Rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni 7. juni 2007

Rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni 7. juni 2007 Torben Østergaard Christensen Birgitte Fagerlund Jens Richardt Jepsen Kaj Bjerring Andersen

Resumé Resumé af rapport vedrørende kognitions-indikatoren i det Nationale Indikator Projekt (NIP) for skizofreni Med henblik på at udfærdige en rapport, som skal indeholde en revision af den kognitive indikator i NIP-skizofreni samt en beskrivelse af de anvendte neuropsykologiske testbatterier i international forskning, har NIP/skizofreni indikatorgruppen nedsat en arbejdsgruppe bestående af fire psykolger: NIP-indikatorgruppe-medlem, cand. psych., ph.d. og specialist i psykopatologi Torben Østergaard Christensen (formand for arbejdsgruppen), Cand. psych., ph.d Birgitte Fagerlund (udpeget af Dansk Psykolog Forening), Cand. pæd. psych., specialist i børneneuropsykologi, ph.d stud. Jens Richardt Jepsen (udpeget af Dansk Psykolog Forening), Cand. psych., specialist i neuropsykologi Kaj Bjerring Andersen (udpeget af Dansk Psykolog Forening). Arbejdsgruppen foreslår følgende ny definition af den kognitive indikator: Ved skizofreni ses globale kognitive forstyrrelser, dvs. i alle kognitive domæner, men der er betydelig heterogenitet i sværhedsgraden mellem domænerne 1;2. Mellem 75-80 % af patienterne har betydelige kognitive forstyrrelser indenfor flere domæner, mens ca. 90 % har forstyrrelser indenfor mindst et domæne 3-5. De fleste patienters præmorbide funktionsniveau er reduceret i forhold til raske 6-8. Halvdelen af patienterne har en reduktion af deres kognitive funktionsniveau omkring debuttidspunktet 9. De kognitive forstyrrelser er overvejende stabile i årene efter sygdomsdebut, men reduceres muligvis gennem sygdomsforløbet hos nogle patienter 10. Negative symptomer er svagt-moderat relateret til de kognitive forstyrrelser 11;12, mens positive symptomer har ringe relation til de kognitive forstyrrelser 13. De kognitive forstyrrelser fremstår således overvejende uafhængige af øvrige psykopatologiske symptomer og udgør en selvstændig symptomdimension. Effekten af antipsykotisk medicin, psykosocial behandling og kognitiv remediation er lillemoderat 14-17. Kognitive forstyrrelser er en stærkere prædiktor for funktionel prognose end andre symptomer og er relateret til behandlingscompliance 18. På baggrund af bl.a. retningslinjer fra MATRICS-initiativet anbefaler gruppen følgende 8 specifikke krav til test og testbatterier til undersøgelse af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni: 1. Reliable test (dvs. god test-retest reliabilitet, test uden gulv- eller loftseffekter hos patientgruppen) 2. Valide test, der dækker de relevante kognitive domæner ved skizofreni (jf. pkt. 3) og har sammenhæng med dagligdagsfunktion.

Resumé 3. Relevante domæner: Forarbejdningshastighed Opmærksomhed Arbejdshukommelse Verbal indlæring og hukommelse Visuel indlæring og hukommelse Eksekutive funktioner Social kognition Intelligens, præmorbid og nuværende. 4. Acceptabel tolerabilitet for patienterne, dvs. hvor stor en belastning (med hensyn til kompleksitet, sværhedsgrad m.m.) patienten oplever ved udførelse af testen. 5. Praktisk gennemførlighed for afdelingerne, herunder at batteriet har en acceptabel administrationstid i forhold til klinikkens ressourcer. 6. Testenes tilgængelighed på dansk. 7. Tilgængeligt og validt sammenligningsgrundlag. Dette kan enten være et validt dansk normalmateriale, eller udenlandsk normmateriale, forudsat materialet er generaliserbart i Danmark, dvs. prøver uden store sproglige, eller kulturelle forskelle. 8. Tilgængelighed af ækvivalente flerformsudgaver af deltestene med henblik på at reducere test-retest-effekt ved gentagne testninger. Der er ikke evidens for, at patient rating skalaer og spørgeskemaer kan erstatte neuropsykologisk testbaseret vurdering af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Dog er der en vis evidens for, at en ny informant rating skala Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS), kan være supplement til den neuropsykologiske testning. Ved den neuropsykologiske udredning er det essentielt at sammenholde patientens testpræstation med både normative data og et estimat af præmorbid kognitiv funktion. Fire testbatterier er udførligt beskrevet i rapporten i forhold til deres psykometriske kvaliteter og kliniske brugbarhed. Det drejer sig om: BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) som dækker forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner, men ikke social kognition og intelligens. CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) som dækker de kognitive domæner: Forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, visuel

Resumé indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner og problemløsning. En ny version af batteriet inkluderer en test af verbal indlæring. Intelligens og social kognition er ikke inkluderet i CANTAB. MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) som dækker de kognitive domæner forarbejdningshastighed, opmærksomhed, arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, eksekutive funktioner, men ikke intelligens. RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) som dækker de kognitive domæner arbejdshukommelse, verbal og visuel indlæring og hukommelse, opmærksomhed, men ikke forarbejdningshastighed, eksekutive funktioner, intelligens og social kognition. De fire batterier er udvalgt til nærmere beskrivelse på baggrund af litteratursøgning i databaserne i PsycINFO og PubMed, samt i forhold til hvorledes de opfylder de 8 specifikke krav til test og testbatterier til undersøgelse af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. På grund af en særdeles grundig valideringsprocedure og veldokumenterede egenskaber til at beskrive intelligens gennemgås WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III-batteriet også. Endvidere gennemgås to batterier (Cogtest og Mindstreams), hvis videre validering og anvendelse det anbefales at følge i de kommende år. Det skal understreges, at det essentielle ved den kognitive testudredning er, at den dækker de ovenfor nævnte otte relevante kognitive domæner. Det krav gælder uanset om udredningen foretages med et samlet testbatteri, eller om den udføres med deltest fra forskellige batterier, sådan som det har været almindeligt hidtil. Med enkelte undtagelser er testbatterierne kun i begrænset omfang oversat til og standardiseret på dansk. Der er imidlertid ikke tvivl om, at den kognitive udredning af patienter med skizofreni på landsplan, vil blive optimeret mht. reliabilitet, validitet og i forhold til inddragelse af alle de relevante kognitive domæner, hvis nogle af de relevante testbatterier oversættes og standardiseres. Oversættelse og standardisering vil endvidere øge muligheden for sammenlignelighed af de kognitive testresultater mellem de forskellige psykiatriske klinikker i Danmark samt for sammenligning med internationale forskningsresultater. Oversættes, standardiseres og implementeres et eller flere af de nævnte testbatterier, er der ikke tvivl om, at den kliniske udredning af kognitive forstyrrelser ved skizofreni indenfor en acceptabel årrække vil befinde sig på et højt niveau, hvad angår både opfyldelse af både NIP-standarden og kvaliteten af udredningen.

Indholdsfortegnelse: Indledning...1 Forslag til ny NIP kognitionsindikator definition...4 Kognitiv udredning ved skizofreni...5 Kognitive domæner...5 Prævalensen af kognitive forstyrrelser...6 Kognitive forstyrrelsers relation til symptomatologi og andre kliniske variable...8 Præmorbide kognitive forstyrrelser...8 Kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet...9 Kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni...10 Kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni...11 Kognitive forstyrrelsers relation til behandlingseffekt...12 Kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome...13 Vurdering af kognitive funktioner med rating skalaer og spørgeskemaer...14 Neuropsykologisk testning og normer...15 Hvilke kognitive domæner og test skal indgå i et testbatteri?...17 Neuropsykologiske testbatterier til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni...20 BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia)...22 CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)...24 MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery)...26 RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status)...28 Cogtest...30 Mindstreams Mindstreams (Computerized Cognitive Test Battery)...32 WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III...34 Diskussion af anvendelsen af testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni i Danmark...36 Bilag 1: Andre neuropsykologiske testbatterier til kognitiv udredning af skizofreni...38 Litteraturliste...49

1 Indledning: Baggrund: Det Nationale Indikator Projekt (NIP) vedrørende skizofreni er et kvalitetsudviklingsprojekt, der monitorerer kvaliteten af den psykiatriske udredning og behandling af patienter med skizofreni i Danmark. Kognition har været en del af NIP indikatorerne og målingerne siden projektets start og er blandt de indikatorer, der anvendes til at belyse udredningskvaliteten. Indtil nu har den kognitive indikator været defineret således: Sammenlignet med normale kontrolpersoner udviser 70% af patienterne med skizofreni signifikant afvigelse i kognitiv/neuropsykologisk funktion. Der ses særlig forandringer med hensyn til opmærksomhed, eksekutiv funktionerne og verbal hukommelse (Evidensstyrke B). De kognitive funktioner har afgørende indflydelse på den psykosociale funktion 2;19-23. Læderet kognitiv funktion har psykopatologisk særlig betydning for graden af negative symptomer. Der er ikke evidens for, at måling af kognitiv funktion i sig selv er af betydning for prognosen for incidente skizofrene, men der er enighed om, at dette hører med til en udredning af incidente. Indikationsstandarden har fra start været 50%, dvs. at 50% af de incidente skizofreni tilfælde skal have deres kognitive funktion vurderet af en psykolog. Landsresultaterne for målingerne af kognitionsindikatoren viser, at standarden ikke har været opfyldt, men dog klart stigende: 1/2 2003-31/12 2003: 12% (95% CI: 7-19) 1/1 2004-15/10 2004: 25% (95% CI: 22-29) 1/1 2004-31/3 2005: 29% (95% CI: 26-33) 1/4 2005-31/3 2006: 36% (95% CI: 32-40) Den manglende opfyldelse af indikatoren skyldes sandsynligvis flere forskellige forhold. Et afgørende forhold er nok den ringe tradition for neuropsykologisk testning i dansk voksenpsykiatri. Formentlig som følge heraf har der været usikkerhed om, hvilke test og testbatterier, der kunne anvendes til udredning af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Herudover har der været usikkerhed, om hvorvidt kognitionsindikatoren har været præcist defineret. Med henblik på at 1. revidere den kognitive indikator i NIP-skizofreni 2. beskrive de anvendte neuropsykologiske testbatterier i international forskning

2 har NIP/skizofreni indikatorgruppen nedsat en arbejdsgruppe bestående af: NIP-indikatorgruppe-medlem, cand. psych., ph.d. og specialist i psykopatologi Torben Østergaard Christensen (formand) Cand. psych., ph.d Birgitte Fagerlund (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Cand. pæd. psych., specialist i børneneuropsykologi, ph.d stud. Jens Richardt Jepsen (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Cand. psych., specialist i neuropsykologi Kaj Bjerring Andersen (udpeget af Dansk Psykolog Forening) Arbejdsgruppen har udfærdiget nærværende rapport. Rapportens indhold: Rapporten indledes med et resumé af de vigtigste pointer. Herefter følger gruppens forslag til en ny definition af NIP-skizofreni indikatoren og de vigtigste kliniske argumenter for nødvendigheden af kognitiv udredning ved skizofreni. Dernæst følger en redegørelse for de væsentligste elementer i forslaget til den nye NIP-skizofreni indikator. Redegørelsen er baseret på den internationale litteratur vedrørende kognitiv forstyrrelse ved skizofreni. Det drejer sig om: o hvilke kognitive domæner, der er forstyrrede ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers prævalens ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers sammenhæng med symptomatologi og andre kliniske variable o præmorbide kognitive forstyrrelser ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet ved skizofreni o kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni o kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni o behandling af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni o kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome Herefter følger diskussioner af: o forskelle mellem rating skala/spørgeskema baseret og neuropsykologisk testbaseret vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni o brugen af normer ved vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni o hvilke kognitive domæner og test, der bør indgå i et testbatteri til vurdering af de kognitive forstyrrelser ved skizofreni Diskussionerne følges af en gennemgang af testbatterierne

3 o BACS (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia) o CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery) o MCCB (MATRICS Consensus Cognitive Battery) o RBANS (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) Disse fire testbatterier er udvalgt på baggrund af litteratursøgning i databaserne i PsycINFO og PubMed, samt hvorledes de opfylder forskellige kvalitetspunkter vedrørende bl.a. psykometriske kvaliteter og klinisk brugbarhed. Endvidere gennemgås to testbatterier (Cogtest og Mindstreams), hvis videre validering og anvendelse det anbefales at følge i de kommende år. På grund af en særdeles grundig valideringsprocedure og veldokumenterede egenskaber til at beskrive intelligens gennemgås WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) III-batteriet. Foruden disse testbatterier er 9 andre batterier gennemgået, men fundet insufficiente i forhold til de 5 kvalitetspunkter. Oplysninger om disse 9 batteriers kognitive domæner, neuropsykologiske test, krav til PC-brug og administrationstid, fremgår af Bilag 1. Afslutningsvis diskuteres forskellige implikationer ved den kliniske anvendelse af neurospsykologiske testbatterier. Herunder understreges det, at det essentielle ved den kognitive testudredning er, at den dækker de otte relevante kognitive domæner. Det krav gælder uanset om udredningen foretages med et samlet testbatteri, eller om den udføres med deltest fra forskellige batterier, sådan som det har været almindeligt hidtil.

4 Forslag til ny NIP kognitionsindikator definition Ved skizofreni ses globale kognitive forstyrrelser, dvs. i alle kognitive domæner, men der er betydelig heterogenitet i sværhedsgraden mellem domænerne 1;2. Mellem 75-80 % af patienterne har betydelige kognitive forstyrrelser indenfor flere domæner, mens ca. 90 % har forstyrrelser indenfor mindst et domæne 3-5. De fleste patienters præmorbide funktionsniveau er reduceret i forhold til raske 6-8. Halvdelen af patienterne har en reduktion af deres kognitive funktionsniveau omkring debuttidspunktet 9. De kognitive forstyrrelser er overvejende stabile i årene efter sygdomsdebut, men reduceres muligvis gennem sygdomsforløbet hos nogle patienter 10. Negative symptomer er svagt-moderat relateret til de kognitive forstyrrelser 11;12, mens positive symptomer har ringe relation til de kognitive forstyrrelser 13. De kognitive forstyrrelser fremstår således overvejende uafhængige af øvrige psykopatologiske symptomer og udgør en selvstændig symptomdimension. Effekten af antipsykotisk medicin, psykosocial behandling og kognitiv remediation er lillemoderat 14-17. Kognitive forstyrrelser er en stærkere prædiktor for funktionel prognose end andre symptomer og er relateret til behandlingscompliance 18. Nedenfor følger en uddybning af de væsentligste elementer i forslaget til den nye NIP-skizofreni indikator. Uddybningen er udarbejdet på baggrund af den internationale forskning.

5 Kognitiv udredning ved skizofreni Formålet med den kognitive udredning ved skizofreni er at karakterisere den enkelte patients kognitive funktionsniveau (forstyrrelser og relative ressourcer) indenfor de relevante domæner (se nedenfor). Denne karakteristik bidrager til at forstå dels patientens aktuelle dagligdagsfunktion, dels hvilke kognitive forstyrrelser, der kan forventes at influere patientens fremtidige uddannelses- og arbejdsmuligheder og generelle psykosociale funktion. Den kognitive udredning bør følges af anbefalinger til, hvilke behandlingstiltag der er relevante i behandlingstilrettelæggelsen og understøtter dermed rehabiliteringen af patienten. Udredningen kan f.eks. pege på hvilke behandlingsmæssige tiltag, der kan forventes at være gavnlige for patienten for at forbedre dagligdagsfunktionen (f.eks. kompensatoriske), hvilke behandlingsmæssige forhindringer man sandsynligvis kan forvente (f.eks. svigtende behandlingskompliance), samt medvirke til at skabe realistiske forventninger til fremtiden hos patienter, pårørende og behandlere. Kognitive domæner Ved skizofreni findes der kognitive forstyrrelser i alle de domæner, som kan undersøges ved neuropsykologiske test. Dvs. at der er evidens for globale kognitive forstyrrelser 1;2;24;25. Der er fra talrige studier betydelig evidens for neuropsykologiske forstyrrelser af moderate- til store effektstørrelser inden for følgende kognitive domæner: Generel intelligens, verbal og nonverbal indlæring og hukommelse, opmærksomhedsfunktioner, eksekutive funktioner, sproglige funktioner, spatiale funktioner, finmotoriske funktioner og forarbejdningshastighed. De fleste kognitive domæner (undtagen intelligens) er forstyrrede svarende til mellem 1 og 2 standard afvigelser under det gennemsnitlige normale funktionsniveau. Hvis dette oversættes til intelligens skalaen (med gennemsnit på 100 og standardafvigelse på 15), vil det svare til et funktionsniveau mellem 70-85. Til sammenligning, er generel intelligens mindre læderet og ligger hos de fleste patienter indenfor normalområdet, med en gennemsnitlig intelligens kvotient (IK) på 90 26-28. Udover de globale kognitive forstyrrelser, er der evidens for fremtrædende forstyrrelser i afgrænsede domæner hos nogle patienter. De mest udbredte forstyrrelser omfatter domænerne opmærksomhed og eksekutive funktioner 9;29;30, mens de sværeste forstyrrelser (dvs. flere standard afvigelser under det øvrige funktionsniveau) hos nogle patienter findes inden for verbal indlæring og hukommelse 31-34. Forstyrrelserne har dog varierende sværhedsgrad i forskellige studier, hvilket sandsynligvis reflekterer metodologiske forskellige i anvendte testmetoder, samt specifikke

6 karakteristika for de inkluderede patient- og kontrolgrupper 25. Ligesom den psykopatologiske symptomatologi, er der betydelig heterogenitet i profilen og sværhedsgraden af kognitive forstyrrelser hos patienter med skizofreni 35. 30;36;37 I en omfattende metaundersøgelse 2, der inkluderede 7420 patienter), er de gennemsnitlige effektstørrelser (Cohen s d) af forstyrrelser i forskellige aspekter af verbal hukommelse mellem 1,1 1,5. Ved aspekter af opmærksomhedsfunktioner ses en gennemsnitlig effektstørrelse på 1,2. Impressiv sproglig funktion viser en gennemsnitlig effektstørrelse på 1,4. De visuelle-spatiale funktioners gennemsnitlige effektstørrelser varierer fra 0,7 til 1,1. Endvidere varierer de gennemsnitlige effektstørrelser for motoriske funktioner fra 0,9 til 1,4. Fioravanti et al 25 gennemførte en meta-analyse af kognitive forstyrrelser indenfor global kognitiv funktion (IK) samt domænerne hukommelse, sproglige funktioner, eksekutive funktioner og opmærksomhed ved skizofreni. De sværeste forstyrrelser findes i hukommelsesdomænet (Standardised Mean Difference (SMD) = 1,2), efterfulgt af eksekutive funktioner (SMD = 1,1), opmærksomhedsdomænet (SMD = 1,0) og endeligt det sproglige domæne og generel intellektuel funktion (begge med SMD = 1,0). Nogle metaundersøgelser har fokuseret på få udvalgte kognitive domæner eller endda på en enkelt test af et kognitivt domæne, f.eks. Aleman et al.s 38 metaanalyse af hukommelsesfunktioner. De gennemsnitlige effektstørrelser for indlæring, korttidshukommelse og langtidshukommelse var moderate til store, mens genkendelse af information var mindre læderet. På baggrund af den manglende forskel mellem korttids - og langtidshukommelse er der ikke evidens for et amnestisk syndrom ved skizofreni. En metaanalyse af Johnson-Selfridge & Zalewskis 13 undersøgte omfanget af forstyrrelser i de eksekutive funktioner. Deres metaanalyse omfattede seks almindeligt brugte test af eksekutive funktioner, og den samlede effektstørrelse var moderat til stor. Udover de ovennævnte forstyrrelser af specifikke og relativt separate kognitive funktionsdomæner, er der i stigende grad fokus på forstyrrelser af social-kognitive funktioner. Social-kognitive funktioner er et mindre specifikt domæne, der indeholder emotionsgenkendelse, almen viden om social adfærd og mentaliseringsevner. Social kognition er endnu ikke velundersøgt ved skizofreni, men den tilgængelige litteratur peger på omfattende forstyrrelser indenfor disse funktioner 39;40. Prævalensen af kognitive forstyrrelser Der er forskellige estimater af prævalensen af kognitive forstyrrelser ved skizofreni. I metaundersøgelsen af Heinrich & Zakzanis 2 er forekomsten af kognitive forstyrrelser beregnet som

7 andelen af patienter med skizofreni, som scorer under medianen i den samlede population af patienter og raske kontrolpersoner på en given test. Med denne metode fandt man, at 78 % af patienter med skizofreni fungerer under medianen i domænet verbal hukommelse, 75 % fungerer under medianen i opmærksomhedsfunktion, medens 75% præsterer under medianen i eksekutive funktioner og 74% under medianen i generel intelligens. Prævalensen af kognitive forstyrrelser i et eller flere kognitive domæner er også blevet undersøgt af Palmer et al 4. Undersøgelsen inkluderede 171 klinisk stabile patienter med skizofreni og 61 raske kontrolpersoner. Den neuropsykologiske undersøgelse omfattede 8 kognitive domæner, og alle testresultater blev korrigeret for alder, køn og uddannelse. Undersøgelsen fandt at 72,5 % af patienterne havde forstyrrelser af mindst 2 kognitive domæner, mens 89 % havde forstyrrelser i mindst et kognitivt domæne. Den klassiske klinisk neuropsykologiske definition af en kognitiv forstyrrelse som en testpræstation svarende til f.eks. en standardafvigelse under normgennemsnittet, kan dog muligvis sløre tilstedeværelse af kognitiv funktionsnedgang hos kognitivt højt-fungerende individer. Undersøgelser af kognitive funktioner i forhold til det forventede niveau (jf. præmorbide karakteristika, der kan forudsige det forventede kognitive funktionsniveau) peger nemlig på, at selv patienter der præsterer inden for normalområdet kognitivt, fungerer lavere end forventet i forhold til deres potentielle funktionsniveau 8;41. En sammenligning af skizofreni patienters aktuelle kognitive funktionsniveau og deres prædikterede niveau på baggrund af læsefunktion og forældrenes uddannelse har fundet, at 98 % af patienterne præsterede under forventet niveau 42. Disse data peger samlet på, at selvom knap en fjerdedel af patienterne med skizofreni fungerer kognitivt indenfor normalområdet (jf. en definition omfattende forstyrrelser indenfor mindst 2 kognitive domæner) i forhold til en samlet rask kontrolgruppe 4, er det kognitive funktionsniveau påvirket hos stort set alle patienter i forhold til det potentielle funktionsniveau 42. Samlet ses således udbredt forekomst af kognitive forstyrrelser hos patienter med skizofreni. Forekomsten af kognitive forstyrrelser varierer med definitionen af forstyrrelser ; på baggrund af den foreliggende evidens, skønnes ca. 75 % af patienter med skizofreni at have betydelige kognitive forstyrrelser, mens næsten alle patienterne vurderes kognitivt reducerede i forhold til deres estimerede potentielle funktionsniveau.

8 Kognitive forstyrrelsers relation til symptomatologi og andre kliniske variable I forhold til relationen mellem kognition og andre symptomer, er der fundet svage eller ingen relationer mellem positive symptomers antal og sværhedsgrad og de kognitive forstyrrelser ved skizofreni 38;43;44. Dog ses få specifikke sammenhæng mellem nogle eksekutive forstyrrelser og positive symptomer 13. Negative symptomer er konsistent fundet relateret til kognitive forstyrrelser 38;43, specielt til de eksekutive forstyrrelser 13;44. Korrelationen mellem negative symptomer og kognitive forstyrrelser er dog ikke stor. Gennemsnitligt forklarer negative symptomer 15 % af variansen af kognitive forstyrrelser 45. Flere undersøgelser har dog fundet større korrelationer mellem kognitive forstyrrelser (i særdeleshed i forhold til opmærksomhed/koncentration) og svære, vedvarende negative symptomer (deficit-syndromet) 11;46;47. Der er fortsat uklarhed om disorganisationsdimensionens relation til kognitive symptomer 44. Samlet fremstår de kognitive forstyrrelser dog overvejende uafhængige af psykopatologi og udgør et selvstændigt aspekt af sygdommen. De kognitive forstyrrelser er uafhængige af klinisk tilstand, og vedvarende uanset ændring i klinisk tilstand 3. Der findes kun få longitudinelle studier af relationerne mellem kognition og symptomatologi. Forbedring i symptomstatus hos kroniske voksne patienter med skizofreni er ikke relateret til bedring af de kognitive forstyrrelser 48. Der er derimod hos første-episode patienter fundet statistisk signifikant sammenhæng mellem ændringer over fem år i negative symptomer og ændringer i intellektuelle forstyrrelser. Man fandt ingen signifikante relationer mellem ændringer i IK-målene og ændringer i de positive- eller disorganisationssymptomerne. Imidlertid var bedring i de positive symptomer relateret til bedring i kognitiv fleksibilitet og tempo. Forværring af disorganisationssymptomer var relateret til et forværret motorisk tempo 49. Bell et al. 50 undersøgte relationer mellem ændring i negative symptomer og ændring i de kognitive forstyrrelser hos 267 stabile patienter med skizofreni før og efter et 6 måneders arbejds- og rehabiliteringsforløb. Der blev ikke observeret nogen statistiske signifikante korrelationer mellem ændring i de kognitive forstyrrelser og ændring i negative symptomer. Samlet skønnes der endnu ikke at være tilstrækkelig evidens for longitudinelle sammenhænge mellem ændringer i psykopatologi og ændringer i kognitive forstyrrelser, men de udførte studier peger overvejende på uafhængighed. Præmorbide kognitive forstyrrelser Ét af argumenterne for kognitive symptomers selvstændige status i forhold til psykopatologi er, at de kognitive forstyrrelser optræder før debut af psykotiske symptomer 51. Flere studier har således

9 påvist generelt nedsat IK i den præmorbide periode 9;52;53. Militær-sessionsstudier fra Israel 54 har muliggjort undersøgelse af forekomsten af sociale, adfærdsmæssige og kognitive deficits hos unge, som senere udviklede skizofreni. Undersøgelserne har vist, at unge patienter med skizofreni i præmorbid fase udviste signifikante deficits i alle undersøgte domæner (intellektuel funktion, social funktion, selvorganisering, interesse i fysisk aktivitet og individuel autonomi). Forstyrrelser i de sociale og intellektuelle funktioner var blandt de stærkeste prædiktorer for senere udvikling af skizofreni. Der blev observeret en positiv lineær korrelation mellem større risiko for skizofreni og dårlig kognitiv funktion. Lignende resultater er rapporteret fra sessionsstudier i Danmark 7 og Sverige 6. Samlet ser det ud til, at kognitive forstyrrelser kan være tidlige risikomarkører for senere skizofreni. Den tidlige udvikling af de kognitive forstyrrelser i forhold til den senere udvikling af de psykotiske symptomer kan tyde på en vis udviklingsmæssig uafhængig. Kognitive forstyrrelsers temporale stabilitet Udover tilstedeværelsen af præmorbide kognitive forstyrrelser af mild til moderat grad, har flere studier fundet nedgang i kognitive funktioner omkring debuttidspunktet 55. Andelen af patienter, der estimeres som havende nedgang i funktionsniveau fra præmorbide eller prodromale stadier til debuttidspunktet er ca. 50 % 56. Et studie fra NIMH fandt, at både lav præmorbid IK og nedgang af IK fra det estimerede præmorbide funktionsniveau prædikterer omfanget af kognitive forstyrrelser ved skizofreni. Patienter med estimeret nedgang af IK fra præmorbide stadier havde gennemsnitligt forstyrrelser inden for flere funktionsområder. De mest omfattende forstyrrelser blev fundet hos patienter med lav præmorbid IK, mens mere afgrænsede forstyrrelser af opmærksomhed og eksekutive funktioner var til stede hos patienter med normal og stabil IK 9. De kognitive forstyrrelser er til stede fra første-episode og de fleste kognitive domæner er lige så forstyrrede ved debuttidspunktet, som efter flere års sygdom 5;57. Der findes fortsat ikke nok longitudinale studier, der har belyst udviklingen af kognitive forstyrrelser med tilstrækkeligt lange opfølgningsperioder. Den største oversigt over longitudinale studier, (med en follow-up periode på mellem 1 og 8 år), fandt evidens for stabilitet af kognitive forstyrrelser over tid 58. Den gennemsnitlige opfølgningsperiode i denne oversigt var dog kort, idet 11 af de 15 studier havde en opfølgningsperiode på 1-2 år, hvilket begrænser de konklusioner, der kan drages vedrørende udviklingen af kognitive forstyrrelser i de efterfølgende år. Det samme er tilfældet i en oversigt over studier publiceret mellem 1998 og 2005, hvor opfølgningstiden i 9 af 12 studier var under 2 år 10. Enkelte studier havde fulgt patienterne i hhv. 5 år 49 og op til 10 år 59;60. Resultaterne fra studierne

10 peger samlet på overvejende stabile funktioner i årene umiddelbart efter sygdomsdebut, men med en vis evidens for nedgang af enkelte, specifikke funktioner, som f.eks reaktionstider og eksekutive funktioner 10;58;61;62. Tværsnitsstudier med sammenligning af debuterende og kroniske patienter, peger overvejende på stabilitet af kognitive forstyrrelser i de første år efter debut. Der er dog evidens for forværring hos visse grupper af patienter med skizofreni, bl.a. ældre patienter 63 og muligvis også hos patienter med debut i børnealderen 64, selvom dette ikke er belyst tilstrækkeligt. Hos ældre patienter, er et sværere sygdomsforløb og progression af kognitive forstyrrelser positivt korreleret 65;66 (se afsnittet nedenfor om ældre patienter). Retrospektive studier af voksne kroniske patienter har fundet, at jo tidligere alder ved debut, jo værre aktuel kognitiv funktion 67. Hvorvidt dette er udtryk for forskelle, der var til stede ved debuttidspunktet, eller hvorvidt tidlig debut kan være en risikofaktor for progressiv forværring af kognitive funktioner, er fortsat uklart. Kognitive forstyrrelser hos børn og unge med skizofreni Hos børn og unge med tidlig (dvs. under 18 år) eller meget tidlig (dvs. under 13 år) debut af skizofreni er det generelle intelligensniveau i gennemsnit svarende til 1-1½ standardafvigelse under normen, (IK gennemsnit mellem 80-85). En tredjedel af tidligt debuterende patienter er mentalt retarderede (IK < 70) 68-72. Hos patienter med tidligt debuterende skizofreni er der, som hos patienter med debut af skizofreni i voksenalderen, fundet forstyrrelser i alle kognitive domæner inklusiv opmærksomhed, hukommelse og eksekutive funktioner 70;73;74. Forskellige funktionelle aspekter af et kognitivt domæne kan være forstyrret i forskellig grad, eksempelvis mht. opmærksomhed 75-80. Der har kun været få undersøgelser af relationen mellem kognitive forstyrrelser og symptomdimensioner hos børn og unge med tidlig debut af skizofreni. Studierne har fundet enten ingen relation mellem kognition og psykopatologi 69, eller negativ relation mellem intelligensniveauet og negative symptomer 81. Der eksisterer kun et enkelt follow-up studie af forløbet af de kognitive forstyrrelser hos børn med skizofreni. Omkring debuttidspunktet sås et gennemsnitligt tab svarende til cirka 10 IK-point, men derefter stabil udvikling af intelligens stabil i op til 13 år efter sygdomsdebut 82, men den videre udvikling er endnu ikke belyst. Der eksisterer os bekendt ingen follow-up-studier af forløbet af kognitive funktioner hos patienter med debut af skizofreni i ungdomsårene.

11 Kognitive forstyrrelser hos ældre med skizofreni Når det drejer sig om skizofreni hos ældre, findes der to hovedgrupper: Gruppen af ældre, der har haft sygdommen fra ungdomsårene, og gruppen af ældre, der har levet en tilsyneladende normal tilværelse, men som udvikler skizofreni i en sen alder. I forbindelse med sen udvikling af skizofreni taler man om sent debuterende skizofreni (late-onset schizophrenia) ved udvikling af skizofreni efter 40-årsalderen og meget sent debuterende skizofrenilignende psykose (very-late-onset schizophrenia-like psychosis) ved udvikling af symptomer efter 60-årsalderen 83. Hos ældre patienter med sent debuterende skizofreni er det kognitive funktionsniveau relativt stabilt 84. Som beskrevet tidligere sker der hos en del patienter med skizofreni en forværring af det kognitive funktionsniveau i alderdommen. Specielt ses forværringen i det kognitive funktionsniveau hos ældre, institutionaliserede patienter 85. Som for yngre patienter er der en sammenhæng mellem kognitiv formåen og psykosocial funktion 86;87. Kurtz et al. 88 har fundet en sammenhæng mellem resultaterne i PGDRS (Psychogeriatric Dependency Rating Scale) og resultaterne i problemløsningsopgaver, listeindlæring, benævnelse, konstruktionelle- og orienteringsopgaver. McClure et al. 86 finder i en undersøgelse af ambulante patienter med skizofreni i alderen 50 87 år en tendens til, at resultater i proceshastighed, episodisk hukommelse og eksekutive funktioner kan associeres til funktionsniveauet i præstationsbaserede hverdagsopgaver (målt med UCSD Performance Based Skills Assessment: UPSA) og at arbejdshukommelse, episodisk hukommelse og ordmobilisering kan associeres til social kompetence (målt med Social Skills Performance Assessment: SSPA). Når det drejer sig om ældre patienter, hvor man ser en nedgang i det kognitive funktionsniveau, vil problemstillingen ofte være, om der er et funktionstab som følge af skizofrenien, eller om der også er tale om en demensproblematik. I flere undersøgelser har man sammenlignet ældre patienter med skizofrenis kognitive funktionsniveau med funktionsniveauet ved degenerative demenslidelser 89;90. Davidson et al. har i en undersøgelse sammenlignet patienter med Alzheimers sygdom og ældre kroniske skizofreni-patienter (Late-life skizofreni), som fungerede på det samme niveau på det kognitive screeningsinstrument MMSE (Mini Mental State Examination). Patienterne med skizofreni klarede sig dårligere i en forkortet udgave af Boston Naming Test, i konstruktionelle opgaver (kopiering af geometriske figurer), men havde bedre retention for indlærte ord i en ordlisteprøve 89. Et kognitivt funktionstab ved skizofreni ligner det, der ses ved frontotemporal demens, fordi eksekutive funktioner er berørt i begge tilfælde 91. Det kan derfor være vanskeligt at vurdere, om en ældre patient med kronisk skizofreni har udviklet en frontotemporal demens 92.

12 Ved undersøgelse af ældre patienter med skizofreni bør de benyttede test tilpasses aldersgruppen. I forskningsmæssig sammenhæng er der ofte benyttet et kognitivt screeningsinstrument suppleret med neuropsykologiske test, der er egnede til ældre. Hvad angår screeningsinstrumenter drejer det sig først og fremmest om MMSE (Mini Mental State Examination), der et almindeligt anvendt screeningsinstrument i Danmark 93. MMSE indgår som en del af the neuropsychological battery of the Consortium to Establish a Registry for Alzheimers Disease (CERAD), der er anvendt i flere undersøgelser af ældre patienter med skizofrenis kognitive funktionsniveau beskrevet ovenfor 87-89 og består foruden MMSE af en ordmobiliseringstest, en modificeret udgave af Boston Naming Test, listeindlæring med procedure for fri genkaldelse og genkendelse samt en vurdering af praksi (tegning). Det udvidede kognitive screeningsinstrument CAMCOG (The Cambridge Examination for Mental Disorders of the Elderly) består af ca. 60 korte neuropsykologiske opgaver, der kan gennemføres på 20 til 25 min. og giver et bredt indtryk af funktionsniveauet. I den nyeste udgave er der inkluderet ekstra test af de eksekutive funktioner. Den udvidede udgave af CAMCOG indgår i det diagnostiske vurderingsinstrument CAMDEX-R, som udkom i en dansk udgave i 2002, og som har danske normer for personer i alderen 65 til 89 år 94;95. CAMCOG-screeningsinstrumentet eller dele deraf er på samme måde som CERAD-batteriet anvendt i undersøgelser af ældre skizofrenis kognitive funktionsniveau 84;90;96. Hvad angår kognitiv undersøgelse af ældre, herunder ældre med skizofreni, findes der gode muligheder for at supplere med egnede neuropsykologiske test med danske normer 95;97. Det skal bemærkes, at CANTAB batteriet er normeret op til 90 år (se gennemgangen af testbatterier nedenfor). Kognitive forstyrrelsers relation til behandlingseffekt Effekt af antipsykotisk medicin To meta-analyser af effekten af antipsykotisk medicin på kognitive forstyrrelser har fundet signifikant positiv virkning af atypiske antipsykotika på kognitive forstyrrelser ved skizofreni, men effektstørrelserne har været små og af tvivlsom klinisk relevans 14;17. Den gennemsnitlige effektstørrelse i meta-analyserne var 0,25 standard afvigelser og effektstørrelsen for de forskellige atypiske antipsykotiske præparater var indbyrdes meget ens. Denne effektstørrelse svarer til den retest effekt, der observeres på disse test 98. Der er ikke solid evidens for differentieret effekt af de forskellige atypiske antipsykotika. Typiske antipsykotika forbedrer ikke kognitive forstyrrelser signifikant, men forværrer heller ikke kognitive funktioner, undtagen ved meget høje doser 14.

13 Litteraturen er dog præget af metodologiske problemer, især i forhold til sammenligningerne mellem typiske og atypiske præparater i forhold til doseringer og tilladt tillægsbehandling 98. Effekt af psykosociale behandlingstiltag Intensive psykosociale behandlingsprogrammer har primært haft effekt på antal og længde af indlæggelser og mht. at reducere antallet af tilbagefald 99-102. Der har endnu ikke været evidens for succes mht. at forbedre arbejdsmæssig eller social funktion. Visse interventionsprogrammer har vist sig at være effektive så længe de er i gang, men hvor den gavnlige effekt ikke fortsætter efter interventionen er afsluttet. Et andet problem ser ud til at være den kognitive heterogenitet mellem patienterne, idet det er vanskeligt at forudsige, hvilke patienter der vil have gavn af bestemte former for intervention 103. Kognitive forstyrrelser ser ud til at kunne medvirke til at forudsige hvilke patienter forventes at få udbytte af forskellige behandlingstiltag (se afsnittet nedenfor om forstyrrelsernes relation til funktionel og klinisk prognose). Effekt af psykologisk behandling Kognitiv remediation er en lovende behandlingsform, når det kombineres med andre traditionelle behandlingsstrategier (som medikamentel behandling) 104;105. Fra USA er der meget lovende resultater fra NEAR (Neuropsychological Educational Approach to Remediation) programmet, hvor der er evidens for positiv effekt af computeriserede træningsprogrammer på kognitive funktioner og arbejdsevne, både hos akut og kronisk syge patienter. Udbyttet fra denne form for træning ser ud til at kunne generaliseres til dagligdagsfunktion 106;107. Kognitive forstyrrelsers relation til funktionel og klinisk outcome Kognitive forstyrrelser er i flere studier fundet relateret til forskellige aspekter af dagligdagsfunktion og prognose på længere sigt, bl.a. i forhold til at kunne bo selvstændigt, og forskelle mål for social og arbejdsmæssig funktion 19;108;109. Kognitive forstyrrelser er også fundet relateret til den kliniske prognose i forhold til udviklingen af visse psykopatologiske symptomer 110. Kognitive forstyrrelser er fundet relateret til reduceret behandlingskompliance og nedsat motivation til at indgå i en terapeutisk behandlingsalliance 111, samt i hvilken udstrækning patienter drager nytte af behandlingstiltag som f.eks social færdighedstræning 103 og kognitive træningsprogrammer 112-114.

14 Den første oversigtsartikel vedrørende kognitive forstyrrelser og prognose fandt, at kognitive forstyrrelser kunne forklare mellem 20-60 % af variansen i funktionel prognose i forskellige studier 20. Der var således stor forskel mellem variansen forklaret i de forskellige studier. Hvilket bl.a. kan relateres til de metoder, der er anvendt til at måle prognostisk outcome. Samlet er kognitive forstyrrelser den stærkeste indikator for funktionel prognose, selvom visse symptomer også er af stærk prædiktiv værdi, især negative symptomer og formelle tankeforstyrrelser 115;116. En nyere oversigt over longitudinale studier af mindst 6 måneders varighed fandt mellemstore effektstørrelser i korrelationen mellem kognitiv funktion og efterfølgende funktion indenfor flere områder 18. Denne oversigt kunne ikke konkludere hvorvidt specifikke kognitive domæner havde bedre prædiktiv værdi end andre, men samlet havde kognitive funktioner en stærk prædiktiv værdi. Der findes dog studier, der peger på specifikke sammenhæng mellem kognitive domæner og forskellige outcome mål 86;103;117;118, men dette er endnu ikke tilstrækkeligt belyst. En undtagelse er social kognition. Grunden til at social kognition på trods af et relativt spinkelt evidensgrundlag alligevel anbefales i f.eks MATRICS programmet (se afsnittet om MATRICS nedenfor) og i forhold til undersøgelse af kognition i klinisk praksis er, at den tilgængelige forskning peger på en stærk sammenhæng mellem dette domæne og patienternes dagligdagsfunktion og prognose 20;119;120. Vurdering af kognitive funktioner med rating skalaer og spørgeskemaer Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) omfatter en dimension, som blandt andet er blevet betegnet kognition eller disorganisation. Forskellige faktoranalyser af PANSS inkluderer typisk items vedrørende problemer i abstrakt tænkning og opmærksomhed i denne dimension, men der er ikke opnået konsensus om, hvilke items denne kognitive PANSS-dimension består af, eller hvilke kognitive funktioner de belyser. Flere undersøgelser har relateret denne kognitive faktor til resultaterne af neuropsykologiske test af de kognitive forstyrrelser (bl.a. 121;122 ). Fire forskellige versioner af den kognitive PANSS-dimension er blevet relateret til resultaterne af en neuropsykologisk testning af 37 akutte patienter med skizofreni. Kun to ud af tolv mål for neurokognitive forstyrrelser korrelerede signifikant, men svagt med den kognitive dimension (verbal IK: r = -.45; p <.01) og verbal hukommelse: r = -.36; p <.05). Dette peger på betydelig uafhængighed mellem både verbal intelligens og verbal hukommelse og PANSS-dimensionen 121. Den kognitive dimension var således helt uafhængig af forstyrrelserne i opmærksomhedsfunktion, visuel hukommelse, eksekutive funktioner og nonverbal IK. Dette indikerer, at PANNS kognitive dimension ikke er anvendelig i stedet for en regulær neuropsykologisk testning 122.

15 Schizophrenia Cognition Rating Scale (SCoRS) er en ny interview-baseret skala til vurdering af kognitive forstyrrelser ved skizofreni, der blev udviklet som et effektmål af kognitive ændringer i forbindelse med kliniske afprøvninger af medicin eller psykologisk intervention 123. SCoRS omfatter både et interview af patienten og af en informant (dvs. pårørende eller kontaktperson) og resulterer i tre vurderinger af kognitive forstyrrelser, fordi intervieweren også selv skal foretage en vurdering. SCoRS resultaterne blev i den første validering sat i relation til resultaterne fra både en neuropsykologisk testning og en testning af hverdagsfunktioner i en gruppe af 60 voksne patienter med skizofreni. Der fandtes ingen signifikant korrelation (r = -.06) mellem testpræstationen i BACS (se afsnittet om BACS nedenfor) og resultatet i SCoRS baseret på patientinformation. Dette indikerer, at patientoplysninger om kognitive forstyrrelser ikke er reliable og ikke kan træde i stedet for neuropsykologisk testning. Derimod fandtes en signifikant, men svag korrelation mellem resultatet i SCoRS baseret på en informant og testpræstationerne i BACS (r = -.415; p <.01). Dog forklarer SCoRS kun ca. 17% af variationen i det neuropsykologiske testresultater, eller visa versa. Der fandtes også en signifikant relation (r = -.509; p <.001) mellem resultatet i SCoRS baseret på oplysninger fra en informant og testpræstationerne i UCSD Performance-Based Skills Assessment (UPSA), som måler evne til at klare hverdagsfunktioner. SCoRS resultater baseret på patientoplysninger var heller ikke statistisk signifikant relateret til resultaterne i UPSA (r = -.129). Test-retest-reliabiliteten af SCoRS bliver angiveligt aktuelt undersøgt i et follow-up studie 123. Samlet fremstår SCoRS, når den baseres på oplysninger fra en informant, som et lovende supplement til neuropsykologisk testning, men en endelig vurdering af skalaen må afvente yderligere validering samt en undersøgelse af instrumentets test-retest-reliabilitet. Neuropsykologisk testning og normer En neuropsykologisk test råscore indeholder i sig selv ingen information til behandlingsplanlægning og diagnostik. Testscoren bliver først informativ, når den sammenlignes med andre individers scores på samme test d.v.s. ved brug af testnormer. Testnormer præsenteres almindeligvis med en gennemsnitsscore for gruppen samt en standardafvigelse (kvadratroden af variansen). Normscore samlinger består ofte af skalascores eller percentilrankings. Skalascores muliggør vurdering af, hvorvidt en konkret testpræstation er indenfor normalområdet og i hvilket omfang den afviger herfra. Percentilranking gør det muligt at vurdere hvor mange % fra normgruppen, der ligger under en konkret testpræstation.