undersøgelser Hormonstatus o GH: Insulinhypoglykæmi test o ACTH: Synacthen test / insulin hypoglykæmi test o TSH: TSH, T3, T4 o LH/FSH: Østrogener, testosteron Behandling Substitution: Glukokortikoider (hydrokortison), TSH (Eltroxin), kønshormoner, væksthormon Adrenohypofyse hyperfunktion Involverede hormoner GH PRL ACTH (FSH/LH) (TSH) Ætiologi (sygdommens årsag) Hypofyse adenomer 1

2 GH: GROWTH HORMONE (GH) Et polypeptid, 2 isoformer (ligner strukturelt og funktionelt prolaktin, PRL) Hovedvirkning fra hypothalamus er stimulation beskadigelse fører til reduceret sekretion GH s virkninger: Indirekte: Øget vækst og differentiering af knogler, muskler og andre væv via IGF1 Direkte: Øget IGF1 produktion i lever og andre væv Øger fedtmobilisering (katabolisk) o Stimulerer lipolysen i fedtvæv (insulin antagonisme) og fedtsyreoxidationen især under faste Øget aminosyretransport i muskel og lever (insulin synergi) Øget proteinsyntesen, både transskription og translation (anabolisk) Øget proliferation af βceller i pankreas Øget optagelse af calcium i tarmen Hæmning af fedtcelledifferentiering Påvirker væskehomeostasen: Nedsat udskillelse af natrium og kalium i urinen Nedsat glukose transport og metabolisme (virker som en insulin antagonist (diabetogen effekt)) o Får glukose til at stige i blodbanen i. Stimulerer leverens glykogenolyse ii. Hæmmer optagelsen af glukose i muskelvæv GHregulering: IGFs stimulerer somatostatin (SS) og hæmmer GH sekretionen GH stimulerer somatostatin (SS) og hæmmer GHRH (GH releasing hormone) Faktorer der stimulerer GH sekretionen: Sekretionen af GH er udpræget pulsativ 1. Aktuel eller truende fald i substrater til energiproduktion Hypoglykæmi Faste Fysisk aktivitet 2. Øgning i plasma koncentrationen af aminosyre Proteinrigt måltid Infusion af arginin eller andre aminosyrer 3. Stress Feber Psykisk stress 4. Hormoner GHRH Køns og thyroideahormoner (især ift. den tidlige vækst) Sekretion er stigende op til puberteten, hvor niveauet topper, hvorefter sekretionen falder ned til et lavt niveau i alderdommen. Faktorer, der hæmmer GH sekretionen: 1. Somatostatin: fra hypothalamus og andre væv (pancreas og tarm) 2. Kortisol 3. Ved indtagelse af fedt og kulhydrater 2

3 ENDO: Hypothalamus og hypofyse (Boron kap 46,47) Anne Agersted, 5. sem. efterår 2013 Fig.: GHregulering og effekter: (IGFI er den primære mediator for GH s effekt) 3

4 GH s signaleringsvej: 1. GH binder til 2 transmembrane receptorer (tyrosine kinaseassociated receptorer), som dimeriserer og derved rekruterer tyrosinkinasen JAK2 (Janus kinase 2). 2. JAK2 bindes til et domæne i receptoren og aktiveres ved fosforylering. 3. De aktive JAK2 fosforylerer tyrosiner på receptoren, som nu kan binde STAT proteiner (Signal Transducers and Activators of Transcription). 4. STAT proteinerne aktiveres ved fosforylering af JAK2, hvilket får PSTAT til at dissociere fra receptoren og herefter dimereserer. 5. DimerPSTAT translokerer til cellekernen, hvor de binder regulatoriske elementer (enhancers/promoters) i visse gener og dermed øger transcriptionen af disse gener (fx IGF1). Dual effektor theory: - GH påvirker udifferentierede stamceller > stamcellerne deler sig og differentierer langsomt og producerer IGF1 lokalt - Lokal IGF1 fra disse celler (parakrintautokrint) og cirkulerende IGF1 fra leveren (endokrint) > øget proliferation og vækst af cellerne (f.eks. condrocytter) 4

5 GH hyperfunktion: Ætiologi (sygdommens årsag): - Intrahypofysær GHtumor (eutopisk hormon produktion) - Ekstrahypofysær GHtumor (ektopisk (=ude af plads) hormon produktion) - Hypothalamisk GHRHturmor Fund - Akromegali o Øget vækst af hænder, fødder og underkæbe (vokser i bredden i steder for i længden, da epifyseskiverne er lukkede) o Ødem i huden o Svedtendens o Dyb stemme o Kardiovaskulære sygdomme (påvirkning af de indre organer) o Øget mortalitet - Gigantismus o Før lukning af epifyse => øget længdevækst Undersøgelser - GH måling - Billeddiagnostik Behandling - Kirurgi - Somatostatin analog (Sandostatin), inhiberer fra hypothalamus GH hypofunktion:? GH resistens: Laron s syndrom IGF1: Peptid hormon Relativ konstant niveau i plasma Målvæv: Muskel, bindevæv, lever, nyre og knogle IGF1 s egenskaber: Effekter: Endokrine Parakrine Autokrine Receptor: IGF1 receptor (IGF1 > IGF2 >> insulin): Medierer effekterne af IGF1 og 2 IGF2 receptor (IGF2): Fjerner IGF2 (scavenger receptor) Plasma: 99% binder til IGFBP (halveringstid 24 h) IGFBP produceres i leveren; stimuleres af GH og hæmmes af underernæring Kilder: Især leveren og visse målvæv (især voksende væv, f.eks. epihyseskiven) 5

6 ENDO: Hypothalamus og hypofyse (Boron kap 46,47) Anne Agersted, 5. sem. efterår 2013 ADRENOCORTIKOTROPT HORMON (ACTH) - Syntetiseret ud fra preproopiomelanocortin (prepomc) Frigivelse stimuleres af CorticotropinReleasing Hormone (CRH) o CRH dannes i hypothalamus Dannes ofte som led i biologisk stress respons Stimulerer frigivelse af kortikosteroider (kortisol) fra binyrebarken ACTH s døgnrytme: Et peek omkring morgen Fig.: ACTH regulation: 6

7 ENDO: Hypothalamus og hypofyse (Boron kap 46,47) Anne Agersted, 5. sem. efterår 2013 PROLAKTIN - Stimuleres af Thyrotropin Releasing Hormone (TRH), østrogenafhængigt Hæmmes af dopamin Øget sekretion ses ved funktionelle eller strukturelle læsioner i hypothalamus / hypofyse Funktion o Stimulerer mælkeproduktion og laktation post partum (1 time efter placenta er født) o Udvikling af brystkirtelvæv hos piger Kan være forhøjet i stresssituationer og ved fysisk aktivitet Fig.: Regulering af prolaktin Prolaktin klinik Fund (hyperfunktion) - Kvinder - Amenoré (=manglende menstruation)/ oligomenoré (=uregelmæssig menstruation) - Galaktoré (mælkeproduktion uden for amning) - Infertilitet - Mænd o Nedsat spermiogenese o Impotens og nedsat libido Undersøgelse - PPRL forhøjet Behandling - Dopamin agonist (bromocriptin) - (Kirurgi) 7

8 VASOPRESSIN = ANTIDIURETISK HORMON (ADH): - Peptidhormon - Sekretion stimuleres af: o Stigning i plasmaosmolalitet o Hypoglykæmi o Hypovolæmi o BT fald - Primære funktion o Regulere systemiske BT og kroppens vandindhold! Vasokonstriktion og øget BT! Øger reabsorption af vand, urinen koncentreres Regulering af ADH: ENDO: Hypothalamus og hypofyse (Boron kap 46,47) Stimulator: eks. Angiotensin II Inhibiton: eks. ethanol Vasopressin/ADH mangel: Hypofunktion = Diabetes insipidus (DI) - Central (50% hjernetumorer) = neurogen DI - Renal = nefrogen DI Fund - Polyuri (=øget vandladning) - Polydipsi (=øget indtagelse af væske) Undersøgelse - Pvasopressin - Tørsttest (urinosmolalitet) kan pt. koncentrere urinen? Behandling - Desmopressin (minirin) - Renale årsag behandles Vasopressin overproduktion: Hyperfunktion = SIADH = SchwartzBartters syndrom - Ætiologi o Ektopisk produktion af vasopressin (SCLC) o Hypothalamisk sygdom (change in setpoint) Fund - Hyponatriæmi (fortynding) - Alt for koncentreret urin - Vandintoxikation (hovedpine, kvalme, opkastninger, konfusion) Behandling - Vandrestriktion - Hypertonisk NaCl - Vasopressinreceptor antagonister 8

9 OXYTOCIN: - Lav koncentration hos mænd - Højere koncentration hos kvinder - Frigives ved kram! - Funktion o Fremkalder kontraktioner i uterus o Nedløbsrefleks (igangsætning af amning) o Tillid og gavmildhed 9

10 Eksamensrelevante spørgsmål: Sommer alm. eksamen 2010: 3. Forklar hvad der forstås af begreberne primær, sekundær og tertiær endokrin forstyrrelse (f.eks. i HPA- aksen). Forklar hvordan en ACTHstimulations test (Synacthentest) kan hjælpe skelne mellem primær og sekundær binyreinsufficiens. Sommer reeksamen 2010: 3. Skitser/beskriv de strukturer hvorfra de hypothalamiske releasehormoner produceres/afgives og deres vej til målorganerne 10

11 Sommer alm. eksamen 2011: 5a) En patient lider af træthed, muskelsvaghed, kvalme, vægttab. Yderligere undersøgelser viser at hun udvikler hypoglykæmi under faste, men hendes blodtryk og plasma elektrolytter normale. Hun har lavt plasma kortisol og ACTH koncentrationen er nedsat. En ACTHstimulationstest viser kun et svagt respons. Angiv 2 mulige årsager til hendes tilstand og forklar på denne baggrund de kliniske fund og hendes respons på ACTHstimulationstesten. Vinter alm. eksamen 2012: 3. Redegør for styringen af væksthormon (GH) sekretion. Sommer alm. eksamen 2012: 1. Angiv med begrundelse hvorvidt en patient med nedsat binyrefunktion grundet manglende 21hydroxylase aktivitet vil præsentere med de samme symptomer som en patient med lav plasmakoncentration af ACTH. 11