1 Forslag til NBV for Hyperprolaktinæmi Definition og diagnostiske kriterier Hyperprolaktinæmi Defineres som en serum prolaktinkoncentration, der vedvarende er højere end øvre referencegrænse. Forhøjet S- prolaktin bør verificeres ved minimum 2 målinger. Da prolaktinkoncentrationen forøges under stress og søvn, bør prøven tages mindst 1,5 time efter opvågning, uden forudgående stress og efter stabil nattesøvn. Se afsnit om udredning af hyperprolatinæmi. Serum prolaktinbestemmelse afgives i μg/l eller mu/l. Omregningsfaktor fra μg til mu er 21.2, ved anvendelse af WHO Internationale Standard (IS) (IS 84/500) 1. Prolaktinom Defineres som et prolaktinproducerende hypofyseadenom og inddeles på baggrund af MR i: Mikroadenom: < 1 cm i diameter Makroadenom: 1 cm i diameter ICD-10 Koder E.22.1 Hyperprolaktinæmi D.35.2 Prolaktinom Epidemiologi Hyperprolaktinæmi er den hyppigste hypofyserelaterede hormonforstyrrelse, ligesom prolaktinomer er langt den hyppigste hypofysetumorform. Diagnosen stilles oftest hos kvinder i den fertile alder på baggrund af et mikroprolaktinom. Eksakte mål for incidens og prævalens er dog vanskelige at opnå eftersom patienterne diagnosticeres og behandles af forskellige specialer 2 fra såvel primær som sekundærsektor. Hyperprolaktinæmi I et internationalt studie, baseret på forbrug af dopamin agonister angives den samlede incidens af hyperprolaktinæmi til 50/million personår, med et maksimum hos kvinder i aldersgruppen 25-34 år på 240/million 3. I et nyligt landsdækkende Dansk studie baseret på Landspatientregisteret (LPR) estimeres en incidens på cirka 25/million 2. Det lavere danske mål afspejler med stor sandsynlighed at en stor del af den samlede patientpopulation behandles i primærsektoren, som ikke registreres i LPR. Prævalensmål er tilsvarende usikre og afhængige af køn og alder, men er rapporteret til mellem 100-940/million personår 3.
2 Prolaktinomer Prævalensen af klinisk betydende prolaktinomer angives til ca. 400/million i et mindre engelsk materiale, hvoraf kvinder udgjorde 89 % og mikroprolaktinomer 81 % 4. I perioden 2000-2005 blev der til en dansk universitetsafdeling med et optageområde på godt 1 million mennesker årligt diagnosticeret 18 patienter med prolaktinom (87% kvinder og 65% mikroprolaktinomer) (upublicerede data). Giant prolactinomas (maksimal diameter > 4 cm) diagnosticeres næsten udelukkende hos mænd, hvor symptomerne ofte vil være påvirket synsfunktion eller udtalt hypofyseinsufficiens. Akromegali med prolaktin co-sekretion Hyperprolaktinæmi optræder hos ca. 15 % af patienter med akromegali på baggrund af cosekretion af prolaktin fra adenomet. Ætiologi Hyperprolaktinæmi kan inddeles i hypofyserelaterede og ikke- hypofyserelatedede tilstande. Nonprolaktinproducerende hypofyseadenomer og kraniofaryngeomer medfører ofte moderat hyperprolaktinæmi, grundet reduceret dopaminhæmning af prolaktinsekretionen. Psykofarmaka, (oftest dopaminreceptorantagonister) inducerer hyperprolaktinæmi hos 40-90% ved at blokere den hypothalamiske dopaminhæmning af prolaktinsekretion. Primær hypothyreose kan i nogle tilfælde give anledning til moderat hyperprolaktinæmi, med baggrund i stimulation af TRH 5.
3 Ikke hypofyserelaterede Fysiologisk Medikamentel Andre sygdomme Graviditet Amning Søvn Psykisk stress Træning og fysisk stress Coitus Idiopatisk Dopaminreceptorantagonister: Antipsykotika Antiemetika Dopamin-nedbrydende farmaka (alfa metyldopa) Antidepressiva: Tricykliske antidepressiva Selektive Serotonin Receptor Inhibitorer Hormoner: Østrogener Antiandrogener Primær hypothyreose PCOS Nyreinsufficiens Levercirrhose Epilepsi Neurogen stimulation af papillae mammae Fx traumer, kirurgi, herpes zoster Opiater Hypofyserelaterede Hypofyse adenomer: Prolaktinomer medfører oftest s-prolaktin på over 5 x øvre referencegrænse. 40-50 % af alle hypofyseadenomer er prolaktinomer. Klinisk non-secernerende hypofyseadenomer: 20-30 % har op til 5 x forhøjet s-prolaktin Hypofyseadenomer med co-sekretion af prolaktin Andre intrakranielle tilstande Kranietraumer Granulomatøse sygdomme Hypothalamiske tumorer Kraniopharyngeomer Processer ved hypofyse/hypothalamus regionen Kraniel bestråling Symptomer og kliniske fund De væsentligste symptomer er relateret til at hyperprolaktinæmi medfører hypogonadotrop hypogonadisme hos begge køn, ved at hæmmer GnRH-sekretionen. Prolaktinomer kan give anledning til symptomer grundet hypofysære strukturelle forandringer.
4 Hormonelle Kvinder: Amenore/ oligomenore Nedsat fertilitet Galaktore Mænd: Nedsat libido, impotens Nedsat fertilitet Gynækomasti (sjældent) Masseeffekt symptomer v makroadenomer Hovedpine Påvirket synsfunktion (typisk bitemporal hemianopsi) Kranienerve påvirkning (typisk oculomotorius parese) Hypopituitarisme Senfølger Osteopeni/ Osteoporose Børn: Forsinket pubertet Udredning af hyperprolaktinæmi Forhøjet S- prolaktin bør verificeres ved minimum 2 målinger.
5 Algoritme for patienter med hyperprolaktinæmi Hyperprolaktinæmi Udeluk: graviditet og primært myksødem! Tjek: øvrig hypofysefunktion, nyrefunktion, medicin, synsfelt a.m. Donder (bedside!) Overvej: Makroprolaktin, PCOS, Cushing s syndrom, akromegali MRI Mikro Makro Affektion af OC? Øjenus. inkl. perimetri! Symptomer? Udeluk stilkkompression! Nej Ja Start DA! Overvej diagnosen (makroprolaktin) Tjek knoglestatus OP v. (fortsat) OC affektion! Overvej diagnose Kønshormon behandling Overvej strålebehandling Ja Nej Tjek synsfunktionen v. OC affektion Kontroller MRI Monitorer øvrig hypofysefunktion Tjek knoglestatus Anamnese Årsager som graviditet, primær hypothyreose, medicinindtag, og nyreinsufficens bør overvejes. Symptomer associeret med hyperprolaktinæmi bør vurderes. Mistanke om medicin (psykofarmaka)- induceret hyperprolaktinæmi 72 timers medicin pause overvejes efter samråd med psykiater, med gentagelse af s-prolaktin måling. Supplerende laboratorieanalyser:
FSH, LH, østradiol/total testosteron, IGF-1, GH, TSH, frit eller total T4, frit eller total T3, (mål for thyroxinbindende globulin), elektrolytter, s-kreatinin, basal kortisol, synaktentest bør udføres ved påvist makroadenom eller klinisk mistanke om binyrebarkinsuffciens, 6
7 Prolaktinom er sandsynlig diagnose ved: Serum prolaktin over 5-10 gange øvre grænseværdi. Generelt findes der positiv association mellem s-prolaktin koncentration og prolaktinomstørrelse. MR scanning af hypofysen med godalinium kontrast Udføres hos alle patienter med verificeret hyperprolaktinæmi (uden oplagt dokumenteret sekundær årsag). Øjenundersøgelse inklusiv perimetri Gennemføres ved mistanke om synspåvirkning og eller påvist makroadenom med affektion af chiasma opticum eller nervus opticus. BMD måling ved DXA scanning Anbefales ved mistanke om længerevarende hypogonadisme ( > 1 år). Screening for MEN1 og AIP: Ved fund af hypofysetumor anbefales måling af p-calcium og PTH for at udelukke primær hyperparathyreoidisme. Ved to endokrine tumorer hos samme patient må MEN1 mistænkes (henvisning til NBV for MEN I og II). Såfremt der er familiær ophobning af makroprolaktinomer eller akromegali, bør der screenes for AIP mutation. Faldgrupper ved diagnostik af hyperprolaktinæmi Falsk forhøjet s- prolaktin Makroprolaktin bør overvejes hos asymptomatiske patienter. Makroprolaktin udgøres af højmolekylære komplekser af prolaktin med lille eller ingen biologisk aktivitet, der medfører falsk forhøjet s-prolaktin. Der bør foretages polyetylenglykol (PEG) fældning for at minimere problemet. Falsk for lav s-prolaktin Ved svært forhøjede s-prolaktin koncentrationer, oftest ved makroadenomer, kan der opstå en såkaldt hook-effekt grundet store mængde antigen førende til måling af falsk for lave værdier. Der bør der foretages 1: 100 fortynding for at minimere problemet. Behandling Formålet med behandlingen er todelt: Normalisering af s-prolaktinkoncentration og af gonadefunktion, samt ophævelse af galaktorré. Tumorskrumpning.
8 Medicinsk behandling Dopamin agonister har været anvendt i behandlingen af hyperprolaktinæmi i mere end 40 år og har bestået tidens test som en god og effektiv primær behandling. Dopamin agonist er primær behandling uanset ætiologi og medfører reduktion af såvel hyperprolaktinæmi (hos 80-90%) som tumorstørrelse hos majoriteten af patienter. Valg af anden behandling ved terapisvigt eller intolerable bivirkninger af dopamin agonist afhænger af grundmorbus. I Danmark er tre dopamin agonist præparater til rådighed: cabergolin (Dostinex eller Cabaser), bromkriptin (Parlodel) og quiangolid (Norporlac). Cabergolin anses generelt for at være førstevalgspræparat, idet det er mest effektivt og forbundet med færrest bivirkninger 5. Imidlertid er cabergolin under mistanke for at øge risikoen for udvikling af fibrotisk hjerteklapsygdom, hvilket er påvist hos parkinson patienter, og har gjort valg af præparat mere kompliceret 6 (Se link om dopamin agonister og klap fibrose). Ekkokardiografi Anbefales ved behandling med cabergolin før og under behandling. Frekvensen og varigheden af kontrol-ekkokardiografi er omdiskuteret, men anbefales aktuelt én gang årligt. Det forventes at anbefalingerne vil blive løbende revideret. Tilstedeværelse af klinisk betydende hjerteklaplidelse er en kontraindikation mod cabergolinbehandling. Medikamentelt udløst hyperprolaktinæmi Ved intolerable symptomer af hyperprolaktinæmien (fx kraftig galaktorré) anbefales det at man afvejer indikationen for den medicinske behandling som forårsager hyperprolaktinæmi (typisk psykofarmaka) som for dopamin agonist, der kan udløse forværring af underliggende psykiatrisk tilstand. Testosteron eller østrogen substitution bør overvejes som alternativ til dopamin agonist ved behandlingskrævende hypogonadisme eller osteoporose. Idiopatisk hyperprolaktinæmi I asymptomatiske tilfælde ingen behandlingsindikation. Ved behandlingsbehov, som ved mikroprolaktinom. Mikroprolaktinom Præmenopausale kvinder Cabergolin er oftest førstevalg, dosering 0,5-1 mg/uge fordelt på 1-2 doser. Der kan foretages gradvis dosisøgning med 1-3 måneders interval ved utilstrækkelig effekt. Alternativt kan quinagolide startpakke med optitrering til vedligeholdelsesdosis 75 eller 150 µg dgl anvendes. Ved et lille mikroaprolaktinom uden subjektive gener og fravær af graviditetsønske kan P- pillebehandling overvejes som alternativ med henblik på genetablering af menstruations cyklus.
9 Postmenopausale kvinder samt asymptomatiske mænd: Observation uden behandling kan overvejes ved mikroprolaktinom eller normal sella og samtidig fravær af generende symptomer. Ved behandlingsindikation er dopamin agonist førstevalg, mens androgensubstitution til mænd kan overvejes i tilfælde af bivirkninger. Makroprolaktinomer med chiasmaaffektion Dopamin agonist behandling er førstevalg og ikke sjældent indtræffer den tumorskrumpende effekt momentant (timer til få dage), men virkningen kan indtræffe med en latenstid på op til et år. Cabergolin, dosering 0,5-1 mg x 2-3 ugentligt. Ved giant prolaktinom og (sub-)akut truet syn er dosering 1-2 mg x 1 dagligt. Quinagolid kan øges i trin af 75 µg (døgndosis) med 1-3 måneders interval. Tæt kontrol af synsfunktionen under medikamentel behandling er vigtig, og kirurgisk dekompression skal overvejes ved manglende behandlingseffekt og/eller ved progredierede synsfunktionspåvirkning. En sjælden men vigtigt komplikation til dopamin agonist behandling ved store makroprolaktinomer er CSF lækage grundet hurtigt indsættende tumorskrumpning. Bivirkninger til dopamin agonist Gastrointestinale (kvalme og dyspepsi). Det anbefales at medicinen indtages sammen med et let måltid og gerne ved sengetid. Svimmelhed Hovedpine Psykoselignende symptomer, især depression. Ved bivirkninger til cabergolin behandling, kan skift til bromokriptin- eller quinagolid forsøges. Alternativt vil substitution med testosteron/østrogen være indiceret hos kvinder i fertil alder og hos mænd med symptomatisk hypogonadisme. Der er indikation for behandling med gonadotropiner ved fertilitetsønske. Kirurgi Foretages ved makroprolaktinomer med suprasellær udbredning og behandlingsresistens under maksimal tolerabel dosis cabergolin, (og evt. traktion i chiasma) med henblik på at opnå dekompression. I tilfælde af intrasellære prolaktinomer kan kurativ adenomektomi overvejes i særlige tilfælde, hvor patienten ikke tåler eller ønsker dopamin agonist behandling.
10 Strålebehandling af makroprolaktinomer Ved resistens eller svære bivirkninger til dopamin agonist behandling, og i tilfælde hvor tumorkontrol ikke er mulig ved kirurgi. Typisk vil det dreje sig om tumorer som påvirker synsfunktionen og/eller viser tegn på progredierende vækst. I meget sjældne tilfælde udviser store makroprolaktinomer et malignt vækstmønster, hvilket kan nødvendiggøre cytostatisk behandling med eksempelvis temozolomid i nøje samråd med onkologer. Restadenom efter ikke-radikal operation for makroprolaktinom. Behandlingsvalget står mellem observation alene, medikamentel behandling, fornyet operation eller strålebehandling, og valget vil ofte afhænge af bl.a. effekt af tidligere forsøgt behandling samt restadenomets størrelse og anatomiske lokalisation. Medicinsk kontrol under behandling Idiopatisk hyperprolaktinæmi/mikroprolaktinomer Kontrol af s-prolaktin efter 1 måned med henblik på dosisjustering. Initialt klinisk kontrol og måling af s-prolaktin hver 3 måned, herefter hver 6-12 måned. Det bør tilstræbes at anvende lavest mulig dosering, der normaliserer s-prolatin. Makroprolaktinomer Klinisk kontrol og måling af s-prolaktin efter 2-4 uger med henblik på dosisjustering. Initialt klinisk kontrol og s-prolaktin cirka hver 4 uge, herefter hver 3-6 måned. Øjenundersøgelse inklusiv perimetri afhængigt af relation til chiasma opticum og synspåvirkning ved behandlingsstart. MR skanning af hypofysen Idiopatisk hyperprolaktinæmi Ikke indikation for kontrolscanning af hypofysen Mikroprolaktinomer Det anbefales at der gennemføres én kontrolscanning efter 6-12 måneder. Supplerende scanning er herefter kun indiceret ved manglende effekt af behandling. Makroprolaktinomer Det anbefales at der gennemføres kontrolscanning efter 3-6 måneder. Herefter er indikationen for kontrolscanning afhængig af s-prolaktin, tumoranatomi, relation til chiasma og synspåvirkning.
11 Behandlingsvarighed og seponeringsforsøg Varigheden af dopamin agonist behandling er generelt omdiskuteret, og risiko for recidiv efter forsøgsvis pausering afhænger af ætiologi. Risikoen for recidiv varierer mellem 26-69 % 7. Prædiktorer for recidiv er høj s-prolaktin koncentration på diagnosetidspunkt og stor tumor størrelse. Recidivrisikoen er størst det første år efter seponering. Der er ikke beskrevet tumorvækst blandt patienter med recidiv af hyperprolaktinæmi, men omkring 30 % udvikler hypogonadisme 8. Mikroadenomer Seponeringsforsøg kan overvejes efter 2 års behandling med dopamin agonist, ved normaliseret s-prolaktin og MR scanning er uden tegn til resttumor 5. Recidivrisiko er rapporteret til ca. 30 % i løbet af 2 års opfølgning. Idiopatisk hyperprolaktinæmi Seponeringsforsøg kan overvejes efter 2 års behandling, hvis s-prolaktin er normaliseret. Makroprolaktinomer Behandlingen er principielt livslang, og seponeringsforsøg er kun aktuelt hos en mindre del af patienterne. Erfaringsmæssigt medfører pause med dopamin agonist stor risiko for recidiv. Pauseringsforsøg bør derfor altid foregå i en tæt dialog med patienten. Opfølgning efter seponeringsforsøg: Målinger af s-prolaktin hver 3. måned det første år, herefter årlige måling. Kontrol MR scanning hvis s-prolaktin stiger over øvre grænseværdi. Hyperprolaktinæmi, prolaktinomer og graviditet Hyperprolaktinæmi diagnosticeres meget ofte hos yngre kvinder med menstruationsforstyrrelser og et samtidigt uhonoreret fertilitetsønske. Behandling med dopamin agonister er sædvanligvis meget effektiv hvad angår fertilitet. Bromokriptin er førstevalgspræparat, hvis der er fertilitetsønske. Ved udtalte bivirkninger og eller manglende effekt anvendes cabergolin. Quinagolid anbefales ikke ved graviditetsønske. Et flertal af patienter har et mikroprolaktinom, men det er vigtigt at fastslå om det drejer sig om et makroprolaktinom med eventuel massepåvirkning, idet det i så fald er nødvendigt at sikre god kontrol af tumor og substitution af eventuel ledsagende hypofyseinsufficiens (sekundær binyrebarkinsufficiens og central hypothyroidisme) inden et graviditetsforsøg. Selvom dopamin agonist behandling ikke er under mistanke for at medføre teratogene effekter eller andre skader i
12 forbindelse med graviditet og fødsel, anbefales det at dopamin agonist behandling pauseres straks graviditeten påvises. De meget få patienter med makroprolaktinom skal under gravidteten og post partum følges tæt på en højt specialiseret afdeling med hensyn til synsfunktion og øvrig hypofysefunktion og patienten oplyses om risikoen for pituitær apopleksimen. I alle andre tilfælde vil hyperprolaktinæmien sædvanligvis ikke byde på problemer. Det anbefales at tilbyde kontrol af spot-kortisol, thyroideaparametre og bed side synsfunktion 2-3 gange i løbet af graviditeten. Ved mistanke om tumorvækst kan MR og genoptagelse af dopamin agonist behandling komme på tale, ligesom kirurgisk dekompression kan overvejes. Amning er sædvanligvis muligt under fortsat pausering med dopamin agonist. Efter ophørt amning skal serum prolaktin niveauet kontrolleres i forbindelse med en klinisk kontrol, hvor der samtidig tages stilling til genoptagelse af dopamin agonist behandling. Det er velbeskrevet at hyperprolaktinæmien normaliseres post partum hos en lille gruppe af patienter med idiopatisk hyperprolaktinæmi eller mikroprolaktinomer.
13 Referenceliste (1) Casanueva, F.F., Molitch, M.E., Schlechte, J.A., Abs, R., Bonert, V., Bronstein, M.D., et al. (2006) Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 65, (2),pp. 265-273. (2) Steffensen, C., Maegbaek, M.L., Laurberg, P., Andersen, M., Kistorp, C.M., Norrelund, H., et al. (2012) Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: a nationwide population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 97, (5),pp. 1629-1634. (3) Kars, M., Souverein, P.C., Herings, R.M., Romijn, J.A., Vandenbroucke, J.P., de, B.A., et al. (2009) Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonisttreated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab 94, (8),pp. 2729-2734. (4) Fernandez, A., Karavitaki, N., Wass, J.A. (2010) Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK). Clin Endocrinol (Oxf) 72, (3),pp. 377-382. (5) Melmed, S., Casanueva, F.F., Hoffman, A.R., Kleinberg, D.L., Montori, V.M., Schlechte, J.A., et al. (2011) Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 96, (2),pp. 273-288. (6) Schade, R., Andersohn, F., Suissa, S., Haverkamp, W., Garbe, E. (2007) Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. N Engl J Med 356, (1),pp. 29-38. (7) Dekkers, O.M., Lagro, J., Burman, P., Jorgensen, J.O., Romijn, J.A., Pereira, A.M. (2010) Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 95, (1),pp. 43-51. (8) Kharlip, J., Salvatori, R., Yenokyan, G., Wand, G.S. (2009) Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of long-term cabergoline therapy. J Clin Endocrinol Metab 94, (7),pp. 2428-2436.
Link om dopamin agonister og klap fibrose. Behandling med dopamin agonister og risiko for fibrotisk hjerteklapsygdom En association mellem brug af visse dopamin agonister og udvikling af fibrotisk hjerteklapsygdom har været kendt siden 2002 og blev styrket i 2007 på baggrund af klinisk epidemiologiske data hidrørende fra patienter med parkinsons sygdom i behandling med cabergolin (Dostinex) og pergolide (som ikke markedsføres i Danmark). Der syntes at være en dosis-respons sammenhæng, således at risikoen er særlig udtalt ved daglige cabergolindoser på 3 mg. Den patofysiologiske mekanisme formodes at være binding af cabergolin til serotoninreceptorsubtype 5HT2B, som findes på hjerteklapperne og hvis aktive ring stimulerer mitogenese. Det skal bemærkes at bromokriptin fungerer som en 5HT2B antagonist, mens quinagolid (norprolac) ingen affinitet har for receptoren. Cabergolinbehandling af patienter med hyperprolaktinæmi synes imidlertid ikke at medføre en tilsvarende risiko, hvilket baseres på såvel ekkokardiografiske tværsnitsstudier af hyperprolaktinæmipatienter (ingen øget risiko i 8 ud af 9 studier på i alt cirka 600 patienter) som 2 klinisk epidemiologiske studier. Ikke desto mindre udgør mistænkt hjerteklapsygdom en kontraindikation for cabergolinbehandling 14