Immunologi AMU kursus Udarbejdet af Morten Kobæk Larsen 2012
Indledning Mennesker og dyr er konstant truet af sygdomsfremkaldende mikroorganismer, f.eks. virus og bakterier, og ville hurtigt blive bukke under for infektioner, hvis de ikke havde udviklet en række forsvarsforanstaltninger. Disse foranstaltninger kan inddeles i 3 hovedgrupper: 1) fysiske og kemiske barrierer, 2) evnen til inflammatorisk reaktion (betændelse), og immunforsvaret. De to første grupper kaldes ofte for det medførte eller uspecifikke forsvar, mens det sidste kaldes for det erhvervede eller specifikke immunforsvar. Det uspecifikke forsvar Det uspecifikke forsvar retter sig ikke mod én speciel mikroorganisme og rummer ikke nogen hukommelse der kunne forhindre den samme organisme i senere at forårsage infektion. Dette betyder i praksis, at alle indtrængende mikroorganismer tilintetgøres med samme (ens) hastighed og effektivitet. Hovedkomponenterne i den uspecifikke immunitet består af: mekaniske barrierer, kemiske substanser og de inflammatoriske celler. Fysiske barrierer: Forhindrer enten, at mikroorganismer eller diverse kemiske substanser får adgang til kroppen, eller fjerner dem fysisk fra kroppens overflade. For eksempel, hud, slimhinder, tårevæske, spyt og urin (der vasker mikroorganismer og div. kemiske substanser bort fra slimhindeoverfladerne i øjne, mund/svælg og blære), ciliebeklædte slimhinder i luftvejene, der i samarbejde med cilie-bevægelserne sørger for, at mikroorganismer og støvpartikler bliver indesluttet af slim og transporteret op til svælget, hvor de enten hostes ud eller synkes. Hvis slimhinderne i næsen generes tilstrækkeligt meget, kan det udløse et nys, (som jo selvfølgelig også er en meget effektiv mekanisk elimineringsmekanisme). Kemiske barrierer: Virker enten direkte på mikroorganismerne eller ved at aktivere andre mekanismer, der kan ødelægge og fjerne mikroorganismerne. For eksempel, enzymer, serumproteiner og slim, der findes på overfladen af diverse celler, og enten direkte dræber mikroorganismerne, eller på anden måde forhindrer dem i at trænge ind i kroppen. Andre kemiske substanser (som f.eks.: histamin, komplementfaktorer, interferon, prostaglandiner, cytokiner og fibrinogen) virker ved at understøtte og forstærke Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 2
inflammationsprocessen (= betændelsesreaktionen) på forskellig måde. Andre virker ved at sørge for øget udvidelse (dilatation) og øget gennemtrængelighed (permeabilitet) af karvæggen, tiltrækning leukocytter og stimulation fagocytosen. Atter andre humorale substanser har en direkte hæmmende effekt på mikroorganismernes opformering. Den inflammatoriske reaktion: Er de celletyper, der danner grundlag for den uspecifikke immunitet. Man kan sammenligne de forskellige inflammatoriske celletyper, med soldater, der har hver deres specialopgave. De udgøres af: makrofager, mastceller, cirkulerende granulære leukocytter (neutrofile -, eosinofile- og basofile granulocytter) og NKceller (= Natural Killer celler). Nogle af de inflammatoriske celler er vævsbundne, andre cirkulerer frit i blodet. Nogle er i stand til at fagocytere ( æde ), pinocytere ( drikke ) og/eller producere de humorale substanser (mediatorer), der bl.a. er nødvendige for, at den specifikke immunitet kan aktiveres. (Mediatorerne og de inflammatoriske celler, omtales senere i dette kapitel). Immunsystemet er et eksempel på, hvordan forskellige celletyper kan samarbejde om at sikre, at organismen kan overleve et angreb fra sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Det specifikke immunforsvar Immunsystemet er et system af celler og væv der varetager immunforsvaret som indeholder to meget væsentlige egenskaber: 1) en evne til målrettet reaktion mod fremmede strukturer, først og fremmest mikroorganismer med henblik på at uskadeliggøre disse, og 2) en hukommelse for, hvilke fremmede strukturer dyret har mødt tidligere i sit liv. Infektionssygdomme har altid, - og vil til alle tider være, en alvorlig trussel mod alle arter på jordens overflade. Der opstår hele tiden nye sygdomme og kravene til et effektivt fungerende immunforsvar er derfor store og komplicerede. Immunsystemet består af specialiserede molekyler, celler og organer, som beskytter organismen mod infektion og visse kræftformer. De cellulære komponenter udgøres især af blodets og lymfesystemets hvide blodlegemer (leukocytter), og de vigtigste organer i immunsystemet er brissel (thymus), milt og lymfeknuder; sidstnævnte også i form af specialiserede organer som mandlerne i halsen og blindtarmen. Selv om immunsystemet grundlæggende er udviklet som et forsvarssystem mod mikroorganismerne, er det rettet mod alle former for fremmed stoffer, overvejende Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 3
proteinforbindelser, over en vis størrelse. Når vi normalt ikke reagerer på de proteiner vi spiser, skyldes det nok at der forinden optagelsen i organismen er nedbrudt til meget små komponenter der ikke virker stimulerende på immunsystemet. Immunsystemet er et kompliceret forsvarsværk, hvor mange typer af celler arbejder sammen. De vigtigste celler i systemet er lymfocytter og monocytter/makrofager. De organer der indgår i systemet og som huser lymfocyter og monocytter/makrofager, er knoglemarv, og thymus samt lymfeknuder (lymph nodes), milt (spleen) og lymfatisk væv i slimhinderne. Nedenstående figur viser placeringen af centrale- og perifere lymfoide organer hos et menneske. Tilsvarende placering findes hos de fleste andre (patte-)dyrearter. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 4
De forskellige typer af leukocytter dannes i knoglemarven, hvorfra de med blod og lymfe føres rundt til næsten alle områder af organismen. Herfra kan leukocytter gå over i vævet, hvor de hjælper med at patruljere mod indtrængende mikroorganismer og andre fremmede komponenter, herunder visse kræftceller. Vævsleukocytterne, især de fagocyterende leukocytter, hjælper også til med at fjerne beskadigede celler og væv, og de har betydelig indflydelse på organismens helingsprocesser, fx efter fysiske (kirurgiske), kemiske og strålingsudløste traumer ANTIGENER. Når man taler om antigener, mener man ethvert materiale, som kan generere (inducere) en specifik immunreaktion (anti-respons), (altså få immunforsvaret til at reagere). De antigener vi reagerer imod, tilhører normalt ikke vores egen krop. Der er næsten ingen grænser for, hvilke typer af materialer, der kan fungerer som antigener. Proteiner, kulhydrater, lipider, nukleinsyrer og kemiske forbindelser (både organiske og uorganiske) m.m.m. kan alle aktivere immunforsvaret. Når et antigen har aktiveret immunforsvaret, reagerer de forskellige komponenter i immunforsvaret med hinanden og danner et forsvar, som både virker mod det indtrængende antigen, men evt. også mod andre stoffer, som ligner antigenet meget. Dette fænomen kaldes for krydsreaktion og udnyttes bl.a. i forbindelse med fremstilling af vacciner og i forskellige diagnostiske teknikker. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 5
IMMUNSYSTEMETS CELLER. Immunsystemet kan betragtes som ét, meget stort og komplekst opsplittet organ. Det består af mange forskellige celletyper, der under et, betegnes som leukocytter (= hvide blodceller). Alle leukocytterne dannes i knoglemarven. De dannes alle sammen ud fra en fælles type stamceller, (= pluripotente stamceller). Disse stamceller giver således både ophav til granulocytter og makrofager, der tilhører den uspecifikke (medfødte) del af immunsystemet, og til forskellige typer af lymfocytter, (f.eks. T-celler), der tilhører den specifikke (erhvervede) del af immunsystemet. Nedenstående figur viser blodcellernes differentiering. Monocytter og forstadier til mastceller vandrer ud i vævene, hvor de modnes og udøver deres effekt (se senere) som hhv. makrofager og mastceller. Granulocytter (neutrofile, eosinofile og basofile) og lymfocytter cirkulerer i blodbanen. Lymfocytterne recirkulerer derudover hele tiden fra blodbanen, gennem de såkaldte perifere lymfoide organer (= lymfeknuder og ansamlinger af lymfoidt væv i Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 6
slimhinderne og milten), via lymfekarrene, tilbage til blodbanen via ductus thoracicus. Lymfocytterne forekommer i to hovedtyper: B-lymfocytter, som modnes i knoglemarven og T-lymfocytter, som modnes i thymus (= brislen). Knoglemarven og thymus kaldes for de centrale lymfoide organer. DE CENTRALE LYMFOIDE ORGANER. Thymus, husker I jo alle klart og tydeligt; ligger kranialt og ventralt i brysthulen, foran de store kar og den øverste del af hjertet, umiddelbart bag sternum. Den består af to aflange lapper, som ikke er lige store. Disse lapper er samlet på midten med noget løst bindevæv. Thymus er relativt størst ved fødslen og tungest ved puberteten. Herefter tilbagedannes den. Hos voksne individer er den bare en lille, tynd streng. Thymus udgør en meget vigtig del af immunsystemet, idet den har flere funktioner. Den er bl.a. ansvarlig for at: Udvikle og modne immunkompetente T-lymfocytter (= T-celler, se senere) fra stamceller, dannet i knoglemarven. Udvikle immunologisk selvtolerance i disse celler. Udskille hormoner og andre faktorer, der regulerer T-celle modningen og funktionen i thymus og de perifere væv. Den røde knoglemarv (= meget cellerigt og stærkt specialiseret bindevæv i knoglernes marvhule). Her modnes en anden gruppe meget vigtige immunceller: B- lymfocytterne (B for ben- (bone-) marv). Disse celler modnes gennem en udvikling, som er parallel med T-lymfocytternes modning i thymus. B-lymfocytterne ender med at producere antistoffer som svar/reaktion på mødet med fremmede antigener. I de centrale lymfoide organer udvikler lymfocytterne sig, uafhængigt af antigenpåvirkningen, fra umodne stamceller til modne celler, som er parate til at møde og reagere med hver sit antigen. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 7
IMMUNSYSTEMETS ANATOMI. De perifere lymfoide organer består af: lymfeknuder, milt og Peyers pletter. Lymfocytterne er afhængige af udefra kommende antigen, for at kunne videreudvikle sig i disse organer. Da de tre organer fungerer efter samme princip, vil jeg kun omtale lymfeknuderne her. Lymfeknuderne fungerer som små filtre, indskudt i lymfekarsystemet. De opfanger agens og molekyler, som er trængt ind i kroppen udefra. Lymfen tilføres den enkelte lymfeknude gennem mange tilførende lymfekar, men forlader lymfeknuden igen, via et eller to fraførende lymfekar, der til sidst samles i ductus thoracicus. Herfra sendes den rensede lymfe tilbage til blodbanen. (Se nedenstående figur): Lymfeknudens størrelse varierer meget efter dens funktionstilstand/aktivitet. Den normale lymfeknude har en grålig farve, en blød konsistens, de er parvis lige stor og symmetriske, de er frit forskydelige og må ikke være ømme. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 8
Lymfeknuderne har to hovedfunktioner: Uspecifik filtrering af celler, mikroorganismer osv., hvorved det udefra kommende materiale forhindres i at nå over i blodbanen. At være organisatorisk basis (= politistation ) for, at nogen af de allervigtigste celler i immunforsvaret, kan opnå en så tæt fysisk kontakt, at der kan udveksles informationer, så der efterfølgende kan sættes gang i både den specifikt humorale-, og den cellemedierede del af immunforsvaret, (se senere). Immunsystemets funktion kontrolleres nøje, af bl.a. en lang række hormonlignende signalstoffer, der kaldes cytokiner. Disse sikrer, at processerne forløber så velafbalanceret og målrettet som overhovedet muligt. Herved mindskes risikoen for, at immunsystemet begynder at angribe kroppens egne celler. Alligevel ser man ofte overfølsomhedsreaktioner eller kroniske inflammatoriske lidelser (som f.eks. leddegigt og sukkersyge), der ikke umiddelbart kan sættes i forbindelse med infektioner. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 9
DE INFLAMMATORISKE CELLER. De celletyper, som danner grundlag for den uspecifikke immunitet, kaldes for de inflammatoriske celler. De udgøres, som tidligere nævnt, af makrofager, mastceller, cirkulerende granulære leukocytter (neutrofile -, eosinofile- og basofile granulocytter) og NK-celler. I de efterfølgende afsnit gennemgås de enkelte celletyper, hver for sig. MAKROFAGER/(MONOCYTTER). Makrofagerne er en gruppe stærkt fagocyterende (= ædende ) celler, der findes i vid udstrækning i det ekstravasculære rum, (altså udenfor blodbanen). De menes at være udviklet ud fra monocytterne, (som jo udelukkende findes i blodet). Makrofagerne findes både som ubevægelige celler (vævsmakrofager) og som selvbevægelige celler. Hvis man kigger på makrofagerne i et mikroskop, ser de forskellige ud, alt efter aktivitetsniveau og hvad de evt. lige har spist. Makrofager optager og nedbryder både faste stoffer (fagocytose) og opløste stoffer (pinocytose). I modsætning til de neutrofile granulocytter, som også er fagocyterende, dør makrofagerne ikke efter en enkelt fagocytose, (men kan spise og drikke mange gange i løbet af deres levetid). Funktionen som skraldemænd er immunologisk uspecifik, da makrofagerne ikke er i stand til at skelne mellem kroppens egne- og udefra kommende molekyler. Makrofagerne er således med til at rydde op, når nogle af kroppens egne celler bliver slidt op og går til grunde. Makrofagernes dræbende effekt overfor fagocyterende mikroorganismer, skyldes at de er i stand til at producere nogle meget giftige kemiske forbindelser, ved hjælp af såkaldte oxidative burst, når de aktiveres. De udskiller simpelthen en form for brintoverilte i hovedet på fjenden og ilter ham til døde. (Normalt er der jo ikke ilt tilstede, i større mængder, inde midt i vævene). Makrofagerne kaldes forskellige navne, alt efter hvor i kroppen de hører til; (de kaldes f.eks. histiocytter i bindevæv, Kupferceller i lungerne og alveolære fagocytter i lungerne). Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 10
PRÆSENTATION AF ANTIGEN. Nogle makrofagtyper spiller en meget vigtig, og helt central rolle i kroppens immunforsvar. De er nemlig i stand til at inducere ( sætte gang i ) den specifikke del af immunforsvaret. Når disse makrofager har optaget noget antigen, nedbryder og fordøjer de proteinerne til korte peptid-sekvenser. De enkelte peptider, bindes til nogle molekyler, der kaldes for MHC-klasse IImolekyler (= immunsystemets uspecifikke interaktionsmolekyler eller vævstypemolekyler). Komplekset bestående af peptid og MHC-klasse II-molekylet, præsenteres senere på makrofagens overflade. Nedenstående tegning viser en antigenpræsenterende makrofag: I de sekundære lymfoide væv (milt, lymfeknuder osv.) har makrofagerne mulighed for at komme i direkte kontakt med de celletyper (= lymfocytterne / T- hjælpercellerne), som tilhører det specifikke immunsystem. Derved opstår der mulighed for, at lymfocyt og makrofag kan blive bundet sammen, v.h.a. en specifik receptor på én bestemt lymfocyt, der lige netop passer sammen med antigenet og klasse II-molekylet på makrofagens overflade. Bindingen / præsentationen er specifik, da kun én lymfocyt i hele kroppen har den rigtige receptor, der lige netop passer til MHC/peptid-komplekset. Chancen for at de to mødes er heldigvis temmelig stor, da der er jo mange makrofager, der har optaget det samme antigen på samme tid, (- man bliver jo ikke kun smittet med én bakterie ad gangen.)! Nedenstående tegning viser den antigenpræsenterende makrofag og lymfocytten Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 11
(= T-hjælpercellen): Man taler om, at makrofagen præsenterer antigenet for lymfocytten / T- hjælpercellen. Makrofagen kaldes derfor, i denne situation, for en antigen præsenterende celle (=APC). Mødet mellem den antigen præsenterende makrofag og lymfocytten medfører en signaludveksling mellem de to celler, som bevirker, at lymfocytten går fra hvilefasen til en proliferationsfase, hvor der dannes en klon af (fuldstændig ens) celler. (Disse datterceller kan jo så senere hen gå ud at reagere med nogle af alle de andre makrofager, der sidder rundt omkring i kroppen og præsenterer det samme antigen, som deres mor lige er blevet aktiveret af). Denne stimulation af lymfocytten / T-hjælpercellen er det første trin i det specifikke immunrespons. (Foruden dannelse af aktiverede T-hjælperceller, bliver der også dannet nogle såkaldte hukommelses T-hjælperceller, ved denne proces). Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 12
MASTCELLER. Mastceller er vidt udbredt i de områder af kroppen, hvor mikroorganismerne let finder adgang; det vil f.eks. sige i de fleste bindevæv (især omkring kapillærerne), i lymfoidt væv, i huden og i slimhinderne. De er aktivt bevægelige celler, der ikke forekommer i blodet. Hvis man kigger på dem i et mikroskop, kan man se, at mastceller er store celler med tydelige granula i cytoplasmaet. Disse granula indeholder bl.a. histamin, som når det frigives, kan inducere utætheder i de omkringliggende kapillærer. Når det sker, diffunderer ( bevæger ) blodceller og proteiner sig fra blodbanen og ud i det omkringliggende væv, (og vi taler om, at vi har en inflammation). Mastceller kan både aktiveres gennem det uspecifikke (f.eks. via komplementfaktorerne) og gennem det specifikke immunsystem (via antistoffer). Mastceller indgår i allergiske type 1- reaktioner. BASOFILE GRANULOCYTTER. Basofile granulocytter er selvbevægelige leukocytter, som er i stand til at vandre gennem karvæggen på kapillærer og venoler og på denne måde trænge ud i det omgivende væv. De basofile granulocytter kan, lige som mastcellerne, både aktiveres gennem det uspecifikke- (f.eks. via komplementfaktorer), såvel som det specifikke immunsystem (via antistoffer). Når de basofile granulocytter bliver stimuleret, frigiver de mange forskellige humorale substanser (f.eks. histamin, heparin og leukotriener), som udgør en vigtig del af det inflammatoriske respons og som også kan aktivere andre mekanismer (f.eks. kontraktion af glat muskulatur). De basofile granulocytter er altså meget potente og nødvendige mediatorer i den uspecifikke immunreaktion. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 13
EOSINOFILE GRANULOCYTTER. Eosinofile granulocytter er selvbevægelige- og fagocyterende celler, som kan vandre ud gennem kapillærvæggen, for at fagocytere i det omgivende væv. De afgiver bl.a. enzymer, som nedbryder de substanser, der afgives fra mastceller og de basofile granulocytter. De eosinofile granulocytter er således både med til at lokalisere og hæmme den inflammatoriske reaktion og minimere dens skadevirkninger. (Populært sagt, fløjter de kampen af, når fjenden er nedkæmpet). Eosinofile granulocytter indeholder toxiske substanser i deres granula, som er i stand til at beskadige eller dræbe visse parasitter (f.eks. indvoldsorm). NEUTROFILE GRANULOCYTTER. De neutrofile granulocytter udgør ca. 60 70 % af alle de cirkulerende leukocytter. De er meget effektive i forsvaret mod indtrængende bakterier. Neutrofile granulocytter er selvbevægelige celler, som i lighed med de andre typer af granulocytter, også kan vandre ud gennem kapillærvæggen, til f.eks. bindevævet, for at fagocytere. De neutrofile granulocytter producerer hovedparten af deres energi gennem en proces, der er uafhængig af ilt. De er derfor i stand til at overleve i iltfattigt væv, (f.eks. i områder af kroppen med betændelse og nekrose). De neurofile granulocytter er som regel de første leukocytter, der ankommer til et inficeret område. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 14
Neutrofile granulocytter kan, i modsætning til makrofager, KUN fagocytere én gang. Disse fire egenskaber ( at de er mange, hurtige, kan overleve i iltfattigt væv, men kun kan fagocytere en enkelt gang) medfører, at de efterlader mange døde soldater på slagmarken. Når vi f.eks. skærer hul på en stor kattebyld og det vælter ud med gult, tykt pus, er en meget stor del af indholdet af denne kagecreme i virkeligheden bare døde neutrofile granulocytter og dødt halvfordøjet væv. De neutrofile granulocytter dræber deres fjender (ofte bakterier), v.h.a. forskellige processer. Nogle af disse processer er afhængige af ilt (det oxidative burst), mens andre processer er uafhængige af ilt. NATURAL KILLER-CELLER / NK-CELLER. NK-celler udgør kun en meget lille del af blodets lymfoide celler. NK-celler har ingen antigen-specifikke receptorer. NK-celler kan dræbe visse tumorceller in vitro (under laboratorie forhold). NK-celler spiller en vigtig rolle i det uspecifikke immunforsvar. NK-celler har to typer af overfladereceptorer: Den ene receptor, som binder sig til forskellige kulhydrat-enheder på målcellens celleoverflade, stimulerer NK-cellen til drab af målcellen. (Denne receptor vil altså gerne dræbe alt og alle, som den møder på sin vej). Den anden receptor, kan tilsyneladende at forhindre dette, ved at kunne genkende bestemte vævstypemolekyler (f.eks. kroppens egne), og ved at binde sig til disse, ( beskytte disse), hæmme NK-cellen i at dræbe den pågældende celle. Celler i kroppen, som mangler disse vævstypemolekyler (f.eks. visse tumorceller eller virusinficerede celler), eller visse typer af agens, dræbes derfor af NK-cellerne. Enkelte individer mangler fuldstændig NK-celler. Disse individer er derfor særligt udsatte for at få visse typer virusinfektioner og bestemte former for kræft. Immunologi, udarbejdet af Morten Kobæk Larsen Side 15