Navn: Calciumantagonister

Nr.: Emne Afgrænsning Virkningsmekanisme Navn: Calciumantagonister Lægemidler, der blokerer de spændingsafhængige calciumkanaler. Midlerne anvendes bl.a. til behandling af angina pectoris, hypertension, supraventrikulære arytmier. Synonymer: calciumkanal-blokkere, calcium-blokkere. Midlerne omfatter såvel de selektive calciumantagonister med direkte kardial effekt (verapamil og diltiazem) som de selektive calciumantagonister med overvejende vaskulær effekt (dihydropyridinerne amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lercanidipin, nifidipin, nitrendipin). Calciumantagonister hæmmer calciumtransporten gennem myokardiets cellemembraner, og hæmmer derved -i varierende grad- myokardiets kontraktilitet (negativ inotrop effekt). Endvidere har calciumantagonisterne en dilaterende effekt på de perifere arterier, herunder koronarkarene. Endelig sker der -for verapamil og diltiazem- en ændring af aktionspotentialerne, der medfører en hæmning af impulsoverledningen. De calciumantagonister, der for øjeblikket er i handlen i Danmark, kan ud fra deres virkningsprofil deles i tre grupper: Gruppe I (verapamil) virker antiarytmisk, fordi det hæmmer impulsledningen i hjertet, overvejende i atrio-ventrikulærknuden. Den negative inotrope virkning er relativt veludtalt. Verapamil virker kardilaterende, men mindre end stofferne i gruppe II. Gruppe II (amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lercanidipin, nifedipin, nimodipin, nitrendipin) adskiller sig både kemisk og farmakologisk tydeligt fra de to andre grupper. De virker overvejende kardilaterende på arterier og vener og dermed blodtryksnedsættende, og kan udløse større eller mindre grader af reflekstakykardi. De har ingen klinisk antiarytmisk virkning, fordi de ikke hæmmer impulsledningen gennem AV-knuden, men endda kan fremme den. Specielt de ældre dihydropyridiner, fx nifedipin, har påvist negativ inotrop effekt. Gruppe III (diltiazem) ligner farmakologisk mere gruppe I, men anvendes mest for sin virkning mod angina pectoris. Det har dog også en vis hæmmende virkning på impulsledningen i hjertet, men især på sinusknuden, sådan at frekvensen af en sinusrytme kan nedsættes. Den negative inotrope virkning er mindre udtalt end for verapamil. Også diltiazem virker kardilaterende, men mindre end stofferne i gruppe II. Side 1 ud af 6

Calciumantagonist-forgiftning medfører nedsat myokardiefunktion og perifer vasodilatation medførende hypotension og bradykardi stigende til shock med coma samt evt. kardiale ledningsforstyrrelser (AV-blok). Associerede metaboliske forstyrrelser er: Hyperglykæmi (Hæmmet insulinsekretion og perifer insulinresistens) Acidose (Almen katabol tilstand med nedsat vævsperfusion) Lactatacidose (Hæmmet calciuminflux til mitochondrien medfører hæmmet pyrovatdehydrogenase-aktivitet, hvorved pyrovat ophobes og omdannes til lactat) Hypocalcæmi og hypokaliæmi. Dødsårsagen ved en forgiftning er cirkulatorisk kolaps og respirationsstop, og ses især ved forgiftning med verapamil og diltiazem, der begge virker på både hjerte og kar. Dødsfald er sjældne ved forgiftninger med et dihydropyridin (gruppe II calciumantagonist), der primært har effekt på de perifere kar. Kinetik Risikovurdering Der findes depotpræparater (se nedenfor i tabellen), der kan give et protraheret forløb med sent indsættende effekt. Stofferne omsættes hepatisk. Stofferne har stor proteinbinding og et stort fordelingsvolumen, og kan derfor ikke fjernes ved hæmodialyse. Ved indtagelse af toksiske doser af en calciumantagonist er T max forlænget og halveringstid samt varighed af effekt forlænget. Calciumantagonisterne har en lille toksisk-terapeutisk ratio, og indtagelse af mere end den maksimale anbefalede døgndosis kan medføre forgiftning. Lægemid del Terapeutisk dosis voksne (mg) Amlodipin 5-10 mg x 1 Terapeutisk dosis børn (mg/kg) Maximal tolereret dosis (mg) 100-200 mg 2 mg/kg hos 2-årig Minimal letal dosis (mg) 70 140 mg Primær virkning Nedsat kontraktilitet Diltiazem* 30-120 mg x 3 700 12000 mg depot x 1-2 2880 mg AV-blok Felodipin* * 5-10 mg x 1 150 mg vasodilatation Isradipin** 2.5-10 mg x 1 2.5 mg hos 2-årig Lacidipin 2-6 mg x 1 Lercanidipin 10-20 mg x 1 Nifedipin* 10-40 mg x 3 depot x 1 0.25-1 mg/kg/dg fordelt på 3 doser 900 mg Børn: 70 mg/kg Børn: 200 mg Nitrendipin 10-20 mg x 1 16000 mg 9600 mg 4160 mg Nedsat kontraktilitet 40-160 mg x 4-10 mg/kg/dg depot 7200 Verapamil* 3-4 fordelt på 3 Børn: 400 9600 mg AV-blok depot x 1-2 doser mg hos 1- depot årig * Depottabletter findes. ** Findes alene som depottablet. Side 2 ud af 6

Måling af serumkoncentrationer er ikke relevant mht. at vurdere forgiftningsgraden. Hypotension, arytmier (bradykardi, AV-blok) eller kramper er tegn på betydende forgiftning. Klinik manifestation Undersøgelser Behandling Interaktioner med andre lægemidler/stoffer: Der findes en del farmakodynamiske interaktioner, som er betydeligt vigtigere end de farmakokinetiske, idet de kan give anledning til alvorlige bivirkninger. Betablokkkere og calcium-blokkere har begge negativ inotrop effekt samtidig med, at de påvirker overledningstiden (øget risiko for AV-blokade). Der kan også ses svær hypotension allerede ved calciumantagonister og betablokkere i terapeutiske doser. Digoxin. Sinus arrest og asystoli er set efter store doser verapamil hos en digitaliseret patient. Carbamazapin. Calciumantagonister hæmmer omsætningen af Carbamazapin, hvilket kan give anledning til øget koncentration af carbamazepin. Forgiftningsymptomer ses indenfor 1-5 timer efter indtagelse af almindelige tabletter og indenfor 8-15 timer efter indtagelse af depottabletter. De primære symptomer ved forgiftning med calcium antagonister er hypotension og bradykardi. Hypotension kan skyldes vasodilatation, reduceret kontraktiltet af hjertet, lav hjerterytme eller en kombination af disse tre. Bradykardien kan skyldes sinus bradykardi, anden eller tredjegrads AV-blok eller sinusstop, og der kan ses dissociation af sinus-knuden og AV-knuden. Hypotension og rytmeforstyrrelser kan vare i dage, især efter indtagelse af depotpræparater. De fleste calciumantagonister påvirker ikke den intraventrikulære overledning, hvorfor der sjældent ses breddeøget QRS-kompleks. PR-intervallet er ofte forlænget, selv ved terapeutiske doser af verapamil. Ikke-kardielle symptomer er: Kvalme, opkastninger, ændret mental status (svimmelhed, stupor eller konfusion), metabolisk acidose (formentlig udløst af generel hypotension) og hyperglykæmi. Hvis patienten var i calcium antagonist behandling før forgiftningen, skal man være opmærksom på rebound fænomener eller gennembrud af patientens oprindelige sygdom. EKG i 12 afledninger. Telemetri Biokemi: B-Glucose, hæmatologi (hgb, L+D, thrombo), Na, K, creatinin, carbamid, Mg, fosfat og Ca-ion, ALAT, Faktor II+VII+X, basisk fosfatase, S- Protein, evt. APTT, Syre-base status og laktat, LDH, CK. Behandlingsindikation Da indtagelse af mere end den maksimale anbefalede døgndosis kan medføre forgiftning gives initialbehandling på vid indikation. Initialbehandling Aktivt kul: Gives hvis patienten kommer inden for 6 timer efter formodet Indtagelse. Dosis voksne 50 g. Børn 1g pr. kg. Ventrikelaspiration: Hvis forgiftningen er sket inden for 1 time, og der er taget Side 3 ud af 6

større gram-doser (over 5 g.), kan der også foretages ventrikelaspiration. (VA kan medføre bradykardi, hvorfor atropin gives inden VA), og herefter gives kul. Ipecac: Brugen frarådes. Multiple doser aktivt kul: Hvis der er indtaget mere end 10 g lægemiddel eller patienten er forgiftet med depotpræparater, bør der gives mindst 1 ekstra dosis kul. Dosis 50 g/4. time. Børn 1g/kg/4. time; gentages 2-3 gange Alkalinisering: uvirksomt Dialyse: uvirksomt Plasmaferese: uvirksomt Hæmoperfusion: Generelt uvirksomt, men trods stoffernes høje proteinbinding og forholdsvis store fordelingsvolumen er der rapporter om øget elimination af verapamil efter behandling med hæmoperfusion. Symptomatisk behandling: Hypotension: -Indgiv først isoton NaCl (10-20 ml/kg) for at blodvolumen kan ekspanderes. OBS lungeødem. -Indgift af calcium kan normalt hurtigt ophæve depressionen af hjertekontraktiliteten, men påvirker ikke sinusknude-rytmen eller den perifere vasodilation og har en variabel effekt på AV-knuden. Der gives 5-10 ml. (dvs. 2.5-5 mmol = 100-200 mg) iv. af calciumchlorid, 0.5 mmol/ml over 5 minutter. Dosis kan gentages hvert 15 20 minut efter behov. Det er rapporteret, at der er givet doser helt op til 10-15 gram i løbet af 1-2 timer og der er givet doser helt op til 30 gram over 12 timer, uden at der er set toksicitet af calcium. -Opnås ikke den ønskede effekt kan behandlingen af hypotension suppleres med et katecholamin. Noradrenalin synes at være at foretrække, men isoprenalin eller dopamin kan også anvendes. Bradykardi og AV-blokade -Til lettere forgiftningen kan man forsøge at give Atropin 1 mg iv, maks. 3 mg (dosis børn 0,04 mg/kg). Atropin kan være uvirksomt før der er givet Calcium. -Beta-adrenerge agonister (isoprenalin, 0.05-1 µg/kg/min) -Pacemaker ved svær bradykardi eller blok. Har patienten stadig arytmier/ er stadig hæmodynamisk ustabil efter ovenstående behandling er der to behandlingsalternativer: 1. Glucose-insulin-Kalium (pos. inotrop eller 2. Glucagon (pos. inotrop og pos. kronotrop) der pt. begge må betegnes som eksperimentielle. Ad.1. Højdosis Glukose-insulin-kalium Der startes med en insulin dosis, der svarer til doseringen ved behandling af diabetisk ketoacidose. Alternativt kan der gives: Side 4 ud af 6

-Actrapid, bolusdosis: 10-20 IE iv. sammen med -Glucose, bolusdosis: 50 ml (25 g) 50 % iv. i centralt Vene Kateter (CVK). Derefter Actrapid, vedligeholdelsesdosis: 0.2-1 IE/kg/time iv. sammen med Glucose, vedligeholdelsesdosis: 1 ml/kg/time (=0.5 g/kg/time) 50% iv. glucose i CVK. B-glucose bør være 5-12.5 mm (Pglukose 5.5-14 mm). Hvis systolisk BT konstant er <90 mmhg efter 1. time, øges til 1 IE/kg/time med samtidig øgning i glukose-dosis. Ved maksimale doser indsætter insulinets effekt på pumpefunktion og blodtryk ila. 10-15 minutter, mens der ved submaksimale doser kan gå op til 45-60 minutter før effekt. (Ved svær Calciumantagonist-forgiftning er der insulinresistens og initialt vil glukosebehovet være mindre. Når forgiftningen viger, stiger glukosebehovet markant.) CAVE BLODSUKKER: Kontrollér B-glukose initialt hver 2-5. min.; herefter hver 15-30-60 min. Kontrol I x/ time: Kalium, natrium, calcium (a-punktur efter skøn). Ved S-kalium <2.5 mmol/l erstattes kalium efter skøn. (S-kalium børe være: 2.8-3.2 mmol/l). Kontrollér se-mg. og se-phosphat. og supplér efter behov. Fortsæt insulinindgift til systolisk BT> 100 mm Hg i 6 timer. Hvis SBT falder til <90 mm Hg efter seponering af insulin, genoptages infusionen. Når SBT> I 00 mm Hg i 6 timer, seponér på ny. Seponering kan ske brat, uden at det medfører hæmodynamiske ændringer. Seponér glukoseinfusionen efter insulin er seponeret, patienten kan spise og BS> 5 mm (glukosen fortsættes typisk 6-12 timer med gradvis reduktion af infusionshastigheden). Vær opmærksom på eventuelt rebound' hyperkaliæmi efter seponering af insulininfusion. Ad. 2. -Glucagon. Der gives glucagon iv. (50-150 µg/kg) typisk 5-10 mg (findes som 1 mg pakninger) over ½ - 1 min. (Børn: 50 µg/kg). Hvis der ikke er respons på pumpefunktion/blodtryk gentages dosis efter 10-15 min. Alternativt sættes et glucagondrop op; dosis 1-10 mg/time (Børn: 50 µg/kg/time), og dosis styres af den kliniske effekt (blodtryk). Glucagon kan inducere kvalme og opkastninger, hvilket ses hyppigt ved de her anvendte doser (diabetes er ingen kontraindikation for glucagonbehandling!). Vær opmærksom på dysregulation af sukkersygebehandlingen hos diabetikere (BS-måling). Side 5 ud af 6

Kramper. Behandles primært med diazepam Hypercalcemi. Hypercalcemi ses efter aggressiv calciumterapi men er generelt ikke associeret med kliniske tegn eller symptomer. Kræver som regel ingen behandling. Observation og monitorering Opfølgning Behandling af den sent ankomne patient Hvis patienten først ankommer 8-12 timer (ved almindelige præparater) efter formodet indtagelse, og 1 døgn efter indtagelse af depotpræparater, og patienten ikke har frembudt symptomer, kan patienten sendes hjem. Har patienten symptomer behandles disse som anført. Baseline ved indlæggelse (gentages 1 x i døgnet; nogle af parametrene hyppigere ved GIK infusion (se under behandling ) Klinik: Tp BT Puls, bevidsthedsniveau, CNS, hjerte, respiration, GI symptomer Paraklinik: EKG i 12 afledninger. Telemetri, B-Glucose, hæmatologi (hgb, L+D, thrombo), Na, K, creatinin, carbamid, Mg, fosfat og Ca-ion, ALAT, Faktor II+VII+X, basisk fosfatase, evt. APTT, Syre-base status og laktat, LDH, CK. Ved forgiftninger generelt ses hyperglykæmi, metabolisk acidose og elektrolytforstyrrelser, hvorfor man hver 2-3 time bør kontrollere: B-glucose, Na, K, Mg, Ca-ion, syre-base status og laktat. Observationslængde og udskrivelse: Symptomatiske patienter: Skal efter ophør af understøttende terapi have været symptomfri i 8 timer før intensiv overvågning kan nedtrappes. Asymptomatiske patienter: Almindelige tabletter : Observation i 8 timer; depottabletter: Observation i 24 timer. Supplerende oplysninger Referencer Bilag Udarbejdet af: Lene Reuther (LR15) Micromedex Svenske vejledninger 2004 Goldfrank`s Toxicologic emergencies. 7 edition. Megarbane B. The role of Insulin and Glucose (Hyperinsulinaemia/Euglycaemia) Therapy in Acute Calcium Channel Antagonist and β- Blocker Poisoning. Toxicol Rev 2004;23(4):215-222. Målgruppe: Giftinformationens personale Godkendt af: Overlæge Kim Dalhoff (KD10) Høring: Signatur fra ansvarlige på de 2 øvrige afdelinger Sidst ajourført den: 10-08-06 Side 6 ud af 6