LYMFOMINSTRUKS: Non-Hodgkin lymfomer (NHL)

Dokumenttitel: Formål: Definitioner: LYMFOMINSTRUKS: Non-Hodgkin lymfomer (NHL) At beskrive behandlingen af NHL med henblik på at sikre en ensartet og evidensbaseret evaluering af patienterne på højeste internationale niveau Småcellet lymfocytært lymfom (SLL) Behandles som CLL. Dog stråleterapi mod IF (2 Gy x 13, 5F/W) ved de sjældne tilfælde af st. I. Follikulært lymfom (FL) st. I-II: stråleterapi mod IF (2 Gy x 13, 5F/W). <50% er sygdomsfri efter 10 år. St. II i ikke-naboregioner, B-symptomer, forhøjet LDH og/eller bulk ( 7 cm) behandles som st. III-IV. Konferencebeslutning ved usikker stadieinddeling. st. III-IV: asymptomatiske wait and watch. Ved symptomgivende sygdom (B-symptomer, forhøjet LDH, marvfortrængning med peni, kompromiteret organfunktion, lokalsymptomer p.gr.a. nodal eller ekstranodal involvering og/eller bulk defineret som 7cm) anvendes til histologisk gr. 1-3a R- Bendamustin x 6 som primærbehandling. Efterfølges af Zevalin i standarddosering som konsolidering 4-8 uger efter sidste R-Bendamustin. Z konsolidering er vist at øge PFS efter kemoterapi uden rituximab, men da R-kemo ikke alene eradikerer sygdommen opfattes grundlaget for Z-konsolidering (formålet forbedring af remissionsstatus) også at være gældende efter R-kemo indtil andet er dokumenteret. Vedligeholdelsesbehandling med rituximab i henhold til PRIMA studiet påbegyndes 2 måneder efter Z-konsolidering og goves med 2 måneders intervaller i alt 24 måneder. Restaging med PET/CT foretages efter 3 serier R-B, efter afsluttet induktion, efter konsolidering og efter afsluttet vedligeholdelse. Ellers kun ved behov. Histologisk gr. 3b behandles som DLBCL. Skema over 1. linje behandling til FL: Behandling Patientgruppe Regime Induktion FL gr. 1-3a FL gr. 3b R-Bendamustin x 6 Se under DLBCL Konsolidering Vedligeholdelse FL gr. 1-3a (PR eller CR efter induktion) FL gr. 1-3a (PR eller CR efter induktion) Zevalin x 1 Rituximab hver 2. måned i 2 år RIT som 1. linje monoterapi eller rituximab som monoterapi (SAKK regime med R standard ugentlig i 4 uger efterfulgt af R-vedligeholdelse) kan undtagelsesvis overvejes hvis toxicitet fra kemoterapi ønskes undgået. Til biologisk ældre med behandlingsbehov anvendes Leukeran. relaps: behandlingen individualiseres. Planen for den enkelte patient afhænger af alder, tidligere behandling, remissionsvarighed og sygdommens kliniske forløb. Flere modaliteter har dokumenteret effekt: - Kemoterapi til relapsbehandling gives som R-FC, R-FCM, R-Bendamustin, R-CVP-21 eller R-CHOP-21. Leukeran kan vælges til ældre. - Rituximab som monoterapi vil kun undtagelsesvis være indiceret. Rituximab som vedligeholdelsesbehandling efter R-kemo har dokumenteret effekt på overlevelsen (EORTC studie) og er godkendt til denne indikation. Er således standard som konsolidering efter induktion med kombineret rituximab og kemoterapi hos responderende (PR eller CR) patienter (dosering 375 mg/m 2 hver 3. måned i 2 år). - Bortezomib kan i enkeltstående tilfælde anvendes som R-bortezomib (J Clin Oncol 2009;27:5023-30) eller R-bortezomib-Bendamustin (ASH 2009 abstract 924 og 933). - Radioimmunterapi (Zevalin) er beskrevet i anden instruks. Gives som alternativ til kemoterapi og antistofbehandling ved relapsbehandling fra 2. linje og frem. RIT er ikke velegnet ved stor tumorbyrde og/eller klinisk aggressiv sygdom. Kan gentages hos tidligere responderende med responsvarighed > 12 måneder. - Perifer stamcellehøst ( forsikringshøst ) tilstræbes hos yngre (<60 år) med høj FLIPI, kort eller inkomplet respons på 1. linje behandling og/eller Dokumentdata Godkendelsesdato: 15 juli 2010 Godkendelsesansvarlig: Lene M. Knudsen Målgruppe: Læger Hæmatologisk afd. X Type: Instruks Kategori: Forfatter/e: Lars Møller Pedersen Revisionsdato: 1. august 2011 Anvendelsesområde: Revisionsansvarlig: Lars Møller Pedersen & speciallæger L-team Versionsnummer: 5 Akkrediteringsstandard: afventer Side 1/ 14

før der gives Fludarabin. Stamceller mobiliseres efter afdelingens sædvanlige principper. - Autolog stamcelletransplantation til FL uden transformation overvejes især ved klinisk aggressiv sygdom (et enkelt randomiseret studie (European Cup Trial) har vist øget overlevelse). - Mini-KMT er eksperimentel men overvejes især hos yngre med initial høj FLIPI score og kortvarig remission på relapsbehandling. Se i øvrigt rekommandationer fra Dansk Hæmatologisk Selskab. Konsolidering med højdosis behanding og stamcellestøtte før mini-kmt kan komme på tale ved aggressiv sygdom. - Stråleterapi anvendes ved lokaliseret relaps > 1 år efter tidligere behandlet st. IA. transformation: overvejes under hele sygdomsforløbet fra diagnosetidspunkt. Bør som hovedregel søges konfirmeret med biopsi. Transformation verificeret ved biopsi eller særlig klinisk aggressiv sygdom (hurtig tumorvækst, høj LDH, B-symptomer) hos yngre <ca. 65 år behandles med remissionsinducerende behandling (standard er R-ICE eller R-CHOP afhængig af tidligere behandling) og ved dokumenteret kemosensitivitet BEAM og autolog stamcelletransplantation. Ved sufficient respons overvejes mini-kmt. Primær transformation kan primærbehandles som et de novo DLBCL uden ASCT konsolidering, hvis det kliniske billede ikke er aggressivt (f.eks. aaipi 0-1). immun-hæmolyse og -trombocytopeni: følger afdelingens sædvanlige principper. splenektomi: ved isoleret eller dominerende miltsygdom overvejes splenektomi (eller miltbestråling 0.5 Gy x 20, 5F/W). pallierende stråleterapi: symptomgivende lymfomer hvor kemoterapi er mindre hensigtsmæssig eller med én særlig markant sygdomslokalisation kan med pallierende sigte strålebehandles (2 Gy x 2 eller 5 Gy x 4). Immunocytom (lymfoplasmacytært lymfom, LPL) st. I-II: behandles som FL. st. III-IV: ingen randomiserede studier. Der kan vælges R-FC, R-CVP-21 eller R-CHOP-21 afhængig af alder og klinik. Ved knoglemarvsinvolvering se Walden-ström. Morbus Waldenström Monitoreres typisk med perifer hæmatologi, IgM, plasmaviskositet, β2- mikroglobulin knoglemarv, thoraxrtg, UL abdomen og perifer glandelsvulst. Prognostisk model - se instruks for diagnostiske procedurer. primærbehandling: ingen kurativ behandling. Afdelingens aktuelle standard baseret på international konsensusrapport (Blood 2006;107:3442). Behandling påbegyndes ved symptomer (peni, splenomegali, udtalt lymfeknudesvulst, betydende hyperviskositet, kryoglobulinæmi, polyneuropati, amyloidose). Mangel på randomiserede studier, men responsrater ligger typisk på 60-80%. Ingen sikker sammenhæng mellem graden af respons og overlevelse. Hyppigst anvendte behandlinger er alkylerende stoffer og purinanaloger. Sidstnævnte menes at give den længste responsvarighed. Evidensniveau IIa foreligger for Leukeran, Fludarabin, rituximab (sidstnævnte kan give midlertidig stigning i M- komponent og plasmaviskositet; sent respons efter 2-3 måneder kan forekomme), FC og R-F. Disse behandlinger anvendes individualiseret afhængigt af alder, marvfunktion og hensyn til stamcelletoxicitet (evt. forsikringshøst hos yngre). relaps: ovenstående behandlinger under primærbehandling kan anvendes. Ved transformation er standard den samme som ved relapsbehandling af DLBCL (se nedenfor), idet R-CHOP normalt er førstevalg som remissionsinducerende behandling. Ved svær pancytopeni kan prednisolon forsøges. Thalidomid eller kombineret thalidomid og dexametason samt kombineret bortezomib, rituximab og dexametason har ligeledes dokumenteret effekt. hyperviskositet: forsigtighed med rituximab (om nødvendigt forudgående Side 2/ 14

plasmaferese). Ved CNS-symptomer eller hæmoragisk diatese behandles akut med plasmaferese. Iøvrigt behandling af grundmorbus. Plasmaviskositet under 4 giver sjældent symptomer, over 8 næsten altid. Oftalmoskopi vigtig. Mantle celle lymfom (MCL) st. I-II: sjælden og ved tvivl om stadie vælges behandling for st. III-IV (LDH, B-symptomer, tumormål, lokalisation, etc.). R-CHOP-21 x 6 strålebehandling mod IF (2 Gy x 15, 5F/W). st. III-IV: standard er aktuelt behandling efter tidligere NLG protokol MCL II (data fra MCLIII afventes). Monitorering efter klinisk CR (PET neg) med PCR for t(11;14) hver 3. måned er under planlægning men endnu ikke implementerete. Patienter i molekylær remission (PCR negativ) efter 1. linje behandling vil i givet fald blive behandlet med rituximab (standardskema i 4 uger) ved konvertering fra PCR negativ til positiv. Til ældre > ca. 65 år er standard R- CHOP-21 x 6-8. relaps: R-FCM. Hos yngre kan overvejes mini-kmt, hvis der kan frembringes stabil sygdomskontrol (se rekommandationer fra Dansk Hæmatologisk Selskab). Peroral CCVP eller steroid som pallierende terapi ved fremskreden sygdom. I enkeltstående tilfælde kan forsøges peroral lenalidomid (ASH 2008 abstract 262), Zevalin (J Clin Oncol 2009;27:5213-8) eller kombinationsbehandling med rituximab, bortezomib og dexametason. Til ældre kan gives Leukeran. Extranodalt marginalzonelymfom (MALT) st. IE: behandling af gastriske MALT lymfomer følger rekommandationer fra ESMO (Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii70-71). Ventriklen undersøges for H. Pylori (i biopsien, serologisk eller ved urea breath test ). H. Pylori eradikation inkl. protonpumpehæmmer er afdelingens standard ved lokaliseret gastrisk MALT-lymfom med påvist H. Pylori efterfulgt af endoskopiske kontroller med random biopsier (tiden til regression indtræder kan være lang). Første kontrol 2-3 måneder efter behandling, derefter 2 x årligt de første 2 år og derefter årligt. Ved manglende eradikation af H. Pylori bør eradikationsbehandlingen gentages. H. Pylori eradikation alene giver langtidsremission hos en stor del af patienterne. PCR for detektering af t(11;18) er under planlægning men endnu ikke implementeret. PCR+ har normalt dårligt respons på antibiotisk behandling og her bør stråleterapi overvejes. Lymfomet kan hos nogle indeholde en storcellet komponent. Ventrikellymfomer følges bedst i forhold til væginfiltration og regionale lymfeknuder med endoskopisk UL, EUS med multiple biopsier. Ved H. Pylori negativt gastrisk lymfom, manglende effekt af antibiotisk behandling efter 12 måneder, recidiv eller anden lokalisation end ventriklen er standardbehandling stråleterapi (2 Gy x 13, 5F/W). Observation af persisterende men stabil residual sygdom er ofte en acceptabel strategi. st. II-IV: behandles med R-CVP-21 first-line. Evt. Leukeran eller rituximab monoterapi til ældre. Ved stadium II vil man ofte vælge bestråling mod IF (2 Gy x 13, 5F/W). Man skal være opmærksom på at især ikke-lokaliserede MALT-lymfomer ofte har en storcellet komponent som kræver behandling som ved DLBCL. relaps: den primære behandling kan gentages ved forudgående remissionsvarighed >12 måneder. Som relapsbehandling anvendes ellers normalt FCR (evt. forsikringshøst forudgående) eller R-CHOP-21. Evt. Leukeran eller rituximab som monoterapi til ældre patienter. transformation: hos yngre < ca. 65 år behandles med remissionsinducerende behandling (R-CHOP-21 eller R-ICE) og ved dokumenteret kemosensitivitet BEAM og autolog stamcelletransplantation. Nodalt marginalzonelymfom st. I-II: stråleterapi (2 Gy x 13, 5F/W). st. III-IV: R-CVP-21 x 6-8. relaps: se under FL. Side 3/ 14

transformation: se under DLBCL. Splenisk marginalzonelymfom primærbehandling: splenektomi. Hos patienter som ikke er operable kan alternativt gives miltbestråling (0.5 Gy x 20, 5F/W). Asymptomatiske med moderat splenomegali kan observeres uden behandling. Nogle tilfælde er associeret til hepatitis C og alle kræver derfor diagnostik samt ved infektion behandling herfor. relapsbehandling: R-CVP eller FCR. Evt. Leukeran eller rituximab som monoterapi til ældre. transformation: hos yngre < ca. 65 år behandles med remissionsinducerende behandling (R-CHOP-21 eller R-ICE) og ved dokumenteret kemosensitivitet BEAM og autolog stamcelletransplantation. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) Subklassificeres i morfologiske WHO varianter (se diagnostiske instruks). Behandlingen er den samme for de enkelte varianter. MYC gen rearragngement kan påvises med FISH hos ca. 5%. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL) er ligeledes en biologisk særlig subtype. De to sidstnævnte grupper har en dårligere prognose ved standardbehandling. MINT studiet har dog vist, at tillæg af R til CHOP udligner den prognostiske forskel ved PMBCL. Tillæg af E til CHOP kan potentielt yderligere forbedre prognosen, men dette er ikke vist randomiseret med R inkluderet i behandlingen (Blood 2006; 108, abstract 209). primærbehandling: DLBCL primærbehandling udenfor protokol fastlægges i forhold til stadie og aldersjusteret IPI (se instruks for diagnostiske procedurer). Behandlingen jvf. nedenstående skema er baseret på det oprindelige LNH93-4 GELA-studie med seneste opdatering samt studierne fra DSHNHL (MINT, RICOVER-60), HOVON (46) og ECOG (1496). Dokumentationen for yngre højrisiko patienter er usikker, men baseres på data visende at CHOEP- 14 er bedre end CHOP-14 til yngre lavrisiko (DSHNHL), data fra MegaCHOEP studiet (ASH 2009 abstract 404) samt data fra DLG. MYC+ lymfomer har en overlevelse på ca. 20% efter 5 år (ASH 2009; abstract 443), hvorfor det trods manglende randomiserede studier findes begrundet at behandle yngre i denne gruppe intensivt med afdelingens Burkitt regime. I primærdiagnostikken foretages aktuelt FISH for MYC ved særligt højproliferativ DLBCL. 18-60 år Behandling Evidens Stadium IA non-bulky* med aaipi** 0 R-CHOP-21 x 3 + IF-RT Miller et al. 1998 Øvrige med aaipi** 0-1 og normal LDH R-CHOP-21 x 6 MINT Forhøjet LDH og/eller ASH 2009 abstract 404, DLG R-CHOEP-14 x 6-8*** aaipi** 2-3 rekommandationer MYC+ med proliferationsrate på 80-100% Som Burkitt lymfom ASH 2009 abstract 443 >60 år Behandling Evidens Stadium IA non-bulky* R-CHOP-21 x 3 + med aaipi** 0 IF-RT Miller et al. 1998 Øvrige med aaipi** 0-1 og normal LDH R-CHOP-21 x 6 GELA LNH93-4 Øvrige R-CHOP-14 x 6 RICOVER *bulky = tumordiameter 7.5cm **aldersjusteret IPI ***6 serier hvis CR efter 3 serier, ellers 8 serier Ved initial stor tumorbyrde gives forbehandling med Vincristin 1 mg i.v. dag 1 og Prednisolon 100 mg p.o. dag 1-7. strålebehandling til stadium IA non-bulky gives mod IF (ved CR efter systemisk Side 4/ 14

behandling 2 Gy x 15, 5F/W; ved PR efter systemisk behandling 2 Gy x 20, 5F/W). Nyere data indikerer dog at kemoterapi alene har en ligeværdig effekt. Strålebehandling til avanceret stadie er kontroversiel. Der er ikke dokumenteret gevinst hos patienter i CR (ej heller ved primær bulky tumor, ASH 2008 abstract 584). Da dokumentationen er uklar og anvendelsen af PET har forbedret responsvurderingen postterapeutisk gives kun adjuverende strålebehandling (IF på diagnosetidspunkt; 2 Gy x 20, 5F/W) efter sidste serie kemoterapi mod et PET positivt restfokus, hvor der ved den primære stadieinddeling var påviselig sygdom. I tilfælde, hvor nyrerne delvis bliver medbestrålet, foretages inden stråleplanlægningen renografi og EDTA-clearance Ved ekstranodale lokalisationer bestråles ofte hele det involverede organ, da nøjagtig lymfomafgrænsning kan være vanskelig og da organbevægelser kan være et problem. Det gælder f. eks. lymfom i cerebrum, tårekirtel, spytkirtler, gl. thyreoidea, mamma, ventrikel og vesica. I andre tilfælde, hvor lymfomafgrænsningen er mindre vanskelig og/eller hvor hensynet til normalvævstoksicitet er afgørende, bestråles det primært involverede lymfomvolumen med boost mod evt. restlymfomvolumen efter samme principper som nævnt for nodale lokalisationer. Det gælder f. eks. lymfom i lever, nyre og lunge. Strålebehandlingen påbegyndes 3-4 uger efter afsluttet kemoterapi. relaps: konventionel salvagebehandling er meget sjældent forbundet med langtidsoverlevelse. Der foreligger ét randomiseret studie (PARMA), som omend kontroversielt har vist forbedret overlevelse hos patienter med kemosensitiv sygdom efter second-line induktionsbehandling (DHAP) og som efterfølgende gennemgår højdosisbehandling (BEAC) og ASCT. Vigtigste prognostiske markør er kemosensitivitet og PET negativitet efter induktion. Derfor er forudsætningen for ASCT, at patienten udviser et behandlingsrespons. Standardbehandling (nedenstående skema) er derfor remissionsinducerende kemoterapi, perifer stamcellehøst og afsluttende højdosisterapi (BEAM) med ASCT hos patienter med kemosensitiv sygdom (undtagelse: ved primært skleroserende mediastinalt lymfom vil prognosen være mere gunstig ved ASCT på trods af betydelig residualtumor). Standardinduktion er aktuelt R-ICE, idet CORAL-studiet har vist mindst ligeværdig effekt af ICE og DHAP og mindre toxicitet ved ICE. Rituximab som vedligeholdelsesbehandling afventer data fra CORAL-studiet. Strålebehandling kan være indiceret mod eventuelt PET positivt restfokus. Algoritme for afdelingens relapsbehandling til yngre patienter ses i skematiseret form på næste side. Aktuelle standard for 2. linje behandling udenfor protokol til patienter < 65 (-70) år er: Side 5/ 14

Diffust storcellet B-celle lymfom med: 1. relaps efter primærbehandling inkluderende antracyklin eller 2. primær behandlingsrefraktær sygdom R*-ICEx2; hvis CR el. PR da perifer stamcellehøst efter R*-ICE nr. 3 PET pos PET neg** Nyt remissionsinducerende regime (standard er mini-beam) PET neg** BEAM og ASCT * hvis CD20+ **hvis PET viser tydelig metabolisk regression uden at være sikker negativ kræves som minimum god anatomisk PR før BEAM tandem auto: kan overvejes hos en lille selekteret gruppe med kemosensitiv sygdom og sent relaps efter tidligere autotransplantation. terapi med pallierende sigte: peroralt regime eksempelvis CCVP ( Herlevkur )eller MIME. Steroid som monoterapi. Særligt symptomgivende lokalisationer kan pallieres med stråleterapi (5 Gy x 4). mini-kmt: foreløbig eksperimentel, men kan overvejes i særlige tilfælde hos yngre. CNS-profylakse: kontroversielt. Faktorer forbundet med dårlig prognose (forhøjet LDH, ekstranodal sygdom, høj IPI, MYC+) er generelt associeret til øget frekvens af CNS recidiv. Sidstnævnte ofte som generaliseret sygdomsudbredning. Jf. RICOVER-60 og andre data er i.t. MTX både toxisk og muligvis uden indflydelse på prognosen, hvis der behandles sufficient med regimer inkluderende rituximab. Sidstnævnte synes at reducere risikoen for senere CNS involvering, men fortsat ca. 5% risiko for højrisikopatienter. Indikation for CNSprofylakse, optimal behandling og timing er ikke afklaret. Afdelingens standard er 2 x HD MTX 3g/m 2 (1.5g/m 2 hvis >60 år) i.v. (3 timers infusion, se behandlingsskema) efter den sidste induktionsbehandling. Ved forhøjet s- kreatinin måles GFR og hvis denne er <60ml/min udsættes behandlingen 2 uger. Hvis GFR fortsat er <60ml/min gives ikke yderligere MTX. Desuden gives i.t. MTX 15 mg sammen med de første 4 serier R-CHOP. Indikationen for CNS-profylakse er specifikke ekstranodale manifestationer (se nedenstående). ekstranodalsygdom: kan i nogle tilfælde kræve modificeret behandlingsplan. Følgende retningslinier gælder - testes: unilateral orkiektomi + biopsi fra kontralaterale testis; ved positiv biopsi (eller manglende/inkonklusiv biopsi) strålebehandling mod scrotum + R-CHOP-14 x 6-8 ved aaipi 0-1 med normal LDH eller R-CHOEP-14 x 6-8 ved forhøjet LDH og/eller aaipi 2-3 + ved st. II stråleterapi (inguinale, pelvine og para-aortale glandler) + afsluttende stråleterapi i øvrigt efter regler for øvrige DLBCL + CNS-profylakse (se ovenstående). Dårligere prognose end DLBCL generelt med relapsmøster svarende til CNS, kontralaterale testis og ekstranodalt i øvrigt. Ingen randomiserede studier men Side 6/ 14

overvejende retrospektive opgørelser. knoglemarvsinvolvering og samtidig forhøjet LDH: standardsinus: behandling (se ovenfor) + CNS-profylakse (se ovenstående). epidural eller intraspinal indvækst, orbitae og paranasale standard-behandling (se ovenfor) + CNS-profylakse (se ovenstående). HIV-infektion: standardbehandling (se ovenfor) + HAART + CNS-profylakse ved st. III-IV (se ovenfor). Ved relaps hos yngre ASCT. graviditet: kun få foreliggende data. CHOP og rituximab har været givet efter 1. trimester uden toxicitet til fostret. Fravælges provokeret abort kan supradiafragmatisk strålefelt gives i 1. trimester til lokaliseret sygdom efterfulgt af CHOP i 2. trimester. Mere avanceret sygdom i 1. trimester er indikation for provokeret abort. Den maternelle prognose synes ikke væsentligt forringet ved optimal terapi. biopsi ved relaps: man skal være opmærksom på, at low grade (indolente) lymfomer kan debutere som et transformeret lymfom. Biopsi er derfor generelt indiceret ved relaps af et high grade lymfom for at afdække en eventuel lavmalign komponent og omvendt. Burkitt lymfom primærb ehandling: kræver dosisintensivering og intensiv CNS-behandling i forhold til andre high grade lymfomer. Kortvarige intensive regimer har vist at give højere responsrater og bedre overlevelse. CODOX-M/IVAC (se særligt behandlingsskema) kombineret med rituximab er afdelingens aktuelle standardbehandling (J Clin Oncol 1996;14:925). CNS-profylakse obligatorisk og inkluderet i regimet. Kombineres med rituximab hvis CD20+. Stråleterapi har aktuelt ingen plads i behandlingen. relaps: ved kemoterapifølsomt relaps er der indikation for højdosisbehandling og ASCT eller allogen KMT (afhænger af alder og donormuligheder). Planen er en konferencebeslutning. kommentarer: behandlingsindikationen er akut. Hydrering og tumorlyse- profylakse er vigtig. Lymfoblastlymfom Behandlingen varetages aktuelt i M-teamets regi. primærbehandling: sjælden lymfomtype og derfor sparsom dokumentation for behandlingsvalg. Aktuelle standard er afdelingens ALL-regime inkluderende CNS-profylakse. Konsolidering med ASCT i 1. remission overvejes hos højrisi- kopatienter med stor tumorbyrde, høj LDH og marvinvolvering (konferencebeslutning) men er ikke vist at øge OS. strålebehandling: gives efter afsluttende kemoterapi ved PET positiv mediastinal resttumor, idet disse patienter har høj lokal recidivfrekvens. relaps: behandlingen er højdosis kemoterapi og autolog eller allogen KMT. Be- handlingsplan besluttes på konference. Valg af allogen vs autolog transplantation afhænger af alder, status og donormuligheder. Normalt vælges autolog til patienter som er kemosensitive. Hos yngre patienter, der udviser større grad af behandlingsresistens, overvejes allogen KMT. Mycosis fungoides/sezary s syndrom lokaliserede læsioner i huden: PUVA eller ved tumorer højvolts stråleterapi 5 Gy x 3. Lokalbehandling med steroid ved lokaliserede overfladiske læsioner. mere udbredte læsioner i huden: helkropselektronbestråling, TBEI (1Gy x 30, 4F/W). Sidstnævnte foregår på RH (henvisning til Lena Specht). systemisk behandling: alfa-interferon (startdosis 3 MIE s.c. x 3 ugentlig evt. gradvist øget til 9-12 MIE x 3 ugentlig) er et af de mest aktive enkeltstoffer (eventuelt kombineret med PUVA). Kemoterapi med peroral MTX (10mg/m 2 p.o. x 2 ugentlig), Leukeran, CVP eller CHOP. Alternative muligheder er etopo- sid, purinanaloger, Calyex (pegyleret antracyklin), bleomycin og gemcitabin (sidstnævnte har givet høje responsrater i fase II undersøgelser). kommentarer: behandles i samarbejde med dermatologisk afdeling. Side 7/ 14

Perifert T-celle lymfom (PTCL), uspecificeret type st. I-II: CHOP-21 x 6 strålebehandling mod IF (30 Gy, 2 Gy x 15, 5F/W). st. III-IV: prognosen dårligere sammenlignet med aggressive B-celle lymfomer. Aktuelt tilbydes deltagelse i ACT-1 protokollen. Afdelingens standard udenfor protokol er CHOP-14 x 6-8 og hos yngre afsluttende konsolidering med BEAM/ASCT i første remission. relaps: behandlingen vanskelig og prognosen dårlig. Som salvageregime kan forsøges ICE, mini-beam, HD etoposid eller HD methotrexat (se de respektive særlige behandlingsskemaer). Bleomycin eller Gemcitabin kan anvendes som monoterapi med pallierende sigte. Alemtuzumab er vist at give en responsrate på 36% hos tungt behandlede. Hepatosplenisk γδ T-celle lymfom og subkutant panniculitis-lignende T-celle lymfom Behandles som PTCL. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AILD) Behandles som PTCL. Median overlevelse på kun 3 år, men mere indolente former af AILD forekommer og disse kan evt. observeres uden behandling eller behandles symptomatisk med prednisolon. Enteropati-type intestinalt T-celle lymfom Kirurgi og ellers behandling som ved PTCL. Anaplastisk storcellet T-celle lymfom ved lokaliseret ALK neg kutan form gives strålebehandling mod IF (30 Gy, 2Gy x 15, 5F/W). Dog kan radikal kirurgisk resektion med frie resektionsrande stå som monoterapi. øvrige ALK neg behandles som andre typer af PTCL. ALK pos (60%) har bedre prognose og behandles med CHOP-21 x 6-8. NK-celle lymfomer primær- og relapsbehandling: typisk aggressive CD2+, CD56+ og EBV+ lymfomer også ved lokaliseret form (5 års overlevelse ca. 30%). Ingen randomiserede studier og behandlingen derfor uafklaret. Afdelingens aktuelle standard som ved PTCL. CNS-profylakse (se under DLBCL) anbefales af flere og findes indiceret ved st. III-IV. Ved lokaliseret NK-celle lymfom foreligger der rimelig dokumentation for supplerende strålebehandling. Den blastære NK-celle type behandles svarende til ALL og hos højrisikopatienter (st. III-IV og høj LDH) overvejes upfront autolog transplantation. Man skal være opmærksom på, at enkelte tilfælde fremtræder som myeloid type og skal derfor behandles som AML. Relaps behandles med remissionsinducerende behandling besluttet på konference i hvert enkelt tilfælde og ASCT eller mini-kmt i 2. remission. Posttransplantations lymfoproliferative sygdomme (PTLD) Incidensen er 1-10% hos immunsupprimerede patienter efter organtransplantation. Klassificeres efter WHO som: early lesions (reaktiv hyperplasi af plasmaceller), polymorphic PTLD (nedbrydning af den lymfoide arkitektur med nekroser som ikke kan klassificeres som en af de gængse lymfomtyper) og monomorphic PTLD (oftest EBV associerede lymfomer af typen DLBCL eller Burkitt lymfom). behandling: baseret på ikke randomiserede opgørelser og uden klar konsensus. Reduktion af den immunsuppressive behandling inducerer respons hos 25-50%. Antiviral behandling (aciclovir, gancyclovir) har ingen effekt på monomorphic PTLD men kan forsøges på de øvrige typer. Rituximab har effekt hos ca. halvdelen af patienter som ikke responderer på reduktion af immunsuppression alene. Standard kemoterapi er CHOP. Afdelingens fremgangsmåde er altid initial reduktion af immunsuppressiv behandling (evt. kun steroid hos nyretransplanterede). Det Side 8/ 14

synes ikke at forringe langtidsprognosen udelukkende at afvente effekt af reduceret immunsuppression (ASH 2008 abstract 229 og ASH 2009 abstract 103). Hvis effekt udebliver eller ved initial avanceret sygdom gives rituximab med 1 uges intervaller x 4 og ved PR eller dårligere yderligere R-CHOP-21 x 4 med G-CSF (ASH 2009 abstract 100). I skematiseret form: PTLD algoritme Lav tumorbyrde Høj tumorbyrde Reduktion af immunsuppression Antiviral behandling Reduktion af immunsuppression Rituximab Antiviral behandling Responsvurdering CR PR, SD, PD Observation R-CHOP-21 x 4 + G-CSF Primært CNS-lymfom (PCNSL) Omtrent 90% af PCNSL udgøres af typen DLBCL. Kan være lokaliseret til cerebrum, medulla, leptomeninges eller øjnene (corpus vitreum, retina, choroidea, men definitorisk ikke retrobulbært). Ud over sædvanlig stadieinddeling inkluderer diagnostikken MR af hjernen, lumbalpunktur (cytologi og flowcytometri) hvis der ikke er mistanke om forhøjet intrakranielt tryk, testes undersøgelse hos mænd med UL, samt øjentilsyn inkl. spaltelampe. PET kan supplere MR med hensyn til aktivitet i restvæv/nekrose. HIV test er obligatorisk. Under 10% kan forventes at have ekstraneural sygdom. Steroid skal undgås før diagnosen er fastlagt. HD MTX er mest aktive enkeltstof. Tillæg af HD Ara-C synes at forbedre respons (ASH 2008 abstract 580). primærbehandling: standard udenfor protokol er Bonn-regimet (JCO 2003;21:4489-95) med udeladelse af stråleterapi til patienter >60 år (se behandlingsskema for primært CNS-lymfom). Strålebehandling gives som Whole Brain Radiotherapy (WBRT) jf. den multifokale natur af PCNSL. Strålebehandlingen og især kombinationen med kemoterapi giver høj risiko for CNStoxicitet. Især den kombinerede behandling med stråleterapi og HD MTX hos ældre har en markant hos ældre. Strålebehandling er aktuelt kun indiceret til patienter 60 år (40 Gy, 2 Gy x 20, 5F/W), som ikke er i CR efter kemoterapi. Hvis CNS-lymfomer skal strålebehandles med kurativ intention gives 1,8 Gy x 22, 5 F/W, mod hele cerebrum, medulla oblongata t.o.m. underkanten af C2, samt bulbus oculi frem til bagkanten af linsen. relapsbehandling: stråleterapi til ikke tidligere strålebehandlede. Pallierende kemoterapi konfereres. Der kan anvendes R-temozolomid 150 mg/m 2 /dag i 5 dage hver 4. uge i alt 6 gange ved minimum SD og tolerabel toxicitet (Eur J Cancer 2004;40:1682 8). kommentarer: diagnosen stilles bedst på en stereotaktisk biopsi. Side 9/ 14

Lymfomer med sekundær disseminering til CNS CNS-relaps: den mediane overlevelse er <6 måneder. Værdien af stråleterapi vs kemoterapi (se primært CNS-lymfom) er omdiskuteret. Behandlingen tilrettelægges individuelt. Kemoterapi gives som HD Methotrexat (3 g/m 2 ) og supplerende intrathekal triplebehandling (se skema) alternerende med den øvrige systemiske relapsbehandling. Stråleterapi kan gives pallierende mod cerebrum (20 Gy) eller ved maligne celler i spinalvæsken hos yngre eventuelt til hele neuroaksen i alt 30 Gy. Sidstnævnte er imidlertid forbundet med væsentlig toxicitet inkl.marvtoxicitet. primær dissemineret lymfom med involvering af CNS: ved lymfomceller i spinalvæsken gives intrathekal triplebehandling (se behandlingsskema) x 2 ugentlig indtil der foreligger 2 på hinanden foreliggende rene spinalvæsker. Behandlingen i øvrigt vil typisk være standardbehandling med supplerende HD Methotrexat (3 g/m 2 ) sammen med de første 3 serier standardkemoterapi. Ved isoleret CNS-relaps gives regime svarende til primært CNS-lymfom. Medullær kompression/tværsnitssyndrom definition: kompression af medulla spinalis eller cauda equina af malignt tumorvæv. Kompressionen kan være forårsaget af indvækst af tumorvæv fra retroperitoneum eller intrathorakalt, ossøs involvering i columna eller intraspinalt tumorvæv. behandling: afhænger af histologi og om sygdommen kan opfattes som kemoterapifølsom. Sidstnævnte betyder i praksis næsten altid en nydiagnosticeret patient. Hos patienter med primær behandlingsrefraktær sygdom eller relaps vil man kun undtagelsesvis kunne betragte patienten som tilstrækkelig følsom for kemoterapi. Nydiagnosticeret lymfom straks steroidbehandling svarende til prednisolon 150mg x 1. akut stadieinddeling: indebærer akut (PET/)CT-scanning (se i øvrigt ovenfor). akut MR-scanning af spinalkanalen til identifikation af øvre og nedre afgrænsning af tumorvævet mhp. planlægning af strålefelt. Ved kontraindikation for MR gennemføres myelografi. Ved partielt stop kan kontrasten følges med CT-scanning mhp. øvre afgrænsning. Ved totalt stop suppleres med suboccipital myelografi. hos patienter med højmalignt lymfom (typisk diffust storcellet B-lymfom, lymfoblastlymfom og Burkitt lymfom) og morbus Hodgkin (giver yderst sjældent medullær kompression) som er neurokirurgisk dekomprimeret (flertallet af nydiagnosticerede patienter modtages efter dekompression og biopsi) skal der gives akut kemoterapi uanset tidspunkt på døgnet. Der skal gives standardregimer (se ovenfor). Dog vil der i tilfælde, hvor behandlingen er CHOP i standarddoser, være indikation for dosisintensivering i form af maxi- CHOP. hos patienter, der ikke er neurokirurgisk aflastet (typisk hvor diagnosen er stillet ved biopsi fra anden lokalisation), strålebehandles akut med 5 Gy x 5, 7F/W (alternativt kan dog vælges akut neurokirurgisk dekompression og efterfølgende kemoterapi i henhold til ovenstående). hos patienter med indolente low grade lymfomer (giver sjældent medullær kompression) er der indikation for akut strålebehandling med 2 Gy x 13, 5F/W. alle patientkategorier følges tæt. Ved progression i de neurologiske fund skiftes behandlingsmodalitet (typisk kemoterapi til strålebehandling). videre behandling i henhold til instruks (se ovenfor) ud fra histologi og stadieinddeling. Ved st. I-II diffust storcellet B-lymfom gives efter kemoterapi strålebehandling mod IF med 2 Gy x 15, 5F/W. Ved resttumor efter kemoterapi suppleres med boost mod denne (2 Gy x 5 ved non-hodgkin lymfom og 2 Gy x 3 ved morbus Hodgkin). Ved st. III-IV gives strålebehandling mod evt. resttumor i samme dosis. Side 10/ 14

Primær behandlingsrefaktær patient eller relaps - straks steroidbehandling svarende til Prednisolon 150mg x 1. akut MR-scanning af spinalkanalen til identifikation af niveau (se ovenfor). alle lymfomtyper strålebehandles akut med 5 Gy x 5, 7F/W (alternativt kan dog vælges akut neurokirurgisk dekompression). videre behandling svarende til sædvanlig relapsbehandling (se ovenfor). Vedrørende konventionel allogen KMT I lymfombehandlingen oftest indiceret hos yngre med lymfoblastlymfom eller Burkitt lymfom. Hvis patienten ikke har forligelig søskendedonor overvejes ubeslægtet donor. Der henvises i øvrigt til de respektive sygdomsafsnit og rekommandationer fra DHS. Vedrørende mini-kmt Overvejes til lymfompatienter med multiresistens overfor kemoterapi som ellers er i god AT. GVL-effekten synes at variere mellem forskellige lymfomtyper, men dette er endnu ikke helt afklaret. Generelt følges aktuelle retningslinjer fra DHS. Appendix A Behandlingsoversigt NHL Side 11/ 14

SLL St. I-IIA Øvrige Stråleterapi Som CLL FL 1. linje St. I-IIA Induktion FL gr. 1-3a FL gr. 3b Stråleterapi R-Bendamustin x 6 Se under DLBCL Konsolidering af PR eller CR Vedligeholdelse af PR eller CR FL relaps FL gr. 1-3a (ved PR eller CR) Zevalin x 1 FL gr. 1-3a (ved PR eller CR) Rituximab R-kemo muligheder FRC, R-FCM, R-CVP-21, R-CHOP-21, R- Bendamustin R-vedligeholdelse Standard ved PR eller CR efter R-kemo Alternativer Overveje Zevalin, R-Bortezomib Forsikringshøst Konsolidering med BEAM/ASCT Mini-KMT LPL & Waldenström St. I Stråleterapi 1. linje (R)-Fludarabin, Leukeran, FC(R) 2. linje Ovenstående, Rituximab, Thalidomid, Thalidomid-dex, (R)-Bortezomib-dex Overveje Plasmaferese MCL St. I-IIA R-CHOP-21x6 + stråleterapi 1. linje yngre NLG-MCLII regime 1. linje ældre R-CHOP-21x6-8 2. linje R-FCM, CCVP, Lenalidomid, Leukeran, R- Bortezomib-dexametason Overveje Mini-KMT MZL St. IE gastrisk H. Pylori + Eradikation af H. pylori Side 12/ 14

St. IE non-gastrisk, gastrisk H. Pylori - St. II-IV 1. linje St. II-IV 2. linje Alternativer Stråleterapi R-CVP-21 (evt. stråleterapi til st. II) FCR Leukeran, Rituximab, R-CHOP-21 DLBCL 1. linje 18-60 år Behandling Stadium IA non-bulky med aaipi 0 Øvrige med aaipi 0 og normal LDH Forhøjet LDH og/eller aaipi** 2-3 MYC+ med proliferationsrate på 80-100% R-CHOP-21 x 3 + IF-RT R-CHOP-21 x 6 + IF-RT ved PET pos. restfokus R-CHOEP-14 x 6-8 + IF-RT ved PET pos. restfokus Som Burkitt lymfom > 60 år Stadium IA non-bulky* med aaipi** 0 Øvrige med aaipi 0 og normal LDH Øvrige R-CHOP-21 x 3 + IF-RT R-CHOP-21 x 6 + IF-RT ved PET pos. restfokus R-CHOP-14 x 6 + IF-RT ved PET pos. restfokus CNS-profylakse Se instruks ovenfor DLBCL 2. linje < 65 (-70) år R-ICE + BEAM (se algoritme ovenfor) DLBCL 3. linje Mini-BEAM, MIME, CCVP PTCL St. I-IIA St. IIB-IV 60 år protokol St. IIB-IV 65 år udenfor protokol R-CHOP-21 x 6 + IF-RT ACT-1 CHOP-14 x 6-8 + BEAM/ASCT St. IIB-IV > 65 år CHOP-14 x 6-8 Relaps ICE, HD MTX, Gemcitabin, Alemtuzumab Side 13/ 14

Standard: Alle patienter med NHL behandles efter de beskrevne retningslinjer Indikator(er): Opfølgende audit efter en periode på 1 år Referencer og evidens: Baseret på en opdateret gennemgang af al relevant litteratur (medicinske tidsskrifter, abstracts fra internationale kongresser, nationale og internationale guidelines, etc.). I det omfang rekommandationer fra Dansk Lymfom Gruppe (DLG) foreligger følger afdelingen i størst muligt omfang disse med højeste internationale standard som reference. Afvigelser kan dog forekomme på baggrund af lokale forskelle og ressourcer Side 14/ 14